Serex 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

SEREX® 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ketiapin 50 mg (57,57 mg ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 21,18 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SEREX şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozuklukta orta- ileri derece mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde, endikedir.

Majör depresif atak tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde

Şizofreni tedavisinde

Şizofreni tedavisinde, SEREX günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır.

4. günden sonra doz, mutat etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mg arasındadeğişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede manik ataklarının tedavisinde

Bipolar bozukluğa eşlik eden orta-ileri derece manik atakların tedavisinde SEREX günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3.gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacakayarlamalarda günlük artışlar 200 mg'ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Mutat etkili doz aralığı günde 400 ila 800 mg'dır.

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde

SEREX günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg'dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Dahayüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda 300 mg grubuna kıyasla 600 mg grubunda ilave fayda elde edilmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg'ın üzerindeki dozlarauzman hekim gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak toleranskonusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinindeğerlendirilebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, SEREX'e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda SEREX uygulanmasına devam edilmelidir. SEREX dozu,her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün'lük dozaralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif atak tedavisinde:

SEREX günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına vetoleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg'lık günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalaryapılabilir.

Uygulama şekli:

SEREX, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle SEREX, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra günde 2550 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

SEREX 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak SEREX günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3.gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı bazalınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Dozayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda SEREX'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):

SEREX 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak SEREX günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı bazalınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Dozayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır. 10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olançocuklarda SEREX'in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler gibi SEREX de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doz döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalardakullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg'lık artışlarla etkili dozayükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % 30-50arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

SEREX, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

SEREX, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

SEREX'in HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SEREX demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskindeartışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapinçalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5,5 iken plasebogrubunda % 3,2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hastapopülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastalarınölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikletedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilmedönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedikdavranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gereksetedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

İntihar/intihardüşüncesiveyaklinikkötüleşme

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilkbirkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakındantakip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta majör depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgiliolaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3,0 ve %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası risklerideğerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin

^ir" ^13u Delge, güvemi eleKtrcftıiK imza ıTe imzalanmıştır.'' oto

ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastaları, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veyasemptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinindeğerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler hastalıklar:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin,özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatikhipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doztitrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda (MI, iskemikkalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon ile tedavidüşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, konvülsiyon anamnezi olanhastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden major depresif atakları

olan hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile

ilişkilendirilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarda yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksekbulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8)

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatininfosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisidurdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir.Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesinitakiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşüklökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 x 10⁹/Lolan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından

değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5 x 10⁹/L'yi aşana kadar) (bkz. Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm(VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü,ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekliönlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olan hastaların klinikte uygun şekildeizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8)

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % 0,5'ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2,7 (21/786) ketiapin kullanılan hastaya karşı,plasebo verilen %1,2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemliolan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotiroidizm reaksiyonuyoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinintedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi biradaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişikliklerklinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeylerietkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastalarınyaklaşık % 0,4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülenhastaların altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sıkkarşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalardaketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir. Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerindekötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilmezken, çoğu hastada pankreatitle ilişkiliolabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (bkz. Bölüm 4.4), safra kesesi taşları ve alkoltüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tümhastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülenhasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalardayaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki buartışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasındaçalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (bkz. Bölüm 4.9) QT uzamasıgözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalp hastalığı olanlar veyaailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlıhastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımında, konjenitaluzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi vehipomagnesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluksemptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiğibildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.8)

Demansla-ilişkilipsikozuolan,yaşlıhastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hastapopülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle

kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir.Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56 - 99) ketiapinkullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedaviedilen hastalarda %5,5, plasebo verilen hastalarda %3,2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılanhastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlıhastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynıkullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten, kanbasıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlargözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmınabakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

Bu tıbbi ürün laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mgketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapinin EAA değerinin5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenlekontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin ve verapamil gibi güçlüCYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalarsırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşükketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olmayan hastaları özellikle düşünmekgerekir. Risk - fayda oranı her hasta için ayrı değerlendirilmelidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapinin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birliktekullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAAdeğeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamazepin ile

birlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonlarıazalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğini azaltabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzimindükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450)artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapintedavisine sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisineson verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyiciilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine,karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örn: sodyum valproata) geçilmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Ketiapinin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüdedeğişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında artırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği değişmemiştir.

Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler,üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi biraditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliztarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar,ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddetideğişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor,somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlardikkatle izlenmelidir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üremetoksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalımalar, gebelik ve/veyaembriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysakullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktar ile ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapinkullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranınındüşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolunun türler arasında farklı olması nedeniyleinsanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir. Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıklarıbilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine eşlik edebilir. Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaçreaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklığıtahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek:
Bilinmiyor:

Hemoglobinde azalma Lökopeni^1,29, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış²⁸Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴Agranülositoz²⁷Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hiperprolaktinemi¹⁶, total T₄'de azalma²⁵, serbest T₄'de azalma²⁵, total T₃'te

azalma²⁵, TSH'da artış²⁵

Yaygın olmayan: Serbest T₃'de azalma²⁵, hipotiroidizm

22

Çok seyrek:

Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış^11,31, total kolesterol (genellikle LDL kolesterol)

1231 1831931

düzeylerinde artış , HDL kolesterol düzeyinde azalma , kilo artışı

Yaygın:

İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu^7,

7,31

Yaygın olmayan: Hiponatremi²⁰, Diabetes Mellitus^1,5,6

Seyrek:

Metabolik sendrom

30Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli

davranışlar²¹

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları gibi ilişkili

olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi^4,17, somnolans^2,17, baş ağrısı,

Yaygın: Senkop^4,17, ekstrapiramidal semptomlar^1,22, disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,6

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

24

Taşikardi⁴, çarpıntı²

Yaygın olmayan: QT uzaması^1,13,19, bradikardi

ı;33Vasküler hastalıkları

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon^4,17

Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne²⁴

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶

Yaygın olmayan: Disfaji⁸

Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme³,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³Seyrek:Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³²

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^1,10

Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, irritabilite, ateş

Seyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹⁵

(1) bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmelergenellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyondöneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona nedenolabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun pazara verilmesonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (>

11.1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalardagörülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebo kontrollü,monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi veirritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolünde > 30 mg/dL (>0,769 mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması >

41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılıolmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 ^g/L (>869,56 pmol/L) erkekler;

>30^g/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1,282mmol/L) kadınlarda.

(19) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastaların insidansı.Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapmagösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L'den <132 mmol/L'ye geçiş.

(21) Uzun salınımlı tablet ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi veintihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) bkz. Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11'inde en az bir kez hemoglobindüzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7,45 mmol/L)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Buhastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1,50 g/dL'dir. (24) Bu reaksiyonlar sıklıklataşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemlideğere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3 'deki değişiklikler herhangi bir zamanda

<0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 0,5 x 10⁹/L'den <1,5 x10⁹/L'ye geçiş

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1 x 10⁹ tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemlideğere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağrılık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasındakötüleşme gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

(32) bkz Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başlangıcından veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyona ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı,bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7,8 veplasebo için %8,0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 ve plasebo için

%11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % 8,9plasebo için % 3,8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor,diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi)advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4'ü geçmemiştir.Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkanekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemlideğişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3,4, plasebo için% 0,6;serbest T4: ketiapin için % 0,7, plasebo için %0,1; total T3: ketiapin için

% 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH'daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için %2,7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollümonoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerininsidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi ve T4 ve TSH'daki değişikliklerde ketiapin için %0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olaraksemptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapintedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalmaolmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun totalve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG'nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir.Aşağıdaki tabloda çocuklar ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş aralığında olanlar)erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış olan yan etkileriözetlenmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklığı tahminedilemiyor.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

İritabilite²

(1) bkz. Bölüm 5.1.

(2) Not: Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabilite, yetişkinlerle karşılaştırıldığındaçocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda > 20 ^g/L erkekler; > 26 ^g/Lkadınlar. Hastaların %1'den daha azında prolaktin düzeyi > 100 pg/L'ye yükselir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdekikaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kanbasıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2,0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilenhastaların % 21'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7'si vücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veyadaha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo- kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg'dır.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0'1 vücutağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63'ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalamayükselme 4,4 kg'dır. Hastaların %45'i vücut ağırlıklarının %7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır,normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinikaçıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ'de başlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışıkullanılmıştır; Ketiapin kullanan hastaların %18,3'ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriterikarşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavigrubunda %4,1'i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda(13-17 yaş arası) kısa süreliplasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı%12,9 iken plasebo için %5,3'tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası)yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidalsemptomların toplu insidansı % 3,6 iken, plasebo için %1,1'dir.

Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e- posta: [email protected]; Tel: 0 800314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13,6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin tek başına kullanıldığı 6 gram kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 gramakadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağ kalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında yalnızcaketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovasküler hastalıklar). Doz aşımındabildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon,taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz asımınıntedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir havayolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovaskülersistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesidüşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir(Ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımıhipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)⁹.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antipsikotikler; diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC Kodu: N05AH04

Etki mekanizması

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT₂) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D1 ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır.Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veyabenzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibiantipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde blokeeden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motorfonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjiknöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmişmaymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunugöstermiştir.

Klinik Etkililik

Şizofreni

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidolgibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin uzatılmış salım monoterapisinin etkili olduğuizlenmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın etkisi 4. Gün'de anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek(3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalardaketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık%85'i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün

dozundaki ketiapin uzatılmış salımın bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinuzatılmış salımın antidepresan etkisi 8. Gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek(8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş,ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış veçalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi,bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedavidenkaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşükolmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgilidüşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitliişlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastalarındevam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şartkoşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik)rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmişçalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mgdoz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortayakonmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotiközellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastalarınrandomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur.Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) iletedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır.Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primersonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylariçin risk azalması sırasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortayakonmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotiközellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazdahastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat)kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur.Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin

(günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır.Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olanprimer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresifolaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaş gruplarında yapılan kısa süreli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı ketiapin için (75/9238) %0,8 ve plasebo için(37/4745) %0,8'dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalardaketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için % 1,1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için%1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75)'tür.

Bipolar mani tanılı olan hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,25 yaş ve üzerindekihastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1,2 ve18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)'dır (bkz.

Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı,

18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3,0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için (19/1616) % 1,8, plasebo için (11/622) %1,8'dir. 18 yaşın altındaki bipolardepresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofil sayımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo- kontrollümonoterapi çalışmalarında, en az bir <1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulananhastalarda %1,9 iken plasebo uygulananlarda %1,3 olmuştur.

>0,5- <1,0x10⁹/L'ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (%0,2). Başlangıç nötrofil sayımları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda(plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir<1,5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2,9 iken aynı oran <0,5x10⁹/L değeri için%0,21 olmuştur.

Katarakt/lens bulanıklıkları

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, 200800 mg/gün dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lensbulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) olayartış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün Risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilen hastalarda eşdeğerdir(Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)₄. LOCS II Lens Bulanıklığı SınıflandırmaSistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler

standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri)⁴.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmadagösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavigrubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo(n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir.Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedefdoza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenenortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift- kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalarrandomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı

50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlikdeğişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalamadeğişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdekimaksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35'i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkilketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin uzatılmış salım ile günde iki defa aynı günlüktoplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, Eğri AltındakiAlan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (C_max) %13 düşükbulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salım, ketiapin çabuk salımlı tabletle (ketiapin film tablet)karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin uzatılmış salım tabletlerin C_max ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerindeistatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir.Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardıedilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmax ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salımın günde bir defa aç karnına alınmasıönerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg'dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır.

İn vitro,

ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin nede benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin % 5'indendaha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasenCYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu

in vitroin vitroin vitro

sonuçlara göreketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilendiğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna nedenolabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşimçalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığıbulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73'ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin

%5'den daha az bir miktarım temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/DoğrusalOlmayanDurum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi, yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile %50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve%31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göreayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre dahadüşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrekyetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1,73m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerleri,normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğeryetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğuolan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlamasıgerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motoraktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlargörülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlardatremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D₂ reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüşve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofiz ağırlığının artması,uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg'a kadar çıkandozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinikçalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksinklirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi)görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolunun türler arasında farklı olması nedeniyle insanlarıdoğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiTablet Çekirdeği

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat Sodyum nişasta glikolatLaktoz monohidrat (sığır kaynaklı) PovidonMagnezyum stearatMikrokristalin selüloz

Film kaplama

Hipromelloz* Makrogol 400*

Titanyum dioksit (E171)

*Karışım halinde temin edilir.6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tabletler, PVC/PE/PVDC- Alüminyum folyo blister ambalaj içerisinde 30 film tablet içeren kutularda, kullanma talimatı ile birlikte sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

2022/699

9. ILK RUHSAT TARIHI/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -