Lemtrada 12 Mg/1,2 Ml İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEMTRADA 12 mg/1,2 mL infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 1,2 mL'de 12 mg alemtuzumab içerir (10 mg/ mL).

Alemtuzumab, rekombinant DNA teknolojisiyle besi ortamında memeli hücresi (Çin hamsterı

overi) süspansiyon kültüründe üretilen bir monoklonal antikordur.

Yardımcı maddeler:

Disodyum fosfat dihidrat Disodyum edetat dihidratSodyum klorürPotasyum klorürPotasyum dihidrojen fosfat

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti (steril konsantre çözelti). pH değeri 7,0-7,4 olan berrak, renksiz ila uçuk sarı renkli konsantre.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

LEMTRADA, yüksek derecede aktif Relaps Remitting Multipl Sklerozu (RRMS) olan yetişkinlerde hastalık modifiye edici tekli tedavi olarak aşağıdaki hasta gruplarında endikedir:

• En az iki hastalık modifiye edici tedavi ile tam ve uygun bir tedavi kürü almasınarağmen yüksek derecede aktif hastalığı olanlar

• 2 veya daha fazla kısıtlayıcı relaps ile tanımlı hızla gelişen Relaps Remitting MultiplSklerozu olan ve beyin MR görüntülemesinde 1 veya daha fazla gadolinyum tutanlezyonu olan veya bir önceki MR görüntülemesi ile karşılaştırıldığında T2 lezyonyükünde belirgin bir artış olan hastalar.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

LEMTRADA tedavisi, yalnızca, MS hastalarının tedavisinde deneyimli olan bir nörolog tarafından, yoğun bakım servisi bulunan bir hastanede başlatılmalı ve denetlenmelidir. Adversreaksiyonların, özellikle de miyokard iskemisi, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler yanetkiler, otoimmün hastalıklar ve enfeksiyonların zamanında teşhisi ve yönetimi için gerekenuzmanlar ve ekipman hazır bulunmalıdır.

Sitokin salıverilme sendromu, aşırı duyarlılık ve/veya anafilaktik reaksiyonların yönetimi için gereken kaynaklar hazır bulunmalıdır.

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalara Hasta Uyarı Kartı ve Hasta Kılavuzu verilmeli ve hastalar LEMTRADA'nın riskleriyle ilgili bilgilendirilmelidir (ayrıca bkz. Kullanma Talimatı).

Pozoloji , uygulama sıklığı ve süresi:

LEMTRADA'nın önerilen dozu, 2 başlangıç tedavi kürü için ve gerekli ise 2 ilave tedavi kürüne kadar, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan günlük 12 mg'dır.

2 kürlük başlangıç tedavisi:

•

İlk tedavi kürü: arka arkaya 5 günde 12 mg/gün (toplam 60 mg doz)

• İkinci tedavi kürü: ilk tedavi küründen 12 ay sonra uygulanan arka arkaya 3 günde 12mg/gün (toplam 36 mg doz).

Gerekli olması halinde iki ilave tedavi kürüne kadar tedavi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 5.1):

•

Üçüncü veya dördüncü kür: bir önceki tedavi küründen en az 12 ay sonra uygulananarka arkaya 3 günde 12mg/gün (toplam 36 mg doz) (Bkz. Bölüm 4.1, 5.1)

Unutulan dozlar, planlanan dozlarla aynı gün içinde verilmemelidir.

Hastaların izlenmesi

Tedavi, ilk tedavi kürünün başlangıcından ikinci tedavi kürünün son infüzyonundan en az 48 ay sonrasına kadar güvenlilik takibinin yapıldığı iki kürlük bir başlangıç tedavisidir ve gerekliise iki ilave tedavi kürü kadar arttırılabilir.İlave üçüncü veya dördüncü kürü uygulanmışsa, soninfüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar güvenlilik takibine devam edilmelidir (bkz. Bölüm4.4).

Ön tedavi

Tüm tedavi kürlerinin her ilk 3 gününde LEMTRADA uygulamasından hemen önce hastalara kortikosteroidlerle ön tedavi uygulanmalıdır. Klinik çalışmalarda, her bir LEMTRADA tedavikürünün ilk 3 gününde hastalara 1000 mg metilprednizolonla ön tedavi uygulanmıştır.

LEMTRADA uygulamasından önce antihistaminik ve/veya antipiretiklerle ön tedavi düşünülebilir.

Her bir tedavi kürünün ilk gününden başlayarak tüm hastalara herpes enfeksiyonu için oral profilaksis uygulanmalı ve LEMTRADA tedavisini takiben en az 1 ay boyunca devamedilmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 “Enfeksiyonlar”). Klinik çalışmalarda, hastalara günde ikikere 200 mg asiklovir ya da eşdeğeri uygulanmıştır

Uygulama şekli:

LEMTRADA infüzyondan önce seyreltilmelidir. Seyreltilen çözelti yaklaşık 4 saatlik bir sürede intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

Tıbbi ürünün uygulamadan önce seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

LEMTRADA böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

LEMTRADA'nın 0 ila 18 yaşındaki MS hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Doğumdan itibaren 10 yaşına kadar olan çocuklarda multipl skleroztedavisine yönelik alemtuzumab kullanımı mevcut değildir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalar, 61 yaşın üzerindeki hastaları içermemektedir. Bu hastaların, daha genç hastalara göre farklı yanıt verip vermediği saptanmamıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık

• İnsan İmmün yetmezlik Virüsü (HIV) enfeksiyonu

• Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda tam bir iyileşme sağlanana kadar

• Kontrol edilemeyen hipertansiyonu bulunan hastalar

• Servikosefalik arter diseksiyonu öyküsü olan hastalar

• İnme öyküsü olan hastalar

• Anjina pektoris veya miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar

• Bilinen koagülopatisi olan veya antiplatelet veya antikoagülan tedavisi almakta olanhastalar

• Eşzamanlı olarak başka otoimmün hastalıkları (MS'e ilave olarak) bulunan hastalar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LEMTRADA, hastalığı aktif olmayan veya mevcut tedavide stabil olan hastalarda önerilmemektedir.

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalara Kullanma Talimatı, Hasta Uyarı Kartı ve Hasta Kılavuzu verilmelidir. Tedaviden önce, hastalar yararlar ve riskler açısından ve tedavininbaşlangıcından ikinci LEMTRADA tedavi kürünün son infüzyonundan en az 48 ay sonrasınakadar izleme dönemine katılmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İlave bir küruygulanmışsa, güvenlilik takibi son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar devam etmelidir.

Otoimmünite

Tedavi, otoantikor oluşumu ile sonuçlanabilir ve hayatı tehdit edici olabilen otoimmün aracılı hastalıkların riskinde artışa yol açabilir. Bildirilen otoimmün rahatsızlıklar, tiroid hastalıkları,immün trombositopenik purpura (ITP), nefropatiler (örn; antiglomerüler bazal membranhastalığı), otoimmün hepatit (OİH) kazanılmış hemofili A, trombotik trombositopenik purpura,sarkoidoz ve otoimmün ensefalit içerir . Pazarlama sonrası deneyimde, LEMTRADA tedavisisonrası çoklu otoimmün bozukluları gelişen hastalar gözlenmiştir. Otoimmüniteye ilişkin birdurumu ortaya çıkması durumunda, hastalar diğer otoimmün aracılı hastalıklar açısındandeğerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Hastalar ve uzmanlarda, 48 aylık izlem periyodundansonra, geç başlayan otoimmün bozukluklarının potansiyeline ilişkin farkındalık sağlanmalıdır.

Kazanılmış Hemofili A

Hem klinik çalışma hem de pazarlama sonrası deneyimde kazanılmış hemofili A (anti-faktör VIII antikorları) vakaları bildirilmiştir. Hematüri, epistaksis, gastrointestinal veya diğer tiptekanamalar oluşabilse bile, hastalarda tipik olarak spontan subkütanöz hematomlar ve yaygınmorarma gelişir. Bu tip semptomlar gelişen tüm hastalarda aPTT'yi içeren bir koagülopatipaneli temin edilmelidir. Uzun süreli aPTT durumunda hasta bir hematoloğa sevk edilmelidir.Hastalar kazanılmış hemofili A'nın belirti ve semptomlarına ilişkin eğitilmeli ve busemptomları herhangi biri gözlemlendiğinde derhal tıbbi yardım alınmalıdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası kullanım sırasında ölümcül bir vaka da dahil olmak üzere, TTP gelişimi rapor edilmiştir. TTP, acil değerlendirme ve hızlıtedavi gerektiren ciddi bir durumdur ve son LEMTRADA infüzyonundan birkaç ay sonragelişebilir. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi, nörolojik semptomlar, ateşve böbrek yetmezliği ile karakterize edilebilir.

Otoimmün Ensefalit

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda otoimmün ensefalit vakaları bildirilmiştir. Otoimmün ensefalit, genellikle yeni başlangıçlı fokal nörolojik bulgular ve nöbetlerle birlikte, subakutbaşlangıçlı (aylar içinde hızlı ilerleyen) hafıza bozukluğu, mental durum değişikliği veyapsikiyatrik semptomlar ile karakterizedir. Otoimmün ensefalit şüphesi olan hastalarda beyingörüntüleme (MRI), tanıyı doğrulama ve alternatif etiyolojileri dışlamak için uygunbiyobelirteçler (örn; nöral otoantikorlar) EEG, lomber ponksiyon ve serolojik testleryapılmalıdır.

İmmün Trompositopenik Purpura (ITP)

MS üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda tedavi edilen 12 hastada (%1) ciddi ITP olayı gözlenmiştir (yıllık oran olarak 4,7 vaka/1000 hasta yılına karşılık gelmektedir). Medyan 6,1yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl) boyunca ilave 12 ciddi ITP olayı daha gözlenmiştir(kümülatif yıllık oran 2,8 vaka/1000 hasta yılı). Bir hasta, aylık kan taraması gerekliliğiuygulaması öncesinde zamanında fark edilmemiş ITP geliştirmiştir ve hasta intraserebralhemoraji nedeniyle ölmüştür. Olayların %79,5'inde ITP başlangıcı ilk maruziyetten sonraki 4yıl içinde gerçekleşmiştir. Bununla beraber, bazı olaylarda ITP yıllar sonra ortaya çıkmıştır.ITP semptomları arasında kolay morarma, peteşi, spontan mukokütanöz kanama (örn;epistaksis, hemoptizi), menstrüel kanamanın normalden fazla ya da düzensiz olmasıbulunmaktadır ama semptomlar bunlarla sınırlı değildir. Hemoptizi aynı zamanda anti-GBMhastalığına işaret ediyor olabilir (aşağıya bakınız) ve uygun bir ayırıcı tanı yapılmalıdır.Hastalara yaşayabilecekleri semptomlara dikkat etmeleri ve endişeleri olması durumunda aciltıbbi yardım istemeleri hatırlatılmalıdır.

Tedavi başlamadan önce ve son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir diferansiyel tam kan sayımı yapılmalıdır. Bu süre sonunda, testler ITP'ye işaret eden klinik bulgulara göreyapılmalıdır. Eğer ITP'den kuşkulanılıyorsa, derhal tam kan sayımı yapılmalıdır.

Eğer ITP başlangıcı doğrulanırsa, hastanın derhal bir uzmana sevk edilmesi dahil, hemen uygun tıbbi müdahale başlatılmalıdır. MS klinik çalışmalarından elde edilen veriler, kan sayımıkoşullarının ve ITP belirtileri ve semptomlarına ilişkin eğitimin ITP'nin erken teşhis ve tedaviedilebilmesini sağladığını, çoğu vakanın birinci basamak tedavilere yanıt verdiğinigöstermiştir.

Nefropati

MS üzerinde yapılan klinik çalışmalarda medyan 6,1 yıllık izlem dönemi (maksimum 12 yıl) boyunca 6 hastada (%0,4), antiglomerüler bazal membran (anti-GBM) hastalığı dahil, nefropatigözlenmiş ve genellikle son LEMTRADA uygulamasından sonraki 39 ay içindegerçekleşmiştir. Klinik çalışmalarda, 2 anti-GBM hastalığı vakası olmuştur. Her iki vaka daciddidir, klinik ve laboratuvar izleme sayesinde erken belirlenmiştir ve tedaviden sonra pozitifsonuçlanmıştır.

Nefropatilerin klinik göstergeleri arasında serum kreatinin artışı, hematüri, ve/veya proteinüri olabilir. Klinik çalışmalarda gözlenmese de, anti-GBM hastalığında hemoptizi olarak ortayaçıkan alveolar hemoraji gerçekleşebilir. Hemoptizi ITP veya kazanılmış hemofili A hastalığınaişaret ediyor da olabilir (yukarıya bakınız) ve uygun biçimde ayırıcı tanı yürütülmelidir.Hastalara yaşayabilecekleri semptomlara dikkat etmeleri ve endişeleri olması durumunda aciltıbbi yardım istemeleri hatırlatılmalıdır. Anti-GBM hastalığı, hızla tedavi edilmezse diyalizve/veya nakil gerektiren böbrek yetmezliğine yol açabilir ve hiç tedavi edilmezse ölümcülolabilir.

Tedavi başlamadan önce ve tedavinin başlangıcından son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir serum kreatinin düzeylerine bakılmalıdır. Tedavi başlamadan önce ve tedavininbaşlangıcından son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar ayda bir mikroskobik idrar tahliliyapılmalıdır. Serum kreatinininde başlangıca göre klinik açıdan önemli düzeyde değişim,açıklanamayan hematüri ve/veya proteinüri gözlenirse, hastanın derhal bir uzmana sevkedilmesi dahil, nefropatiler açısından gecikmeden ilave inceleme yapılmalıdır. Nefropatilerinerken teşhis ve tedavisi kötü sonuçların riskini azaltabilir. Bu süre sonunda, testler nefropatiyeişaret eden klinik bulgulara göre yapılmalıdır.

Tiroid hastahkları

-İlk LEMTRADA maruziyetinden itibaren medyan 6,1 yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl) olan MS klinik çalışmalarında LEMTRADA 12 mg ile tedavi edilen hastaların %36,8'indeotoimmün tiroid hastalıkları da dahil olmak üzere tiroid endokrin hastalıkları gözlenmiştir.Tiroid vakalarının insidansı, hem LEMTRADA hem de interferon beta 1a (IFNB-1a) tedavigruplarında tiroid hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yüksek olmuştur. Gözlenen otoimmüntiroid hastalıklar hipertiroidizm ve hipotiroidizmi içermektedir. Çoğu vaka hafif ila ortaderecede şiddetlidir. Hastaların %4,4'ünde ciddi endokrin vakaları gerçekleşmiştir ve Basedowhastalığı (diğer adıyla Graves hastalığı), hipertiroidizm, hipotiroidizm, otoimmün tiroid veguatr 1'den fazla hastada görülmüştür. Çoğu tiroid vakası geleneksel tedaviye cevap vermiştirama bazı hastalara cerrahi müdahale yapılması gerekmiştir.Pazarlama sonrası deneyimde,biyopsi ile kanıtlanmış otoimmün hepatit gelişen bazı hastalarda daha önce otoimmün tiroidhastalıkları gelişmişti.

Tedavi başlatılmadan önce ve tedavi başlangıcından son infüzyondan 48 ay sonrasına kadar her üç ayda bir tiroid uyarıcı hormon (TSH) düzeyleri gibi tiroid fonksiyon testleri yapılmalıdır.Bu dönemden sonra, testler tiroid fonksiyon bozukluğuna işaret eden klinik bulgulara göre veyahamilelik durumunda yapılmalıdır.

Tiroid hastalığı, gebe kadınlarda özellikle risk teşkil etmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Klinik çalışmalarda, başlangıçta anti-TPO antikoru negatif olan hastaların %38'inde gelişen tiroid olayı ile karşılaştırıldığında, başlangıçta anti-tiroid peroksidaz (anti-TPO) antikorlarıpozitif olan hastaların % 74'ünde bir tiroid olayı gelişmiştir. Tedaviden sonra tiroid olayıgörülen hastaların büyük bölümünde (yaklaşık %80), başlangıçta anti-TPO antikoru negatiftir.Bu yüzden, tedavi öncesi anti-TPO antikoru durumu ne olursa olsun, hastalar advers tiroidreaksiyonu geliştirebilir ve yukarıda açıklanan tüm periyodik testler yapılmalıdır.

Sitopeni

MS klinik çalışmalarında, nadiren nötropeni, hemolitik anemi ve pansitopeni gibi şüpheli otoimmün sitopeniler bildirilmiştir. Nötropeni dahil, sitopenileri izlemek içi tam kan sayımısonuçları (bkz. ITP başlığı) alınmalıdır. Eğer sitopeni olduğu teyit edilirse, hastanın bir uzmanasevk edilmesi dahil, derhal uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır.

Otoimmün hepatit ve hepatik hasar

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda otoimmün hepatit (ölümcül vakalar ve karaciğer nakli gerektiren vakalar dahil) ve enfeksiyonlarla ilgili hepatik hasar vakaları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.3). İlk tedavi öncesinde ve son infüzyondan en az 48 ay sonrasına kadar aylık olarakkaraciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir. Hastalar otoimmün hepatit, hepatik hasar riskive ilgili semptomlar hakkında bilgilendirilmelidir.

Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH)

Pazarlama sonrası kullanımda, LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda HLH (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiştir. HLH ekstrem sistemik inflamasyonun klinik belirti ve semptomları ilekarakterize, patolojik immün aktivasyonunun hayatı tehdit edici bir sendromudur. HLH ateş,hepatomegali ve sitopeni ile karakterizedir. Erken teşhis ve tedavi edilmediği takdirde yüksekölüm oranları ile ilişkilidir. Semptomların, tedavinin başlangıcını takiben birkaç ay ila dört yıliçerisinde olduğu bildirilmiştir. Hastalar HLH'nin semptomları ve başlangıcı zamanı ile ilgilibilgilendirilmelidir. Patolojik immün aktivasyonun erken belirtilerini gösteren hastalar derhaldeğerlendirilmeli ve HLH tanısı dikkate alınmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IAR)

Klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IAR), LEMTRADA infüzyonu sırasında ya da infüzyondan sonraki 24 saat içinde ortaya çıkan tüm advers olaylar olaraktanımlanmaktadır. Bunların büyük bölümünün nedeni infüzyon sırasındaki sitokin salınımıolabilir. MS klinik çalışmalarında LEMTRADA ile tedavi edilen hastaların çoğu, LEMTRADA12 mg dozunun uygulaması sırasında ve/veya uygulamadan sonraki 24 saat içinde hafif ila ortaşiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IAR'lar) geliştirmiştir. IAR insidansı 1. kürde, takipeden kürlere göre daha yüksek olmuştur. Mevcut tüm izleme dönemi boyunca, ilave tedavikürü alan hastalar da dahil olmak üzere, en yaygın olan IAR'lar arasında baş ağrısı, döküntü,yüksek ateş, bulantı, ürtiker, kaşıntı, uykusuzluk, ürperti, yüzde kızarıklık, halsizlik, dispne, tatalma bozukluğu, göğüste rahatsızlık, yaygın döküntü, taşikardi, bradikardi, dispepsi, başdönmesi ve ağrı bulunmaktadır. Hastaların %3'ünde ciddi reaksiyon görülmüştür ve bureaksiyonlar arasında baş ağrısı, ateş, ürtiker, taşikardi, atriyal fibrilasyon, bulantı, göğüsterahatsızlık ve hipotansiyon bulunmaktadır. Anafilaksinin klinik göstergeleri, infüzyonla ilişkilireaksiyonların (IAR) klinik belirtilerine benzer şekilde ortaya çıkabilir ancak daha şiddetli veyaşamı tehdit edici olmaya meyillidirler. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların tersine, anafilaksiyleilişkilendirilen reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonlarının etkilerini hafifletmek için hastalara premedikasyon uygulanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kontrollü klinik çalışmalardaki hastaların çoğuna en az bir LEMTRADA infüzyonundan önce antihistaminikler ve/veya antipiretikler verilmiştir. Ön tedaviye rağmen, IAR'largerçekleşebilir. LEMTRADA infüzyonu sırasında ve sonrasındaki en az 2 saat boyuncainfüzyon reaksiyonları için gözlem gerekebilir. Gerekirse, daha uzun gözlem süresi (hastaneyeyatış) değerlendirilmelidir. Eğer şiddetli infüzyon reaksiyonu gerçekleşirse, intravenözinfüzyonun derhal durdurulmalıdır.
Anafilaksi ya da ciddi reaksiyonların yönetimi için gereken kaynaklar hazır bulunmalıdır. Erişkin Başlangıçlı Still hastalığı (AOSD)

Pazarlama sonrası kullanım sırasında, LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda Erişkin başlangıçlı Still Hastalığı (AOSD) bildirilmiştir. AOSD, acil değerlendirme ve tedavigerektiren nadir bir inflamatuar durumdur. AOSD'li hastalarda aşağıdaki belirti vesemptomların bir kombinasyonu olabilir: Enfeksiyon, malignite ve diğer romatizmaldurumların yokluğunda ateş, artrit, döküntü ve lökositoz.

Belirti veya semptomlar için alternatif bir etiyoloji belirlenemezse, LEMTRADA tedavisine ara verilmesini veya kesilmesini düşünülebilir.

LEMTRADA infüzyonu ile geçici olarak ilişkili diğer ciddi reaksiyonlar

Pazarlama sonrası kullanımda, çeşitli organ sistemlerine ilişkin nadir, ciddi, bazen ölümcül vetahmin edilemez yan etkiler bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğunda reaksiyonlarınbaşlangıcı LEMTRADA infüzyonundan sonraki 1-3 gün içerisinde olmuştur. Reaksiyonlarherhangi bir dozu takiben ve aynı zamanda 2 numaralı kür sonrasında gelişmiştir. Hastalarbelirti ve semptomlar ve bu olayların başlangıç zamanı hakkında bilgilendirilmelidir. Hastalarbu semptomlardan herhangi birinin meydana gelmesi durumunda derhal hastanelerin acilbölümüne başvurmaları konusunda uyarılmalı ve başlangıç zamanına dair potansiyelgecikmeye ilişkin bilgilendirilmelidir.

Hemorajik inme

Raporlanan hastaların bir kısmı 50 yaşının altında idi ve hipertansiyon, kanama bozuklukları veya eşzamanlı kullanılan antikoagülanlar veya platelet inhibitörlerine ilişkin herhangi biröyküleri bulunmamaktaydı. Bazı hastalarda, hemoraji öncesinde, başlangıçtan itibaren artmışkan basıncı bulunmaktaydı.

Miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü

Raporlanan hastaların bir kısmı 40 yaşının altında idi ve iskemik kalp hastalığına ilişkin herhangi bir risk faktörleri bulunmamaktaydı. Bazı hastalarda, infüzyon sırasında kanbasıncının ve/veya kalp atımının geçici olarak anormal olduğu not edilmiştir.

Servikosefalik arter diseksi^y^^u

LEMTRADA infüzyonunundan sonraki ilk günler içerisinde veya daha sonra infüzyondan sonraki ilk ay içerisinde, çoklu diseksiyonlar dahil servikosefalik arter diseksiyonu vakalarıbildirilmiştir.

Pulmoner alveoler hemoraji

Geçici olarak ilişkili olaylara dair bildirilen vakalar anti-GBM hastalığı (Goodpasteurs sendromu) ile bağlantılı değildir.

Trombositopeni

Bildirilen trombositopeni, infüzyondan sonraki ilk günler içerisinde (ITP'den farklı olarak) gerçekleşmiştir. Birçok vakada şiddeti ve sonucu bilinmiyor olsa da, genellikle kendinisınırlayan ve nispeten hafif olmuştur.

Perikardit

Hem akut infüzyon reaksiyonunun bir parçası olarak hem de daha sonra başlayan nadir perikardit, perikardiyal efüzyon ve diğer perikardiyal olaylar bildirilmiştir.

Pnömoni

LEMTRADA infüzyonları alan hastalarda pnömoni rapor edilmiştir Vakaların çoğu, LEMTRADA ile tedaviden sonraki ilk ay içinde meydana gelmiştir. Hastalara nefes darlığı,öksürük, hırıltılı solunum, göğüs ağrısı veya sıkışma ve hemoptizi gibi pnömoni semptomlarınıbildirmeleri tavsiye edilmelidir.

LEMTRADA infüzyonu ile geçişi ilişkili olan ciddi reaksiyonların azaltılması için infü^^on talimatları

•

İnfüzyon öncesi değerlendirmeler:

o Kalp atım hızı ve kan basıncı ölçümü dahil olmak üzere, EKG ve yaşamsal belirtilerin başlangıç değerlerini edinin

o Laboratuvar testleri (diferensiyal, serum transaminazlar, serum kreatinin, tiroid fonksiyon testleri ile birlikte tam kan sayımı ve mikroskopi ile idrar tahlili)gerçekleştirin

• İnfüzyon sırasında:

o Kalp atım hızı, kan basıncı ve hastaların genel klinik durumunu düzenli/sık olarak (en az saatte bir) takip edin

¦ Aşağıdaki durumlar söz konusuysa infüzyonu durdurun

• Ciddi bir advers olay durumunda

• Hasta, infüzyonla ilişkili ciddi bir advers olayın gelişimine işareteden klinik semptomlar gösterirse (miyokard iskemisi, hemorajikinme, serviko-sefalik arter diseksiyonu veya pulmoner alveloerhemoraji)

• İnfüzyon sonrası:

o İnfüzyon reaksiyonlarına ilişkin gözlemin, LEMTRADA infüzyonundan sonra en az 2 saat kadar devam etmesi önerilir. İnfüzyonla geçici olarak ilişkili ciddibir advers olayın (miyokard iskesimisi, hemorajik inme, erviko-sefalik arterdiseksiyonu veya pulmoner alveloer hemoraji) gelişimine işaret eden kliniksemptomlar gösteren hastalar, semptomlar tamamen düzelinceye kadaryakından takip edilmelidir. Gerektiğinde gözlem süresi uzatılabilir (hastaneyeyatış). Hastalara, infüzyonla ilişkili reaksiyonların başlangıç zamanına dairpotansiyel gecikmeye ilişkin eğitim verilmeli ve hastalar, semptomlarıraporlamak ve tıbbi yardım almak konusunda bilgilendirilmeleridir.

o Platelet sayımı, ilk infüzyon kürünün 3. ve 5. günlerinde infüzyondan hemen sonra, aynı zamanda takip eden herhangi bir kürün 3. gününde infüzyondanhemen sonra yapılmalıdır. Klinik olarak belirgin trombositopeni, düzelinceyekadar takip edilmelidir. Bu durumun yönetimi için bir hematoloji uzmanınabaşvurulması dikkate alınmalıdır.

Enfeksiyonlar

2 yıla kadar süren MS ile ilgili kontrollü klinik çalışmalarda LEMTRADA 12 mg dozu ile tedavi edilen hastaların %71'inde enfeksiyon oluşmuş olup, subkütan interferon beta-1a [IFNB-1a] (44 mcg, haftada 3 kez) ile tedavi edilen hastaların %53'ünde oluşmuştur ve çoğunluklahafif ila orta şiddetli olmuştur. LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda IFNB -1a ile tedaviedilen hastalara göre daha sık görülen enfeksiyonlar arasında, nazofarenjit, idrar yoluenfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, oral herpes, influenza ve bronşitbulunmaktadır. MS üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda LEMTRADA ile tedaviedilen hastaların %2,7'sinde, buna kıyasla IFNB 1a ile tedavi edilen hastaların %1'inde ciddienfeksiyon gerçekleşmiştir. LEMTRADA grubunda görülen ciddi enfeksiyonlar şunlardır:apandisit, gastroenterit, pnömoni, herpes zoster ve diş enfeksiyonu. Enfeksiyonlar genel olaraktipik sürelerdedir ve geleneksel tıbbi tedavi sonrasında çözülmüştür.

Enfeksiyonların kümülatif yıllık oranı kontrollü klinik çalışmalarda 1 ,27 olmuşken ilk LEMTRADA maruziyetinden itibaren medyan 6,1 yıllık izlem süresi (maksimum 12 yıl)boyunca 0,99 olmuştur.

Klinik çalışmalarda, primer varisella ve varisella zoster reaktivasyonu dahil ciddi varisella zoster virüsü enfeksiyonları LEMTRADA 12 mg dozu ile tedavi edilen hastalarda (%0,4),IFNB-1a tedavisi gören hastalara göre (%0) daha sık gerçekleşmiştir. LEMTRADA 12 mg dozuile tedavi edilen hastalarda servikal displazi ve anogenital siğiller dahil servikal insan papillomvirüsü (HPV) enfeksiyonu bildirilmiştir (%2). Kadın hastalarda yıllık HPV taraması yapılmasıönerilmektedir.

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda, sitomegalovirüs enfeksiyonu (CMV) reaktivasyon vakalarını da içeren CMV enfeksiyonları bildirilmiştir. Vakaların çoğu alemtuzumab dozunabaşladıktan sonraki 2 ay içerisinde gerçekleşmiştir. Tedavi başlangıcından önce, kılavuzlardoğrultusunda immün serostatüsün değerlendirilmesi dikkate alınmalıdır.

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda, reaktivasyon, ciddi ve bazen ölümcül olabilen Epstein-Barr virüs (EBV) hepatit vakaları dahil olmak üzere, EBV enfeksiyonu bildirilmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda LEMTRADA ve IFNB-1a ile tedavi edilen hastalarda tüberküloz bildirilmiştir. LEMTRADA ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde, çoğu zaman endemikbölgelerde, birkaç dissemine tüberküloz vakası da dahil olmak üzere, aktif ve latent tüberkülozbildirilmiştir. Tedavi başlatılmadan önce, tüm hastalarda yerel yönergelere göre aktif ve inaktif(latent) tüberküloz enfeksiyonu incelemesi yapılmalıdır.

LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda, genellikle LEMTRADA infüzyonundan sonraki 1 ay içerisinde olmak üzere

Listeriozis/Listeria menenjiti

bildirilmiştir. Enfeksiyon riskini azaltmakiçin, LEMTRADA alan hastaların, LEMTRADA infüzyonundan iki hafta öncesindenbaşlayarak, tedavi boyunca ve tedaviden en az 1 ay sonrasına kadar az pişmiş veya pişmemişet, yumuşak peynir ve pastörize edilmemiş süt ürünleri alınımının önlenmesi gerekmektedir.

MS ile ilgili kontrollü klinik çalışmalarda LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda (%12), IFNB-1a ile tedavi edilen hastalara göre (%3) yüzeysel fungal enfeksiyonlar, özellikle oral vevajinal kandidiyaz, daha sık meydana gelmiştir.

Ciddi aktif enfeksiyonu olan hastalarda iyileşme sağlanıncaya kadar LEMTRADA tedavisinin başlatılması ertlelenmelidir. LEMTRADA uygulanan hastalar, enfeksiyon belirtilerini doktorabildirilmeleri konusunda yönlendirilmelidir.

LEMTRADA tedavisinin ilk gününden başlayarak, her bir tedavi kürünü takiben en az 1 ay boyunca oral anti-herpes ajanıyla profilaksi başlatılmalıdır. Klinik çalışmalarda, hastalaragünde iki kere 200 mg asiklovir ya da eşdeğeri uygulanmıştır .

LEMTRADA MS tedavisinde antineoplastik ya da immünosupresan tedavilerle birlikte ya da bu tedavilerin sonrasında uygulanmamıştır. İmmünomodülatör diğer tedavilerde olduğu gibi,LEMTRADA uygulaması düşünülürken, hastanın bağışıklık sistemi üzerine olası kombineetkiler hesaba katılmalıdır. LEMTRADA'nın bu tedavilerden herhangi biriyle birlikteuygulanması, immünosupresyon riskini artırabilir.

Aktif ya da kronik enfeksiyonu olan hastalar klinik çalışmalara alınmadığı için, LEMTRADA'nın Hepatit B virüsü (HBV) ve Hepatit C virüsü (HCV) reaktivasyonuyla ilişkisiüzerine veri bulunmamaktadır. LEMTRADA başlatılmadan önce HBV ve/veya HCVenfeksiyonu riski yüksek olan hastalarda tarama yapılması düşünülmeli ve HBV ve/veya HCVtaşıyıcısı olan hastalarda virüs reaktivasyonu potansiyeline bağlı olarak geri dönüşümsüzkaraciğer hasarı riski olabileceği için, bu hastalara LEMTRADA reçete ederken dikkatedilmelidir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

Alemtuzumab ile tedaviden sonra MS hastalarında nadir PML vakaları (ölümcül dahil) bildirilmiştir. Alemtuzumab ile tedavi edilen hastalar, PML'yi düşündürebilecek herhangi birbelirti açısından izlenmelidir. Özel öneme sahip risk faktörleri, önceki immünosupresiftedaviyi, özellikle de PML'ye neden olduğu bilinen diğer MS tedavilerini içermektedir.

MRG bulguları klinik belirti veya semptomlardan önce ortaya çıkabilir. Alemtuzumab tedavisine başlanmadan ve yeniden uygulanmadan önce, MRG taraması yapılmalı ve PML ileuyumlu belirtiler açısından değerlendirilmelidir. JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS)testi ve tekrar nörolojik değerlendirmeler de dahil olmak üzere ileri değerlendirmeler uygunşekilde yapılmalıdır. Hekim, hastanın fark etmeyebileceği PML'yi düşündüren semptomlara(örn; bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) karşı özellikle dikkatli olmalıdır. Hastalar,hastanın farkında olmadığı semptomları fark edebileceklerinden, tedavileri hakkındayakınlarını veya bakıcılarını bilgilendirmeleri de önerilmelidir. MRG'de nörolojik semptomlarve/veya yeni beyin lezyonları ile başvuran alemtuzumab alan herhangi bir MS hastasında PMLayırıcı tanı olarak düşünülmelidir.

PML tanısı konulmuşsa, alemtuzumab ile tedaviye başlanmamalı veya tedavi tekrarlanmamalıdır.

Akut akalkülöz kolesistit

LEMTRADA akut akalkülöz kolesistit riskini arttırabilir. Kontrollü klinik çalışmalarda, LEMTRADA ile tedavi ile MS hastalarının %0,2'sinde akut akalkülöz kolesistit görülürken,IFNB-1a ile tedavi eilen hastalarda görülme oranı %0 olmuştur. Pazarlama sonrası kullanımsırasında, LEMTRADA ile tedavi edilen hastalarda ilave akut akalkülöz kolesistit vakalarıbildirilmiştir. Semptomlarm başlama zamanı LEMTRADA infüzyonundan sonraki 24 saattendaha kısa bir süre ila infüzyondan 2 ay sonrası aralığında değişmiştir. Çoğu hasta koruyucuolarak antibiyotikle tedavi edilmiş ve cerrahi girişim olmaksızın iyileşmiştir, ancak diğerhastalara kolesistektomi yapılmıştır. Akut akalkülöz kolesistit semptomları, abdominal ağrı,abdominal hassasiyet, ateş, bulantı ve kusmayı içerir. Akut akalkülöz kolesistit, erken tespitedilip tedavi edilmezse, yüksek hastalık ve ölüm oranları ile ilişkili olabilecek bir durumdur.Eğer akut akalkülöz kolesistitten şüpheleniliyorsa, derhal incelenmeli ve tedavi edilmelidir.

Malignite

Diğer immunomodülatör tedavilerde olduğu gibi, önceden ve/veya devam eden malignitesi olan hastalarda LEMTRADA tedavisi başlatılırken dikkat edilmelidir. Tiroid otoimmünitesitiroid malignitesi için başlı başına risk faktörü olduğundan, LEMTRADA'nın tiroid malignitegeliştirme riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir.

Kontrasepsiyon

Farelerin gebelik döneminde ve doğumdan sonra LEMTRADA'nın plasentadan transferi ve potansiyel farmakolojik aktivitesi gözlenmiştir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarLEMTRADA tedavisi sırasında ve LEMTRADA'nın bir tedavi küründen sonraki 4 ay boyuncaetkili kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Aşılar

Hastaların LEMTRADA tedavisinden en az 6 hafta önce yerel immunizasyon gerekliliklerini tamamlamaları önerilmektedir. LEMTRADA tedavisinden sonra herhangi bir aşıya bağışıklıkyanıtı incelenmemiştir.

LEMTRADA'nın bir tedavi küründen sonra canlı viral aşılarla immunizasyonun güvenliliği, MS üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda resmi olarak incelenmemiştir ve yakınzamanda LEMTRADA'nın bir tedavi kürünü alan MS hastalarına bu aşılar yapılmamalıdır.

Varisella zoster virüsü antikor testi/aşılama

İmmunomodülatör tüm tıbbi ürünlerde olduğu gibi, LEMTRADA'nın bir tedavi kürü başlatılmadan önce, suçiçeği öyküsü olmayan ya da varisella zoster virüsüne (VZV) karşı aşılıolmayan hastalar VZV antikorları açısından test edilmelidir. LEMTRADA tedavisibaşlatılmadan önce antikor-negatif olan hastalara VZV aşısı yapılması düşünülmelidir. VZVaşısının tam etkisini gösterebilmesi için, LEMTRADA tedavisi aşıdan 6 hafta sonrasına kadarertelenmelidir.

Hastaların izlenmesinde önerilen laboratuvar testleri

Otoimmün hastalıkların erken belirtilerini izlemek için, son LEMTRADA tedavi kürünü takiben en az 48 aya kadar periyodik aralıklarla klinik inceleme ve laboratuvar testleriyapılmalıdır:

• Diferansiyelli tam kan sayımı, serum transaminazlar ve serum kreatinin düzeyleri(tedavi başlamadan önce ve sonrasında her ay)

• Mikroskobik idrar testi (tedavi başlamadan önce ve sonrasında her ay)

• Tiroid uyarıcı hormon (TSH) düzeyi gibi bir tiroid fonksiyon testi (tedavi başlamadanönce ve sonrasında her üç ayda bir)

Firmanın sponsor olduğu çalışmalar dışında LEMTRADA'nın pazarlama ruhsatı öncesindeki alemtuzumab kullanımıyla ilgili bilgiler

LEMTRADA'nın ruhsatlandırılmasından önce, B hücreli kronik lenfositik lösemi (B-CLL) tedavisinde ve diğer hastalıkların tedavisinde, MS tedavisinde önerilene göre daha yüksek vesık dozlardaki (örn; 30 mg) alemtuzumab kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlartespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllülükesasıyla bildirildiğinden, reaksiyonların sıklığının güvenilir biçimde belirlenmesi ya daalemtuzumab maruziyetiyle nedensel ilişki kurulması her zaman mümkün değildir.

Otoimmün hastalık

Alemtuzumabla tedavi edilen hastalarda bildirilen otoimmün olaylar arasında, nötropeni, hemolitik anemi (fatal bir vaka dahil), edinilmiş hemofili, anti-GBM hastalığı ve tiroid hastalığıbulunmaktadır. MS hastası olmayan ve alemtuzumabla tedavi edilen hastalarda, otoimmünhemolitik anemi, otoimmün trombositopeni, aplastik anemi, Guillain-Barre sendromu ve kronikinflamatuvar demiyelinizan poliradikülonöropati dahil, ciddi ve bazen ölümcül olabilenotoimmün olgular bildirilmiştir. Alemtuzumabla tedavi edilen bir onkoloji hastasında pozitifCoombs testi sonucu bildirilmiştir. Alemtuzumabla tedavi edilen bir onkoloji hastasındaölümcül olan bir transfüzyonla ilişkili graft versus host hastalığı bildirilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

MS hastası olmayan, MS tedavisinde önerilene göre daha yüksek ve daha sık dozlarda alemtuzumab tedavisi alan hastalarda bronkospazm, hipoksi, senkop, pulmoner infiltratlar, akutsolunum sıkıntısı sendromu, respiratuvar arrest, miyokard enfarktüsü, aritmi, akut kalpyetmezliği ve kardiyak arrest dahil ciddi ve bazen ölümcül olabilen lAR'lar bildirilmiştir.Anafilaktik şok ve anjiyoödem gibi ciddi anafilaksi ve diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları dabildirilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

MS tedavisinde kullanılandan daha yüksek ve daha sık dozlarda alemtuzumab ile tedavi edilen MS olmayan hastalarda, latent enfeksiyonların reaktivasyonundan kaynaklananlar da dahilolmak üzere ciddi ve bazen ölümcül viral, bakteriyel, protozoan ve mantar enfeksiyonlarıbildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

MS hastası olmayanlarda şiddetli kanama reaksiyonları bildirilmiştir.

Kalp hastalıkları

Daha önce kardiyotoksisite potansiyeli olan ajanlarla tedavi edilmiş, MS hastası olmayıp alemtuzumabla tedavi edilen hastalarda konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati veejeksiyon fraksiyonunda düşüş bildirilmiştir.

Epstein-Barr Virüsüyle ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar

Firmanın sponsor olduğu çalışmaların dışında, Epstein-Barr Virüsüyle ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar gözlenmiştir.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder; yani esasında “potasyum içermez”. Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olabilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MS hastalarında önerilen dozda kullanılarak LEMTRADA ile hiçbir formal ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Yakın zamanda beta interferon ve glatiramer asetatla tedavi edilen MShastalarında yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, hastaların LEMTRADA tedavisinebaşlamadan 28 gün önce tedavilerini bırakmaları gerekmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Her bir tedavi kürünü takiben yaklaşık 30 gün içerisinde serum konsantrasyonları düşük ya da tespit edilemez düzeydedir. Bu yüzden, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar LEMTRADAile bir tedavi kürü alırken ve bu tedavi kürünü takip eden 4 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyonyöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda LEMTRADA kullanımıyla ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. LEMTRADA gebelik sırasında yalnızca potansiyel faydaların fetüse olan potansiyel risklere ağır bastığıdurumlarda kullanılmalıdır.

İnsan IgG'sinin plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir; alemtuzumab da plasenta bariyerini geçebilir ve bu yüzden fetüs için risk oluşturabilir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesigöstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Alemtuzumabın gebe kadınlara verildiğinde fetüse zarar veripvermediği ya da üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Tiroid hastalığı (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid hastalıkları) gebe kadınlar için özel risk oluşturmaktadır. Gebelik sırasında hipotiroidizm tedavi edilmezse, düşük riski ve mentalretardasyon ve cücelik gibi fetal etkilerle ilgili riskler artmaktadır. Graves hastası kadınlarda,maternal tiroid uyarıcı hormon reseptörü antikorları gelişen fetüse geçebilir ve geçici neonatalGraves hastalığına yol açabilir.

LEMTRADA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (bkz. kısım 5.3)İnsanlara yönelik potansiyel riski bilinmemektedir.

LEMTRADA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır, LEMTRADA gebelik sırasında ancak potansiyel yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazla ise kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Alemtuzumab sütte ve süt veren anne farelerin yavrularında tespit edilmiştir.

Alemtuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen çocuklar için risk olabilir. Bu yüzden, her bir LEMTRADA tedavi kürü sırasında ve son infüzyondan sonraki 4ay boyunca emzirilmemelidir. Ancak, emzirilen çocuk için süt yoluyla sağlanan bağışıklığınyararları, olası alemtuzumab maruziyetinin oluşturacağı risklerden daha önemli olabilir.Emzirmeye son vermek veya ilaç kullanımını sonlandırmak kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

LEMTRADA'nın üreme yeteneği üzerine etkisiyle ilgili yeterli klinik güvenlilik verisi bulunmamaktadır. LEMTRADA ile (12 mg ya da 24 mg) tedavi edilen 13 erkek hasta üzerindeyapılan bir alt çalışmada, aspermi, azoospermi, sürekli düşük sperm sayımı, motilite bozukluğuya da morfolojik sperm anomalilerinde artış kanıtı görülmemiştir.

CD52'nin insan ve kemirgen üreme dokularında bulunduğu bilinmektedir. Hayvanlarla ilgili veriler, insanlaştırılmış farelerin üreme yeteneği üzerinde etkiler olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3); ancak, mevcut verilere göre maruziyet sırasında insanların üreme yeteneği üzerinepotansiyel bir etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEMTRADA'nın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili bir çalışma yapılmamıştır.

Çoğu hasta LEMTRADA tedavisi sırasında ya da sonrasındaki 24 saat içinde IAR geliştirmektedir. Bazı IAR'lar (örn; baş dönmesi), hastanın araç ve makine kullanma becerisinigeçici olarak etkileyebilir ve bu reaksiyonlar çözülene kadar dikkat edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda güvenlilik profili özeti

LEMTRADA (12 mg ya da 24 mg) ile tedavi edilen toplam 1.486 hasta, 8.635 hasta-yılı güvenlilik takibi ile sonuçlanan medyan 6,1 yıllık (maksimum 12 yıl) izleme süresine sahipMS klinik çalışmaların birleştirilmiş analizindeki güvenlilik popülasyonunu oluşturmaktadır.

En önemli advers reaksiyonlar, otoimmünite (ITP, tiroid hastalıkları, nefropati, sitopeni), IAR ve enfeksiyonlardır. Bunlar Bölüm 4.4'te açıklanmaktadır.

LEMTRADA ile en sık görülen advers reaksiyonlar (hastaların en az %20'sinde), döküntü, baş ağrısı, yüksek ateş ve solunum yolu enfeksiyonları olmuştur.

Advers reaksiyonların tablosal listesi

Aşağıdaki tablo, klinik çalışmalardaki mevcut tüm izleme periyodu boyunca LEMTRADA 12 mg ile tedavi edilen hastalardan toplanan güvenlilik verisine dayanmaktadır. Adversreaksiyonlar, Düzenleyici Faaliyetler İçin Tıp Sözlüğü (MedDRA) Sistem Organ Sınıfı (SOC)ve Tercih Edilen Terimlere (PT) göre listelenmiştir. Reaksiyonların sıklıkları şu şekildetanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000'e); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalanciddiyet sırasıyla verilmiştir.

	hipertiroi- dizm, hipotiroi- dizm	tiroidit, guatr, anti-tiroidantikoru pozitif
Metabolizma ve beslenmehastalıkları			İştahta azalma
Psikiyatrik hastalıklar		Uykusuzluk*, anksiyete, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı*	MS relapsı, baş dönmesi*, hipoestezi, parestezi, titreme, tat alma bozukluğu*, migren*	Duyu bozukluğu,hiperestezi,gerilim tipibaşağrısı Otoimmün ensefalit		Hemorajik inme**,servikosefa-lik arter diseksiyonu **
Göz hastalıkları		Konjunktivit, endokrinoftalmopati,bulanık görme	Diplopi
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo	Kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar	Taşikardi*	Bradikardi*, palpitasyonlar*	Atriyal fibrilasyon*		Miyokard iskemisi**, miyokard enfarktüsü**
Vasküler hastalıklar	Yüzde kızarıklık*	Hipotansiyon*, hipertansiyon*
Solunumve göğüs bozuklukları , mediastinal hastalıklar		Dispne*, öksürük, epistaksi, hıçkırık, orofarengeal ağrı, astım	Boğaz darlığı*, boğaz iritasyonu, pnömonit		Pulmoner alveolar hemoraji**
Gastrointestin al hastalıklar	Bulantı*	Karın ağrısı, kusma, ishal,dispepsi*,stomatit	Kabızlık, gastroözofajiyal reflühastalığı, dişeti kanaması,ağız kuruluğu, yutma

			güçlüğü, gastrointesti- nal rahatsızlık, hematokezi
Hepato-bilier hastalıklar		Aspartat aminotransferazartışı, alaninaminotransferazartışı	Akalkülöz kolesistit dahil kolesistit ve akut akalkülöz kolesistit		Otoimmün hepatit, Hepatit (EBV enfeksiyonu ile ilişkili)
Deri ve deri altı dokuhastalıkları	Ürtiker*, döküntü*,kaşıntı *,yaygındöküntü*	Eritem*, ekimoz, alopesi, hiperhidroz, akne, deri lezyonu, dermatit	Kabarcık, sulu kabarcık, gece terlemesi, yüzde şişme,egzema,vitiligo
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları		Miyalji, kaslardazayıflık, artralji,sırt ağrısı,ekstremiteağrısı, kasspazmı, boyunağrısı, kas-iskelet sistemiağrısı,	Kas-iskelet sistemitutulması, kolveya bacaklarda rahatsızlık		Erişkin Başlangıçlı Still Hastalığı (AOSD)
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları		Proteinüri, hematüri	Nefrolitiyaz, ketonüri, anti-GBM hastalığı dahil nefropati
Üreme sistemi vememehastalıkları		Menoraji, düzensiz menstrüasyon	Servikal displazi, amenore
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar	Yüksek ateş*, halsizlik*, ürperti*	Göğüste rahatsızlıkhissi*, ağrı*,periferik ödem,asteni,influenzabenzerihastalık,

Yaralanma, zehirlenme veyöntem ileilgili komplikasyonlar

¹Herpes virüs enfeksiyonlarına dahil olanlar: Oral herpes, Herpes simplex, Genital Herpes, Herpes virüs enfeksiyonu, Genital herpes simplex, Herpes dermatit, Oftalmik herpes simplex,Herpes simplex seroloji pozitif

²Herpes zoster enfeksiyonlarına dahil olanlar: Herpes zoster, Yaygın kütanöz herpes zoster, Oftalmik herpes zoster, Oftalmik Herpes, Nörolojik herpes Zoster enfeksiyonu, Herpes zostermenenjit

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

Tablo 1'de (*) işareti ile tanımlanmış olan reaksiyonlar arasında İnfüzyonla İlişkili Reaksiyonlar olarak bildirilen advers reaksiyonlar da bulunmaktadır.

Tablo 1'de (**) işareti ile tanımlanmış olan reaksiyonlar arasında pazarlama sonrası izlemde gözlemlenen advers reaksiyonlar da bulunmaktadır. Bu vakaların çoğunda reaksiyonlarınbaşlangıcı, tedavi kürünün herhangi bir dozunda, LEMTRADA infüzyonununu takiben 1-3 güniçerisinde gerçekleşmiştir.

Nötropeni

LEMTRADA infüzyonunu takiben 2 ay içerisinde şiddetli (ölümcül dahil) nötropeni vakaları bildirilmiştir.

Uzun dönem izlemede güvenlilik profili

Mevcut tüm izleme periyodu boyunca, ilave tedavi kürü alan hastaları da içeren LEMTRADA tedavi grubunda gözlenen yan etki tipleri, aktif kontrollü çalışmalardaki hastalarlakıyaslandığında, ciddiyeti ve şiddeti de dahil olmak üzere benzer olmuştur. 1. kürdeki lAR'larıninsidansı takip eden kürlere göre daha yüksek olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalardan devam eden ve başlangıç 2 tedavi küründen sonra ilave bir LEMTRADA almayan hastalarda yan etkilerin çoğunun oranı (kişi-yıl başına vaka) 1. ve 2.yıllarla kıyaslandığında benzer olmuştur ya da 3-6. yıl içinde düşmüştür. Tiroid yan etkilerininoranı üçüncü yılda en yüksek olmuştur ve sonrasında düşmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmesi gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Kontrollü klinik çalışmalarda, iki MS hastası kazara tek infüzyonda 60 mg'a kadar LEMTRADA (ilk tedavi sürecinin toplam dozu) almış ve ciddi reaksiyonlar geliştirmiştir (başağrısı, döküntü, ya hipotansiyon ya da sinüs taşikardisi). Klinik çalışmalarda test edilenlerdendaha yüksek LEMTRADA dozları, infüzyonla ilişkili advers reaksiyonların veya bağışıklıküzerine etkilerinin şiddetini ve/veya süresini artırabilir.

Alemtuzumab doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Tedavi, tıbbi ürünün kesilmesi ve destekleyici tedavi verilmesinden oluşmaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:İmmunosupresanlar, selektif immünosupresanlar ATC kodu: L04AA34.

Etki mekanizması

Alemtuzumab, 21-28 kD hücre yüzeyi glikoproteini CD52'ye karşı, rekombinant DNA'dan türetilen insanlaştırılmış monoklonal antikordur. Alemtuzumab, değişken temel bölgeleri vesabit alanları insan kaynağından ve komplementer belirleyici bölgeleri murin (sıçan)monoklonal antikorundan olan bir IgG1 kappa antikorudur. Antikorun yaklaşık molekülerağırlığı 150 kD'dir.

Alemtuzumab, T (CD3+) ve B (CD19+) lenfositlerinde yüksek düzeylerde, doğal öldürücü hücreler, monositler ve makrofajlarda daha düşük düzeylerde bulunan bir hücre yüzeyi antijeniolan CD52'ye bağlanmaktadır. Nötrofiller, plazma hücreleri ya da kemik iliği kök hücrelerindeCD52 ya çok az tespit edilmiştir ya da hiç edilmemiştir. Alemtuzumab, T ve B lenfositlerinehücre yüzeyinde bağlandıktan sonra, antikora bağımlı hücresel sitoliz ve kompleman aracılılizis yoluyla etki göstermektedir.

LEMTRADA'nın MS üzerindeki terapötik etkisini gösterdiği mekanizma tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Ancak, araştırmalar, lenfosit tüketimi (deplesyonu) ve repopülasyonuyoluyla aşağıdaki immunomodülatör etkileri işaret etmektedir:

- Tedavi sonrası bazı lenfosit alt tiplerinin sayısı, oranı ve özelliklerinde değişimler

- Düzenleyici T hücresi alt tiplerinin reprezentasyonunda artış

- T ve B bellek lenfositlerinin reprezentasyonunda artış

- Doğal bağışıklık bileşenleri üzerinde geçici etkiler (nötrofiller, makrofajlar, NKhücreleri gibi)

LEMTRADA ile dolaşımdaki B ve T hücre düzeylerinin azalması ve bunu izleyen repopülasyon, relaps potansiyelini azaltabilmekte, böylece hastalığın ilerleyişigeciktirilebilmektedir.

Farmakodinamik etkiler

LEMTRADA, her tedavi sürecinden sonra dolaşımdaki T ve B lenfositlerini tüketmektedir; gözlemlenen en düşük değerler, tedavi sürecinden 1 ay sonra gerçekleşmektedir (Faz 3çalışmalarındaki tedavi sonrası ilk zaman noktası). Lenfosit repopülasyonu zaman içindegerçekleşmektedir, B hücre geri kazanımı genellikle 6 ayda tamamlanmaktadır. CD3+ ve CD4+lenfosit sayılarının normale doğru yükselişi daha yavaştır ama genellikle tedaviden 12 aysonrasına kadar başlangıç düzeyine dönmemektedir. Hastaların yaklaşık %40'ının toplamlenfosit sayısı, normalin alt sınırına (LLN) her bir tedavi sürecinden 6 ay sonra; yaklaşık%80'inin total lenfosit sayısı ise LLN'ye her bir tedavi sürecinden 12 ay sonra ulaşmıştır.

Nötrofiller, monositler, eozinofiller, bazofiller ve doğal öldürücü hücreler LEMTRADA'dan yalnızca geçici olarak etkilenmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

LEMTRADA'nın güvenliliği ve etkililiği, RRMS hastalarında gerçekleştirilen 3 randomize, değerlendiricinin kör olduğu, aktif komparatörlü klinik çalışmada ve 1 kontrolsüz,değerlendiricinin kör olduğu uzatma çalışmasında incelenmiştir.

Çalışma 1,2,3 ve 4'ün Çalışma tasarımı/demografikleri Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Çalışma 1, 2	3 ve 4'ün Çalışma Tasarımı ve Başlangıç Karakteristikleri
	Çalışma 1	Çalışma 2	Çalışma 3
Çalışma Adı	CAMMS323	CAMMS32400507	CAMMS223
	(CARE-MS I)	(CARE-MS II)
Çalışma Tasarımı	Kontrollü, randomize,değerlendirici -kör	Kontrollü, randomize,değerlendirici vedoz-kör	Kontrollü, randomize, değerlendirici-kör
Hastalık öyküsü	Aktif MS hastaları, son 2 yılda en az 2 relaps olarak tanımlanır		Aktif MS hastaları, son 2 yılda en az ikirelaps ve 1 veyadaha fazla kontrasttutan lezyonlarolarak tanımlanır
Süre	2 yıl		3 yıl+
Çalışma popülasyonu	Tedavi görmemiş hastalar	Önceki tedavilere yeterli yanıtvermeyen hastalar*	Tedavi görmemiş hastalar
Başlangıç özellikleri
Ortalama Yaş (yıl)	33	35	32

Ortalama/Medy an Hastalık süresi 2,0/1,6 yıl 4,5/3,8 yıl 1,5/1,3 yıl Önceki MS tedavisinin ortalamasüresi (>1 ilaç) Yoktur 36 ay Yoktur Daha önce 2 veya daha fazla MStedavisi gören hasta% Uygulanamaz %28 Uygulanamaz Başlangıçtaki ortalama EDSSskoru 2,0 2,7 1,9 Çalışma 4 Çalışma Adı CAMMS03409 Çalışma Tasarımı Kontrolsüz, değerlendirici-kör, uzatma çalışması Çalışma popülasyonu CAMMS223, CAMMS323, veya CAMMS32400507 çalışmalarına katılan hastalar(yukarıdaki başlangıç özelliklerine bakınız) Uzatma süresi 4 yıl

* En az 6 ay boyunca beta interferon ya da glatiramer asetat tedavisi gördükten sonra tedavi sırasında en az 1 kere relaps yaşayan hastalar olarak tanımlanmaktadır.

^Çalışmanın birincil sonlanım noktası 3 yılda elde edilmiştir. İlave takip medyan 4,8 yıl boyunca (maksimum 6,7 yıl) veri sağlamıştır.

Çalışma 1 ve 2 için sonuçlar Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3: Çalışma 1 ve 2'nin Önemli Klinik ve MRG Sonlanım Noktaları
	Çalışma 1		Çalışma 2
Çalışma Adı	CAMMS323 (CARE-MS I)		CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Klinik sonlanım noktaları	LEMTRADA 12 mg (n=376)	SC IFNB-1a (n=187)	LEMTRADA 12 mg (n=426)	SC IFNB-1a (n=202)
Relaps oranı1 Yıllık relaps oranı (ARR) (%95 CI)	0,18 (0,13, 0,23)	0,39 (0,29, 0,53)	0,26 (0,21, 0,33)	0,52 (0,41, 0,66)
Oran (%95 CI) Risk düşüşü	0,45 (0,32, 0,63) 54,9 (p<0,0001)		0,51 (0,39, 0,65) 49,4 (p<0,0001)

Özürlülük 1 (Doğrulanmış özürlülük kötüleşmesi[CDW] 2 6 aylık CDW olan hastalar (%95 CI)	%8 (5,7, 11,2)	%11,1 (7,3, 16,7)	%12,7 (9,9, 16,3)	%21,1 (15,9, 27,7)
Tehlike oranı (%95 CI)	0,7 (0,4 (p=0	, 1,23) ,22)	0,58 (0,38, 0,87) (p=0,0084)
2. yılda relaps olmayan hastalar (%95 CI)	%77,6 (72,9, 81,6) (p<0,0001)	%58,7 (51,1, 65,5)	%65,4 (60,6, 69,7) (p<0,0001)	46,7 (39,5, 53,5)
2. yılda Başlangıca Göre EDSS Değişimi3 (%95 CI)	-0,14 (-0,25, -0,02) (p=0,42)	-0,14 (-0,29, 0,01)	-0,17 (-0,29, -0,05) (p<0,0001)	0,24 (0,07, 0,41)
MRG sonlanım noktaları (0-2 Yıl)
MRG-T2 lezyon hacminde medyan % değişim	-9,3 (-19,6, -0,2) (p=0,31)	-6,5 (-20,7, 2,5)	-1,3 (p=0,14)	-1,2
2. yılda yeni ya da büyüyen T2 lezyonu olan hastalar	%48,5 (p=0,035)	%57,6	%46,2 (p<0,0001)	%67,9
2. yılda Gadolinyum tutan lezyonları olan hastalar	%15,4 (p=0,001)	%27	%18,5 (p<0,0001)	%34,2
2. yılda T1 hipointens lezyonlu hastalar	%24 (p=0,055)	%31,4	%19,9 (p<0,0001)	%38
Beyin Parankimal Fraksiyonundaki medyan %değişim	-0,867 (p<0,0001)	-1,488	-0,615 (p=0,012)	-0,81
1 Eş primer sonlanım noktaları: ARR & CDW. İki eş primer sonlanım noktasınculaşılırsa çalışmanın başarılı olduğu kabul edilmiştir. 2 CDW, genişletilmiş özürlülük statüsü ölçeğinde (EDSS) başlangıç skoru >1,0 c6 ay boyunca korunan en az 1 puanlık artış olarak tanımlanmaktadır (başlangıçolan hastalar için 1,5 puan artış). 3 Tekrarlanan ölçümler için bir karışım modeli kullanılarak tahmin edilmiştir				an en az birine lan hastalarda, EDSS skoru 0

Şekil 1: Çalışma 2'de 6 Aylık Doğrulanmış Özürlülük Kötüleşmesine Kadar Geçen Süre

25-

N

:S

20-

HR: O.sep-value: O.OOS4

Alemhi2umab — 5C IFNB-la

15-

Çİ

-C

fi

fi

"N

'S)

U

10-

J

r^'

_r'^

0-r

0

f

12

İzlenen ay

T

15

1ıa

21

24

Relaps şiddeti

Relaps oranı üzerindeki etkiyle aynı şekilde, Çalışma 1'deki (CAMMS323) destekleyici analizler, IFNB-1a ile karşılaştırıldığında LEMTRADA 12 mg/gün dozunun LEMTRADA iletedavi edilen şiddetli relaps yaşayan hasta sayısını önemli ölçüde azalttığını (%61 düşüş,p=0,0056) ve belirgin olarak daha az sayıda relapsın steroid tedavisine yol açtığını (%58 düşüş,p<0,0001) göstermiştir.

Çalışma 2'deki (CAMMS32400507) destekleyici analizler, IFNB-1a ile karşılaştırıldığında LEMTRADA 12 mg/gün dozunun LEMTRADA ile tedavi edilen şiddetli relaps yaşayan hastasayısını önemli ölçüde azalttığını (%48 düşüş, p=0,0121) ve belirgin olarak daha az sayıdarelapsın steroid tedavisine (%56 düşüş, p<0,0001) ya da hastaneye kaldırılmaya (%55 düşüş,p<0,0045) yol açtığını göstermiştir.

Doğrulanmış Özürlülük İyileşmesi(CDI)

CDI başlama zamanı, başlangıçta >2 olan EDSS skorundaki en az 6 ay boyunca devam eden en az 1 puanlık düşüş olarak tanımlanmaktadır. CDI, sürekli özürlülük iyileşmesinin birölçütüdür. Çalışma 2'de LEMTRADA ile tedavi edilen hastaların %29'u CDI'ye ulaşırken,IFNB-1a ile tedavi edilen hastaların %13'ü bu sonlanım noktasına ulaşmıştır. Fark istatistikselolarak anlamlıdır (p=0,0002).

Çalışma 3'te (Faz 2 çalışması CAMMS223), RRMS hastalarında 3 yıllık süreç boyunca LEMTRADA'nın güvenliliği ve etkililiği incelenmiştir. Hastaların EDSS skoru 0-3,0'dır; son

2 yılda en az 2 klinik MS epizodu geçirmişlerdir ve araştırma başında >1 gadolinyum tutanlezyonları vardır. Hastalar daha önce MS tedavisi görmemiştir. Hastalar 0. ayda 5 gün boyuncave 12. ayda 3 gün boyunca günde bir kere uygulanan LEMTRADA 12 mg/gün (n=108) veya24 mg/gün (n=108) dozu ya da 3 yıl boyunca haftada 3 kere uygulanan subkütan IFNB-1a 44pg (n=107) dozu ile tedavi edilmiştir. Kırk altı hasta 24. ayda 3 gün boyunca LEMTRADA 12mg/gün ya da 24 mg/gün ile üçüncü bir tedavi kürü almıştır.

3 yılda, subkütan IFNB-1a ile karşılaştırıldığında, LEMTRADA 6 aylık CDW riskini %76oranında (tehlike oranı 0.24 [%95 CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) ve ARR'yi %67 oranında (oran

0,33 [%95 CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) azaltmıştır. IFNB-1a ile karşılaştırıldığında, LEMTRADA 12 mg/gün 2 yıllık izleme döneminde belirgin biçimde daha düşük EDSS skorlarısağlamıştır (başlangıca göre iyileşmiştir)(p<0,0001).

Önceki yılda 2 veya daha fazla relaps yaşayan ve başlangıçta en az 1 Gd-tutan T1 lezyonu bulunan RRMS hastaları alt grubunda, yıllık relaps oranı LEMTRADA ile tedavi edilen grupta(n=205) 0,26 (%95 GA:0,20, 0,34) ve IFNB-1a grubunda (n=102) 0,51 (%95 GA: 0,40, 0,64)olmuştur (p<0,0001). Bu analiz, Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarındaki MR görüntüleme işlemininalgoritmaları arasındaki fark sebebiyle, yalnızca Faz 3 çalışmalarına (CAMMS324 veCAMMS323) ait veri içermektedir. Bu sonuçlar bir post hoc analizinden elde edilmiştir vedikkatli yorumlanmalıdır.

Uzun dönem etkililik verileri

Çalışma 4 LEMTRADA'nın uzun dönem etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla Çalışma 1, 2 veya 3'e (faz 3 ve 2 çalışmalarından önce) katılan RRMS'li hastalara yönelik Faz3, çok merkezli, açık etiketli, değerlendiricinin kör olduğu, etkililik ve güvenlilik uzatmaçalışmasıdır. Bu çalışma, Çalışma 1 ve 2'ye girişten itibaren medyan 6 yıl boyunca etkililik vegüvenliliğe dair bilgi sağlamaktadır. Uzatma çalışmasındaki (Çalışma 4) hastalar, 1 ya da dahafazla MS relapsı ve/veya manyetik rezonans görüntülemesinde (MRI) 2 ya da daha fazla yeniveya büyüme gösteren beyin lezyonu veya spinal lezyon olarak tanımlanmış olan yineleyenhastalık aktivitesinin belgelenmesinin ardından LEMTRADA ile gerektiğinde ek tedavi kürüalmaya uygun hastalardır. İlave LEMTRADA tedavisi kürü/kürleri önceki tedavi küründen enaz 12 ay sonra, arka arkaya 3 gün 12 mg/gün (36 mg toplam doz) verilmiştir.

Çalışma 1 ve 2'de 12 mg LEMTRADA ile tedavi edilen hastaların %91,8'i Çalışma 4'e girmiştir. Bu hastaların %82,7'si çalışmayı tamamlamıştır. Çalışma 4'e katılan ve başlangıçtaÇalışma 1 veya 2'de 12 mg/gün LEMTRADA ile tedavi edilmiş hastaların yaklaşık yarısı(%51,2) yalnızca LEMTRADA'nın ilk iki kürünü almış olup 6 yıllık takipte başka bir hastalıkmodifiye edici tedavi almamıştır.

Çalışma 1 veya 2'de başlangıçta 12 mg/gün LEMTRADA ile tedavi edilen hastaların %46,6'sı, MS hastalığı aktivitesine (relaps ve/veya MRI) dair belgelenmiş kanıtlar sonrasında ve tedaviyigerçekleştiren hekimin tekrar tedavi uygulamaya karar vermesi sonrası ek kürler almıştır.Çalışmaya girişte, izleyen dönemde bir veya daha fazla ek kür alacak hastaları tanımlayan birkarakteristik söz konusu olmamıştır.

İlk LEMTRADA tedavisinden itibaren 6 yıl süreyle takibine devam edilen hastalar Çalışma 1 ve 2 sırasında LEMTRADA'nın tedavi etkileri ile tutarlı MS relaps oranları, MRI'da beyinlezyonu oluşumu ve beyin hacmi kaybı ile birlikte ağırlıkla stabil veya iyileşmiş özürlülükskorları göstermiştir. Çalışma 4'teki takip dahil Çalışma 1 ve 2'de aslen LEMTRADA ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla ARR değerleri 0,17 ve 0,23 olurken CDW %22,3 ve %29,7 olmuştur.Yine sırasıyla %32,7'si ve %42,5'i CDI'ya ulaşmıştır. Çalışma 4'te geçirilen her yıl her ikiçalışmadan gelen hastalarda, yeni T2 (%33,2'ye kıyasla %27,4) veya gadolinyum arttırıcılezyon (%13,5'e kıyasla %9,4) oluşma riski düşük bulunmuş ve beyin parankimalfraksiyonundaki medyan yıllık yüzde değişim %0,19 ila -%0,09 arasında olmuştur.

Bir veya iki ek LEMTRADA tedavi kürü alan hastalar arasında, yinelenen birinci veya ikinci LEMTRADA tedavisi (Kür 3 ve 4) sonrası önceki yıldaki sonuçlara kıyasla relaps oranında,MRI aktivitesinde ve ortalama özürlülük skorlarında iyileşme görülmüştür. Bu hastalar içinKür 3'ten önceki yıl 0,79 olan ARR, bir yıl sonra 0,18'e düşmüş ve ortalama EDSS skoru da2,89'dan 2,69'a gerilemiştir. Yeni veya büyüyen T2 lezyonu görülen hastaların yüzdesi Kür3'ten önceki yıl %50,8 iken bir yıl sonra %35,9'a ve gadolinyum arttırıcı lezyonların yüzdeside %32,2'den %11,9'a gerilemiştir. Önceki yıl ile kıyaslandığında Kür 4'ten sonra ARR,ortalama EDSS skoru ve T2 ile gadolinyum arttırıcı lezyonlarda benzer iyileşmelergörülmüştür. Bu iyileşmeler, sonraki dönemlerde de korunmuştur ancak daha uzun dönemetkililik (örn; ek tedavi kürlerinden sonra 3 ve 4 yıl) açısından kesin sonuçlara varılamamıştırçünkü pek çok hasta, bu zaman noktalarına ulaşmadan önce çalışmayı tamamlamıştır.

Beş veya daha fazla tedavi kürünün faydaları ve riskleri belirlenmemiştir.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır. Veriler enzime bağlı immunosorbent deneyi (ELISA) testine göre alemtuzumab antikorlarına pozitifsonuç veren ve sonuçları kompetitif bağlanma tayini ile teyit edilen hastaların yüzdesiniyansıtmaktadır. Pozitif numuneler, in vitro inhibisyon kanıtları açısından akış sitometri tayiniyoluyla incelenmiştir. MS üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalardaki hastalardan, her birtedavi küründen 1, 3 ve 12 ay sonra anti-alemtuzumab antikoru incelemesi için serum örneklerialınmıştır. LEMTRADA alan hastaların yaklaşık %85'i çalışma sırasında anti-alemtuzumabantikoru pozitif sonuç verirken, bu hastaların >%90'ı ayrıca in vitro LEMTRADAbağlanmasını inhibisyona uğratan antikorlarda da pozitif sonuç vermiştir. Anti-alemtuzumabantikoru geliştiren hastalar, antikoru ilk maruziyetten sonraki 15 ayda geliştirmiştir. 2 tedavikürü boyunca, anti-alemtuzumab ya da inhibitör anti-alemtuzumab antikorlarının varlığıyla,etkililikte düşüş, farmakodinamikte değişim ya da infüzyon ilişkili reaksiyonlar dahil adversreaksiyonların oluşumu arasında bir ilişki görülmemiştir. Bazı hastalarda görülen yüksek titrelianti-alemtuzumab antikorları, üçüncü veya dördüncü tedavi kürünü takiben tamamlanmamışlenfosit deplesyonu ile ilişkilendirilmiştir, fakat anti-alemtuzumab antikorlarınınLEMTRADA'nın klinik etkililik ve ya güvenlilik profili üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

Antikor insidansı, büyük oranda tayinin duyarlılığı ve spesifikliğine bağlıdır. Ayrıca, tayinde gözlenen antikor (inhibitör antikor dahil) pozitifliği insidansı, tayin metodolojisi, numuneninişlenişi, numune toplama zamanı, birlikte kullanılan ilaçlar ve altta yatan hastalık gibi birçokfaktörden etkileniyor olabilir. Bu nedenlerden, LEMTRADA antikorları insidansıyla diğerürünlere karşı oluşan antikorların insidansının karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Pediyatrik popülasyon

Multipl skleroz tedavisinde doğumdan 10 yaşına kadar olan çocuklarda alemtuzumabla yapılan çalışmaların sonuçlarını bildirme yükümlülüğü ertelenmiştir (pediyatrik kullanımla ilgili bilgiiçin bkz. Bölüm 4.2).

Bir ya da birden fazla RRMS pediyatrik popülasyon alt grubunda yapılan LEMTRADA çalışmalarının sonuçlarını bildirme yükümlülüğü kaldırılmıştır (pediyatrik kullanıma ilişkinbilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

LEMTRADA'nın farmakokinetiği, arka arkaya 5 gün ve ilk tedaviden 12 ay sonra arka arkaya 3 gün 12 mg/gün ya da 24 mg/gün dozunda intravenöz infüzyon uygulanan 216 RRMShastasında incelenmiştir. Serum konsantrasyonları tedavi kürlerinde her bir ardışık dozlaartmış, gözlenen en yüksek konsantrasyonlar tedavi kürünün son infüzyonundan sonragerçekleşmiştir. 12 mg/gün doz uygulamasında, ilk tedavi kürünün 5. gününde ortalama Cmaxdeğeri 3014 ng/mL'ye, ikinci tedavi kürünün 3. gününde 2.276 ng/mL'ye ulaşmıştır.

Dağılım:

LEMTRADA, merkezi dağılım hacmi 14.1 L ile büyük ölçüde kan ve interstisyel boşlukla sınırlıdır.

Biyotransformasyon:

Alemtuzumab proteininin beklenen metabolik yolağı, yaygın proteolitik enzimler tarafından küçük peptitler ve bireysel aminoasitlere bozunmasıdır. Klasik biyotransformasyon çalışmasıyapılmamıştır.

Eliminasyon:

Alfa yarı ömrü yaklaşık 4-5 gündür ve her tedavi kürü yaklaşık 30 gün içerisinde düşük veya saptanamayan serum konsantrasyonlarına yol açan kürler arasında karşılaştırılabilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Irk, Cinsiyet, Geriyatrik hastalar

Mevcut verilere göre ırk ve cinsiyetin LEMTRADA'nın farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili bir sonuca varılamamaktadır. LEMTRADA'nın farmakokinetikleri 55 yaşındaki ya dadaha yaşlı hastalarda incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez ve mutajenez

Alemtuzumabın karsinojenik ya da mutajenik potansiyelinin incelendiği bir araştırma yapılmamıştır.

Fertilite ve üreme

Arka arkaya 5 gün 10 mg/kg/güne kadar dozlarda intravenöz alemtuzumab tedavisi (EAA önerilen günlük dozda insanlar için maruziyetin 7,1 katı), erkek huCD52 transjenik farelerininfertilitesi ve üreme performansını etkilememiştir. Normal sperm sayısı, kontrol hayvanlarınagöre belirgin ölçüde azalmış (<%10), anormal sperm yüzdesi (başı kopmuş ya da başsız)belirgin ölçüde artmıştır (%3'e kadar). Ancak, bu değişimler fertiliteyi etkilememiştir ve buyüzden de advers olmadıkları sonucuna varılmıştır.

Sokak türü erkek farelerle aynı yere konmadan önce arka arkaya 5 gün 10 mg/kg/güne kadar dozlarda intravenöz alemtuzumab tedavisi (EAA (Eğri Altındaki Alan) önerilen günlük dozdainsanlar için maruziyetin 4,7 katı) verilen dişi farelerde, fare başına ortalama corpora lutea veimplantasyon bölgesi sayısı, çözücü verilen hayvanlarla karşılaştırıldığında belirgin ölçüdeazalmıştır. Gebelik dönemindeki ağırlık artışının, 10 mg/gün verilen gebe farelerde çözücüverilen kontrol hayvanlarına göre düşük olduğu gözlenmiştir.

Gebelik sırasında arka arkaya 5 gün 10 mg/kg/güne kadar intravenöz dozlar (EAA önerilen 12 mg/gün dozundaki insan maruziyetinin 2,4 katı) verilen gebe farelerde yapılan üreme toksisitesiaraştırmasında, tüm embriyoları ölen ya da rezorbe edilen gebe fare sayısı belirgin biçimdeartmış, canlı fetüsleri olan gebe fare sayısında da düşüş olmuştur. 10 mg/kg/güne kadardozlarda, dış malformasyon, yumuşak doku ya da iskelet malformasyonu ya da varyasyonugözlenmemiştir.

Farelerde gebelik sırasında ve doğumdan sonra alemtuzumabın plasentadan transfer edildiği ve potansiyel farmakolojik etkinliği olduğu gözlenmiştir. Fareler üzerinde yapılan araştırmalarda,arka arkaya 5 gün 3 mg/kg/gün dozlarına (EAA önerilen 12 mg/gün dozundaki insanmaruziyetinin 0,6 katı) maruz kalan yavruların lenfosit sayılarında değişiklikler görülmüştür.Süt verme döneminde alemtuzumaba maruz kalan yavruların kognitif, fiziksel ve cinselgelişimleri, 10 mg/kg/güne kadar alemtuzumabdan etkilenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Disodyum fosfat dihidrat Disodyum edetat dihidratPotasyum klorürPotasyum dihidrojen fosfatPolisorbat 80Sodyum klorürEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik araştırması yapılmadığı için, bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Konsantre:

48 ay

Seyreltilmiş çözelti

2°C-8°C'de 8 saat boyunca kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürünün hemen kullanılması önerilmektedir. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve 8 saattenuzun süre olmamak koşuluyla, 2°C-8°C'de, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Konsantre

Buzdolabında saklayınız (2°C-8°C).

Dondurmayınız.

Flakonu ışıktan korumak için dış ambalajında saklayınız.

Beşeri tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bütil kauçuk tıpalı, plastik geçme kapaklı alüminyum contalı, şeffaf, 2 mL'lik cam flakon. Ambalaj büyüklüğü: 1 flakonluk ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce flakonun içeriği partiküler madde ve renk değişimi açısından kontrol edilmelidir. Eğer partiküler madde varsa ya da konsantrenin rengi değişmişse kullanmayınız.Flakonu kullanmadan önce çalkalamayınız.

İntravenöz uygulama için, aseptik teknikle flakondan 1,2 mL LEMTRADA'yı enjektöre çekiniz. 100 mL sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk çözelti ya da glikoz (%5)infüzyonluk çözelti içine enjekte ediniz. Bu tıbbi ürün diğer çözücülerle seyreltilmemelidir.Çözeltiyi karıştırmak için torba nazikçe çevrilmelidir.

LEMTRADA antimikrobiyal koruyucu içermediği için, hazırlanan çözeltinin steril olmasına özellikle dikkat edilmelidir. Seyreltilen ürünün derhal uygulanması önerilmektedir.

Her bir flakon tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Genzyme Europe B.V. Amsterdam/Hollanda lisansı ile Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2018/416

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.07.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

01.12.2022