2.

3.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Migren veya MAXALT tedavisi bazı hastalarda uyuklamaya neden olabilir. MAXALT alan bazı hastalarda baş dönmesi de bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar, migren atakları sırasındaya da MAXALT uygulandıktan sonra karmaşık işlevleri yerine getirmedeki yeterliliklerinideğerlendirmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bir yıllık kontrollü klinik çalışmalarda MAXALT (tablet ve ağızda dağılan tablet formülasyonu şeklinde) yaklaşık 8630 erişkin hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Klinikçalışmalarda yapılan değerlendirmelerde en yaygın görülen yan etkiler baş dönmesi, uykuhali ve halsizlik/bitkinliktir.

Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanan yan etkiler aşağıdaki gibidir.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak tanımlanır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonu, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Dezoryantasyon, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, somnolans, parestezi, baş ağrısı, hipoestezi, zihinsel keskinlikte azalma

Yaygın olmayan: Ataksi, vertigo, disguzi/kötü tat, tremor, senkop Bilinmiyor: Nöbet, serotonin sendromu

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon

Yaygın olmayan: Aritmi, EKG anormallikleri, taşikardi

Seyrek: Serebrovasküler olay (bu yan etkilerin çoğu koroner arter hastalığı risk faktörleri öngörülen hastalarda rapor edilmiştir), bradikardi

Bilinmiyor : Miyokard iskemisi veya infarktüsü (bu yan etkilerin çoğu koroner arter hastalığı risk faktörleri öngörülen hastalarda rapor edilmiştir)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, kızarıklık/sıcak basmaları Bilinmiyor: Periferal vasküler iskemi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Farinkste rahatsızlık Yaygın olmayan: DispneSeyrek: Hırıltı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu, kusma, ishal, dispepsi Yaygın olmayan: Susuzluk hissiBilinmiyor: İskemik kolit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Flushing

Yaygın olmayan: Pruritus, ürtiker, anjiyoödem (örn; yüzde ödem, dilde şişme, faringeal ödem) (anjiyoödem için aynı zamanda bkz. bölüm 4.4), döküntü, terlemeBilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Bölgesel ağırlık, boyun ağrısı, katılık

Yaygın olmayan: Bölgesel sıkılık, kas zayıflığı, yüzde ağrı, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni/yorgunluk, batın veya göğüste ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;t[email protected]; tel:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rizatriptan 40 mg (tek bir seferlik tablet dozu olarak veya 2 saatlik aralıkla 2 doz olarak uygulanan) yaklaşık 300 erişkin hasta tarafından iyi tolere edilmiş, en sık görülen ilaçlailişkili yan etkiler baş dönmesi ve uykululuk hali olmuştur.

12 erişkin hastanın rizatriptan aldığı (dört saat içerisinde verilen) total kümülatif doz 80 mg olduğu bir klinik çalışmada iki hastada senkop ve/veya bradikardi gözlenmiştir. 29 yaşındabir kadın hastada (iki saat aralıkla uygulanan) toplam 80 mg rizatriptan dozundan üç saatsonra kusma, bradikardi ve sersemlik gelişmiştir. Atropine yanıt olarak 3. derecede AVbloğu, diğer semptomların başlangıcından bir saat sonra gözlemlenmiştir. İkinci hasta 25yaşında erişkin bir erkek olup ağrılı bir venipunktür hemen sonra geçici sersemlik, senkop,inkontinens ve 5 saniyelik sistolik duraklama (ECG monitöründe) gözlenmiştir. Venipunktür,hasta (yaklaşık 4 saat sürede uygulanmış) toplam 80 mg rizatriptan dozu aldıktan iki saatsonra yapılmıştır.

Ek olarak rizatriptanın farmakolojik verilerine dayanarak doz aşımı halinde hipertansiyon veya daha ciddi kardiyovasküler semptomlar görülebilir.

MAXALT ile doz aşımından şüphelenilen hastalarda gastrointestinal dekontaminasyon (örneğin: aktif kömürü takiben gastrik lavaj) uygulanması düşünülmelidir. Kliniksemptomların görülmesi devam etmese bile elektrokardiyografik izleme en az 12 saat devamettirilmelidir.

Hemo veya peritonal diyalizin rizatriptanın serum konsantrasyonlarına olan etkisi bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seçici serotonin (5HT

1B/1D

Etki mekanizması:

Rizatriptan insan 5HT

IBIDII

Rizatriptanın migren türü baş ağrısını tedavideki terapötik aktivitesi, bir atak sırasında genişlediği düşünülen ekstraserebral intrakranial kan damarları üzerinde ve onları inerveeden trigeminal duyu sinirleri üzerinde rizatriptanın 5HT

IBIDIBID

Farmakodinamik etkiler:

Erişkinler

MAXALT ağızda dağılan tabletin migren ataklarının akut tedavisindeki etkililiği, MAXALT tabletler ile benzer dizayn edilmiş iki çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalışmadaaraştırılmıştır. Bir çalışmada (n=311) verilen dozdan 2 saat sonra MAXALT ağızda dağılantablet ile tedavi yapılan hastalarda iyileşme oranları rizatriptan 5 ve 10 mg için yaklaşık %66iken plasebo grubunda %47 olarak bulunmuştur. Daha büyük bir çalışma grubunda (n=547)verilen dozdan 2 saat sonra MAXALT ağızda dağılan tablet 5 mg ile tedavi yapılanhastalarda iyileşme oranları %59 ve 10 mg ile tedavi yapılan hastalarda %74 iken plasebogrubunda %28 olarak bulunmuştur. MAXALT ağızda dağılan tablet aynı zamanda migrennöbetleri ile birlikte görülen hareketsizlik, bulantı, fotofobi, fonofobi de iyileşme meydanagetirmiştir. 10 mg'lık doz ile yapılan iki klinik çalışmadan birisinde dozun verilmesinitakiben 30 dakika gibi kısa bir sürede ağrının belirgin bir şekilde iyileştiği görülmüştür (bkz.bölüm 5.2).

Oral tabletle yapılan çalışmalara dayanılarak rizatriptan, adet başlangıcından 3 gün önce veya sonra görülen menstrual migrenin tedavisinde etkili bulunmuştur.

Adölesanlar (12-17 yaş)

Yaşları 12 ile 17 arasında değişen pediyatrik hastalarda MAXALT ağızda dağılan tabletin etkililiği çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel gruplu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir (n=570). Hasta popülasyonunun NSAİİ'lere ve asetaminofen tedavisinegeçmişten beri yanıtsız olması şart koşulmuştur. Çalışma için uygun özellikler taşıyan birmigren baş ağrısı yaşayan hastalara ilk önce ağrı başladıktan sonra 30 dakika içerisindeplasebo veya rizatriptan uygulanmıştır. 15 dakikalık plasebo döneminden sonra, plaseboyayanıt vermeyen hastalar tek bir migren atağını plasebo veya rizatriptan ile tedavi etmiştir.Vücut ağırlığına dayalı bir dozlama stratejisi kullanılarak, 20 kg ile <40 kg arası hastalar 5mgrizatriptan ve >40 kg hastalar 10mg rizatriptan almıştır.

Bu zenginleştirilmiş popülasyon çalışmasında, tedaviden 2 saat sonra ağrıdan kurtulma olarak tanımlanan birincil etkinlik son noktası (orta derecede veya şiddetli ağrının azalarakağrı yokluğuna gerilemesi) bakımından aktif tedavi ile plasebo arasında %9'luk bir farkgözlenmiştir (rizatriptan ile %31 ve plasebo ile %22; p=0,025). Ağrı giderimi (orta derecedeveya şiddetli ağrının azalarak hafif ağrıya veya ağrı yokluğuna gerilemesi) olarak tanımlananikincil son nokta açısından hiçbir anlamlı fark saptanmamıştır.

Çocuklar (6-11 yaş)

MAXALT ağızda dağılan tabletin etkinliği aynı akut plasebo-kontrollü klinik çalışmada (n=200) 6-11 yaş arası pediyatrik hastalarda da değerlendirilmiştir. Tedaviden 2 saat sonraağrısı tamamen dinen hastaların yüzdesi MAXALT ağızda dağılan tablet 5 mg ve 10 mg alanhastalarda plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında istatistiksel yönden anlamlı olarak farklıbulunmamıştır (%39,8'e karşı %30,4, p=0,269).

MAXALT ağızda dağılan tablet migren hastalarının migren atağını, sıvı yutmak zorunda kalmadan tedavi edilebilmelerini sağlar. Bu da örneğin sıvı olmadığı durumlarda ilacın dahaerken alınabilmesini sağlar ve sıvı yutulması ile gastrointestinal semptomlarınkötüleşmesinin önüne geçilmiş olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Rizatriptan oral uygulanmasını takiben hızlıca ve tamamen absorbe olur. Ortalama oral biyoyararlanım yaklaşık %40-45 ve ortalama plazma pik konsantrasyonunu (Cmaks) yaklaşık1,58 saatte (Tmaks) erişilir. Rizatriptan ağızda dağılan tabletin uygulanmasını takibenmaksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi, tablete göre 30-60 dakika daha geçtir.

Yiyeceklerin etkisi: Ağızda dağılan tabletlerin emilimine yiyeceklerin etkisi ile ilgili henüz bir çalışma yapılmamıştır. Rizatriptan tabletler için tok durumda verildiklerinde Tmaks 1 saatgecikmiştir. Ağızda dağılan tabletler yemeklerden sonra uygulandığında rizatriptanınemiliminde daha fazla gecikme meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Rizatriptan plazma proteinlerine minimum olarak bağlanır (%14). Dağılım hacmi erkek hastalarda yaklaşık 140 litre ve kadın hastalarda 110 litredir.

Biyotransformasyon:

Rizatriptanın primer metabolizma yolu monoamin oksidaz A tarafından oksidatif deaminasyon yolu ile farmakolojik olarak aktif olmayan indol asetik asit metabolitinedönüşmesidir. 5-HT

1B/1D RESEPTÖRLERI ÜZERINDEN ANA BILEŞIĞE AKTIVITE BAKıMıNDAN BENZER OLANN-MONODESMETIL-RIZATRIPTAN MINÖR DERECEDE OLUŞUR, FAKAT RIZATRIPTANıN FARMAKODINAMIKAKTIVITESI ILE BELIRGIN BIR ŞEKILDE ILIŞKILENDIRILEMEZ. N-MONODESMETIL-RIZATRIPTANıN PLAZMAKONSANTRASYONLARı ANABILEŞIĞIN YAKLAŞıK %14'Ü OLUP, BENZER ORANDA ELIMINE OLUR. DIĞER MINÖRMETABOLITLER N-OKSIT, 6-HIDROKSI BILEŞIĞI, 6-HIDROKSI METABOLITININ SÜLFAT KONJÜGATıDıR. BUMINÖR METABOLITLERIN HIÇBIRI FARMAKOLOJIK OLARAK AKTIF DEĞILDIR.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben EAA erkeklerde orantısal olarak artarken kadınlarda yaklaşık olarak 10-60 g/kg doz oranında artış kaydeder. Oral uygulamayı takiben EAA yaklaşıkolarak 2,5-10 mg doz oranında artış kaydeder. Rizatriptanın erkeklerde ve kadınlarda plazmayarılanma ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Rizatriptanın plazma klerensi erkeklerde yaklaşık 10001500 ml/dk ve kadınlarda 900-1100 ml/dk ve bunun yaklaşık %20-30'

U

İlk geçiş metabolizmasıyla uyumlu olarak idrarla atılan oral dozun yaklaşık %14'ü rizatriptan olarak değişmeden atılır ve %51'i indol asetik asit metaboliti olarak atılır. İdrarda %1'denfazla aktif N-monodesmetil metaboliti bulunmaz.

Eğer rizatriptan maksimum doz rejimine göre uygulanırsa günden güne plazmada ilaç akümülasyonu meydana gelmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Aşağıdaki veriler oral tablet formülasyonu ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır.

Migren atağı olan hastalar:

Bir migren atağı rizatriptanın farmakokinetiğini etkilememektedir.

Cinsiyet:

Rizatriptanın EAA 'sı (10 mg oral) kadınlarla karşılaştırıldığında erkeklerde %25 daha düşüktür, Cmaks %11 daha düşük iken Tmaks yaklaşık olarak aynı zamanda gözlemlenir. Bubelirgin farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı değildir.

Yaşlılar:

Tablet uygulanmasını takiben yaşlı hastalarda gözlemlenen rizatriptanın plazma konsantrasyonu (yaklaşık 65 ile 77 yaş arasında), genç erişkinlerde gözlemlenenler ile benzerbulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 6 ile 17 arasında değişen migrenli pediyatrik hastalarda rizatriptan (ağızda dağılan tablet formülasyonu şeklinde) ile bir farmakokinetik çalışma yürütülmüştür. 5 mg rizatriptanağızda dağılan tabletin tek bir dozunun vücut ağırlığı 20-39 kg olan pediyatrik hastalara veya10 mg rizatriptan ağızda dağılan tabletin tek bir dozunun vücut ağırlığı 40 kg ve daha fazlaolan pediyatrik hastalara uygulanmasından sonra ortalama maruz kalımlar, yetişkinlere 10mg rizatriptan ağızda dağılan tabletin tek bir dozunun uygulanmasından sonra gözlenenmaruz kalımdan sırasıyla %15 daha düşük ve %17 daha yüksek bulunmuştur. Bu farklarınklinik anlamlılığı belirsizdir.

Karaciğer yetmezliği (Child Pugh Skoru 5-6):

Karaciğerde hafif alkolik siroz olan hastalara oral olarak tablet uygulanmasını takiben rizatriptanın plazma konsantrasyonları genç erkek ve kadın hastalarda birbirine benzer olarakbulunmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği görülen hastalarda (Child Pugh Skoru 7)EAA (%50) ve Cmaks(%25)'da belirgin bir azalma gözlenir. Child Pugh Skoru >7 (şiddetlikaraciğer yetmezliği olan) hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi 10-60 ml/dk/1,73m²) rizatriptan tablet uygulamasından sonra EAA değeri sağlıklı kişilerinkinden belirgin olarak farklı değildi.Hemodiyaliz hastalarında (kreatinin klerensi <10 ml/dk/1,73m²) rizatriptan EAA'sı böbrekfonksiyonları normal olanlara göre %44 daha büyüktü. Böbrek yetmezliğinin bütünderecelerinde rizatriptan uygulanan hastaların maksimum plazma konsantrasyonu sağlıklıkişilerle benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, reprodüktif ve gelişimsel toksisite, güvenlilik farmakolojisi, farmakokinetik ve metabolizma ile ilgili yapılankonvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik bilgilerde insanlar için herhangi bir risk tespitedilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Jelatin (sığır)

Mannitol (e421)

Glisin

Aspartam (E951)

Nane aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.