Clarol 500 Mg I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGILERI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

CLAROL 500 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMEtkin madde:

Her bir flakon; 500 mg klaritromisin içerir.

Yardımcı madde(ler)

:

Laktobiyonik asit (sığır kaynaklı)...................246,7 mg

Sodyum hidroksit.........................................y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz ve çözücü Beyaz renkli liyofilize toz

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CLAROL 12 yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aşağıdaki, durumlarda duyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde parenteral uygulama gerektiğindeendikedir.

1. Üst solunum yolu enfeksiyonları:Streptococcus pyogeneS'in

sebep olduğu

farenjit/tonsilit;

Haemophilus influenzae, M^^axella catarrhalisStreptococcus pneumonia'nin

sebep olduğu akut maksiller sinüzit.

2. Alt solunum yolu enfeksiyonları:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalisStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae,Streptococcus pneumoniaeChlamydia pneumoniae (TWAR)'nın

sebep olduğutoplumdan kazanılmış pnömoni ve bakteriyemili pnömoni.

3.Staphylococcus aureusStretococcus p^ogenes'e

bağlı komplike olmayan deri veyumuşak doku enfeksiyonları. Abseler genellikle cerrahi drenaj gerektirir.

4.Mycobacterium aviumMycobacterium intracellulare^yeMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumMycobacterium kansasif ye

bağlı lokal enfeksiyonların tedavisinde.

Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır.

İntravenöz tedavi ağır hastalarda 2-5 gün uygulanır ve doktor tarafından uygun görüldüğünde oral klaritromisin tedavisine geçilmelidir.

Yetişkinler:

Önerilen CLAROL dozu günlük 1 gramdır ve 2 eşit doz halinde aşağıda tanımlandığı gibi sulandırılarak uygulanır.

12 yaşından büyük çocuklar:

Yetişkinlerdeki gibi uygulanır.

Mikobakteriyel enfeksiyonla hastalarda doz:

Her ne kadar bağışıklık sistemi bozulmuş hastalarda klaritromisin intravenöz'ün kullanımı ile ilgili veri yoksa da oral klaritromisinin HIV enfeksiyonlu hastalarda kullanımı ile ilgili verimevcuttur. Yaygın veya lokalize enfeksiyonlarda (M.

avium, M. intracellulare, M. chelonae,M. fortuitum, M. kansasii),Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz yol ile kullanılır. İ.V. uygulamanın uygun dilüsyon sıvıları ile sulandırıldıktan sonra en kısa 60 dakikada İ.V. yavaş infüzyon şeklinde verilmesi gereklidir.CLAROL bolus veya intramüsküler enjeksiyon yoluyla uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan az) olan hastalarda günlük doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar için günlük maksimum doz 500mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk hastalara klaritromisin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük hastalarda klaritromisin İ.V. kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara yetişkin dozu uygulanır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Makrolid antibiyotiklere ya da içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) karşı hipersensitivite.

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5).

Klaritromisin ile oral midazolamın eş zamanlı kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5). Klaritromisin ve lomitapidin birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsades de pointes gibi kardiyak aritmilere neden olabileceğindenkontrendikedir: Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (Bkz. Bölüm 4.4. ve4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler, lovastatin veyasimvastatin) ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi, klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Elektrolit bozuklukları (QT aralığının uzama riski nedeniyle hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara klaritromisin verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile sarılıklı veya sarılık olmayan hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit ve yükselen karaciğer enzimleri dahil karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bukaraciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcülkaraciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda öncedenkaraciğer hastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanılmış olabilir. Hastalaraanoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığısemptomları gelişirse tedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz

kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar değişkenlik

gösterebilir.

Clostridium difficileC.difficild nin

çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDİDantibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİDoluşumunun rapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenleendikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.Mikrobiyal testler yapılmalı ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaçkullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda myastenia gravis semptomlarının alevlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin:

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır.Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Klaritromisin ve kolşisininbirlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin eş zamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitselfonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve

torsades de pointesTorsades de pointes

dahil olmak üzere ventriküler aritmi veQT uzaması riskinin artması nedeniyle, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve

Belge Döierfenadin: 0İan6hâSiaiardlF>h^(pomiâgnezemi3 veya hipokalemtegibpselektro^^bozukl^kltart- o^n

hastalarda; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesidikkatlice değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarakönemli derecede bradikardisi olan hastalar

• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer tıbbi ürünleri eş zamanlı olarakalan hastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölümriski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavininfaydaları dengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmişhastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölümriskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endikedeğildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğerepidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesiolan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni:

Streptococcus pneumoniae 'nin

makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir.Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyonhalinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesCorynebacterium minutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgarisve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile penisilin tedavisininkullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:

Anaflaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)) gibi şiddetli akut hipersensitivitereaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Klaritromisin, sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopatibelirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eş zamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlıolmayan statinlerin (örn. fluvastatin ) kullanımı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eş zamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesiönerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (Bkz. Bölüm4.5). Hastalar eş zamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombinzamanları sık izlenmelidir.

Klaritromisin, dabigatran, rivaroksaban ve apixaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığında, özellikle yüksek kanama riski olan hastalarda dikkatli olunmalıdır(Bkz. bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süper enfeksiyon meydana gelirse,uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması,

H. pylori

enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin:

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT aralığı uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon vetorsades de pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidibirlikte kullanan hastalarda da benzer etkiler görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin düzeylerini yükselttikleri ve bu artışın zaman zaman QT aralığı uzaması, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon vetorsades de pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3). 14sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanmasıterfenadinin asit metabolitinin serum düzeyinde 2-3 katı artışla ve klinik olarak saptanabilirbir etkiye neden olmayan QT aralığı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğermakrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler gözlenmiştir.

Ergot alkaloidleri:

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte uygulanmasının merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere diğer dokuların ve ekstremiteleriniskemisi ve vazospazmla karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir.Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Oral midazolam:

Midazolam klaritromisin tablet (günde 2 kez 500 mg) ile birlikte ağızdan uygulandığında, midazolam EAA düzeyi 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birliktekullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eş zamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eş zamanlı tedavininplazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eş zamanlı olarak klaritromisin alanhastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasındalovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eş zamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısındanizlenmelidir.

Diğer ilaçların klaritromisin üzerindeki etkileriCYP3A indükleyici ilaçlar

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak builacın düzeyi artabilir (Bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin veklaritromisinin eş zamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarınınverilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium aviumFlukonazol

21 sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğrialtındaki alan (EAA) sırasıyla %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlıverilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlıderecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasının belirgin bir inhibisyonu ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile, klaritromisin Cmaks'ı %31, Cmin'i %182ve EAA %77 artmıştır. 14-[OH]-klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğugörülmüştür. Klaritromisin geniş terapötik etkinliğinden dolayı, böbrek fonksiyonu normalolan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olanhastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

<30 mL/dk. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. 1 g/gün'dendaha yüksek klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

Böbrek işlevleri azalmış hastalarda ritonavirin atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. Bölüm Çift-yönlü ilaç etkileşimleri).

Klaritromisinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileriCYPSA-kaynaklı etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötikve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlara neden olabilir.CYP3A substratları astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalardaklaritromisin kullanımı, torsades de pointes, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyondahil olmak üzere kardiyak aritmiler ve QT uzaması riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor veranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Belirgin olarak artan transaminaz potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlilik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplıolarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğermümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serumkonsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlanması

Belge Do

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir: alprazolam, astemizol, karbamazepin, silostazol,sisaprid, siklosporin, disopramid, ibrutinib, ergot alkaloidleri, lovastatin, metadon,metilprednizolon, midazolam (intravenöz), omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin,rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örneğin ketiapin), kinidin, rifabutin,sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam, vinblastin. Bu liste daha kapsamlı olabilir.Sitokrom P450 sistemindeki diğer izozimler aracılığıyla benzer mekanizma ile etkileşimgösteren ilaçlar fenitoin, teofilin ve valproatı içerir.

Antiaritmikler

Klaritromisinin, kinidin veya disopiramidle birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlarla birlikte klaritromisinverilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir.Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkinpazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birliktekullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukozdüzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (500 mg/8 saatte bir) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları (Cmaks,EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30, %89 ve %34) klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ileyükselmiştir. Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2olarak bulunurken klaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt etkili antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4

Bu belge
Belge Dcy©lu!y^^ometafe^tiz¥zedi^^ıve(ayirıca®^^¥çin su^rat^^^^reKılaritromrsiKyeözet

H

kle-ıkanama

riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Teofilin, karbamazepin

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (P<0,05) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Tolterodin

Tolterodinin öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Bununla birlikte CYP2D6'sı bulunmayan bir alt popülasyon için tespit edilmişolan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu alt popülasyon grubunda CYP3Ainhibisyonu tolterodin konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açar. CYP2D6 enzimi zayıf olanpopülasyonda klaritromisin gibi CYP3A inhibitörleri varlığında tolterodin dozununazaltılması gerekebilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat artmıştır. Eğer intravenöz midazolamklaritromisin ile birlikte veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir.Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ileuygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır.Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen, triazolam ve alprazolamı içeren diğerbenzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayanbenzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarakönemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer ilaç etkileşimleriAminoglikozitler

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir. (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Digoksin

Digoksin dışarı akış taşıyıcısı

(eff^^x transporter)Zidovudin

HIV enfeksiyonlu yetişkinlere eş zamanlı oral klaritromisin ve zidovudin uygulaması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eş zamanlıuygulanan oral zidovudinin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin vezidovudin dozlarının 4 saat ara ile uygulanması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim,klaritromisinin süspansiyon formülü ile birlikte zidovudin veya dideoksinosin alan HIVenfeksiyonlu pediyatrik hastalarda görülmemektedir. Bu etkileşim, klaritromisin intravenöz

olarak uygulandığında beklenmez.

Fenitoin ve valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eş zamanlı kullanıldığındaserum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve Klorokin

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikliolduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerlehidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalarve riskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift yönlü ilaç etkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışave 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonlarınormal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dk.) klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatininklirensi<30 mL/dk. olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarakklaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisinproteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum kanal blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi velaktik asidoz gözlenmiştir.

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYPSA'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyeleriniyükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır. Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) vesakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklıgönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin kararlı durum EAA ve Cmaks değerleri tek başınasakuinavir alımına göre %177 ve %187 oranında daha yüksek saptanmıştır. KlaritromisinEAA ve Cmaks değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksekbulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eşzamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsülformülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatinkapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşimçalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir.Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisinüzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5:

Ritonavir).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlı hastalarda veya böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu belge

Belge Do

Herhangi bir veri bulunmamaktadır. Oral kontraseptif alan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama olursa, kontraseptif etkide başarısızlık olasılığı konusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımmın güvenliğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen değişken sonuçlara ve insanlardakideneyimlere dayanarak, embriyofetal gelişim üzerinde olumsuz etki olasılığı göz ardıedilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisin maruziyetini değerlendiren bazıgözlemsel çalışmalar, aynı dönemde antibiyotik kullanılmamasına veya başka antibiyotikkullanımına kıyasla düşük yapma riskinin arttığını bildirmiştir. Hamilelik sırasındaklaritromisin dahil makrolid kullanımı ile majör konjenital malformasyon riski üzerinemevcut epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Bu nedenle, yararlarırisklere karşı dikkatli bir şekilde tartılmadan hamilelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez(Bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliği saptanmamıştır. Klaritromisin küçük miktarlarda anne sütüne geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığınagöre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sinin geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir advers etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli, hastalarınaraç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers

reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlıfark bulunmamıştır.

b. Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirilmesine göre azalan şiddette sunulmuştur.

Klaritromisin ile bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Sellülit1, kandidiazis, gastroenterit2,enfeksiyon3, vajinalenfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3, eozinofili4 Agranülositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktoid reaksiyon1, hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem Metabolizma ve beslenmehastalıkları Anoreksi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklar ğrulama Kodu: lZW56ak Bu belg UZmxXM0FyM0Fyi İnsomni 5, güvenli elektronik im klUZmxXSHY3 Anksiyete, sinirlilik3 :a ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www Psikotik bozukluk konfüzyon durumu5, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar,

				mani
Sinir sistemi hastalıkları		Dizguzi, baş ağrısı, tatbozukluğu	Bilinç kaybı1, diskinezi1, başdönmesi, somnolans5, tremor	Konvülsiyon, agezi, parosmi, anosmi,parestezi
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus	Sağırlık
Kardiyak hastalıkları			Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1,elektrokardiyogramda uzamış QT,ekstrasistoller1,palpitasyonlar	Torsade de pointes, ventriküler taşikardi,ventrikülerfibrilasyon
Vasküler hastalıklar		Vazodilatasy on1		Hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar			Astım1, epistaksis2, pulmoner emboli1
Gastrointestin al hastalıklar		Diyare, kusma,dispepsi,bulantı, karınağrısı	Özafajit1, gastroözafageal reflü hastalığı2, gastrit,proktalji2, stomatit,glossit, abdominalgerginlik4,konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon, flatulans	Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği
Hepato-bilier hastalıkları		Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Kolestaz4, hepatit4, alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferazartışı, gamaglutamiltransferaz artışı4	Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık
Deri ve deri altı dokuhastalıkları ğrulama Kodu: lZW56ak	Bu belg UZmxXMOFyMOFyi	Döküntü, hiperhidroz 5, güvenli elektronik im klUZmxXSHY3	Bülloz dermatit1, pruritus, ürtiker,makulopapüllerdöküntü3 :a ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www	Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) (ör. akutgeneralize tuekza^lemıatöztck-ebys

				püstüloz (AGEP), Steven Johnsonsendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili vesistemik semptomluilaç döküntüsü(DRESS)), akne
Kas iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları			Kas spazmları3, kas iskelet sertliği1,miyalji2	Rabdomiyoliz2,6, miyopati
Böbrek ve idrar hastalıkları			Kanda kreatinin artışı1, kanda üre artışı1	Böbrek yetmezliği, interstisyal nefrit
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar	Enjeksiyon yerinde flebit1	Enjeksiyon yerinde ağrı1,enjeksiyonyerindeinflamasyon1	Halsizlik4, pireksi3, asteni, göğüs ağrısı4,titreme4, yorgunluk4
Araştırmalar			Anormal albümin /globülin oranı1,kanda alkalinfosfataz artışı4,kanda laktatdehidrogenaz artışı4	Uluslararası normalleştirilmişoran artışı,protrombinzamanında uzamaanormal renkte idrar
1 Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formü 2 Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu 3 Yalnızca oral süspansiyon için granül formüla 4 Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile b5,6 Bkz. Bölüm c) *Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin sKlaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milya			asyonu ile bildirilen ac ile bildirilen advers ilasyonu ile bildirilen adveildirilen advers ilaç rea gönüllü olarak bildiri aptanması her zaman mr hasta tedavi günü olar	vers ilaç reaksiyonları ç reaksiyonlarırs ilaç reaksiyonlarıksiyonları len bu reaksiyonların ümkün olmamaktadır.ak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde inflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz.

Bölüm 4.5).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) yada fonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaçbildirimde tablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen vedurumunda düzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğinsüspansiyon) ya da başka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay - 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatriksüspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlarBağışıklık sistemi bozulmuş hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgiliolması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyireden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1.000 mg ve 2.000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,

diyare döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik

Okzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1.000 mg ve 2.000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4.000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan) laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mgya da 2.000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPTdüzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Buiki tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksekolmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Oral yolla aşırı miktarda klaritromisinin alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi,klaritromisin plazma seviyeleri hemodiyaliz veya peritonal diyalizden anlamlı derecedeetkilenmez.

Doz aşımı halinde CLAROL uygulamasına son verilmeli ve diğer bütün uygun destekleyici tedaviler başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik özellikleri

Belge^-rkiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif aminoasitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein senteziniinhibe eder.

Klaritromisinin 14-OH klaritromisin metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit

MycobacteriumHaemophilus influenza''ya

karşı anabileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

olarak etkinlik gösterir.

Gram pozitif bakteriler:Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenesStreptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeriamonocytogenes.

Gram negatif bakteriler:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetellapertussis, Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:Mycoplasmapneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar:Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens,,, Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar

şunları içerir:

Haemophilus influenzaeStreptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;

Streptococcus agalactiae; M^^axella {Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori

ve Campylobacter spp.

Klaritromisinin

H. pyloriDuyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MİK, mg/L) Mikroorganizma Duyarlı (<) Dirençli (>) Staphylococcus spp. 1 mg/L 2 mg/L Streptococcus A, B, C ve G 0,25 mg/L 0,5 mg/L Streptococcus pneumonia 0,25 mg/L 0,5 mg/L Viridans grubu streptococcus YK (yetersiz kanıt) YK (yetersiz kanıt) Haemophilus spp. 1 mg/L 32 mg/L Moraxella catarrhalis 0,25 mg/L 0,5 mg/L1 Helicobacter pylori 0,25 mg/L1 0,5 mg/L

1 Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF). “YK" söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, İ.V. uygulamayı takiben metabolitin daha düşük biyoyararlanımı ile gösterildiği gibi ilk geçiş metabolizması ileoluşturulur.

Dağılım:

İ.V. uygulamayı takiben elde edilen klaritromisin kan seviyeleri, yaygın patojenler için MİKçc'larm oldukça üzerindedir ve 14-hidroksiklaritromisin seviyeleri, önemli patojenler için(ör.

H. influenzae)

gerekli konsantrasyonları aşmaktadır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

60 dakika boyunca tek bir 500 mg İ.V. dozunu takiben, 24 saatte idrarla yaklaşık %33 klaritromisin ve %11 14-hidroksiklaritromisin atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klaritromisin ve 14-hidroksi metabolitinin farmakokinetiği doğrusal değildir; kararlı duruma İ.V. dozlamanın 3. gününde ulaşılır.

CLAROL tartrazin veya diğer azo boyar maddeler, laktoz veya gluten içermez.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Fertilite, üreme ve teratojenisite

Klaritromisin intravenöz (İ.V.) uygulaması ile ilgili hiçbir doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Sıçanlarda yapılan oral doğurganlık ve üreme çalışmaları hiçbir yan etkigöstermemiştir.

İntravenöz embriyo-fetal toksisite çalışmaları, sıçanlarda 160 mg/kg/gün'e kadar (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) ~1,5 katı) ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün(mg/m² bazında MRHD'nin ~0,6 katı) maternal toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite veyateratojenite kanıtı göstermemiştir. Tavşanlarda 618 mg/m²'lik MRHD'den 17 kat daha az olanintravenöz 33 mg/m² dozunda

in utero

fetal kayıp meydana gelmiştir.

Sıçanlarda, tavşanlarda ve maymunlarda yapılan oral teratojenisite çalışmaları, 1 g/gün P.O.'nun mg/m² bazında MRHD'nin 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksekdozlarda ilgili türler klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküleranormallik insidansını göstermiştir. Farelerde yapılan iki oral çalışma 1000 mg/kg/gün'de

Belge Doo baziWdak1ug/gSM oP.0^^^uauMRHD^:sinin ~5 ijkat^pdeğişken: /b^vyar^ ¦ sdamakiitösidansı

(%3-30) ortaya çıkarmıştır. Maymunlarda yalnızca anneler için açıkça toksik olan doz seviyelerinde embriyonik kayıp görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Liyofilize toz içeren flakon:

Laktobiyonik asit (sığır kaynaklı)

Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su

Çözücü içeren ampul:

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor. CLAROL sadece önerilen çözücüler kullanılarak sulandırılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız ve ışıktan koruyunuz.

Sulandırılmış CLAROL çözeltisi oda sıcaklığında 24 saat, 5°C'de 48 saat saklanabilir. İnfüzyon için bir kez daha seyreltilen CLAROL çözeltisi oda sıcaklığında 6 saat, 5°C'de 48saat saklanabilir.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her ambalaj bir flakon ve bir ampul içerir.

Flakon: Beyaz renkli liyofilize toz içeren, 15 mL'lik tip I, renksiz, cam flakon Ampul: 10 mL enjeksiyonluk su içeren, 10 mL'lik tip I, renksiz, cam ampul

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerİnfüzyonda (uygulamada) kullanılacak çözeltinin hazırlanması

^ ^ . .. j X Bu belge

Belge D

o^Sul^landırma

yM0FyaklUZmxXSHY3Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

CLAROL'ün (intravenöz klaritromisinin) başlangıç çözeltisini, 500 mg'lık flakona 10 mL steril enjeksiyonluk su ilave ederek hazırlayınız. Şişe içeriği çözülene kadar çalkalayınız.Diğer çözücüler, sulandırma esnasında çökelti oluşmasına sebep olabileceğinden, sadece sterilenjeksiyonluk su kullanınız. Koruyucu veya inorganik tuzlar içeren çözücüleri kullanmayınız.İlaç bu şekilde hazırlandığında ortaya çıkan çözelti, etkili bir antimikrobiyal koruyucuiçermektedir, hazırlanan çözeltinin her ml'sinde 50 mg intravenöz klaritromisin bulunur.

Sulandırılmış ilaç oda sıcaklığında (25°C) saklanırsa 24 saat, 5°C'de saklanırsa 48 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan sulandırılan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemenkullanılmayacaksa kullanmadan önce, kullanım sırasındaki saklama koşulları ve süresikullanıcının sorumluluğundadır ve sulandırma/seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptikkoşullarda gerçekleşmediği sürece normalde 2°C-8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

Dilüsyon (İkinci adım)

Steril enjeksiyonluk su ile sulandırılmış ilaç (500 mg/10 mL enjeksiyonluk su) aşağıdaki çözeltilerden birinin en az 250 mL'sine ilave edilerek tekrar seyreltilir ve infüzyon olarakuygulanır:

Laktatlı ringer çözeltisi'nde %5 dekstroz %5 dekstrozLaktatlı ringer

%0,3 sodyum klorür'de % 5 dekstroz %5 dekstroz'da normosol-M%5 dekstroz'da normasol-R%0,45 sodyum klorür'de % 5 dekstroz%0,9 sodyum klorür

Bu şekilde hazırlanan 1 mL infüzyon çözeltisi 2 mg klaritromisin içerir.

Sulandırılmış ilaç oda sıcaklığında (25°C) saklanırsa 6 saat, 5°C'de saklanırsa 48 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan sulandırılan ürün hemen kullanılmalıdır. Hemenkullanılmayacaksa, kullanmadan önce, kullanım sırasındaki saklama koşulları ve süresikullanıcının sorumluluğundadır ve sulandırma/seyreltme işlemi kontrollü ve valide aseptikkoşullarda gerçekleşmediği sürece, normalde 2°C-8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

ÖNEMLI NOT: KULLANIMDAN ÖNCE HER IKI ADIM DA TAMAMLANMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/ISTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018/85

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.02.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ