Busultu 6 Mg/ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BUSULTU 6 mg/ml i.v. infüzyon için konsantre çözelti

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir mL konsantre çözelti 6 mg busulfan içerir (10 mL'de 60 mg).

Seyreltme sonrasında: 1 mL çözelti 0,5 mg busulfan içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti (steril konsantre çözelti).

Görülebilen partikül içermeyen, berrak, renksiz çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BUSULTU, erişkin hastalarda, ardından kullanılan siklofosfamid, pediyatrik hastalarda ardından kullanılan siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitörhücre nakli öncesi, kombinasyon tedavisinin en iyi seçenek olduğu düşünüldüğünde hazırlıkrejimi olarak kullanılır.

BUSULTU, fludarabini takiben, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi uygulanacak erişkin hastalarda kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

BUSULTU uygulaması, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi konusunda uzman bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

BUSULTU, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanır.

BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerde:

Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:

- Vücut ağırlığının kilogramı için 0,8 mg (0,8 mg/kg) busulfan, üst üste 4 gün süreyle her 6saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.

- Ardından, 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid, 16. BUSULTU dozundan en az 24 saatsonra başlayarak, iki gün süreyle uygulanır (bkz. Bölüm 4.5).

BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerde:

Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:

- Fludarabin 30 mg/m

²²

günde tek doz olarak 4 gün süreyle uygulanır,

- Ardından, BUSULTU 3,2 mg/kg günde tek doz olarak, üç saatlik infüzyon şeklinde 2veya 3 gün süreyle uygulanır (bkz. Bölüm 4.5).

Obez hastalar

Erişkinlerde

Obez hastalarda BUSULTU dozunun uyarlanmış ideal vücut ağırlığına dayalı olarak verilmesi gerekir.

İdeal vücut ağırlığı (İVA) şu şekilde hesaplanır:

Erkeklerde İVA (kg) = 50 + 0,91 x (cm olarak boy - 152);

Kadınlarda İVA (kg) = 45 + 0,91 x (cm olarak boy - 152).

Uyarlanmış ideal vücut ağırlığı (UİVA) ise, aşağıdaki şekilde hesaplanır:

UİVA = İVA + 0,25 x (güncel vücut ağırlık - İVA).

Uygulama şekli:

BUSULTU kullanılmadan önce seyreltilmelidir (bkz. Bölüm

66

). Seyreltme sonrasında ulaşılması gereken nihai busulfan konsantrasyonu yaklaşık 0,5 mg/mL'dir. BUSULTU,santral venöz kateterden intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

BUSULTU, hızlı intravenöz,

bolus

veya periferik enjeksiyon yoluyla verilmemelidir.

Yüksek busulfan dozlarıyla bildirilen konvülsiyonları önlemek için, bütün hastalara antikonvülsan ilaçlarla premedikasyon uygulanmalıdır. Antikonvülsan uygulaması,BUSULTU tedavisinden 12 saat önce başlatılmalı ve son BUSULTU dozundan 24 saatsonrasına kadar sürdürülmelidir.

Erişkinlerde ve çocuklarda çalışmalara dahil edilen bütün hastalara, konvülsiyonları önlemek için fenitoin veya benzodiyazepinler uygulanmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Antiemetiklere BUSULTU'nun ilk dozundan önce başlanmalı ve yerel uygulamaya göre belirlenmiş bir şema uyarınca, BUSULTU kullanımı boyunca uygulamaya devam edilmelidir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır, ancak busulfan orta düzeyde idrarla atıldığından, bu hastalarda dozun değiştirilmesi önerilmez. Bununla beraber, dikkatliolunması önerilir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda BUSULTU veya busulfan çalışması yapılmamıştır. Özellikle ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Bu tıbbi ürünün, daha fazla veri elde edilinceye kadar, Vücut Kütle İndeksi (Body Mass Index-BMI) > 30 kg/m^ olan obez çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

Önerilen BUSULTU dozu aşağıdaki gibidir:

Güncel vücut ağırlığı (kg)	BUSULTU dozu (mg/kg)
< 9	1
9 - < 16	1,2
16 - 23	1,1
> 23 - 34	0,95
> 34	0,8

Ardından, 16. BUSULTU dozundan en az 24 saat sonra başlayarak (bkz. Bölüm 4.5):

- Vücut ağırlığının her kilogramı için 50 mg (50 mg/kg) dozunda 4 kür siklofosfamid(BuCy4) veya

- Bir kez 140 mg/m^ melfalan (BuMel) uygulanır.

BUSULTU, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde, siklofosfamid veya melfalandan önce, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 dozolacak şekilde uygulanır.

Fludarabinin etkililik ve güvenliliği pediyatrik grupta değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

50 yaşın üzerindeki hastalar (n=23), doz ayarlamasına gerek olmaksızın busulfan ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bununla beraber busulfanın 60 yaş üzerindeki hastalarda güvenlikullanımı konusunda kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda, erişkinlerle (< 50 yaş) aynıdoz kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Fludarabin ile birlikte kullanıldığında;
Fludarabinin etkililik ve güvenliliği özel olarak geriyatrik grupta değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte yayınlarda bu rejimin uygulandığı 55 yaş üstü 500'den fazla hastabulunmaktadır. Bu hastalarda etkililik daha genç hastalarla benzerdir. Doz ayarlamasıgerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinenhastalarda,

- Gebelikte (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik:

Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan BUSULTU, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemiveya bunların herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit altgrup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımları sıkça tekrarlanmalıve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde (bakteriyel, fungal,viral) enfeksiyonların önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların profilaktik veyaampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi olarak gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrositdesteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri deuygulanmalıdır.

Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x10

^96-6

. günlerde, trombositopeni(<25x10⁹/L veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin<8,0 g/dL) hastaların %69'unda görülmüştür.

Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0,5x10

⁹

/L'nin altına düşmüş ve (sırasıyla)ortalama 5 ve 18,5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25x10⁹/L veya trombosittransfüzyonu gerektiren) hastaların %100'ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin<8,0g/dL) hastaların %100'ünde görülmüştür.

9 kg'ın altındaki çocuklarda, özellikle de çok küçük çocuk ve yeni doğanlarda etkin dozun izleminin tek tek vakalar için yapılması uygun olacaktır. Fankoni anemisi hücreleri, çaprazajanlara karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanınhemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgiliklinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUSULTU dikkatli kullanılmalıdır.

Hepatik:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğubilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda BUSULTUkullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erkenbelirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfatazve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Hepatik venooklüzif hastalık, busulfan tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazlakemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk dahayüksek olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, BUSULTU ile birlikte veya BUSULTU tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyak:

Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde busulfana bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir.

Bununla beraber, BUSULTU kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner:

Busulfan çalışmalarında, kesin etiyoloji belirlenmemişse de, bir hastada intersitisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliğibildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilenpulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmonerradyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyarılar dikkate alınmalıdır. (bkz.Bölüm 4.8).

Renal:

BUSULTU tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir. (bkz. Bölüm 4.8).

Nörolojik:

Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda BUSULTU uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterliantikonvülsan profilaksisi almalıdır. Erişkinlerde ve çocuklarda, busulfan ile fenitoin vebenzodiyazepin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Bu antikonvülsanların busulfanfarmakokinetiği üzerine etkileri Faz II çalışmalarda araştırılmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Karsinojenite, Mutajenite:

İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlardakarsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanserarasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedavi edilen lösemihastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmındankarsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir.

Üreme yeteneği:

Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUSULTU ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, BUSULTU iletedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermindondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda,sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği over supresyonu ve amenore oluşmaktadır.Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyleergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısındaazalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü maddedimetilasetamid (DMA) de fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyiazaltmıştır (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

Hematopoetik hücre nakli sonrasındaki ölümcül durumlarda dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları, koşullu tedavi ile birlikte busulfan uygulanan yüksek doz koşullu rejimlerderaporlanmıştır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz busulfan ve itrakonazol veya metronidazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksekdozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensini azaltmıştır.Ayrıca, metronidazol uygulamasından sonra busulfanın kan plazma değerlerinin arttığı vakaraporları da yayınlanmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungal profilaksiamacıyla itrakonazal veya metronidazol uygulanması halinde, busulfan toksisitesininbelirtileri açısından izlenmelidir.

Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özeldikkat gösterilmelidir.

Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oralbusulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazla olduğunda,hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğer toksisitelerininsidansının azaldığı gözlenmiştir.

Busulfan ve fludarabin arasında ortak bir metabolizma yolağı yoktur. Erişkinlerde fludarabin rejiminde yayınlanmış çalışmalar busulfan ve fludarabin arasında bir ilaç etkileşimi olduğunugöstermemektedir. Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan dozuile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halinde toksisitegeliştiği bildirilmiştir.

Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İntravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profilaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepinler uygulanmıştır. Yüksek dozda oral busulfan alanhastalara fenitoinin eşzamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazınindüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir. Yüksek doz busulfanuygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amacıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepamgibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2ve 4.4).

Busulfan üzerine fenitoinin indükleyici bir etkisi gözlenmemiştir. İntravenöz busulfan uygulaması sırasında nöbet profilaksisi amacıyla fenitoin uygulamasının busulfanfarmakokinetiği üzerine etkisi Faz II klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaantikonvülsan olarak klonazepam kullanan 24 hasta (0,025-0,03 mg/kg/gün IV sürekliinfüzyon) ve bunların farmakokinetik verileri fenitoin kullanmış hastaların daha öncekiverileri ile karşılaştırılmıştır. Popülasyon farmakokinetiği ile yapılan analiz, fenitoin veklonazepamın intravenöz busulfan atılımı üzerine etkilerinin olmadığını, böylece nöbetprofilaksisinin hangi şekilde yapılırsa yapılsın benzer plazma busulfan düzeyi elde edileceğinigöstermiştir. Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron ve granisetrongibi

53

antiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

Busulfanın deferasiroks gibi bir demir bağlayıcı ajanla birlikte kullanımı durumunda atılımının yavaşladığı gözlenmiştir. Bu etkileşim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.Demir bağlayıcı ajanların kullanımı busulfan maruziyetinin artmaması için uygulamaöncesinde kesilmelidir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar veya eşleri BUSULFAN tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Hematopoetik projenitör hücre nakli gebe kadınlarda kontrendikedir, böylece busulfanın gebelik sırasında kullanımı kontrendikedir. Hayvan çalışmalarında embriyofetal letaliteye vemalformasyonlara neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Busulfan ve DMA'nın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veri yoktur ya da yeterli değildir. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesinolarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması,intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir.

Busulfan gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Busulfanın ve DMA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalarında busulfanın tümörojenisite potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığındaemzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Busulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları ve ayrıca,tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermindondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Busulfankadınlarda geçici ya da kalıcı kısırlığa neden olabilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

BUSULTU, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerde

Busulfanın advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin venakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyon vegraft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenik kemikiliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi)ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süreortalama 4 gün olmuştur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalardasırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur.

İmmün sistem hastalıkları

Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışması'nda (allojenik) (n=61) toplanmıştır. Toplam 11 hastada (%18) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5'tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddiolarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c-GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsabelirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Hastaların %39'unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların %83'ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103)oranında fatal seyretmiş, hastaların %3'ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlarhastaların %3'ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87'sinde ateş bildirilmiş,bunların %84'ü hafif/orta derecede, %3'ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların%47'sinde titreme bildirilmiş, bunların %46'sı hafif/orta derecede, %1'i ciddi olarakderecelendirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Ciddi advers etkilerin %15'i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir.103 hastadan 6'sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8,2'sinde(5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2,5'inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksekbilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=1) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serumhepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır.

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar

Busulfan çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir.

Pediyatrik hastalarda

Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin venakil prosesinin beklenen sonuçları olarak kabul edilmiştir.

İmmün sistem hastalıkları

a-GVHD verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %46,4 (13/28), Evre III-IV insidansı %3,6'dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemikiliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89'unda (49/55) gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76'sında bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24'ünde bildirilmiştir. Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) oranındabildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeylesonuçlanmıştır.

BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerde

Busulfan'ın, fludarabin ile birlikte kullanıldığındaki güvenlilik profili yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin uygulandığı yayınlanmış klinik çalışmalarda gözlenen advers etkilerinincelenmesi ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 1574 hasta hematopoetik projenitör hücrenakli öncesi yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimi tedavisi almıştır.

Miyelosupresyon ve immunosupresyon yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejiminin istenen bir sonucudur ve istenmeyen bir etki olarak değerlendirilemez.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların tekrar aktive olması hastanın aldığı hazırlık rejimini ve sonuç olarak hastanın immun durumunu yansıtmaktadır.

En sık karşılaşılan enfeksiyonlar; CMV'nin (sitomegalovirüs) (%30,7-%80), EBV'nin (Epstein-Barr virüsü) (%2,3-%61) tekrar aktif hale geçmesi, bakteriyel enfeksiyonlar (%32-%38,9) ve viral enfeksiyonlardır (%1,3-%17,2).

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı-kusma en sık %59,1 olarak, stomatit ise en sık %noranında gözlenmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Fludarabin içeren hazırlık rejimleri, fludarabinin immun sistemi baskılayıcı etkisinden dolayı, transplantasyon sonrası daha yüksek oranda fırsatçı enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.Transplantasyondan iki hafta sonra gelişen hemorajik sistit muhtemelen viralenfeksiyon/yeniden aktivasyona bağlı olabilir. Viral enfeksiyona bağlı olanlar da dahil olmaküzere hemorajik sistit %16-%18,1 oranında raporlanmıştır.

Hepato-biliyer hastalıklar

Venooklüzif hastalık (VOD) hastaların %3,9-%15,4'ünde bildirilmiştir.

Yayınlanmış klinik çalışmaların derlenmesi sonucunda, transplantasyondan sonrası 100 gün üzerinde tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalite raporlanmıştır. Hematopoetikprojenitör hücre naklinin ikincil advers etkilerine bağlanmış, altta yatan maligniteye bağlınüks/ilerleme ile ilişkilendirilmemiştir.

Tedaviye bağlı mortalite/nükse bağlı olmayan mortalitenin en sık nedenleri enfeksiyon/sepsis, GVHD, pulmoner hastalıklar ve organ yetmezlikleridir.

Erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler, aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkinbilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.00), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

BUSULTU, siklofosfamid veya mel: alan ile birlikte kul anıldığında; Sistem organ sınıfı Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Rinit Farenjit Kan ve lenf sistemi hastalıkları Nötropeni TrombositopeniFebril nötropeniAnemiPansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Alerjik reaksiyon Endokrin hastalıkları Hipogonadizm** Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi Hipofosfatemi Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklar Anksiyete Depresyon Uykusuzluk Konfüzyon Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon Sinir sistemi hastalıkları Başağrısı Baş dönmesi Nöbet EnsefalopatiBeyin kanaması Göz hastalıkları Katarakt Kornea incelemesi Lens bozuklukları*** Kardiyak hastalıklar Taşikardi Aritmi Atriyal fibrilasyon Kardiyomegali Perikard efüzyonu Perikardit Ventriküler esktrasistoller Bradikardi Vasküer hastalıklar Hipertansiyon Hipotansyon Tromboz Vazodilatasyon Femoral arter trombozuKapiller leak(kaçak) sendromu Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Dispne Burun kanaması Öksürük Hıçkırık Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveolar kanama Astım Atelektazi Plevral efüzyon Hipoksi İnterstisiyel akciğer hastalığı**

** IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. *** Oral busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Stomatit Diyara Karın ağrısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık Anüz rahatsızlığı	Hematemez İleus Özofajit	Gastrointestinal kanama	Diş hipoplazisi1
Hepato-biliyer hastalıklar	Hepatomegali Sarılık	Venookluzif karaciğer hastalığı2
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Döküntü Kaşıntı Alopesi	Deride soyulma Eritem Pigmentasyon bozukluğu
Kas-iskelet bozuklukları, ağdoku ve kemikhastalıkları	Kas ağrısı Sırt ağrısıEklem ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Dizüri Oligüri	Hematüri Orta derecedeböbrek yetersizliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				Erken menopoz Ovaryum yetmezliği1
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni Titreme Ateş Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon yerinde ağrı veyaenflamasyonMukozit
Araştırmalar	Transaminazlarda artış Bilirübinde artış GGT'de artışAlkalen fosfatazlarda artış Kilo artışıAnormal solunumsesi Kreatininde artış	BUN artışı Azalmış ejeksiyonfraksiyonu

BUSULTU, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

Sistem organ sınıfı Çok yaygın Yaygın Bilinmiyor* Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Viral enfeksiyon CMV reaktivasyonuEBV reaksitivasyonuBakteriyel enfeksiyon İnvaziv fungal enfeksiyonAkciğer enfeksiyonu Beyin apsesi Selülit Sepsis Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoalbüninemi Elektrolit bozukluğuHiperglisemi Anoreksiya Psikiyatrik hastalıklar Ajitasyon Konfüzyonel durum Halüsinasyon Sinir sistemi hastalıkları Başağrısı Santral sinir sistemi bozukluğu Beyin kanaması Ensefalopati Kardiyak hastalıklar Atriyal fibrilasyon Vasküler hastalıklar Hipertansiyon Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar Akciğerde kanama Solunum yetmezliği Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Kusma Diyare Stomatit Gastrointestinal kanama Diş hipoplazisi* Hepato-biliyer hastalıklar Venookluzif karaciğer hastalığı Sarılık Karaciğer bozukluğu Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Döküntü Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hemorajik sistit** Böbrek bozukluğu Oligüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Mukozit Asteni Ödem Ağrı Araştırmalar Transaminazlarda artış Bilirübinde artışAlkalin fosfatazlardaartış Kreatininde yükselme Kan laktat dehidrogenaz yükselmesi Kan ürik asit yükselmesi Kan üre yükselmesiGGT yükselmesiAğrılık artışı

* pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır. ** Viral enfeksiyon sonucu oluşan hemorajik sistitler de dahildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Başta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir.

BUSULTU için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen BUSULTU dozajı, busulfan dozaşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve gerek görüldüğünde sıkıdestekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadan uzaklaştırılabileceğine dairiki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır.Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulamasıdüşünülebilir.

BUSULTU doz aşımının DMA'ya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulmalıdır. DMA'nın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite vemerkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yanetkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMA'nın bilinen özel bir antidotu yoktur.Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Alkilleyici ajanlar ATC kodu: L01AB01.

Etki mekanizması:

Busulfan, bifonksiyonel alkilleyici bir ajan olup güçlü sitotoksik etkiye sahiptir. Sulu ortamda, metansülfonat gruplarının serbest kalması, DNA alkilleyici reaktif karbonyumiyonlarını oluşturur. Bu etkinin, ilacın sitotoksik etkisi açısından önemli bir biyolojikmekanizma olduğu düşünülmektedir.

Busulfan, siklofosfamid ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:

Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy2 rejiminde siklofosfamidle kombine olarak uygulanan busulfan'ın güvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler,iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (OMC-BUS-4 ve OMC-BUS-3).

Çoğu ileri evrede hematolojik hastalığı olan hastalarda, iki prospektif, tek kollu, açık, kontrolsüz Faz II çalışma yapılmıştır.

Çalışmaya dahil edilen hastalıklar şunlardır: İlk remisyondan sonraki ilk veya ikinci rölapsında, ilk remisyonunda (yüksek riskli) veya indüksiyon yetersizliği olan akut lösemi;kronik veya ileri evrede kronik miyelojenik lösemi; primer refrakter veya dirençli tekrarlamışHodgkin hastalığı veya non-Hodgkin lenfoma ve miyelodisplastik sendrom.

Hastalara, önce toplam 16 doz olacak şekilde her 6 saatte bir 0,8 mg/kg busulfan infüzyonu, ardından iki gün süreyle günde bir kez 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid uygulanmıştır(BuCy2 rejimi).

Bu çalışmalarda birincil etkililik parametreleri, miyeloablasyon, engrafment, relaps ve sağkalımdır.

Her iki çalışmada da, bütün hastalara 16/16 doz rejimi uygulanmıştır ve advers etkiler nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0,5x109/L'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 13 gün (aralık 9-29gün) (OMC-BUS 4), otolog hastalarda 10 gündür (aralık 8-19 gün) (OMC-BUS 3).Değerlendirilebilen bütün hastalara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonuolmamıştır. Nakil sonrası 100 günü aşan dönemde, allogenik hastalardaki genel mortalite verelapssız mortalite, sırasıyla (8/61) %13 ve (6/61) %10'dur. Aynı dönemde otolog hastalardaölüm gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalar:

Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy4 rejiminde siklofosfamidle veya BuMel rejiminde melfalanla kombine olarak uygulanan busulfanıngüvenlilik ve etkililiği ile ilgili veriler, F60002 IN 101 G0 klinik çalışmasından eldeedilmiştir.

Hastalara Bölüm 4.2.'de yer alan doz uygulanmıştır.

Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0,5x109/L'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 21 gün (aralık 12-47gün), otolog hastalarda 11 gündür (aralık 10-15 gün). Bütün çocuklara nakil yapılmıştır.Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Allojenik hastaların %93'ünde tamkimerizm gözlenmiştir. Nakil sonrası ilk 100 günde ve ardından nakil sonrası bir yıl içindetedavi rejimine bağlı ölüm gözlenmemiştir.

Busulfan, fludarabin ile birlikte kullanıldığında;

Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:

Busulfan'ın allojenik hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi fludarabin ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri 731 hastayı içeren, yayınlanmış 7 çalışmadangelmektedir. Bu veriler miyeloid ve lenfoid maligniteleri olan, günde dört doz yerineintravenöz busulfan infüzyonu alan hastalardan elde edildi.

Hastalar, busulfanı 3,2 mg/kg günde tek doz olarak 2 veya 3 gün süreyle aldılar. Hasta başına toplam doz 6,4 mg/kg ve 9,6 mg/kg arasındaydı.

Fludarabin kombinasyonu, hazırlama rejiminin yoğunluğu ayarlanarak, busulfan infüzyonu yapılan gün sayısında yapılan değişikliklerle yeterli miyeloablasyona izin vermektedir.

Hızlı ve tam sonuç, çalışmaların çoğunluğunda hastalarda %80-100 oranında sağlanmıştır. Yayınların çoğu, hastaların %90-100'ünde 30 gün üzerinde tam donör uyuşması sağlandığınıgöstermiştir. Uzun dönem sonuçları etkinin istenmeyen etkiler olmadan sürdüğünüdoğrulamıştır.

İleriye dönük, çok merkezli Faz II çalışmada 18-65 yaş arası, farklı hematolojik maligniteleri olan 80 hastaya fludarabin ile (3 gün Busulfan) yoğunluğu azaltılmış hazırlama rejimi ileallojenik hematopoetik projenitör hücre nakli uygulandı. Bu çalışmada bir tane hariç tümhastalara ortalama 15 (10-23 gün) gün içerisinde nakil uygulandı. 28. günde nötrofilnormalleşme insidansı %98,8 (%85,7-99,9) oldu. Allojenik hematopoetik projenitör hücrenakli sonrası platelet engrafmanı ortalama 9 günde (1-16 gün) olmuştur.

İki yıllık sağ kalım oranı %61,9 olmuştur (%95Cl, %51,1-72,7). İkinci yılda rölaps olmadan toplam mortalite %11,3 olmuştur (%95Cl, %5,5-19,3) ve allojenik hematopoetik projenitörhücre naklinden rölaps ya da progresyon %43,8 (%95Cl, %31,1-55,7) olarak gerçekleşmiştir.Kaplan-Meier'e göre tahmini hastalıksız 2 yıllık sağ kalım oranı %49,9 (%95Cl, %32,6-72,7)olarak hesaplanmıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Busulfan'ın farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Bu kısımda yer alan metabolizma ve eliminasyon ile ilgili bilgiler, oral busulfan uygulaması bazındadır.

Erişkinlerdeki farmakokinetik

Emilim:

İntravenöz busulfanın farmakokinetik özellikleri, 124 değerlendirilebilir hastada, dört gün süreyle toplam 16 doz

20,8102

hastada gerçekleştirilen popülasyonfarmakokinetiği analizinde, hastalar arasında (CV=%21) ve aynı hastada (CV=%12)busulfana maruz kalma değişkenliğinin düşük olduğu gösterilmiştir.

Dağılım:

Nihai dağılım hacmi Vz 0,62 - 0,85 L/kg arasındadır. Beyin-omurilik sıvısındaki busulfan konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarına benzerdir ve bu konsantrasyonlarınantineoplastik aktivite için yetersiz olduğu düşünülmektedir. Plazma proteinlerine geridönüşümlü bağlanma oranı yaklaşık %7, başta albümine olmak üzere, geri-dönüşümsüzbağlanma oranı ise yaklaşık %32 olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Busulfan esas olarak glutatyonla konjüge olarak metabolize olur (kendiliğinden ve glutatyon-S-transferaz enzimi aracılığıyla). Glutatyon konjugatı daha sonra karaciğerde daha ileri bir oksidatif metabolizasyona uğrar. Etkililiğine veya toksisitesine katkıda bulunan, bilinen hiçbirmetaboliti yoktur.

Eliminasyon:

Plazmadaki total klirensi 2,25 - 2,74 mL/dak/kg arasında değişmektedir. Nihai yarılanma ömrü 2,8 - 3,9 saat arasında değişir.

Uygulanan dozun yaklaşık %30'u, 48 saat içinde, idrarla atılır; bunun %1'i değişmemiş busulfandır. Feçesle atılım ihmal edilebilir düzeydedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

1 mg/kg'a kadar dozlarda intravenöz busulfan uygulamasını takiben, busulfana maruz kalmada dozla orantılı artış gösterilmiştir.

Günde dört doz kullanılan tedavi rejimiyle karşılaştırıldığında günde tek tedavi doz rejimi daha yüksek tepe konsantrasyonu ile karakterizedir, ardışık uygulamalar arasında ilaç birikimperiyodu ve temizlenme periyodu gerektirmez (dolaşımdaki busulfan konsantrasyonudışında). Yayınların gözden geçirilmesi, aynı çalışma içinde ya da farklı çalışmalar arasındauygulanan farmakokinetik serilerin karşılaştırılmasına imkan vermektedir. Bukarşılaştırmalar, doz veya uygulama takviminden bağımsız olarak değişmeyen dozdanbağımsız farmakokinetik değerler vermektedir. Busulfanın önerilen intravenöz uygulamasıister tek infüzyon (3,2 mg/kg) isterse bölünmüş 4 defada verilen infüzyon (0,8 mg/kg) eşitgünlük plazma düzeyine maruz bırakmaktadır ve benzer hasta içi ve hastalar arası değişkenlikgörülmektedir. Sonuç olarak intravenöz busulfanının EAA'sı (eğri altındaki alan) tedavipenceresi içinde değişmemektedir ve iki tedavi takvimi performansı benzerdir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Busulfanla ilgili literatürde, EAA için terapötik pencerenin 900 - 1500 mikromol/L.dak arasında (günlük 3600 ve 6000 mikromol/L.dak arasındaki doza maruz kalmaya eşdeğer)olduğu belirtilmektedir. günde dört kez 0,8 mg/kg intravenöz busulfan uygulanarak yapılanklinik çalışmalar sırasında, hastaların %90'ından fazlasının EAA'larının, üst EAA sınırı olan1500 mikromol/L.dak altında ve en az %80'inin hedeflenen terapötik pencere sınırları içinde(900-1500 mikromol/L.dak) olduğu gösterilmiştir. Benzer hedef oranı 3,2 mg/kg günde tekdoz busulfan uygulandığında, günlük 3600 ve 6000 mikromol/L.dak arasındaki doza maruzkalma durumunda da elde edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Hepatik fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Bununla beraber, bu popülasyonda karaciğer toksisitesi riski artabilir.

60 yaş üzerindeki hastalardaki mevcut intravenöz busulfan verileri bazında, yaşın busulfan klirensine etkisi gösterilmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikler

<

6 ay-17 yaş arasındaki çocuklarda, klirenste 2,49 - 3,92 mL/dak/kg arasında sürekli bir değişim gözlenmiştir. Nihai yarılanma ömrü 2,26 - 2,52 saat arasında değişmektedir.

Plazma maruziyeti hasta içi ve hastalar arası değişkenliği sırasıyla %20 ve %10'dan daha azdı. Popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığına göre (3,5 - 62,5 kg), biyolojikduruma ve hastalık durumuna (kötü ve kötü huylu olmayan) göre yeterli dağılımı olan 205çocukluk bir kohort grupta gerçekleştirildi ve böylece hematopoetik projenitör hücre naklinegiden tüm farklı grupları temsil etti.

Bölüm 4.2'de önerilen dozaj, 9 kg'dan ağır çocukların %70-90'ında tedavi aralığında kalmak içindir (900-1500 mikromol/L.dak). Bununla birlikte 9 kg altındaki çocuklarda yüksekdeğişkenlik görülmekte ve %60 kadarında tedavi aralığında kalınmaktadır (900-1500mikromol/L.dak). 9 kg altındaki çocukların %40'ında 1 mg/kg'ı takiben EAA, tedavisınırlarının altında ya da üstünde olmak üzere eşit olarak dağılmaktadır: %20 <900mikromol/L.dak ve %20 >1500 mikromol/L.dak. Bu nedenle 9 kg altındaki çocuklardabusulfan plazma konsantrasyonlarını izleyerek (tedavi edici ilaç dozu takibi) doz ayarlamasıyapmak özellikle yeni doğanlarda ve çok küçük çocuklarda busulfan tedavi başarısınıartırabilir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Faz II çalışmalarda hastaların tamamında kemik iliği naklinin başarıyla gerçekleştirilmesi, hedeflenen EAA'nın uygunluğunu kanıtlamaktadır. VOD'nin ortaya çıkması, aşırı maruzkalmayla ilişkili bulunmamıştır. Otolog hastalarda stomatit ve EAA arasında, otolog veallojenik hastaların analizinde, bilirübin artışı ve EAA arasındafarmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi gözlenmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Busulfan mutajenik ve klastojeniktir. Busulfanın,

Salmonella typhimurium, Drosophila melanogasterin vitroin vivo

(kemirgenlerde ve insanlarda) deneylerde kromozomanormalliklerine neden olmuştur. Oral busulfan olan hastaların hücrelerinde, çeşitlikromozom anormallikleri gözlenmiştir.

Busulfan, etki mekanizmaları temelinde potansiyel karsinojen olan bir madde sınıfında yer almaktadır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası KanserAraştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. DünyaSağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucunavarmıştır. Hayvanlardan elde edilen mevcut veriler, busulfanın karsinojenik potansiyelinidoğrulamaktadır. Farelere intravenöz busulfan uygulaması, timus ve yumurtalık tümörlerinininsidansında anlamlı artışa neden olmuştur.

Busulfan, sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda teratojendir. Neden olduğu malformasyon ve anomaliler arasında, anlamlı kas-iskelet sistemi, kilo ve boy değişiklikleri sayılabilir. Gebesıçanlara uygulanan busulfan, testis ve yumurtalıklarda üreme hücrelerinin olmamasına bağlıolarak erkek ve dişi yavrularda kısırlığa neden olmuştur. Busulfanın kemirgenlerde kısırlığayol açtığı gösterilmiştir. Busulfan dişi sıçanlarda dişi üreme hücrelerini ortadan kaldırmış,erkek sıçanlar ve hamsterlarda kısırlığa yol açmıştır.

DMA'nın tekrarlanan dozları, karaciğer toksisitesi belirtilerine neden olmuştur; ilk belirti olarak ortaya çıkan serumda artmış enzim düzeyleylerini, hepatositlerde histopatolojikdeğişiklikler izlemiştir. Daha yüksek dozlar hepatik nekroza ve karaciğer hasarına nedenolabilir ve bu etkiler tek bir yüksek dozla ortaya çıkabilir.

DMA sıçanlarda teratojeniktir. DMA'nın organogenez sırasında uygulanan 400 mg/kg/gün dozları, anlamlı gelişimsel anomalilere yol açmıştır. Neden olduğu malformasyonlar arasında,ciddi kalp ve/veya damar anomalileri de yer almaktadır: ortak

truncus arteriosisductusarteriosis6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Dimetilasetamid Polietilen glikol 400

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, Bölüm 6.6.'da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

BUSULTU polikarbonat şırınga ile kullanılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Flakon: 24 ay

Seyreltilmiş çözelti:

%5 dekstroz çözeltisi veya 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi ile son konsantrasyonu 0,5 mg busulfan/mL olacak şekilde seyreltme yapılarak

- 15-25°C'de 8 saat (infüzyon süresi dahil)

- 2°C-8°C'de 12 saat saklandığında ve ardından 20°C±5°C'de 3 saat (infüzyon süresidahil)

şeklinde kullanıldığında kimyasal ve fiziksel açıdan stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün seyreltme sonrasında hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığında, kullanıma hazır ürünün kullanım öncesi saklama süreleri ve şartlarıkullamcınm sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrollü ve geçerliliği kabul edilmiş aseptikkoşullarda yapılmış olması kaydıyla, yukarıda belirtilen şartlardan daha uzun olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Dondurmayınız.

Seyreltilmiş çözeltiyi dondurmayınız.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3.'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

20mm teflon kaplı gri kauçuk tıpalı, 20mm alüminyum flip-off kapaklı ve 10R Şeffaf Tip I Cam Flakon içinde, 10 mL infüzyon için konsantre çözelti.

Bir kutuda 1 flakon bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BUSULTU'nun hazırlanması

Antineoplastik ilaçların hazırlanması ve atılması ile ilgili kurallar göz önünde bulundurulmalıdır.

Bütün aktarma işlemleri aseptik tekniklere tam olarak uyularak gerçekleştirilmeli, tercihen dikey laminar hava akımlı güvenlik kabini kullanılmalıdır.

Diğer sitotoksik bileşiklerde olduğu gibi, BUSULTU çözeltisinin muamelesi ve hazırlığı sırasında dikkatli olunmalıdır:

- Eldiven ve koruyucu giysi kullanılması önerilir.

- BUSULTU'nun veya seyreltilmiş BUSULTU'nun deri veya mukozalarla temas etmesihalinde, temas bölgesi hemen bol su ile yıkanmalıdır.

Seyreltilecek BUSULTU miktarının ve seyreltici miktarının hesaplanması:

BUSULTU kullanılmadan önce ya 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi ya da %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

Seyreltici miktarı BUSULTU hacminin 10 katı olmalı ve nihai busulfan konsantrasyonunun yaklaşık 0,5 mg/mL olması sağlanmalıdır. Örneğin:

Y kg ağırlığındaki bir hastaya uygulanacak BUSULTU ve seyreltici miktarı şöylehesaplanmalıdır:

• BUSULTU miktarı:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml BUSULTU seyreltilmesi gerekir

6 (mg/mL)

Y: hastanın kg olarak ağırlığı D: BUSULTU dozu (bkz. Bölüm 4.2)

• Seyreltici miktarı:

(A mL BUSULTU) x (10) = B mL seyreltici

Nihai infüzyon çözeltisini hazırlamak için (A) mL BUSULTU, (B) mL seyreltici (9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi ya da %5 dekstroz çözeltisi) ile karıştırılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması:

• BUSULTU, deneyimli bir sağlık personeli tarafından, steril aktarma tekniklerikullanılarak hazırlanmalıdır. Polikarbonat olmayan bir enjektöre iğne takıldıktansonra:

- Hesaplanan miktarda BUSULTU flakondan çekilir.

- Enjektör içeriği, seçilen seyrelticiyi önceden hesaplanan miktarda içeren intravenöztorbaya (veya enjektöre) aktarılır. Her zaman BUSULTU seyreltici üzerine eklenmelidir;seyreltici BUSULTU üzerine eklenmemelidir. BUSULTU, %0,9 sodyum klorür veya %5dekstroz içermeyen bir intravenöz torbaya aktarılmamalıdır.

• Seyreltilen çözelti, alt üst edilerek birkaç kez karıştırılmalıdır.

Seyreltme sonrasında, 1 mL infüzyon çözeltisi 0,5 mg busulfan içerir.
Seyreltilen BUSULTU, görülebilen partikül içermeyen, berrak, renksiz bir çözeltidir.

Kullanım Talimatları

Her infüzyondan önce ve sonra, kateter hattı yaklaşık 5 mL %0,9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile yıkanır.

BUSULTU'nun hızlı infüzyonu test edilmediğinden ve önerilmediğinden, kalan tıbbi ürün kateter hattına hızla boşaltılmamalıdır.

Reçete edilen BUSULTU dozunun tamamı iki saat içinde uygulanmalıdır.

Küçük miktarlar, 2 saat içinde elektrikli enjektör kullanılarak uygulanabilir. Bu durumda, BUSULTU infüzyonuna başlamadan önce tıbbi ürünle kullanıma hazırlanmış, küçük damlaodalı (0,3-0,6 mL) infüzyon setleri kullanılmalı, daha sonra set %0,9 sodyum klorür veya %5dekstroz çözeltisi ile yıkanmalıdır.

BUSULTU diğer intravenöz çözeltilerle aynı anda uygulanmamalıdır.

Uyumsuzluk nedeniyle BUSULTU, polikarbonat içeren infüzyon bileşikleri ile kullanılmamalıdır.

Tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler, sitotoksik tıbbi ürünler için geçerli olan ulusal mevzuat doğrultusunda imha edilir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. 1703/2Çayırova/KOCAELİTelefon: 0850 250 66 56e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/698

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.11.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
IV busulfan ile pazarlama sonrası kullanımda raporlanmıştır.
²
venookluzif karaciğer hastalığı pediatrik popülasyonda daha sıktır.