Actemra 162 Mg/0.9 Ml Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ACTEMRA 162 mg/0,9 mL S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Kullanıma hazır 0,9 mL enjeksiyonluk çözelti içeren bir kullanımlık enjektör;

Etkin madde:

Tocilizumab*

*: Çin hamster over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, insan interlökin-6 (IL-6) reseptörüne karşı hümanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör içinde enjeksiyonluk çözelti Renksiz veya açık sarı renkte çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ACTEMRA'nın, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine karşı veya birveya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktifkalan veya bu tedavilere intoleransı olan erişkin hastalarda kullanımı endikedir.ACTEMRA tek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD'larlakombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA'nın metotreksatla kombine olarak kullanıldığında X-ray ile ölçülebilir şekilde eklem hasarı progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonlarda iyileşmesağladığı gösterilmiştir.

ACTEMRA, öncesinde non-steroidal anti inflamatuvar (NSAİİ) ve sistemik kortikosteroid tedavisine karşı yeterli yanıt alınmamış, en az 10 kg olan 2 yaş ve üzeriaktif sistemik jüvenil idiyopatik artritli (sJIA) çocuk hastalarda endikedir. ACTEMRA,monoterapi olarak (metotreksata intolerans durumlarında veya metotreksat ile tedavininuygun olmadığı durumlarda) veya metotreksat ile kombine olarak verilebilir.

ACTEMRA, metotreksat (MTX) ile kombine olarak, öncesindeki metotreksat (MTX) tedavisine karşı yeterli yanıt alınmamış en az 10 kg olan 2 yaş ve üzeri aktifpoliartiküler jüvenil idiyopatik artritli (pJIA; romatoid faktör pozitif veya negatif) çocukhastalarda endikedir. ACTEMRA, monoterapi olarak metotreksata intoleransdurumlarında veya metotreksat ile devamlı tedavinin uygun olmadığı durumlardaverilebilir.

ACTEMRA, erişkin hastalarda Dev Hücreli Arterit (DHA) tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ACTEMRA subkutan formülasyonu tek kullanımlık bir kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizması ile uygulanır. Tedavi, Romatoid Artrit, aktifpJIA, aktif sJIA ve/veya Dev Hücreli Arterit konusunda uzman bir doktor gözetimindebaşlatılmalı ve devam ettirilmelidir. İlk enjeksiyon kalifiye bir sağlık çalışanınıngözetiminde uygulanmalıdır. Ancak hekim uygun gördüğünde, gerektiğinde medikalaçıdan doktor tarafından izlenmesini kabul etmesi ve uygun enjeksiyon teknikleriniöğrenmesi durumunda, hasta ACTEMRA'yı kendi kendine uygulayabilir.

ACTEMRA I.V. tedavisinden S.C. uygulamaya geçen hastalar, ilk S.C. dozunu bir sonraki planlanan I.V. dozu yerine kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde almalıdır.

S.C. formunun evde uygulanması için hastanın veya hasta bakımını üstlenen kişinin uygunluğu değerlendirilmelidir ve bir sonraki dozu uygulamadan önce alerjik reaksiyonsemptomları ile karşılaştılarsa bir sağlık çalışanına bu durumu bildirmeleri konusundabilgilendirilmelidir. Ciddi alerjik semptomlar gelişirse, hastalar acil tıbbi müdahaleistemelidirler (bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid Artrit (RA)

Yetişkin hastalar için önerilen ACTEMRA dozu subkutan enjeksiyon halinde verilen haftada bir 162 mg'dır.

ACTEMRA tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA'nın intravenöz formülasyonundan sabit doz subkutan formülasyonuna geçiş yapan hastalarla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Haftada bir dozlama aralığıbenimsenmelidir.

ACTEMRA I.V. tedavisinden S.C. tedavisine geçen hastalar, bir sonraki I.V. doz yerine alacakları ilk S.C. dozu kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde uygulamalıdır.

Dev Hücreli Arterit (DHA)

Önerilen dozaj giderek azalan dozda glukokortikoid kürü ile kombinasyon halinde haftada bir kez 162 mg subkutan dozdur. ACTEMRA glukokortikoidlersonlandırıldıktan sonra tek başına kullamlabilir.

ACTEMRA tedavisi boyunca hastada DHA relapsı meydana gelmesi halinde, reçete eden hekim en iyi tıbbi karar/tedavi kılavuzlarına göre yeniden eşzamanlıglukokortikoid tedavisine başlamayı ve/veya tedavinin dozunu artırmayı (ya dasonlandırılmışsa glukokortikoid tedavisini yeniden başlatmayı) düşünmelidir.

RA ve DHA

Doz modifikasyon önerileri (bkz. Bölüm 4.4 ): • Karaciğer enzimi anormallikleri

Laboratuvar Değeri	Aksiyon
Normalin üst sınırının (NÜS) > 1ila 3 katı	Uygunsa, eşzamanlı DMARD'ların (RA) veya immünomodülatör ajanların (DHA) dozu modifiye edilir. Bu aralıktaki kalıcı artışlar için ACTEMRA enjeksiyon sıklığı iki haftada bire düşürülür veya aminotransferaz (ALT) veya aspartataminotransferaz (AST) normale dönene kadar ACTEMRA'ya araverilir Klinik açıdan uygun olduğu şekilde, haftada bir veya iki haftada bir enjeksiyon ile yeniden başlanır
NÜS> 3 ila 5 katı	NÜS < 3 katı elde edilene kadar ACTEMRA dozlamasına ara verilir ve normalin üst sınırının (NÜS) >1 ila 3 katı için yukarıdaverilen önerilere uyulur NÜS > 3 katında kalıcı artışlarda (tekrarlı testlerle doğrulanır, bkz. Bölüm 4.4) ACTEMRA kesilir
NÜS > 5 katı	ACTEMRA kesilir

Düşük mutlak nötrofil sayısı (MNS)

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 10⁹/L'den düşük olan hastalarda, tedaviye başlanması önerilmemektedir.

Laboratuvar Değeri (hücreler x109/L)	Aksiyon
MNS > 1	Doza devam edilir
MNS 0,5 ila 1	ACTEMRA dozlamasına ara verilir MNS > 1x 109/L olduğunda, iki haftada bir ACTEMRA enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğundahaftada bir enjeksiyona geçilir
MNS < 0,5	ACTEMRA kesilir

Düşük trombosit sayısı

Laboratuvar Değeri (hücre x103/mikrolitre) Aksiyon 50 ila 100 ACTEMRA dozlamasına ara verilir Trombosit sayısı > 100x 103/mikrolitre olduğunda, iki haftada bir ACTEMRA enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygunolduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir < 50 ACTEMRA kesilir

RA ve DHA

Eksik doz

Eğer hasta haftalık ACTEMRA enjeksiyonunu planlanan doz süresinin 7 günü içinde almayı unutursa, eksik dozu bir sonraki planlanan doz gününde almalıdır. Eğer hasta ikihaftada bir alacağı ACTEMRA subkutan enjeksiyonu planlanan doz süresinin 7 günüiçinde almayı unutursa, hatırlar hatırlamaz eksik dozu alıp bir sonraki dozu planlanansürede almalıdır.

Uygulama şekli:

Subkutan kullanım içindir.

Hekimleri uygun olduğunu söylediği takdirde hastalar enjeksiyon tekniği konusunda uygun eğitimin ardından, ACTEMRA enjeksiyonunu kendileri uygulayabilirler.Kullanıma hazır enjektörün toplam içeriği (0,9 mL) subkutan enjeksiyon olarakuygulanmalıdır. Önerilen uygulama yerlerine (karın, uyluk ve üst kol) dönüşümlü olarakuygulanmalıdır ve enjeksiyonlar hiçbir zaman benlerin veya izlerin içine veya derininhassas, bereli, kırmızı, sert veya sağlam olmayan alanlarına yapılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır.

ACTEMRA'nın uygulanması ile ilgili detaylı bilgiler Kullanma Talimatı'nda verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ACTEMRA ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2).Bu hastalarda böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

ACTEMRA'nın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır, bu nedenle herhangi bir doz önerilememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

ACTEMRA'nın Subkutan formülasyonunun yenidoğan ile 1 yaş altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Doz değişikliği yalnızca hastanın zamana bağlı vücut ağırlığındaki tutarlı değişikliğe dayanarak yapılmalıdır. ACTEMRA tek başına veya metotreksat ile kombine olarakkullanılabilir.

Aktif sJIA hastaları:

2 yaş ve üzeri çocuk hastalar için önerilen pozoloji 30 kg ve üzeri hastalarda subkutan olarak haftada bir 162 mg; 30 kg alt ı hastalarda subkutan olarak 2 haftada bir 162mg'dır. ACTEMRA'yı subkutan enjeksiyon olarak alırken hastaların vücut ağırlığınınen az 10 kg olması gerekmektedir.

Aktif pJIA hastaları:

2 yaş ve üzeri hastalar için önerilen pozoloji 30 kg ve üzeri hastalarda subkutan olarak 2 haftada bir 162 mg; 30 kg ve altı hastalarda subkutan olarak 3 haftada bir 162 mg'dır.

Laboratuvar anormallikleri nedeniyle doz ayarlamaları (aktif pJIA ve sJIA)

Gerekli olduğu durumlarda, birlikte kullanılan metotreksat ve/veya diğer ilaçların dozu ayarlanmalı veya kesilmeli ve klinik durum değerlendirilene kadar ACTEMRAkullanımına ara verilmelidir. Aktif pJIA ve sJIA laboratuvar değerlerini etkileyebilençok fazla komorbid durumlar olduğundan, ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararıhastaların bireysel durumlarının tıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

• Karaciğer enzim anormallikleri

Laboratuvar değeri	Aksiyon
NÜS) >1 ila 3 katı	Birlikte kullanılan metotreksat dozunu ayarlayınız

	Bu aralıktaki devamlı artışlar için ALT/AST normale dönene kadar ACTEMRA kullanımım kesiniz
NÜS >3 x katıila 5 katı	Birlikte kullanılan metotreksat dozunu ayarlayınız NÜS < 3 katı olana kadar ACTEMRA kullanımını kesiniz ve NÜS 3 katı>1 için yukarıdaki tavsiyelere uyunuz
NÜS >5 katı	ACTEMRA kullanımını kesiniz. Laboratuvar anormalliği sebebiyle aktif pJIA'da ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararı hastaların bireysel durumlarınıntıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

Düşük mutlak nötrofil sayısı (MNS)

Laboratuvar değeri (hücreler x 109/L) Aksiyon MNS >1 Doza devam ediniz MNS 0,5 ila 1 ACTEMRA dozuna ara veriniz MNS>1x109'a çıktığında ACTEMRA'ya devam ediniz. MNS <0,5 ACTEMRA'yı kesiniz Laboratuvar anormalliği sebebiyle aktif pJIA'da ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararı hastaların bireysel durumlarınıntıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

Düşük trombosit sayısı

Laboratuvar değeri (hücreler x 103/L) Aksiyon 50 x 100 Uygun ise, eş zamanlı kullanılan metotreksat dozunu ayarlayınız ACTEMRA dozuna ara veriniz Trombosit sayısı >100x103 olduğunda ACTEMRA'ya devam ediniz. <50 ACTEMRA'yı kesiniz Laboratuvar anormalliği sebebiyle aktif sJIA veya pJIA'da

Laboratuvar anormalliği sebebiyle ACTEMRA dozlama sıklığının azaltılması aktif pJIA ve sJIA hastalarında çalışılmamıştır.

Aktif pJIA'lı ve sJIA'lı çocuklar dışındaki çocuk hastalarda ACTEMRA'nın subkutan formülasyonunun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

I.V. formülasyondan elde edilen veriler, ACTEMRA S.C. ile tedaviye başlandıktan itibaren 12 hafta içinde klinik anlamda iyileşme göstermiştir. Bu süre içinde iyileşmegörülmeyen hastalarda tedaviye devam edilip edilmeyeceği dikkatledeğerlendirilmelidir.

Eksik doz

Aktif sJIA hastası haftalık ACTEMRA enjeksiyonunu planlanan doz süresinin 7 günü içinde almayı unutursa, eksik dozu bir sonraki planlanan doz gününde almalıdır. Eğerhasta iki haftada bir alacağı ACTEMRA subkutan enjeksiyonu planlanan doz süresinin7 günü içinde almayı unutursa, hatırlar hatırlamaz eksik dozu alıp bir sonraki dozuplanlanan sürede almalıdır.

Aktif pJIA hastası planlanan dozun 7 günü içinde ACTEMRA subkutan enjeksiyonu almayı unutursa, hatırlar hatırlamaz eksik dozu alıp bir sonraki dozu planlanan süredealmalıdır. Eğer hasta ACTEMRA subkutan enjeksiyonun planlanan dozunu 7 gündenfazla sürede almayı unutursa veya ACTEMRA'yı ne zaman enjekte etmesigerektiğinden emin değilse doktora veya eczacıya danışmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Tocilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

• Aktif, ciddi enfeksiyonu bulunanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

ACTEMRA subkutan formülasyonu, intravenöz uygulamaya yönelik değildir.

ACTEMRA subkutan formülasyonu, 10 kg vücut ağırlığının altında olan aktif sJIA'lı çocuk hastalarda kullanıma uygun değildir.

Enfeksiyonlar

ACTEMRA dahil immunosupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalardaACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiğitakdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar ACTEMRA uygulaması kesilmelidir.Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık halegetirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğerhastalığı) bulunan hastalarda ACTEMRA kullanımını değerlendirirken dikkatli olmalarıgerekmektedir.

Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, ACTEMRA gibi immunosupresif ajanlarla tedavigören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunmasıönerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken,ACTEMRA'nın C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomlarıüzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedaviyapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptombelirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda (semptomlarıhakkında bilgi vermeleri mümkün olmayan aktif sJIA veya pJIA hastalığı olan küçükçocuklar dahil olmak üzere) hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımınıüstlenenler yönlendirilmelidir.

Tüberküloz

Diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozuolan hastalara ACTEMRA tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyeltedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmışhastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarındayalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımını üstlenen kişiler, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn.; devamlıöksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşanması durumunda doktora danışmaları içinuyarılmalıdır.

Viral reaktivasyon

Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar ACTEMRA'nın klinik çalışmalarınadahil edilmemişlerdir.

Divertikülit komplikasyonları

ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda divertikülit komplikasyonları olarak nadiren divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA,önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji, ve/veyaateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlarsergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması içinhemen değerlendirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

ACTEMRA ile ilişkili olarak anafilaksi dahil olmak üzere ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar, daha önce ACTEMRAtedavisi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış hastalarda steroid veantihistaminik premedikasyonu alsalar bile daha şiddetli olabilir ve potansiyel olarakölümle sonuçlanabilir. ACTEMRA ile tedavi sırasında anafilaktik reaksiyon meydanagelmesi durumunda hemen kullanım için uygun tedavi hazır bulundurulmalıdır. Eğer biranafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse,ACTEMRA uygulaması derhal durdurulmalı ve ACTEMRA tamamen kesilmelidir.

Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği

Özellikle metotreksat ile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı vekaraciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.8).

Hepatoksisite

ACTEMRA tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. metotreksat (MTX))ACTEMRA ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artışgözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmaküzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir.

ACTEMRA ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA tedavisininbaşlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir.Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir.Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almalarıönerilmelidir.

ALT veya AST NÜS > 1,5 katı yüksek transaminazları olan hastalarda ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST NÜS > 5katı yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez.

RA, DHA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlıolarak ACTEMRA'nın sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bölüm4.2'ye bakınız. ALT veya AST yükselmeleri > 3-5 x NÜS, tekrar testiyleonaylandığında, ACTEMRA tedavisi kesilmelidir.

Hematolojik anormallikler

8 mg/kg ACTEMRA'nın metotreksat ile kombine tedavisi sonrasında nötrofil ve trombosit sayılarında azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Daha önce bir TNFantagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir.

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, MNS 2 x 10⁹/L'den düşük olan hastalarda tedavinin başlatılması önerilmemektedir. Trombosit sayısı düşük olan hastalarda (örn.trombosit sayısı 100 x 10³/mikrolitre altında olan hastalar) ACTEMRA tedavisininbaşlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS <0,5 x 10⁹/L veya trombosit sayısı< 50 x 10³/mikrolitre hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir.

ACTEMRA ile bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda nötrofil azalması ve ciddi enfeksiyonların görülmesi arasında net bir ilişki bulunmamasına rağmen, şiddetlinötropeni ciddi enfeksiyon riski ile bağlantılı olabilir.

RA ve DHA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayısına bakılmalıdır. MNSve trombosit sayımı sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, Bölüm 4.2'yebakınız.

Aktif pJIA ve sJIA hastalarında iyi klinik uygulamalar açısından ilacın ikinci dozu uygulandığında ve sonrasında nötrofil ve trombosit sayıları takip edilmelidir (bkz.Bölüm 4.2).

Lipid parametreleri

ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipidparametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğundaaterojenik belirteçlerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcıajanların tedavisine cevap vermiştir.

Tüm hastalarda lipid parametrelerinin değerlendirmesi ACTEMRA tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiyeyönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Nörolojik bozukluklar

Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ACTEMRA ile oluşabilecek santraldemiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir.

Malignite

RA'lı hastalarda malignite riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignite riskini artırır.

Aşılama

Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ACTEMRA ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. Randomize, açık etiketli bir çalışmada, ACTEMRAve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavis i gören hastalardaalınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakarid ve tetanoztoksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir. Tüm hastalara, özellikleyaşlı veya pediyatrik hastalara, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce güncel aşılamakılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşıların yapılması önerilmektedir. Canlı aşı ileaşılanma ve ACTEMRA tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immunosupresifajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.

Kardiyovasküler risk

RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir.

TNF antagonistleri ile kombinasyon

ACTEMRA'nın RA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA'nın diğer biyolojik maddelerlebirlikte kullanılması önerilmemektedir.

DHA

Bu alanda etkililiği belirlenmediğinden, akut relaps tedavisi için ACTEMRA monoterapisi kullanılmamalıdır. Glukokortikoidlerin verilmesi tıbbi değerlendirme vegüncel kılavuzlara göre yapılmalıdır.

Aktif sJIA

Aktif sJIA hastalarında hayatı ciddi şekilde tehdit edebilen makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) gelişebilir. ACTEMRA, klinik çalışmalarda hastaların aktif makrofajaktivasyon sendromu (MAS) epizodu sırasında uygulanmamıştır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Tek doz 10 mg/kg ACTEMRA'nın haftada bir 10-25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya kortikosteroidlerin RA hastalarında ACTEMRA klerensi üzerindeherhangi bir etkisi saptanmamıştır. DHA hastalarında, kümülatif kortikosteroid dozununACTEMRA maruziyeti üzerinde etkisi gözlenmemiştir.

Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Bu nedenle, ACTEMRA gibi bir potent sitokininhibitörü ile CYP450 ekspresyonu tersine çevirilebilir.

Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan

in vitro

çalışmalar IL-6'nın CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunugöstermiştir. ACTEMRA bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.

RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek ACTEMRA dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalmagörülmüştür. Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdırveya onun biraz üzerindedir.

ACTEMRA ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. metilprednisolon, deksametazon, (oralglukokortikoid yoksunluk sendromu olasılığı ile), atorvastatin, kalsiyum kanalblokörleri, teofilin, varfarin, fenoprokumon, fenitoin, siklosporin veyabenzodiazepinler) alan hastalar terapötik etkiyi sürdürmek için doz artırılmasıgerekebileceğinden izlenmelidir. Uzun eliminasyon yarılanma ömrü (t^) göz önünealındığında, ACTEMRA'nın CYP450 enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavidurdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi:

ACTEMRA'nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yürütülen bir çalışmada yüksek dozda fazla sayıda spontan düşük/embriyo-fetal ölüm görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

ACTEMRA'nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ACTEMRA'nın süte geçtiğine dair hayvanlar üzerinde bir çalışma yapılmamıştır. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Mevcut klinik dışı veriler, ACTEMRA tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ACTEMRA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi azdır (bkz. Bölüm 4.8, baş dönmesi).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Güvenlilik profili klinik çalışmalarda ACTEMRA kullanmış 4.510 hastadan oluşmaktadır; bu hastaların çoğu RA çalışmalarına katılmıştır (n=4009), geriye kalanilaç deneyimi ise DHA (n=149), aktif pJIA (n=240) ve sJIA (n=112) çalışmalarındanoluşmaktadır. ACTEMRA bu endikasyonlardaki güvenlilik profili benzer ve aynıolmaya devam etmektedir.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları ciddi enfeksiyonlar, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubundaciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1: ACTEMRA tedavisi alan hastalarda görülen advers reaksiyonların özeti

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok Seyrek
Enfeksiyon lar ve enfestasyon lar	Üst solunum yolu enfeksiyonları	Selülit, pnömonioral herpessimpleks,herpes zoster,	Divertikülit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lökopeni, nötropeni, hipofibrinoje nemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Anafilaksi (fatal)1,2' 3
Endokrin hastalıkları			Hipotiroidizm

Metaboliz ma vebeslenmehastalıkları Hiperkolesterolemi* Hipertrigliseridemi Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı, baş dönmesi Göz hastalıkları Konjonktivit Vasküler hastalıklar Hipertansiyo n Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Öksürük, dispne Gastrointes tinal hastalıklar Karın ağrısı, oral ülser,gastrit Stomatit, gastrik ülser Hepatobili yer hastalıklar İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatit, sarılık Karaciğer yetmezliği Deri ve deri altıdoku hastalıkları Döküntü, kaşıntı, ürtiker Steve- Johnson Sendromu3 Böbrek ve idrar yoluhastalıkları Böbrek taşı (nefrolitiyaz) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Enjeksiyon yeri reaksiyonları Periferik ödem, aşırıduyarlılıkreaksiyonu, Laboratuv ar testleri Karaciğer transaminazl arında yükselme, kilo artışı, toplam bilirubin yüksekliği*

Rutin laboratuvar araştırmalarının bir kısmı olarak biriktirilen yükselmeleri içermektedir. 1 bkz. Bölüm 4.3 2 bkz. Bölüm 4.4

³ Bu yan etki pazarlama sonrası gözlem ile tespit edilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, klinik çalışmalarda TCZ'ye maruz kalan toplam hasta sayısına dayanarakhesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı olarak belirlenmiştir.

RA (S.C.)

RA'daki subkutan ACTEMRA'nın güvenliliği, çift-kör, kontrollü, çok merkezli bir çalışma olan S.C.-I'i kapsamaktadır.S.C.-I, her hafta uygulanan 162 mg

ACTEMRA'nın etkililiğini ve güvenliliğini, 8 mg/kg intravenöz ACTEMRA'nın etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran RA'lı 1262 hastada gerçekleştirilen bir eşdeğeretkililik çalışmasıdır. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler.Subkutan olarak uygulanan ACTEMRA için gözlenen güvenlilik ve immunojenisite,intravenöz ACTRMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur vebeklenmeyen veya yeni advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1).İntravenöz kollardaki subkutan plasebo enjeksiyonları ile kıyasla subkutan kollardadaha yüksek sıklıkta enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir.

Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları:

6 aylık kontrollü periyot esnasında, S.C.-I'de enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının sıklığı haftalık subkutan ACTEMRA ve subkutan plasebo (intravenöz grup) enjeksiyonları içinsırası ile %10,1 (64/631) ve %2,4 (15/631) olmuştur. Bu enjeksiyon bölgesireaksiyonları (eritema, kaşıntı, ağrı ve hematom) hafif-orta şiddette olmuştur. Çoğuherhangi bir tedavi olmaksızın çözülmüştür ve hiçbiri ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

İmmünojenisite:

S.C.-I'da haftalık olarak 162 mg tocilizumab ile tedavi edilen toplam 625 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Beş hastada(%0,8) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların hepsinde nötralizeedici anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Bir hasta IgE izotip için pozitif olarak testedilmiştir (%0,2).

S.C.-II'de, iki haftada bir 162 mg tocilizumab ile tedavi edilen toplam 434 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Yedi hastada(%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların altısında (%1,4)nötralize edici anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Dört hasta IgE izotip için pozitifolarak test edilmiştir (%0,9).

Antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller:

ACTEMRA'ya ilişkin altı aylık kontrollü klinik çalışma S.C.-I'deki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozdaki hastaların %2,9'unda nötrofil sayısında 1X 10⁹/L'nin altında bir düşüş olmuştur.

Nötrofillerdeki 1 x 10⁹/L'nin altındaki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların oluşması arasında belirgin bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler:

ACTEMRA'ya ilişkin 6 aylık klinik çalışma olan S.C.-I'daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, S.C. haftalık dozdaki hastaların hiçbirinde, trombosit sayısında<50x10³/mikrolitre'ye bir düşüş olmamıştır.

Hepatik transaminaz yükselmeleri:

6 aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışması olan S.C.-I'daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda ALT veya AST NÜS >3 katı yükselme sırasıile hastaların %6,5'i ve %1,4'ünde meydana gelmiştir.

Lipit Parametreleri:

6 aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışması olan S.C.-I'daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda, hastaların %9'unun, > 4,1 mmol/L (160mg/dL) olacak şekilde sürekli bir artış yaşaması ile birlikte %19'u toplam kolesterolde> 6,2 mmol/lL (240 mg/dL) şeklinde sürekli yükselmelerle karşılaşmıştır.

Aktif sJIA (S.C.)

ACTEMRA S.C.'nin güvenlilik profili 51 sJIA'lı pediyatrik (1 ila 17 yaş) hastada incelenmiştir. Genel olarak, aktif sJIA hastalarında görülen advers reaksiyonlar, RAhastalarında görülenlere benzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Enfeksiyonlar

ACTEMRA S.C. alan sJIA hastalarında enfeksiyon görülme sıklığı, ACTEMRA I.V. alan sJIA hastalarda benzer oranlarda olmuştur.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

ACTEMRA S.C. çalışmasında (WA28118), sJIA hastaların toplam %41,2'inde (21/51) subkutan enjeksiyon bölgesinde reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. En yaygınenjeksiyon bölgesi reaksiyonları eritem, kaşıntı, ağrı ve enjeksiyon bölgesindekişişkinliktir. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonların büyük kısmı ciddi olmayan Derece 1advers olay olarak raporlanmış ve bunların hiçbiri hastanın tedaviyi bırakmasını veyakesmesini gerektirmemiştir.

İmmünojenisite

ACTEMRA S.C. çalışmasında (WA28118), anti-tocilizumab antikoruna bakılan 51 hastanın 46'sında (%90,2) referans sınırında en az 1 referans sonrası tarama sonucuolmuştur. Referans sınırından sonra hastaların hiçbirinde anti-tocilizumab antikorpozitifliği görülmemiştir.

Laboratuvar anormallikleri 52 haftalık açık etiketli ACTEMRA S.C. (WA28118) çalışmasında, ACTEMRA S.C.ile tedavi edilen hastaların %23,5'inde nötrofil sayısında 1x10⁹/L altında azalmagörülmüştür. ACTEMRA S.C. ile tedavi edilen hastaların %2'sinde trombosit sayısında100 x 10³/mikrolitre altında azalma görülmüştür. ACTEMRA S.C. ile tedavi edilenhastaların %9,8 ile %4,0'ünde ALT veya AST NÜS >3 katı yükselmesi görülmüştür.

Lipid parametreleri

52 haftalık açık etiketli ACTEMRA S.C. (WA28118) çalışması boyunca tedavinin herhangi bir zamanında hastaların %23,4 ile %35,4'ünde LDL kolesterol değerinde>130 mg/dL'ye ve total kolesterol değerinde >200 mg/dL'ye kadar referans sınırısonrası artış görülmüştür.

Aktif pJIA (S.C.)

ACTEMRA S.C.'nin güvenlilik profili 52 aktif pJIA'lı pediyatrik hastada incelenmiştir. ACTEMRA tüm maruziyet popülasyonunda ACTEMRA I.V. için toplam hasta yılısüresi 184,4 ve ACTEMRA S.C. için 50,4 hasta yılından oluşmaktadır. Aktif pJIAhastalarının genel güvenlilik profili, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları haricindeACTEMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Tablo 1). Aktif pJIAhastalarında ACTEMRA S.C. enjeksiyonu sonrası enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarınıngörülme sıklığı, erişkin RA hastalara göre daha fazla olmuştur.

Enfeksiyonlar

ACTEMRA S.C. çalışmasında, ACTEMRA S.C. alan aktif pJIA hastalarında enfeksiyon görülme sıklığı ACTEMRA I.V. alan aktif pJIA hastaları ile benzer orandaolmuştur.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Aktif pJIA hastaların toplam %28,8'inde (15/52) subkutan enjeksiyon bölgesinde reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. Bu enjeksiyon bölgesi reaksiyonları 30 kg altıhastaların % 14,8'ine kıyasla >30 kg hastaların %44'ünde görülmüştür. En yaygınenjeksiyon bölgesi reaksiyonları eritem, şişkinlik, hematom, ağrı ve kaşıntıdır. Tümenjeksiyon bölgesi reaksiyonları ciddi olmayan Derece 1 advers olay olarakraporlanmıştır ve bunların hiçbiri hastanın tedaviyi bırakmasını veya kesmesinigerektirmemiştir.

İmmünojenisite

ACTEMRA S.C. çalışmasında, ciddi veya klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonu olmadan, %5,8 [3/52] hastada pozitif nötralize edici anti-ACTEMRAantikorları gelişmiştir. Bu 3 hastadan biri sonradan çalışmadan çekilmiştir. Antikorgelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında herhangi bir bağlantı görülmemiştir.

Laboratuvar anormallikleri

ACTEMRA tüm maruziyet popülasyondaki rutin laboratuvar takibi sırasında ACTEMRA S.C. tedavisi alan hastaların %15,4'ünün nötrofil sayısında 1x10⁹/L altındaazalma görülmüştür. ACTEMRA S.C. ile tedavi edilen hastaların %9,6 ile %3,8'indeALT veya AST NÜS >3 katı yükselmesi görülmüştür. ACTEMRA S.C. tedavisi alanhastaların hiçbirinde trombosit sayısında <50 x 10³ /mikrolitre kadar düşüşgörülmemiştir.

Lipid parametreleri

S.C. çalışması boyunca tedavinin herhangi bir zamanında hastaların %14,3 ile %12,8'inde LDL kolesterol değerinde >130 mg/dL'ye ve total kolesterol değerinde>200 mg/dL'ye kadar referans sınırı sonrası artış görülmüştür.

DHA (S.C.)

Subkutan ACTEMRA'nın güvenliliği 251 DHA hastası ile yürütülen bir Faz III çalışmasında (WA28119) incelenmiştir. ACTEMRA tüm maruziyet popülasyonundatoplam hasta yılı süresi çalışmanın 12 aylık çift kör, plasebo kontrollü aşaması boyunca138,5 hasta yılından oluşmaktadır. ACTEMRA tedavi gruplarında gözlenen genelgüvenlilik profili ACTEMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Tablo 1).

Enfeksiyonlar:

Enfeksiyon/ciddi enfeksiyon olaylarının oranları haftalık ACTEMRA grubu (200,2/9,7 olay/100 hasta yılı) ile plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma (156,0/4,2olay/100 hasta yılı) ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma (210,2/12,5olay/100 hasta yılı) grupları arasında dengelidir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda, hastaların toplam %6'sında (6/100) subkutan enjeksiyon bölgesinde advers reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. Hiçbirenjeksiyon bölgesi reaksiyonu ciddi advers olay olarak bildirilmemiş veya tedavininsonlandırılmasına yol açmamıştır.

İmmünojenisite:

Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda, bir hastada (%1,1, 1/95) IgE izotipinde olmayan pozitif nötralize edici anti-ACTEMRA antikorları gelişmiştir. Bu hastada aşırıduyarlılık reaksiyonu veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonu ortaya çıkmamıştır.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %4'ünde nötrofil sayısı 1 x 10 ⁹/L'ninaltına düşmüştür. Bu durum plasebo veya prednizon dozu azaltma gruplarındagözlenmemiştir.

Trombositler:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda 1 hastada (%1, 1/100) ilişkili kanama olayıolmaksızın trombosit sayısının geçici olarak bir kez 100 x 10³/mikrolitre'nin altınadüştüğü görülmüştür. Plasebo veya prednizon dozu azaltma gruplarında trombositsayısının 100 x 10³/mikrolitre'nin altına düştüğü gözlenmemiştir.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubundaki hastaların %3'ünde ve 52 haftalık prednizondozu azaltma grubundaki hastaların %2'sinde ALT düzeylerinde yükselme (NÜS >3katı) gözlenirken, 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubunda hiçbir hastadagözlenmemiştir. Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %1'inde AST'deyükselme (NÜS >3 ) görülürken, plasebo artı prednizon dozu azaltma gruplarında hiçbirhastada bu durum görülmemiştir.

Lipid parametreleri:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %34'ünde toplam kolesteroldüzeyinde artış (> 6,2 mmol/L [240 mg/dL]) ve %15'inde LDL kolesterol düzeyindeartış (> 4,1 mmol/L [160 mg/dL]) bildirilmiştir.

RA (I.V.)

ACTEMRA'nın güvenliliği 5 Faz III, çift kör çalışmada ve bu çalışmaların uzatma dönemlerinde incelenmiştir.

Tüm kontrol popülasyonu, randomizayondaki her ana çalışmanın çift kör fazından ilk tedavi rejimi değişene kadar veya 2 yıl tamamlanana kadar, tüm hastaları içermektedir.

Dört çalışmanın kontrollü dönemi 6 aydır; bir çalışmanın kontrollü dönemi ise 2 yıla kadar sürmüştür. Çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyonhalinde 4 mg/kg ACTEMRA, 1870 hasta MTX veya diğer DMARD'lar ilekombinasyon halinde 8 mg/kg ACTEMRA ve 288 hasta 8 mg/kg ACTEMRAmonoterapisi almıştır.

Tüm maruziyet popülasyonu, en az 1 doz ACTEMRA'yı çift kör kontrollü dönemde veya açık etiketli çalışmanın uzatma döneminde alan tüm hastaları içermektedir.

Bu popülasyondaki 4.009 hastadan, 3.577'si en az 6 ay boyunca, 3.296'sı en az bir yıl, 2.806'sı en ez 2 yıl ve 1.222'si en az 3 yıl boyunca tedavi almıştır.

Seçilmiş advers etkilerin açıklaması

Enfeksiyonlar

6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112'yekıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonundaACTEMRA tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyetibaşına 108 olay olmuştur.

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARDgrubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyetbaşına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı,ACTEMRA grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur.

Tüm maruziyet popülasyonunda ACTEMRA + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olayolmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, pnömoni,selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibienfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Akciğer fonksiyonlarındaki bozulma enfeksiyon gelişme riskini artırabilir. Bazıları ölümle sonuçlanmış interstisyel akciğer hastalığı (pnömonit ve akciğer fibrozisi dahil)pazarlama sonrasında rapor edilmiştir.

Gastrointestinal perforasyon

ACTEMRA tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26 olaydır. Tümmaruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılıbaşına 0,28 olaydır. ACTEMRA ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özelliklegenel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistemperforasyonu, fistül ve abse şeklinde bildirilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg ACTEMRA +DMARD grubundaki hastaların %6,9'u, plasebo + DMARD grubundaki hastalarınise %5,1'i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarakhipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde raporedilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylartedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.

Anafilaksi oranı (3778 hastanın 6'sında %0,2 meydana gelen) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinikçalışmalar sırasında ACTEMRA ile tedavi edilen 3.778 hastanın 13'ünde (%0,3)ACTEMRA ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırıduyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle ACTEMRA'nınikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ruhsat onayısonrasında, intravenöz ACTEMRA ile tedavi sırasında ölümle sonuçlanan anaflaksirapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmünojenisite 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2.876 hasta, anti-tocilizumab antikorlarıiçin test edilmiştir. 46 hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş,bunların 5'inde ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılıkreaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir.

Hematolojik anormallikler

Nötrofiller:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastaların %3,4'ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1'ine kıyasla, nötrofilsayılarında 1x10⁹/L'nin altında değerler görülmüştür. 1x10⁹/L'nin altında görülen MNSdeğerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır.8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastaların %0,3'ünde 0,5x10⁹/L'nin altındadeğerler rapor edilmiştir. Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı olmuştur.

Trombositler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg ACTEMRA + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7'sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1'ine kıyasla,trombosit sayılarında 100x10³/mikrolitre'nin altında değerler görülmüştür. Bu düşüşlerkanama olayları olmaksızın görülmüştür.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı kalmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9'una kıyasla, 8 mg/kg ACTEMRA alan hastaların %2,1'inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5'inekıyasla, 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastaların %6,5'inde, ALT/AST'de NÜS>3 katı düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir.

ACTEMRA monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. ACTEMRA monoterapisihastalarının %0,7'sinde ve ACTEMRA + DMARD alan hastaların %1,4'ünde,ALT/AST'de NÜS >5 katı düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğuACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.4). Çift-kör kontrollüperiyod süresince 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvartakipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitindenyüksektir. Hastaların toplamda %5,8'i,NÜS >1 ila 2 katı indirekt bilirubin artışı vehastaların %0,4'lük bir bölümü NÜS >2 katı indirekt bilirubin artışı yaşamıştır.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, ALT/AST'deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı kalmıştır.

Lipid parametreleri: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında ACTEMRA iletedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL,trigliseridler) yükselmeler yaygın olarak gözlenmiştir. Rutin laboratuvar izlemi ileklinik çalışmalarda ACTEMRA alan hastaların yaklaşık %24'ünün total kolesteroldeğerlerinin > 6,2 mmol/L düzeylerine ve %15'inin LDL seviyelerinin > 4,1 mmol/Ldüzeyine kararlı bir şekilde artarak çıktığı görülmüştür.

Lipid parametrelerindeki yükselmeler lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, lipid parametrelerindeki artışların insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı kalmıştır.

Maligniteler:

Klinik data ACTEMRA'ya maruziyeti takiben malignitenin potansiyel insidansını değerlendirmek için yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devametmektedir.

Deri Reaksiyonları:

Pazarlama sonrasında seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu raporlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir(

www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

ACTEMRA ile doz aşımı üzerine sınırlı veri vardır. Multipl miyelomu olan bir hastanın tek doz 40 mg/kg aldığı bir adet kaza sonucu doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Adversilaç reaksiyonları gözlenmemiştir.

Tek dozda en fazla 28 mg/kg alan sağlıklı gönüllülerde doz sınırlayıcı nötropeni gözlenmiş olsa da, diğer ciddi bir advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunosupresanlar, İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC07

Etki mekanizması:

Tocilizumab, immunoglobin (Ig) IgGı alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen hem de membranabağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanan tocilizumabın,sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, immunoglobulinsalgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerininindüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik ve patolojikproseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra lokal parakrin fonksiyonundayer alan çeşitli hücre türleri tarafından üretilen, çok fonksiyonlu bir sitokindir. IL-6,inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patojenezinde roloynadığı gösterilen bir sitokindir.

Farmakodinamik etkiler:

Tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), serum amiloid A ve fibrinojende hızlı düşüşler gözlenmiştir.Akut faz reaktanları üzerindeki etkiyle uyumlu olarak, Tocilizumab trombosit sayısındanormal aralıkta azalma ile ilişkilendirilmiştir. Tocilizumab, demir yararlanımınıartırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından,hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda,CRP seviyelerinde normal aralıklar aralığında görülen düşüşler, tedavi sırasındakorunan düşüşlerle birlikte, en erken 2. haftada görülmüştür.

WA28119 DHA klinik çalışmasında, ortalama korpüsküler hemoglobin

konsantrasyonunda hafif artışlar ile birlikte CRP ve ESR'de benzer ani azalmalar gözlenmiştir. İntravenöz 2 ila 28 mg/kg ve subkutan olarak 81 ila 162 mg dozlardatocilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanınardından 2 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofiller dozabağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür.

Hastaların tocilizumab uygulaması sonrasında mutlak nötrofil paterninde sağlıklı gönüllülerle benzer bir düşüş göstermişlerdir (bkz. Bölüm 4.8).

RA (S.C.)

Klinik Etkililik

Radyografik yanıtın ve RA'nın belirtilerinin ve semptomlarının hafifletilmesinde, subkutan olarak uygulanan tocilizumabın etkililiği iki adet randomize, çift kör, kontrollü,çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I (S.C.-I) için ACR'ye görehastaların, başlangıçta en az 4 hassas ve 4 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RAteşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. Tüm hastalar biyolojikolmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Çalışma II (S.C.-II) için hastaların,başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir.

İntravenöz olarak her dört haftada bir uygulanan 8 mg/kg'dan subkutan olarak haftada bir kez uygulanan 162 mg'a geçiş, hastadaki maruz kalımı değiştirecektir. Maruzkalımın derecesi hastanın vücut ağırlığı ile değişmektedir (hafif vücut ağırlığı olanhastalarda artış, ağır vücut ağırlığı olan hastalarda azalma) fakat klinik sonuç,intravenöz olarak tedavi edilen hastalarda gözlenen ile tutarlıdır.

Klinik yanıt

S.C.-I Çalışması, yaklaşık %20'sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerineyetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA'sı olan hastaları değerlendirmiştir.S.C.-I'de, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her hafta 162 mgsubkutan tocilizumab veya her dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tocilizumab almaküzere, 1262 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmadaki primer sonlanımnoktası 24. haftada bir ACR20 yanıtı alan hastaların oranındaki fark olmuştur. S.C. -Içalışmasından elde edilen sonuçlar Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2. S.C.-I çalışmasında (% hasta) 24. haftadaki ACR yanıtları

S.C.-Ia TCZ S.C. 162 mg her hafta+ DMARD N=558 TCZ I.V. 8 mg/kg + DMARD N=537 ACR20 24. hafta % 69,4 %73,4 Tartılmış fark (%95 GA) -4,0 (-9,2, 1,2) ACR50 24. hafta % 47,0 % 48,6 Tartılmış fark (%95 GA) -1,8 (-7,5, 4,0) ACR70 24. Hafta % 24,0 % 27,9 Tartılmış fark (%95 GA) -3,8 (-9,0, 1,3)

TCZ = tocilizumab a = Protokol Popülasyonu başına

S.C.-I çalışmasındaki hastalar, subkutan ve intravenöz kollarda sırası ile 6,6'lık ve 6,7'lik başlangıç seviyesinde ortalama bir Hastalık Aktivite Skoru'na (DAS28) sahipolmuşlardır. 24. haftada her iki tedavi kolunda, DAS28'da 3,5'luk başlangıç (ortalamagelişim) seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve karşılaştırılabilir oranda hasta,subkutan (%38,4) ve I.V. (%36,9) kollarda DAS28 klinik azalmaya (DAS28 < 2,6)ulaşmıştır.

Radyografik yanıt

Subkutan uygulanan tocilizumaba ilişkin radyografik yanıt, aktif RA'sı olan hastalarda yürütülen kontrollü, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (S.C.-II).S.C.-II çalışması yaklaşık %20'sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıthikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerinekarşı yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA'lı hastaları değerlendirmiştir.ACR'ye göre, hastaların başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, aktif RAteşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. S.C. -Il'de 656 hasta,biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her iki haftada bir 162 mgsubkutan tocilizumaba veya plaseboya 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

S.C.-II Çalışması'nda yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiştir ve van der Heijde modifiye ortalama toplam Sharp skorunda (mTSS)başlangıçtan olan değişim olarak ifade edilmiştir. 24. Haftada yapısal hasarıninhibisyonu, plasebo ile kıyasla subkutan tocilizumab alan hastalarda önemli ölçüdedaha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (ortalama 0,62'lik TSS'ye karşı 1,23;

24/43

p=0,0149 (van Elteren). Bu sonuçlar intravenöz tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen sonuçlar ile uyumludur.

S.C.-II çalışmasında, 24. haftada, plasebo verilen hastalar için %31,5'lik ACR20, %12,3'lük ACR50 ve %5,0'lık ACR 70'e karşı her iki haftada bir subkutantocilizumab ile tedavi edilen hastalar için %60,9'luk ACR20, %39,8'lik ACR50ve %19,7'lik ACR70 mevcuttur. Hastalar subkutan kolda 6,7 ve plasebo kolunda 6,6'lıkbaşlangıç değerinde ortalama DAS28'e sahip olmuşlardır. 24. haftada, DAS28'desubkutan kolda 3,1'lik başlangıç seviyesinden ve plasebo kolunda 1,7'lik başlangıçseviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve DAS28 < 2,6 için subkutan kolda %32,0ve plasebo kolunda %4,0 gözlenmiştir.

Sağlıkla ilişkili ve hayat kalitesine yönelik sonuçlar

S.C.-I çalışmasında, hem subkutan hem de intravenöz kollarda, HAQ-DI'da başlangıçtan 24. Haftaya kadar olan ortalama azalma 0,6 olmuştur. 24. haftada HAQ-Dl'da klinik açıdan anlamlı bir gelişme elde eden hastaların oranı da (başlangıçtan > 0,3birim değişme) intravenöz (%67,4) kollar ile subkutan (%65,2) kollar arasındada - %2,3'lük (%95 GA - 8,1, 3,4) oranlarda tartılmış bir fark ile karşılaştırılabilirolmuştur. SF-36 için mental bileşen skorunda 24. Haftadaki başlangıç değerinden olandeğişiklik subkutan kol için 6,22 ve intravenöz kol için 6,54 olmuştur. Fiziksel bileşenskoru da subkutan kol için 9,49 ve intravenöz kol için 9,65 değerleri ile benzer olmuştur.

S.C.-II çalışmasında, başlangıçtan 24. haftaya kadar HAQ-DI'daki azalma, plaseboya kıyasla (0,3) her iki haftada bir subkutan tocilizumab ile tedavi edilen hastalar (0,4) içinönemli ölçüde daha büyük olmuştur. 24. haftada HAQ-DI'da klinik olarak anlamlı birilerlemeye ulaşan hastaların oranı plaseboya (%46,8) kıyasla iki haftada bir uygulanansubkutan tocilizumab için daha yüksek olmuştur (%58). SF-36 (mental ve fizikselbileşen skorlarındaki ortalama değişiklik), plasebo grubuna (3,8 ve 2,9) kıyaslasubkutan tocilizumab grubu (6,5 ve 5,3) ile önemli ölçüde daha büyük olmuştur.

Aktif sJIA (S.C.)

Klinik etkililik

ACTEMRA S.C. dozunun I.V. dozuna göre karşılaştırılabilir farmakokinetik/farmakodinamik ve güvenlilik profillerini belirlemek için aktif sJIA'lıpediyatrik (1 ila 17 yaş) hastalarla 52 haftalık, açık etiketli, çok merkezlifarmakokinetik/farmakodinamik ve güvenlilik çalışması (WA28118) yapılmıştır.

Uygun hastalar ACTEMRA'yı vücut ağırlığına göre almıştır. 52 hafta boyunca >30 kg (n=26) ağırlığındaki hastalar haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA, <30 kg (n=25)ağırlığındaki hastalar ise 10 günde 1 kez (n=8) veya 2 haftada 1 kez (n=17) 162 mgACTEMRA almıştır. Bu 51 hastadan 26'sı (%51) daha önce ACTEMRAkullanmamıştır, 25'i (%49) ise önceden ACTEMRA I.V. kullanmış ve başlangıçnoktasında ACTEMRA S.C.'ye geçmiştir.

Araştırılan etkililik sonuçları ACTEMRA S.C.'nin Jüvenil Artrit Hastalık Aktivite Skoru (JADAS)-71 de dahil olmak üzere, ACTEMRA veya TCZ naif hastalarda tümaraştırılan etkililik parametrelerinde düzelme olduğunu göstermiş ve tüm çalışmaboyunca her iki vücut ağırlığı grubunda ( 30 kg altı ve >30 kg) ACTEMRA I.V.'den

ACTEMRA S.C. tedavisine geçen hastalarda, tüm araştırılan etkililik sonuçlarını değiştirmemiştir.

Aktif pJIA hastaları (S.C.)

Klinik etkililik

I.V. tedavi rejimi ile kıyaslanabilir farmakokinetik/farmakodinamik ve güvenlilik profillerine erişebilen ACTEMRA'nın uygun subkutan dozunu belirlemek için 1 ila 17yaşındaki aktif pJIA'lı pediyatrik hastalarla 52 haftalık, açık etiketli, çok merkezli,farmakokinetik-farmakodinamik ve güvenlilik çalışması yapılmıştır.

Uygun hastalar ACTEMRA dozunu vücut ağırlığına göre almıştır; 52 hafta boyunca >30 kg olan hastalar (n=25) iki haftada bir 162 mg ACTEMRA, 30 kg altındaki hastalar(n=27) ise üç haftada bir 162 mg ACTEMRA almıştır. Bu 52 hastadan 37'si (%71) dahaönce ACTEMRA kullanmamış ve 15'i (%29) ACTEMRA I.V. kullanıp başlangıçnoktasındaACTEMRA S.C.'a geçmiştir.

3 haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA S.C. alan 30 kg altı hastaları ve 2 haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA S.C. alan >30 kg üstü hastaların rejimleri, onaylı ACTEMRA I.V. pJIArejimi ile elde edilen benzer etkililik ve güvenlilik sonuçlarını farmakokinetikmaruziyeti ve farmakodinamik yanıtı sağlamaktadır.

Araştırılan etkililik çalışmalarının sonuçları, tüm çalışma süresi boyunca her iki vücut ağırlığı grubunda (30 kg altı ve > 30 kg) ACTEMRA kullanmamış hastalarda ortalamaJüvenil Atrtit Hastalığı Aktivite Skoru'nda (JAHAS) düzelme olduğunu ve I.V.'densubkutan formülasyona geçiş yapan hastalarda ortalama JAHAS-71'in korunduğunugöstermiştir.

DHA (S.C)

Klinik etkililik

WA28119 Çalışması ACTEMRA'nın DHA hastalarında etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirilmesi için yürütülen randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollüFaz III üstünlük çalışmasıdır.

Yeni başlangıçlı veya relaps göstermiş DHA görülen 251 hasta kaydedilmiş ve dört tedavi kolundan birine atanmıştır. Çalışma 52 haftalık körleştirilmiş dönem (1. Kısım)ve sonrasında 104 haftalık açık etiketli uzatma döneminden (2. Kısım) oluşmaktadır. 2.Kısmın amacı 52 haftalık ACTEMRA tedavisinden sonra uzun süreli güvenliliğin vesürdürülen etkililiğin tanımlanması, 52 haftadan sonra relaps oranı ve ACTEMRAtedavisine duyulan ihtiyacın araştırılması ve ACTEMRA'nın potansiyel uzun dönemsteroidden koruyucu etkisi hakkında bilgi edinilmesidir.

ACTEMRA'nın iki subkutan dozu (haftada bir 162 mg ve iki haftada bir 162 mg) iki farklı plasebo kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır (2:1:1:1 oranında randomizasyon).

Tüm hastalar arka planda glukokortikoid (prednizon) tedavisi almıştır. ACTEMRA ile tedavi edilen gruplarda ve plasebo uygulanan grupların birinde önceden belirlenmiş 26haftalık prednizon dozu azaltma rejimi ve ikinci plasebo uygulanan grupta 52 haftalıkprednizon dozu azaltma rejimi uygulanmıştır; böylece standart uygulamaya benzer birtasarım benimsenmiştir.

Araştırma boyunca ve ACTEMRA (veya plasebo) kullanımına başlanmadan önce glukokortikoid tedavisinin süresi her 4 tedavi grubunda benzer olmuştur (Tablo 3).

Tablo 3. WA28119 Çalışması boyunca kortikosteroid tedavisinin süresi

	Plasebo + 26 haftaprednizondozu azaltmarejimiN=50	Plasebo + 52 haftaprednizondozu azaltmarejimiN=51	Haftalık 162 mg ACTEMRA S.C. + 26 haftaprednizondozu azaltmarejimiN=100	2 Haftada 1 kez 162 mgACTEMRAS.C. + 26 haftaprednizondozu azaltmarejimiN=49
Süre (gün)
Ortalama (SD)	35,7 (11,5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Medyan	42	41	41	42
Min-Maks	6-63	12 - 82	1 - 87	9 - 87

Plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimine kıyasla ACTEMRA'nın 52. haftasında steroidsiz sürdürülen remisyon elde eden hasta oranına göre değerlendirilenprimer etkililik sonlanım noktası karşılanmıştır (Tablo 4).

Tocilizumab artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejiminin plasebo artı prednizon dozu azaltma rejimi ile karşılaştırıldığı, 52. haftada sürdürülen remisyon elde edenhastaların oranına dayanan önemli ikincil sonlanım noktası karşılanmıştır (Tablo 4).

Plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimleri ile ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimikarşılaştırıldığında ACTEMRA'nın 52. haftada elde edilen steroidsiz sürdürülenremisyon açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün tedavietkisi gözlenmiştir.

52. haftada sürdürülen remisyon elde eden hasta oranı Tablo 4'de gösterilmektedir. Sekonder Sonlanım Noktaları

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre değerlendirildiğinde, plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimlerinekıyasla haftalık subkutan ACTEMRA için ve plasebo artı 26 haftalık prednizona kıyaslaiki haftada bir subkutan ACTEMRA için anlamlı düzeyde daha düşük alevlenme riskigörülmüştür (0.01 anlamlılık düzeyinde karşılaştırıldığında). Aynı zamanda, relapsgösteren ve yeni başlangıçlı DHA ile çalışmaya kaydedilen hastalarda plasebo artı 26hafta prednizona kıyasla haftalık subkutan ACTEMRA dozu ile alevlenme riskindeklinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir (Tablo 4).

Kümülatif glukokortikoid dozu 52. haftadaki kümülatif prednizon dozu, iki plasebo grubuna kıyasla iki ACTEMRA dozgrubunda anlamlı düzeyde daha düşük bulunmuştur (Tablo 4). İlk 52 hafta boyuncaDHA alevlenmesinin tedavisi için prednizon kurtarma tedavisi alan hastaların ayrıolarak yürütülen analizinde kümülatif prednizon dozu büyük ölçüde farklılıkgöstermiştir. Haftada bir ve iki haftada bir ACTEMRA gruplarında kurtarma tedavisialan hastalardaki medyan dozlar sırasıyla 3129,75 mg ve 3847 mg'dır. Bu dozdüzeylerinin ikisi de plasebo artı 26 haftalık ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozuazaltma gruplarına (sırasıyla, 4023,5 mg ve 5389,5 mg) kıyasla önemli ölçüde dahadüşüktür.

Tablo 4. WA28119 Çalışmasının etkililik sonuçları

	Plasebo + 26 haftalıkprednizondozuazaltmaN=50	Plasebo + 52 haftalıkprednizondozuazaltmaN=51	Haftalık 162 mg ACTEMRA S.C. + 26haftalıkprednizondozuazaltmaN=100	İki Haftada bir 162 mgACTEMRAS.C. + 26haftalıkprednizondozu azaltmaN=49
Primer Sonlanım Noktası
****Sürdürülen remisyon (Tocilizumab grupları - Plasebo + 26)
52. Haftada Yanıt Verenler, n (%)	7 (%14)	9 (%17,6)	56 (%56)	26 (%53,1)
Oranlardaki düzeltilmemiş fark (%99,5 GA)	N/A	N/A	%42* (18,00 ,66,00)	%39,06* (12,46,65,66)
Önemli Sekonder Sonlanım Noktası
Sürdürülen remisyon (Tocilizumab grupları - Plasebo + 52)
52. Haftada Yanıt Verenler, n (%)	7 (%14)	9 (%17,6)	56 (%56)	26 (%53,1)
Oranlardaki düzeltilmemiş fark (%99,5 GA)	N/A	N/A	%38,35* (17,89 ,58,81)	%35,41** (10,41,60,41)
Diğer Sekonder Sonlanım Noktası
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1 (Tocilizumab grupları - Plasebo+ 26) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,23* (0,11,0,46)	0,28** (0,12,0,66)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1 (Tocilizumab grupları - Plasebo+ 52) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,39** (0,18,0,82)	0,48 (0,20 , 1,16)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1 (Relaps gösteren hastalar;Tocilizumab grupları - Plasebo + 26)HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,23*** (0,09,0,61)	0,42 (0,14 , 1,28)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen	N/A	N/A	0,36	0,67

süre1 (Relaps gösteren hastalar; Tocilizumab grupları - Plasebo + 52)HR (%99 GA)			(0,13 , 1,00)	(0,21,2,10)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1 (Yeni başlangıçtı hastalar;Tocilizumab grupları - Plasebo + 26)HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,25*** (0,09,0,70)	0,20*** (0,05,0,76)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre1 (Yeni başlangıçlı hastalar;Tocilizumab grupları - Plasebo + 52)HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,44 (0,14 ,1,32)	0,35 (0,09, 1,42)
Kümülatif glukokortikoid dozu (mg)
52. haftadaki medyan (Tocilizumab grupları - Plasebo +261)	3296,00	N/A	1862,00*	1862,00*
52. haftadaki medyan (Tocilizumab grupları - Plasebo +521)	N/A	3817,50	1862,00*	1862,00*
Deneysel Sonlanım Noktası
Yıllık relaps oranı, 52. hafta§
Ortalama (SD)	1,74 (2,18)	1,30 (1,84)	0,41 (0,78)	0,67 (1,10)

* p<0,0001
** p<0,005 (primer ve önemli sekonder üstünlük testlerinde anlamlılık eşiği) ***Tammlayıcı p değeri <0,005
****Alevlenme: GCA belirtileri veya semptomlarının tekrarlanması ve/veya ESR >30
mm/saat - İstenilen prednizon dozunda artış
Remisyon: alevlenme olmaması ve CRP'nin normalleştirilmesi
Sürekli remisyon: 12. haftadan 52. haftaya kadar olan remisyon - Hastalar protokol tanımlı prednizon azaltımına uymalıdır

¹ klinik remisyon ve ilk hastalık alevlenmesi arasındaki sürenin (gün) analizi

² parametrik olmayan veriler için p değerleri Van Elteren analizi kullanılarakbelirlenmiştir

^§ istatistiksel analizler yapılmamıştır N/A= Geçerli değilHR = Tehlike OranıGA = Güven Aralığı

Yaşam Kalitesi Sonuçları

WA28119 Çalışmasında, SF-36 sonuçları fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorları (sırasıyla PCS ve MCS) olarak ayrılmıştır. Başlangıca göre 52 haftada PCS'dekiortalama değişiklik, haftada bir veya iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarında[sırasıyla 4,10, 2,76] iki plasebo grubuna [plasebo artı 26 hafta; -0,28, plasebo artı 52hafta; -1,49] kıyasla daha yüksek olmuştur (daha çok iyileşme göstermiştir), ancakyalnızca haftada bir ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubu veplasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubu arasında yapılan karşılaştırmada(5,59, %99 GA: 8,6, 10,32) istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür (p=0,0024).MCS açısından, hem haftada bir hem de iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarındakibaşlangıca göre 52. haftadaki ortalama değişiklik [sırasıyla, 7,28, 6,12] plasebo artı 52haftalık prednizon dozu azaltma grubundan [2,84] daha yüksek (farklar istatistiksel

29/43

olarak anlamlı değildir [hastada bir grubu p=0,0252, iki haftada bir grubu p=0,1468]) ve plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubuna [6,67] benzer olmuştur.

Hastanın Global Hastalık Aktivitesi Değerlendirmesi 0-100 mm Görsel Analog Ölçeği (VAS) ile değerlendirilmiştir. Başlangıca göre 52. haftada Hastanın global VAS'sindekiortalama değişiklik, haftada bir ve iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarında [sırasıyla,-19,0, -25,3] iki plasebo grubuna [plasebo artı 26 hafta -3,4, plasebo artı 52 hafta -7,2]kıyasla daha düşük olmuştur, ancak yalnızca iki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftalıkprednizon dozu azaltma grubu plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı farkgöstermiştir [plasebo artı 26 hafta doz azaltma grubu p=0,0059 ve plasebo artı 52 haftadoz azaltma grubu p=0,0081].

Tüm gruplardaki başlangıca göre 52. haftada gözlenen FACIT-Yorgunluk skorlarındaki değişiklik hesaplanmıştır. Ortalama [SD] değişiklik skorları aşağıdaki şekildedir:Haftada bir ACTEMRA artı 26 hafta 5,61 [10,115], İki haftada bir ACTEMRA artı 26haftada 1,81 [8,836], plasebo artı 26 hafta 0,26 [10,702] ve plasebo artı 52 hafta -1,63[6,753].

Başlangıca göre 52. haftada gözlenen EQ5D skorlarındaki değişiklik: Haftada bir ACTEMRA artı 26 hafta 0,10 [0,198], İki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftada 0,05[0,215], plasebo artı 26 hafta 0,07 [0,293] ve plasebo artı 52 hafta -0,02 [0,159].

Daha yüksek skorlar hem FACIT-Yorgunluk hem de EQ5D'de iyileşmeye işaret etmektedir.

RA (IV)

Klinik etkililik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında ACTEMRA'nın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma IV, Amerikan RomatolojiBirliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adethassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastaları kapsamıştır.

Çalışma I'de, tocilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V'te tocilizumab plasebo ve MTX'e karşı MTX ilekombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV'te,tocilizumab plasebo ve diğer DMARD'lara karşı diğer DMARD'lar ile kombinasyonolarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birininbirincil sonlanım noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır.

Çalışma I'de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle daha önceki MTXtedavisini bırakmamış 673 hasta incelenmiştir. Hastaların çoğunluğu (%67), MTXkullanmamıştır. Tocilizumab 8 mg/kg dozu her dört haftada bir monoterapi olarakverilmiştir. Karşılaştırma gurubu haftalık MTX olmuştur (doz 7,5 mg'dan maksimum20 mg'a haftalık olarak sekiz haftalık periyotta titre edilmiştir). 1kombinasyon olarak verilmiştir. 52. haftadan sonra, tüm hastalar tocilizumab 8 mg/kgile açık etiketli tedavi alabilmişlerdir. Çalışmayı tamamlayan hastalardan orijinal olarakplasebo + MTX grubuna randomize edilenlerin %86'sı, 2. yılda açık etiketli tocilizumab8 mg/kg almışlardır. 24. haftadaki birincil sonlanım noktası bir ACR 20 yanıtına ulaşanhastaların oranıdır. 52. hafta ve 104. haftadaki ortak birincil sonlanım noktaları eklemhasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir.

Çalışma III'te MTX'e yetersiz klinik yanıt gösteren 623 hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir, sabit MTX(haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma IV'te, bir veya daha fazla DMARD'ı kapsayan mevcut romato lojik tedaviye yetersiz yanıt veren 1 .220 hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab 8 mg/kg dozu veyaplasebo her dört haftada bir sabit DMARD'lar ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma V'te, bir veya daha fazla TNF antagonisti tedavisine yetersiz klinik yanıt gösteren veya intoleransı olan 499 hasta değerlendirilmiştir. TNF antagonisti tedavisirandomizasyondan önce bırakılmıştır. Tocilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plaseboher dört haftada bir sabit MTX (haftalık 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarakverilmiştir.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranlarıgöstermiştir (Tablo 5). Çalışma I'de, tocilizumab 8 mg/kg'ın üstünlüğü aktifkarşılaştırma ilacı MTX'e karşı kanıtlanmıştır.

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkininbaşlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavisüresi boyunca artmaya devam etmiştir. Açık etiketli uzatma çalışması I-V'te 3 yılıaşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi veplasebo artı MTX veya diğer DMARD'lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyigibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I-V'teki hastaların sahip olduğu ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) başlangıçta 6,5-6,8 bulunmuştur. Tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda kontrolgrubundaki hastalara kıyasla (1,3-2,1) DAS28'de başlangıçtan itibaren (ortalamaiyileşme) 3,1-3,4 düzeyinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. 24. haftada DAS 28 klinikremisyona (DAS28 < 2,6) ulaşan hasta oranı tocilizumab alan hastalarda (%28-34)kontrol grubundaki hastalara kıyasla (%1-12) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur.Çalışma II'de hastaların %65'i 104. haftada DAS28 <2,6 değerine ulaşmış olup, 52.haftada %48'i ve 24. haftada %33'ü bu değere ulaşmıştır.

Çalışma II, III ve IV'ün birleştirilmiş analizinde ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı (sırasıyla %50'ye karşı %59, %27'ye karşı %37, %11'e karşı %18)tocilizumab 8 mg/kg artı DMARD grubunda tocilizumab 4 mg/kg artı DMARD

grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (p<0,03). Benzer şekilde bir DAS28 remisyonuna ulaşan hasta oranı da tocilizumab 8 mg/kg artı DMARD alan hastalardatocilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalardan anlamlı olarak daha yüksekbulunmuştur (sırasıyla %16'ya karşı %31; p<0,0001).

Tablo 5. Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

	Çalışma I AMBITION		Çalışma II LITHE		Çalışma III OPTION		Çalışma IV TOWARD		Çalışma V RADIATE
I7S K	TCZ 8 mg/kg	MTX	TCZ 8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + DMARD	PBO + DMARD	TCZ 8 mg/kg +MTX	PBO + MTX
	N=286	N=284	N=398	N=393	N=205	N=204	N=803	N=413	N=170	N=158
ACR 20
24	%70***	%52	%56** *	%27	%59***	%26	%61***	%24	%50***	%10
52			%56***	%25
ACR 50
24	%44**	%33	%32***	%10	%44***	%11	%38***	%9	%29***	%4
52			%36***	%10
ACR 70
24	%28**	%15	%13***	%2	%22***	%2	%21***	%3	%12**	%1
52			%20***	%4

- Tocilizumab

- Metotreksat

- Plasebo

- Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

- p<0,01, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ

- p<0,0001, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ

Majör Klinik Yanıt

Tocilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14'ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografik yanıt

Çalışma II'de MTX'e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda vebileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifadeedilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tocilizumabalan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (Tablo6).

Çalışma II'nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tocilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında dadevam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibarenortalama değişim, tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda

32/43

(p<0,0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 6. Çalışma Il'de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

	PBO + MTX (24. haftadan itibaren + TCZ) N = 393	TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Total Sharp-Genant skoru	1,13	0,29*
Erozyon skoru	0,71	0,17*
JSN skoru	0,42	0,12**

PBO	- Plasebo
MTX	- Metotreksat
TCZ	- Tocilizumab
JSN	- Eklem boşluğunda daralma
DMARD	- Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç
*	- p< 0,0001, PBO + MTX'e karşı TCZ
**	- p<0,005, PBO + MTX'e karşı TCZ

Tocilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85'inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfırveya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedaviedilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p<0,001). Bu durum tedavinintakip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353).Hastaların %93'ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyongörülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tocilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi - HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik HastalıkTedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRAile tedavi edilen hastalarda DMARD'lar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DIskorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma Il'nin açık etiketliperiyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada,HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0,58, plasebo +MTX grubunda ise -0,39 olmuştur. HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kgartı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0,61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tocilizumab ile DMARD'lara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0,0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2.haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır.

Adalimumab monoterapisine kıyasla ACTEMRA

Tocilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924'te, MTX'e intoleransı olan veya MTX iledevam eden tedavisi uygun bulunmayan (MTX' yetersiz yanıt verenler dahil) RA'lı 326hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab kolundaki hastalar her 4 haftada bir intravenöz(I.V.) yolla tocilizumab (8 mg/kg) infüzyonu ve her 2 haftada bir subkutan (S.C.) yollaplasebo enjeksiyonu almışlardır. Adalimumab kolundaki hastalar ise iki haftada bir S.C.yolla adalimumab enjeksiyonu (40 mg) artı 4 haftada bir I.V. plasebo infüzyonualmışlardır.

Birincil sonlanım noktası olan DAS28'de değişim ve tüm ikincil sonlanım noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göretocilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisigörülmüştür (Tablo 7).

Tablo 7: Çalışma WA19924 için Etkililik Bulguları

	ADA + Plasebo	TCZ + Plasebo
	(I.V.)	(S.C.)	p
	N = 162	N = 163	değeri(a)
Birincil Sonlanım Noktası - Başlangıçtan 24. Haftaya Kadar Ortalama Değişim
DAS28 (düzeltilmiş ortalama)	-1,8	-3,3
Düzeltilmiş ortalamadaki fark	-1,5 (-1,8,-1,1)		<0,0001
(%95 GA)
İkincil Sonlanım Noktası - 24. Haftada Tedaviye Cevap Verenlerin Yüzdesi(b)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 < 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
ACR20 yanıtı, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
ACR50 yanıtı, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
ACR70 yanıtı, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

^a p değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.^b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-HolmProsedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tocilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi grupları arasında dengelidir(adalimumab %9,9'a karşı tocilizumab %11,7). Tocilizumab kolundaki advers ilaçreaksiyonlarının tipleri tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzersıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 1'de karşılaştırılmıştır. Ciddienfeksiyonların insidansında (%3,1) fark bildirilmemekle birlikte tocilizumab kolundadaha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42'ye karşı %48).Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofil vetrombosit sayılarında düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzerdeğişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekicianormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tocilizumab ile daha yüksek bulunmuştur.Tocilizumab kolunda dört (%2,5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1,2) hastadanötrofil sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tocilizumabkolundaki on bir (%6,8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3,1) hastada CTCderece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalamaLDL yükselmesi tocilizumab kolundaki hastalar için 0,64 mmol/L (25 mg/dL) veadalimumab kolundaki hastalar için 0,19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur.Tocilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ileuyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz.Tablo 1).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

ACTEMRA'nın farmakokinetiği lineer klerens ve Michaelis-Menten eliminasyonunun kombinasyonu olan lineer olmayan eliminasyon ile karakterizedir. ACTEMRAeliminasyonunun lineer olmayan kısmı maruziyette doz oranına kıyasla daha yüksek birartışa yol açmaktadır. ACTEMRA'nın farmakokinetik parametreleri zaman içindedeğişmemektedir. Toplam klerensin ACTEMRA serum konsantrasyonlarına bağımlılığınedeniyle, ACTEMRA'nın yarılanma ömrü de konsantrasyona bağımlıdır ve serumkonsantrasyonu düzeyine bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Şimdiye kadar testedilen tüm hasta popülasyonlarında yürütülen popülasyon farmakokinetik analizlerigörünür klerens ve anti-ilaç antikorları varlığı arasında ilişki göstermemiştir.

RA

İntravenöz Kullanım:

Tocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon veya 24 hafta boyunca haftada bir veya iki haftada bir 162 mg subkutanenjeksiyon olarak tocilizumab ile tedavi edilen 3.552 romatoid artrit hastasından oluşanbir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tocilizumab dozu için aşağıdaki parametreler geçerlidir. Tocilizumabın öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cmin ve Cmaksdeğerleri sırasıyla 38.000±13.000 saat.mcg/mL, 15,9±13,1 mcg/mL ve 182±50,4 mcg/mL olmuştur. EAA ve Cmaks birikme oranları küçük; sırasıyla 1,32 ve 1,09 olmuştur.Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiğigibi, Cmin (2,49) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C maks, EAA ve Cmindeğerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonraerişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça ACTEMRA EAA, C min ve Cmaks değerleri artmıştır.Vücut ağırlığı > 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, C min ve Cmaksdeğerleri sırasıyla 50.000±16.800 saat.mcg/mL, 24,4±17,5 mcg/mL ve 226±50,3 mcg/mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerindenyüksektir. Daha yüksek maruziyette ACTEMRA'nın doza yanıt eğrisi düzleşmektedir,bu nedenle ACTEMRA'ın her konsantrasyon artışı azalmış etkililikle sonuçlanmış ve>800 mg ACTEMRA tedavisi alan hastalarda klinik olarak anlamlı etkililikgörülmemiştir. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda tocilizumab dozununinfüzyon başına 800 mg'ı geçmemesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

I.V. dozlamanın ardından tocilizumab dolaşımdan bifazik atılıma maruz kalır. Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3,72 L, periferal dağılım hacmi 3,35 Lolmuştur, bu da kararlı halde 7,07 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens iledoğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyonfarmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 9,5 mL/sa olarakbelirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumabkonsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yoludoyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusalklerensle belirlenmektedir.

ACTEMRA'nın t1/2 değeri konsantrasyona bağlıdır. 4 haftada 1 verilen 8 mg/kg dozu sonrasında kararlı halde belirgin t1/2 değeri konsantrasyona bağlı olarak, 18 günden 6güne kadar azalmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda(Cmin) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon(Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA veCmin değerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 3,2 ve 30 kat yüksek olmuştur.

Subkutan Kullanım:

Tocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca subkutan olarak her hafta 162 mg, subkutan olarak iki haftada bir 162 mg ve/veya her dört haftada bir intravenöz olarak 4veya 8 mg/kg ile tedavi edilen 3.552 RA hastalarından oluşan bir veri tabanı üzerinepopülasyon farmakokinetik analizi ile belirlenmiştir.

Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zamanla değişmemiştir. Her hafta uygulanan 162 mg'lık doz için tocilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD)EAA 1. hafta, Cmin ve Cmaks değerleri sırası ile 7.970 ± 3.432 mcg*s/mL, 43± 19,8mcg/mL ve 49,8 ± 21 mcg/mL olmuştur. EAA, Cmin ve Cmaks için birikim oranları sırasıile 6,32, 6,30 ve 5,27 olmuştur. EAA, Cmin ve Cmaks için kararlı duruma 12 hafta sonraulaşılmıştır.

İki haftada bir uygulanan 162 mg'lık doz için, tocilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 2. hafta, Cmin ve Cmaks değerleri sırası ile 3430 ± 2660 mcg*h/mL, 5,7± 6,8 mcg/mL ve 13,2 ± 8,8 mcg/mL olmuştur. EAA, Cmin ve Cmaks için birikim oranlarısırası ile 2,67, 6,02 ve 2,12 olmuştur. EAA, Cmin için kararlı duruma 12 hafta sonra veCmaks için 10 hafta sonra ulaşılmıştır.

Emilim:

RA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim t maks değeri 2,8 gün olmuştur. Subkutan formülasyon için biyoyararlanım %79 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

Subkutan uygulama için konsantrasyona bağlı görünen t1/2, kararlı durumdaki RA hastalarında, her hafta uygulanan 162 mg için 13 gün, her iki haftada bir uygulanan 162mg için 5 gün olmuştur.

Aktif sJIA Subkutan kullanım

ACTEMRA'nın sJIA hastalarındaki farmakokinetiği, 2 haftada 1 kez 8 mg/kg I.V. tedavi alan (> 30 kg ağırlığında), 2 haftada 1 kez 12 mg/kg I.V. tedavi alan (< 30 kgağırlığında), haftada 1 kez 162 mg subkutan doz alan (> 30 kg ağırlığında) veya ikihaftada bir 162 mg subkutan doz ile tedavi edilen (< 30 kg ağırlığında) 140 hastadanoluşan analiz veri grubunda popülasyon farmakokinetik modeli ile belirlenmiştir.

Vücut ağırlığı 10 kg'dan az, 2 yaş altındaki sJIA hastalarda ACTEMRA'nın subkutan uygulaması sonrasında maruziyetle ilgili veriler sınırlıdır.

Tablo 8. Aktif sJIA'da S.C. doz uygulamasından sonra sabit durumda öngörülen ortalama ± SD farmakokinetik parametreleri

ACTEMRA Farmakokinetik >30 kg, Haftada 1 <30 kg, 2 Haftada Parametresi kez 162 mg 1 kez 162 mg Cmaks (mcg/mL) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6 Ctaban (mcg/mL) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3 Cort (mcg/mL) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2 Birikim Cmaks 3,66 1,88 Birikim Ctaban 4,39 3,21 Birikim Cort veya EAAt 4,28 2,27

*T = 2 S.C. tedavi rejimi içini hafta veya 2 hafta

S.C. dozu sonrasında 12. haftada, haftada 1 kez ve 2 haftada 1 kez 162 mg'lık her iki tedavi rejimi için kararlı hal durumunun %90'ına ulaşılmıştır.

Emilim:

Aktif sJIA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim yarılanma ömrü yaklaşık 2 gün ve S.C. formülasyon biyoyararlanımı %95 olmuştur.

Dağılım:

Pediyatrik sJIA hastalarında merkezi dağılım hacmi 1,87 L, periferal dağılım hacmi 2,14 L olmuştur, bu da kararlı halde 4,01 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Eliminasyon

ACTEMRA'nın toplam klerensi konsantrasyona bağımlıdır ve lineer ve lineer olmayan klerensin toplamına eşittir. Lineer klerens popülasyon farmakokinetik analizinde birparametre olarak hesaplanmış ve sJIA hastalarında 5,7 mL/sa olarak bulunmuştur.Subkutan doz alımı sonrasında, sJIA hastalarında haftada 1 kez ve 2 haftada 1 kez 162mg'lık her iki tedavi rejimi için kararlı durumdaki doz aralığı boyunca ACTEMRAetkili tı/2 değeri 14 güne kadardır.

Aktif pJIA

Subkutan kullanım

Aktif pJIA hastalarında ACTEMRA farmakokinetiği, her 4 hafta (>30 kg olan hastalar) 8 mg/kg I.V., her 4 hafta (30 kg altı olan hastalar) 10 mg/kg I.V., her 2 hafta (>30 kgolan hastalar) 162 mg S.C. veya her 3 hafta (>30 kg olan hastalar) 162 mg S.C.

37/43

formülasyon ile tedavi edilen 237 hastayı içeren popülasyon farmakokinetik analizi ile karakterizedir.

Tablo 9. Aktif pJIA'da S.C. dozu sonrası öngörülen kararlı hal ortalama ±SD PK parametreleri

ACTEMRA PK	Her 2 hafta 162 mg	Her 3 hafta 162 mg
parametresi	>30kg	30 kg altı
Cmaks (mcg/mL)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
Cboyunca (mcg/mL)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
Cortalama (mcg/mL)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Akümülasyon Cmaks	1,72	1,32
Akümülasyon Cmin	3,58	2,08
Akümülasyon Cortalama veya EAAT*	2,04	1,46
* 2 S.C. rejimi için 2 veya 3	aftadır.

I.V. dozlama sonrası 12. haftada 10 mg/kg (<30 kg) dozu ve 16. haftada 8 mg/kg (>30 kg) dozu için kararlı hal durumunun %90'ına ulaşılmıştır. S.C. dozu sonrasında 12.haftada hem her 2 haftada 162 mg S.C. dozu, hem de her 3 haftada 162 mg S.C. dozuiçin kararlı hal durumunun %90'ına ulaşılmıştır.

Emilim:

Aktif pJIA hastalarında S.C. dozu sonrası emilim yarılanma süresi 2 gün ve S.C. formülasyonunun biyoyararlanımı %96 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Aktif pJIA hastalarda merkezi dağılım hacmi 1,97 L, periferal dağılım hacmi 2,03 L olmuştur, bu da kararlı halde 4 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Eliminasyon:

Aktif pJIA hastaları için popülasyon farmakokinetik analizinde vücut boyutunun doğrusal klerensi etkilediğini ve buna bağlı olarak vücut ağırlığına dayalı dozlamanıngöz önünde bulundurulması gerektiğini göstermiştir (bkz. Tablo 9).

Subkutan doz alımı sonrasında, aktif pJIA hastalarında kararlı durumdaki doz aralığı boyunca etkili t1/2 değeri 30 kg altı vücut ağırlığı (3 haftada 1 kez 162 mg rejimi) için 10güne kadar; >30 kg vücut ağırlığı (2 haftada 1 kez 162 mg rejimi) için 7 güne kadardır.İntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar.Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens iledoğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyonfarmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 6,25 mL/sa olarakbelirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumabkonsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yoludoyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusalklerensle belirlenmektedir.

DHA

Subkutan kullanım:

ACTEMRA'nın DHA hastalarındaki farmakokinetiği, haftada bir 162 mg subkutan doz veya iki haftada bir 162 mg subkutan doz ile tedavi edilen 149 DHA hastasından oluşananaliz veri grubunda popülasyon farmakokinetik modeli ile belirlenmiştir. Geliştirilenmodelin yapısı RA hastalarından elde edilen verilere dayanarak daha önce geliştirilenpopülasyon farmakokinetik modeli ile aynıdır (bkz. Tablo 10).

Tablo 10. DHA'da subkutan doz uygulamasından sonra sabit durumda öngörülen ortalama ± SD farmakokinetik parametreleri

Subkutan Tocilizumab Farmakokinetik Parametresi İki haftada bir 162 mg Haftada bir 162 mg Cmaks (mcg/mL) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4 Ctaban (mcg/mL) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5 Cort (mcg/mL) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1 Birikim Cmaks 2,18 8,88 Birikim Ctaban 5,61 9,59 Birikim Cort veya EAAt* 2,81 10,91

iki S.C. rejimi için 2 veya 1 hafta

Haftalık ACTEMRA dozundan sonraki sabit durum profili taban ve pik düzeyleri arasında çok küçük dalgalanmalar ile birlikte neredeyse düzdür, bununla birlikte ikihaftada bir ACTEMRA dozu için önemli dalgalanmalar gözlenmiştir. İki haftada bir dozuygulama gruplarında 14 hafta içinde ve haftalık doz uygulama gruplarında 17 haftaiçinde sabit durumun (EAAt) yaklaşık %90'ına erişilmiştir.

Mevcut farmakokinetik karakterizasyona göre ACTEMRA'nın kararlı haldeki konsantrasyonu, RA popülasyonuna ait büyük veri kümesinin ortalamakonsantrasyonlarına kıyasla bu popülasyonda %50 daha yüksektir. Bu değişikliklerbilinmeyen sebeplerden ötürü ortaya çıkmaktadır. Farmakokinetik değişikliklerinefarmakodinamik parametrelerindeki belirgin farklılıklar eşlik etmemektedir, bu sebepleklinik ilişkisi bilinmemektedir.

DHA hastalarında, düşük vücut ağırlıklı hastalarda daha yüksek maruziyet görülmüştür. Her haftalık 162 mg dozlama rejimi için 60 kg altındaki vücut ağırlıklı hastaların 60 ila100 kg vücut ağırlıklı hastalara kıyasla kararlı hal Cort'sı %51 daha yüksek olmuştur.İki haftada bir 162 mg'lık dozlama rejimi için 60 kg altındaki vücut ağırlıklı hastaların60 ila 100 kg vücut ağırlıklı hastalara kıyasla kararlı hal Cort'sı %129 daha yüksekolmuştur. 100 kg üstü hastalarla (n=7) ilgili veriler sınırlıdır.

Emilim

DHA hastalarında subkutan doz uygulamasından sonra, emilim t ^ süresi yaklaşık 4 gün olarak bulunmuştur. S.C. formülasyonun biyoyararlanımı 0,8'dir. Medyan Tmaksdeğerleri haftalık ACTEMRA dozundan sonra 3 gün ve iki haftada bir tocilizumabdozundan sonra 4,5 gündür.

Dağılım

DHA hastalarında, merkezi dağılım hacmi 4,09 L, periferik dağılım hacmi 3,37 L olmak üzere sabit durumda dağılım hacmi 7,46 L'dir.

Eliminasyon

ACTEMRA'nın toplam klerensi konsantrasyona bağımlıdır ve lineer ve lineer olmayan klerensin toplamına eşittir. Lineer klerens popülasyon farmakokinetik analizinde birparametre olarak hesaplanmış ve DHA hastalarında 6,7 mL/sa olarak bulunmuştur.

DHA hastalarında, sabit durumda, ACTEMRA'nın etkili t ^ değeri haftalık 162 mg'lık rejimde 18,3 ve 18,9 gün arasında ve iki haftada bir 162 mg'lık rejimde 4,2 ve 7,9 günarasında değişiklik göstermiştir. Yüksek serum konsantrasyonlarında, lineer klerensACTEMRA'nın toplam klerensine ağır bastığında popülasyon parametre tahminlerindenyaklaşık 32 günlük etkili t^ değeri elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit ve DHAçalışmalarındaki hastaların çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veyahafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gaultformülüne dayanan tahmini kreatinin klerensi) tocilizumabın farmakokinetiğinietkilememiştir.

DHA çalışmasında hastaların yaklaşık üçte birinde başlangıçta orta seviyeli böbrek fonksiyon bozukluğu görülmüştür (tahmini kreatinin klerensi 30-59 mL/dk).ACTEMRA maruziyetinin bu hastalar üzerinde etkisi kaydedilmemiştir.

Hafif ve orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tocilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Bu gibidemografik faktörler için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Aktif sJIA ve pJIA hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analiz sonuçları, emilim ve eliminasyon da dahil olmak üzere ACTEMRA farmakokinetiğine anlamlıetkisi olan tek ortak değişkenin vücut boyu olduğunu doğrulamıştır, bu nedenle vücutağırlığına göre dozlama göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Tablo 8 ve 9).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bilinen güvenlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve üreme ile gelişme toksisitesine dayanan klinik öncesi verileri insanlara özel bir risk göstermemiştir.

IgGl monoklonal antikorlarmm intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tocilizumabm karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6'nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu verilerACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu iç in ilgili bir riskteşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisiteçalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunanfarelerde de gösterilememiştir.

Mevcut klinik öncesi veriler ACTEMRA ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında,endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi,IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.Ancak, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yükseksistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetalölümde hafif bir artış gözlenmiştir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasentayatağının immunolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bubulgunun tocilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Tocilizumabın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskeletgelişimi, immun fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

Tocilizumabın sinomolgus maymunlardaki non-klinik güvenlilik profili intravenöz ve subkutan kullanım arasında bir fark ortaya koymamıştır.