Lymunir 50 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

LYMUNİR 50 mg yumuşak kapsül

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIMI

Her bir yumuşak kapsül;

Etkin madde:

Siklosporin......

Yardımcı maddeler:

Makrogolgliserol hidroksistearat 205 mg

Susuz etanol.........................................62,5 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Yumuşak kapsül.

Oblong, grimsi renkte opak yumuşak kapsüldür.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar•Transplantasyon endikasyonlarıOrgan transplantasyonu

Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, kalp-akciğer birlikte veya pankreasın allojenik transplantasyonlarında graft reddinin önlenmesinde.

Önceden diğer immünosupressif ilaçlarla tedavi görmüş hastalardaki organ reddinin tedavisinde.

Kemik iliği transplantasyonu

Kemik iliği transplantasyonundan sonra graft reddinin önlenmesinde.

Graft-versus-host hastalığının (GVHD) önlenmesinde veya tedavisinde.

•Transplantasyon dışı endikasyonlarEndojen üveit

Konvansiyonel tedavinin başarısız olduğu veya istenmeyen yan etkilere yol açtığı, non-enfeksiyöz orijinli, aktif görme fonksiyonunu tehdit edici intermediyat veya posterior üveit.

Nörolojik tutulumu olmayan hastalarda, retinayı da kapsayan, tekrarlayıcı inflamatuvar ataklı Behçet üveiti.

Nefrotik sendrom

Erişkin ve çocuklarda; minimal değişiklik nefropatisi, fokal ve segmental glomerüloskleroz veya membranöz glomerülonefrit gibi glomerüler hastalıklara bağlı steroid bağımlı vesteroide dirençli nefrotik sendrom olguları.

LYMUNİR, remisyonları sağlamak ve sürdürmek için kullanılabilir. Steroide bağlı olarak sağlanmış remisyonların idamesinde steroidlerin kesilmesine olanak sağlamak için dekullanılabilir.

Romatoid artrit

Şiddetli, aktif romatoid artrit tedavisi.

Psöriazis

LYMUNİR, konvansiyonel tedavinin yetersiz kaldığı veya uygun olmadığı şiddetli psöriazis hastalarında endikedir.

Atopik dermatit

LYMUNİR, sistemik tedavi gerektiren şiddetli atopik dermatitli hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Oral uygulama için verilen doz aralıkları sadece kılavuz bilgi olarak verilmektedir. LYMUNİR'in günlük dozları mutlaka iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

LYMUNİR'in gün içinde alındığı saat ve öğünle ilişki açısından istikrarlı bir planla uygulanması önerilmektedir.

LYMUNİR sadece immünosupresif tedavi ve/veya organ transplantasyonu deneyimi olan bir hekim tarafından ya da böyle bir hekim ile yakın işbirliği içerisinde reçete edilmelidir.

Kişiler arasında emilim ve atılım açısından önemi değişkenlikler ve farmakokinetik ilaç etkileşimleri olasılığı nedeniyle (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri) dozlar, klinik yanıta ve tolerabiliteye göre kişi bazında titre edilmelidir. Butransplantasyon hastalarında, yüksek düzeylere bağlı advers etkilerden kaçınmak ve düşükdüzeylere bağlı organ reddini önlemek üzere siklosporinin çukur serum düzeylerinin rutinolarak izlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Transplantasyon harici endikasyonlar için tedavi edilen hastalarda, beklenmeyen tedavi başarısızlığı ya da relaps durumları haricinde siklosporinin kan düzeylerinin izlemi kısıtlıdeğere sahiptir; tedavi başarısızlığı ya da relaps durumlarında tedaviye uyumsuzluk,gastrointestinal emilimde bozulma ya da farmakokinetik etkileşimlerden kaynaklanabilecekçok düşük düzeyler olasılığını tespit etme amacıyla izlem uygun olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

LYMUNİR ile tedavinin başlatılmasını takiben, farklı oral siklosporin formülasyonlarının farklı biyoyararlanımları nedeniyle hastalar, siklosporin kan konsantrasyonları, serumkreatinin düzeyleri ve kan basıncı uygun şekilde takip edilmeden başka bir oral siklosporinformülasyonuna transfer edilmemelidir.

Farklı oral siklosporin formülasyonları arasında biyoyararlanım açısından farklılıklar nedeniyle, reçete yazan hekimler, eczacılar ve hastaların, başka bir oral siklosporinformülasyonu ile değiştirilmesinin önerilmediğini anlamaları önemlidir; çünkü bu, siklosporinkan düzeylerinde değişikliklere yol açabilir.

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Genel hedef popülasyon:•Transplantasyon Organ transplantasyonu

LYMUNİR başlangıçta operasyondan önceki 12 saat içinde 10-15 mg/kg dozunda ikiye bölünerek verilmelidir. Bu doza post-operatif dönemde 1-2 hafta boyunca devam edilir. Dahasonra doz kan düzeylerine göre tedricen azaltılarak, ikiye bölünerek verilen 2-6mg/kg/gün'lük idame dozuna ulaşılır. Siklosporinin serum çukur düzeyleri izlenerek veböbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlanmalıdır.

LYMUNİR diğer immünosupresanlarla birlikte verildiğinde (ör. kortikosteroidlerle birlikte veya üçlü ya da dörtlü ilaç tedavisi içinde yer aldığında), daha düşük dozlar (ör: başlangıçtedavisi ikiye bölünerek verilen 3-6 mg/kg) verilebilir.

Kemik iliği transplantasyonu

Başlangıç dozu, transplantasyondan önceki gün verilmelidir. Bu amaçla çoğu vakada i.v. infüzyon tercih edilir ve önerilen doz günde 3-5 mg/kg'dır. Bu doza, erkenposttransplantasyon dönemi esnasında günlük dozu ikiye bölünerek verilen 12,5 mg/kg olanLYMUNİR idame tedavisine geçmeden önce, iki hafta kadar devam edilir. İdame tedavisidozun transplantasyondan sonraki bir yıl içinde tedricen sıfıra doğru azalmasından önce, en az3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir. Başlangıçta LYMUNİR kullanılacaksa önerilen doz,transplantasyondan bir önceki gün başlamak üzere ikiye bölünerek verilen 12,5-15mg/kg/gün'dür.

Absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda siklosporinin daha yüksek dozları ya da i.v. tedavinin kullanımı gerekli olabilir.

Bazı hastalarda siklosporinin kesilmesinden sonra GVHD (graft-versus-host hastalığı) meydana gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça iyi cevap verir. Bu gibidurumlarda, 10 ila 12,5 mg/kg'lık başlangıç oral yükleme dozu verilmeli, bunu takiben,önceden yeterli olduğu bulunmuş olan oral idame dozunun günlük uygulamaları yapılmalıdır.Hafif seyreden, kronik GVHD'nin tedavisinde düşük LYMUNİR dozları kullanılmalıdır.

• Transplantasyon dışı endikasyonlar

Transplantasyon dışı LYMUNİR, belirlenmiş olan transplantasyon dışı endikasyonlardan herhangi biri için kullanılırken, aşağıdaki genel kurallara bağlı kalınmalıdır:

• Tedavi başlatılmadan önce en az iki ölçüm ile başlangıç serum kreatinin düzeyi güvenilir birşekilde belirlenmelidir. Yetişkinlerde böbrek fonksiyonunun hesaplanması için MDRDformülü tarafından tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) kullanılabilir ve pediatrikhastalarda eGFR'yi değerlendirmek için uygun bir formül kullanılmalıdır. LYMUNİR böbrekfonksiyonlarını bozabileceği için, böbrek fonksiyonunun sıklıkla değerlendirilmesi gerekir.eGFR, birden fazla ölçümde başlangıç değerinin %25'inin altına düşerse, LYMUNİR dozu%25 ile %50 oranında azaltılmalıdır. eGFR azalması başlangıç düzeyine göre %35'i geçerse,LYMUNİR dozunda daha fazla azaltma düşünülmelidir. Hastanın değerleri hala laboratuvarınnormal aralığında olsa dahi bu öneriler geçerlidir. Eğer doz azaltımı eGFR'yi iyileştirmede biray içerisinde başarılı olmazsa, LYMUNİR tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

• Kan basıncının düzenli takibi gereklidir.

• Tedaviye başlanmadan önce bilirubin ölçümü ve hepatik fonksiyonu değerlendirenparametrelerin ölçümü gereklidir ve tedavi süresince yakın izlem önerilir. Tedaviyebaşlanmadan önce ve tedavi süresince düzenli aralıklarla serum lipitleri, potasyum,magnezyum ve ürik asit tayinleri tavsiye edilir.

• Transplant harici endikasyonlarda, örneğin LYMUNİR, siklosporinin farmakokinetiközelliklerine etki edebilecek maddelerle bir arada uygulandığında ya da alışılmadık klinikyanıtlar söz konusu olduğunda (örn., etkisizlik veya böbrek fonksiyon bozukluğu gibi artmışilaç intoleransı), kandaki siklosporin düzeylerinin ara sıra izlenmesi yerinde olabilir.

• Normal uygulama yolu ağızdandır. Eğer konsantre infüzyon çözeltisi kullanılıyorsa, oraldoza karşılık gelen yeterli bir intravenöz dozun uygulanması konusu dikkatle ele alınmalıdır.Siklosporin kullanımı konusunda deneyim sahibi bir hekime danışılması önerilir.

• Görüşü tehdit eden endojen üveit hastaları ve nefrotik sendromlu çocuklar hariç, toplamgünlük doz 5 mg/kg'ı aşmamalıdır.

• İdame tedavisinde etkili ve iyi tolere edilebilen en düşük doza kişi bazında kararverilmelidir.

Belirli bir süre içerisinde yeterli bir yanıta ulaşılamayan ya da etkili dozun yerleşik güvenlilik kılavuzları ile uyumlu olmadığı hastalarda, LYMUNİR tedavisi durdurulmalıdır.

Endojen üveit

Remisyonu sağlamak için, aktif uveal enflamasyon iyileşinceye ve görme keskinliğinde düzelme oluşuncaya kadar, başlangıç dozu olarak, ikiye bölünerek günde 5 mg/kg önerilir.Dirençli vakalarda sınırlı bir süre için doz günlük 7 mg/kg'a yükseltilebilir.

LYMUNİR'le yeterli kontrol sağlanamazsa, başlangıç remisyonuna ulaşmak veya enflamatuvar oküler ataklara karşı koymak için, günlük 0,2-0,6 mg/kg prednizon veyaeşdeğeri kadar sistemik kortikosteroid tedaviye eklenebilir. Üç aydan sonrakortikosteroidlerin dozu, azaltılarak en düşük etkili doza düşürülebilir.

İdame tedavisi için, doz, yavaş bir şekilde etkili olan en düşük seviyelere kadar indirilmeli, remisyon fazlarında günlük 5 mg/kg'ı geçmemelidir.

İmmünosupresanlar kullanılmadan önce üveitin enfeksiyöz nedenleri dışlanmalıdır.

Nefrotik sendrom

Remisyonun sağlanması için, proteinüri dışında renal fonksiyonların normal olması koşuluyla, önerilen doz ikiye bölünerek yetişkinler için 5 mg/kg/gün, çocuklar için 6 mg/kg/gün'dür.Yetersiz renal fonksiyonlu hastalarda başlangıç dozu 2,5 mg/kg/ gün'ü aşmamalıdır.

Özellikle steroide dirençli hastalarda tek başına kullanılan LYMUNİR ile yeterli sonuç alınamazsa, LYMUNİR'in düşük dozlarda kortikosteroidlerle kombinasyonu tavsiye edilir.

İyileşme süresi, glomerülopatinin türüne bağlı olarak 3 ile 6 ay arasında değişir. Tedaviden sonra bir gelişme sağlanamazsa, LYMUNİR tedavisi kesilmelidir.

Dozların, her hastadaki etkililiğe (proteinüri) ve güvenliliğe (öncelikle serum kreatinin) göre ayarlanması gerekir, ancak yetişkinlerde 5 mg/kg/gün, çocuklarda 6 mg/kg/gün'lük dozlaraşılmamalıdır.

İdame tedavisi için, doz, etkili en düşük seviyeye kadar tedricen azaltılmalıdır.

Romatoid artrit

Tedavinin ilk 6 haftasında önerilen doz 3 mg/kg/gün'dür ve oral olarak ikiye bölünerek verilir. Tedavide bir yeterlilik sağlanamazsa tolerabilitenin imkan tanıdığı ölçüde (bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) tedricen artırılır, ancak 5 mg/kg'ı geçmemelidir. Tambir etkililiğin sağlanabilmesi için LYMUNİR tedavisine 12 haftaya kadar devam edilmelidir.

İdame tedavisi için doz tolerabilite durumuna göre her hasta için ayrı olarak düzenlenmelidir.

LYMUNİR düşük dozda uygulanan kortikosteroidler ve/veya non-steroid antiinflamatuvar ajanlarla (NSAİİ) kombine edilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Ayrıca LYMUNİR metotreksatın tek başına yeterli cevap vermeyeceği hastalarda metotreksatile birlikte kombine olarak kullanılabilir. LYMUNİR dozu günde iki doza bölünmüş olarakbaşlangıçta 2,5 mg/kg ile hematolojik parametrelerin ve özellikle serum kreatinin klerensininnormal düzeyde kalabildiği doza kadar artırılabilir.

Psöriazis

LYMUNİR tedavisi, psöriazis tanı ve tedavisinde deneyim sahibi hekimler tarafından başlatılmalıdır.

Bu durumun değişkenliği nedeniyle, tedavi bireye göre ayarlanmalıdır. Remisyonu sağlamak için tavsiye edilen başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak verilen oral 2.5 mg/kg/gün'lükdozdur. Eğer bir ay sonra bir gelişme görülmezse günlük doz tedricen yükseltilebilir ancak 5mg/kg'ı geçmemelidir. 6 hafta içinde 5 mg/kg/gün'lük dozla, psöriatik lezyonlara yeterliyanıtın alınmadığı veya etkili dozun emniyet verileriyle uygunsuzluğu durumunda tedavikesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Durumları hızlı iyileşme gerektiren hastalarda 5 mg/kg'lık başlangıç dozu önerilir. İyileşme sağlanınca, LYMUNİR kesilebilir ve bunu izleyen relaps daha önceki etkin LYMUNİRdozunun yeniden uygulanmasıyla tedavi edilebilir. Bazı hastalarda devamlı olarak idametedavisi gerekebilir.

İdame tedavisi için dozlar her hastada minimum etkin doz düzeyinde ayarlanmalı ve 5 mg/kg/gün dozunu geçmemelidir.

Atopik dermatit

LYMUNİR tedavisi, atopik dermatit tanı ve tedavisinde deneyim sahibi hekimler tarafından başlatılmalıdır. Bu durumun değişkenliği nedeniyle tedavi bireye göre ayarlanmalıdır.Önerilen doz ikiye bölünmüş olarak oral 2,5-5 mg/kg/gün'dür. Eğer 2,5 mg/kg/gün başlangıçdozu iki hafta içinde yeterli cevap oluşturamazsa, günlük doz maksimum 5 mg/kg'a kadarartırılabilir. Ciddi olgularda, hastalığın hızlı ve yeterli bir biçimde kontrol altına alınabilmesiiçin 5 mg/kg/gün başlangıç dozu gerekebilir. Yeterli yanıt alındığında, doz dereceli olarakazaltılmalı ve mümkünse LYMUNİR tedavisi sona erdirilmelidir. Sonuç olarak izleyen relapsdurumunda LYMUNİR tedavisi tekrarlanmalıdır.

Sekiz haftalık bir tedavi, temizlenme açısından yeterli olmakla birlikte, izlem kılavuzlarına uyulması şartıyla 1 yıla kadar tedavinin etkili olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

Uygulama şekli

LYMUNİR'in günlük alınması gereken miktar mutlaka iki doza bölünerek verilmelidir. LYMUNİR yumuşak kapsüller bütün olarak su ile ağızdan yutulmalıdır.

Oral siklosporin formülasyonları arasında geçiş:

Bir oral siklosporin formülasyonundan diğer bir oral siklosporin formülasyonuna geçiş doktor kontrolünde dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Yeni formülasyona geçildiğinde, geçişten öncekidüzeylere ulaşıldığına emin olmak için kandaki siklosporin düzeyleri mutlaka takipedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Tüm endikasyonlar

Siklosporinin renal eliminasyonu minimal düzeydedir ve farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden ciddi olarak etkilenmez (bkz. Bölüm 5 Farmakolojik özellikler). Diğeryandan, nefrotoksik potansiyeli nedeniyle (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler), böbrekfonksiyonunun dikkatle izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Transplantasyon dışı endikasyonlar

Nefrotik sendromlu hastalar hariç olmak üzere böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalar siklosporin almamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Böbrekfonksiyonu bozulmuş olan nefrotik sendrom hastalarında başlangıç dozu günde 2.5 mg/kg'ıaşmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Siklosporin büyük ölçüde karaciğer tarafından metabolize edilir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Kan düzeyleriniönerilen hedef aralıkta tutmak için şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozunazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve Bölüm 5 Farmakolojiközellikler) ve stabil düzeylere ulaşılıncaya kadar siklosporin kan düzeylerinin izlenmesiönerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara, 1 yaş ve üzeri çocuklar alınmıştır. Çeşitli çalışmalarda çocuklar, erişkinlerde kullanılandan daha yüksek siklosporin dozlarına (kg beden ağırlığı başına)gereksinim duymuş ve bu dozları tolere etmiştir.

Çocuklarda nefrotik sendrom hariç transplantasyon dışı endikasyonlarda LYMUNİR kullanımı önerilemez (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Transplantasyondışı endikasyonlarda ek önlemler alt bölümü).

Geriyatrik popülasyon (65 yaş ve üzeri):

LYMUNİR'in yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Oral siklosporinle yapılan romatoid artrit çalışmaları incelendiğinde, tedavi sırasında sistolik hipertansiyon gelişme ve serum kreatinin düzeylerinin 3-4 aylık tedavi sonrası başlangıçdeğerinin en az %50'si kadar yükselme olasılığının, 65 yaş ve üzeri yaşlardaki hastalardadaha yüksek olduğu görülmüştür.

Genel olarak ileri yaştaki bir hastada kullanılacak doz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda, gençlere oranla karaciğer, böbrek ve kalp fonksiyonlarının daha düşük olabileceğigöz önünde bulundurulmalı, birlikte daha başka hastalıkların mevcut olma ve daha başkailaçların kullanılma olasılıklarının varlığı nedeniyle, genellikle doz aralığında yer alan endüşük miktarla tedaviye başlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

LYMUNİR, siklosporine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Hypericum perforatum (Sarı Kantaron) içeren ürünlerle kombinasyon (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein veya organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) substratları olan ilaçlarla ve yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya yaşamıtehdit edici olaylarla ilişkilendirilen bosentan, dabigatran eteksilat ve aliskiren gibi ilaçlarlakombinasyon (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTüm endikasyonlar:Tıbbi gözetim

LYMUNİR sadece, immünosupresif tedavide deneyimli ve laboratuvar güvenlik parametrelerinin kontrolü, düzenli tam fiziksel muayene ile kan basıncı ölçümleri de dahilolmak üzere yeterli takibi sağlayabilen hekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. İlacı kullanantransplantasyon hastaları yeterli donanım, eleman, laboratuar ve tıbbi destek kaynaklarınasahip merkezler tarafından gözetim altında bulundurulmalıdırlar. İdame tedavisinden sorumluolan hekim, hastanın takibi için tam bir bilgiye sahip olmalıdır.

Lenfomalar ve diğer maligniteler

Diğer immünosupresanlarda olduğu gibi siklosporin lenfoma ve diğer malign olayların özellikle ciltte gelişme riskini artırır. Artan riskspesifik ilaçlardan ziyade

immünosupresyonun derecesi ve süresine bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle, lenfoproliferatif bozukluklar ve solid organ tümörleriyle birlikte bazılarında ölüm olayları dabildirilen multipl immünosupresan (siklosporin dahil) içeren tedavi şekli dikkatleuygulanmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Deri malignitesi açısından potansiyel risk dikkate alınarak LYMUNİR alan özellikle psöriatik ya da atopik dermatitli hastalar eş-zamanlı olarak aşırı ultraviyole B ışığına maruzkalmamaları ve güneşe maruziyet veya PUVA fotokemoterapiden sakınmaları konusundauyarılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Diğer immünosupresanlarla olduğu gibi, siklosporin hastalarda oportunistik patojenlerle birlikte değişik bakteriyel, fungal, parazitik ve viral enfeksiyonların oluşmasına neden olur.

Siklosporin alan hastalarda, başta BK virüsü nefropatisi (BKVN) olmak üzere Polyomavirüs ile ilişkili nefropatiye (PVAN) ya da JC virüsü ile ilişki progresif multifokallökoensefalopatiye (PML) yol açan latent Polyomavirüs enfeksiyonu aktivasyonlarıgözlenmiştir. Bu rahatsızlıklar sıklıkla yüksek total immünosupresif yük ile ilişkilidir ve renalfonksiyonunda ya da nörolojik semptomlarında bozulma olan immün sistemi baskılanmışhastaların ayırt edici tanısında göz önünde bulundurulmalıdır. Ciddi ve/veya ölümlesonuçlanan vakalar bildirilmiştir. Özellikle uzun süreli çoklu immünosupresif tedavi(siklosporin dahil) gören hastalarda etkin profilaktik ve terapötik stratejiler uygulanmalıdır(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Renal toksisite

LYMUNİR tedavisi sırasında, sık ve potansiyel olarak ciddi bir komplikasyon olarak serum kreatinini ve üre düzeyinde artış meydana gelebilir. Bu fonksiyonel değişiklikler doza bağımlıve geri dönüşlü olup, genellikle dozun azaltılmasına yanıt verir. Uzun süreli tedavi sırasında,bazı hastalarda böbrekte yapısal değişiklikler gelişebilir (örn., interstisyel fibrozis) ki bu,böbrek nakli hastalarında kronik retten kaynaklanan değişikliklerden ayırt edilmelidir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Düşünülen endikasyon için renal fonksiyonu değerlendirenparametreler yerel kılavuzlara göre yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Hepatotoksisite

LYMUNİR aynı zamanda serum bilirubini ve karaciğer enzimlerinde doza bağımlı, geri dönüşlü artışlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Siklosporin ile tedaviedilen hastalarda kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliğini de içeren, spontanpazarlama sonrası hepatotoksisite ve karaciğer hasarı raporları alınmıştır. Çoğu rapor önemliko-morbiditeler, altta yatan hastalıklar ve enfeksiyöz komplikasyonlar ve hepatotoksikpotansiyeli olan, eşzamanlı kullanılan ilaçlar gibi diğer komplike edici faktörlere sahiphastaları içermiştir. Başlıca nakil hastaları olmak üzere bazı vakalarda, ölümcül sonuçlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hepatik fonksiyonu değerlendirenparametrelerde yakın takip gereklidir. Anormal değerler dozda azaltmayı gerektirebilir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Geriatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlemi

LYMUNİR transplantasyon hastalarında kullanıldığında, siklosporinin kan düzeylerinin izlemi, önemli bir güvenlilik önlemidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Siklosporinin total kan değerlerini tayin için, ana ilacın ölçümüne elverişli spesifik monoklonal antikor (ana ilacın ölçümü) tercih edilmekle beraber, ana ilacı ölçen bir HPLCmetodu da kullanılabilir. Eğer plazma veya serum kullanılırsa standart bir seperasyonprotokolü (zaman ve sıcaklık) takip edilmelidir. Karaciğer transplantasyonlu hastalarınbaşlangıçtaki takibinde yeterli immünosupresyon oluşturan dozajı belirlemek için, ya spesifikmonoklonal antikorlar kullanılmalı ya da hem spesifik monoklonal antikorlar hem de non-spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak paralel ölçümler yapılmalıdır.

Transplant hastaları dışındaki hastalarda siklosporin kan düzeylerinin ara sıra izlenmesi önerilir: örn., LYMUNİR, siklosporinin farmakokinetik özelliklerine etki edebilecekmaddelerle bir arada uygulandığında ya da alışılmadık klinik yanıtlar söz konusu olduğunda(örn., etkisizlik veya böbrek fonksiyon bozukluğu gibi artmış ilaç intoleransı).

Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastanın klinik durumuna katkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır. Bu yüzden sonuçlar,sadece diğer klinik ve laboratuvar parametrelerinin çerçevesinde pozolojiye yol göstericiolarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hipertansiyon

LYMUNİR tedavisi esnasında düzenli kan basıncı kontrolleri gereklidir; eğer hipertansiyon gelişirse uygun antihipertansif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).İsradipin gibi, siklosporinin farmakokinetiğine etki etmeyen bir antihipertansif ilaç tercihedilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kan lipit değerlerinde yükselme

Siklosporinin kan lipid değerlerinde geri dönüşümlü artışa yol açtığı bildirildiğinden, tedavi öncesi ve tedavinin ilk ayı içerisinde lipid düzeylerinin takibi önerilir. Lipid değerlerindeartışa rastlanıldığında diyette yağ alımının kısıtlanması ve uygun görüldüğü takdirde, dozindirimi göz önüne alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hiperpotasemi

Siklosporin özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hiperpotasemi riskini artırır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Siklosporinin potasyum tutucu diüretiklerle, anjiyotensindönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve potasyum içerenilaçlar ile birlikte kullanımında ve potasyumca zengin diyet uygulanan hastalarda dikkatliolmak gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). Bu gibi durumlarda potasyum düzeylerinin kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Hipomagnezemi

Siklosporin magnezyum klerensini artırır. Bu da özellikle perioperatif dönemde semptomatik hipomagnezemiye yol açar (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu nedenle perioperatifdönemde özellikle nörolojik semptom/belirtilerin varlığında serum magnezyum düzeylerininkontrol edilmesi tavsiye edilir. Eğer gerekli görülürse ilave magnezyum verilmelidir.

Hiperürisemi

Hiperürisemili hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Canlı-zayıflatılmış aşılar

Siklosporin tedavisi sırasında yapılan aşılar; beklenenden daha az etkili olabilir; canlı-zayıflatılmış aşılardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)..

Etkileşimler

Siklosporin; CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein inhibisyonu ya da indüksiyonu yoluyla siklosporin plazma konsantrasyonlarını önemli oranda artıran ya da azaltan ilaçlarla birlikteuygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin düzeylerini artıran etkin maddelerle ya da nefrotoksik sinerji gösteren maddelerle bir arada siklosporin kullanımına başlanırken renal toksisite izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ve takrolimusun eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin; CYP3A4, çoklu ilaç dışa akış (eflü) taşıyıcısı P-glikoprotein ve organik anyon taşıyıcı proteinlerinin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcının substratları olan,eşzamanlı uygulanan maddelerin plazma düzeylerini yükseltebilir. Siklosporin ile bu türilaçlar bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır ya da eşzamanlı uygulamadankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Siklosporin, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine (statinler) maruziyeti artırır.Siklosporin ilebir arada uygulandıklarında statinlerin dozajı düşürülmelidir ve etiketlerindeki önerilerdoğrultusunda belirli statinler ile eşzamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Miyopati belirti vesemptomları olan hastalarda ya da şiddetli böbrek hasarına yatkınlığa sebep olanrabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gibi faktörleri olan hastalarda statin tedavisiningeçici olarak durdurulması gerekir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasının ardından lerkanidipinin EAA değeri üç kat artmış ve siklosporin EAA'sı yükselmiştir (%21). Bu nedenle siklosporin ilelerkanidipinin eşzamanlı kombinasyonundan kaçınılmalıdır. Lerkanidipinden üç saat sonrasiklosporinuygulanması, lerkanidipin EAA değerinde herhangi bir değişiklik sağlamamış,fakat siklosporin EAA değeri %27 yükselmiştir. Dolayısıyla bu kombinasyon dikkatle, en az3 saat aralıkla verilmelidir.

Etanol

LYMUNİR gebe veya emziren kadınlara, karaciğer hastalığı olanlara ya da epilepsi hastalarına, alkol bağımlısı hastalara verilirken veya bir çocuğa verilecekse etanol içeriği(bkz. Bölüm 2 Kalitatif ve kantitatif bileşim) göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün az miktarda her “doz” da 100 mg dan az susuz etanol (alkol) içerir.. Bu açıklama, üründe az seviyede alkol olması ile ilgili endişe taşıyan ebeveyn ve çocuklaragaranti sağlamak amacıyla verilmiştir.

LYMUNİR polioksil hidrojene kastor yağı içermektedir. Bu bileşen bulantı ve diyareye neden olabilir.

Bu tıbbi ürün gliserol içermektedir. Ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Bu tıbbi ürün propilen glikol içermektedir. Ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Otoimmun hastalıklar endikasyonunda ilave uyarılar:

Renal fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (belli derecede renal yetmezliği olan nefrotik sendromu olan hastalar hariç) kontrol edilemeyen hipertansiyon, kontrol edilemeyenenfeksiyonlar veya herhangi bir türde malignite durumunda siklosporin uygulanmamalıdır.

Tedaviye başlanmadan önce, en az iki eGFR (tahmini glomerüler filtrasyon hızı) ölçümü ile böbrek fonksiyonunun güvenilir bir başlangıç değerlendirmesi yapılmalıdır. Dozajayarlamasına olanak tanımak için tedavi boyunca böbrek fonksiyonu sık sıkdeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Nefrotik sendrom tedavisi dışında, Otoimmun hastalıklar endikasyonunda 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Nefrotik sendrom tedavisi dışında, LYMUNİR ileilgili yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Endojen uveitiste ilave uyarılar:

LYMUNİR, nörolojik behçet sendromu olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. Behçet sendromu olan hastaların nörolojik durumu dikkatle izlenmelidir.

Endojen üveiti bulunan çocuklarda LYMUNİR kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Nefrotik sendromda ilave uyarılar:

Anormal bazal renal fonksiyonu olan hastalar, başlangıçta 2,5 mg/kg günlük dozla tedavi edilmeli ve çok dikkatli kontrol edilmelidir.

Bazı hastalarda renal fonksiyondaki değişikliklerin nefrotik sendromun kendisine bağlı olması yüzünden, LYMUNİR kaynaklı renal bozukluğun saptanması güç olabilir. Bu, bazı nadirvakalarda serum kreatininde yükselme olmadan, LYMUNİR kaynaklı yapısal böbrekdeğişikliklerinin görülmesini izah eder. LYMUNİR tedavisinin bir yıldan daha fazlauygulandığı steroid-bağımlı minimal değişiklik nefropatisi olan hastalarda renal biyopsiyapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlarla tedavi edilen (siklosporin dahil) nefrotik sendromlu hastalarda nadiren malignitelerin (Hodgkin lenfoması dahil) meydana geldiği bildirilmiştir.

Romatoid artritte ilave uyarılar:

6 aylık tedaviden sonra, serum kreatinin hastalığın stabilitesine, aynı zamanda verilmekte olan ilaçlara ve eşlik eden hastalıklara bağlı olarak her 4-8 haftada bir ölçülmesi gereklidir.LYMUNİR dozu artırıldığında veya non-steroid antiinflamatuvar bir ilaçla birlikte tedaviyebaşlandığında ya da bu ilaçta doz artırımına gidildiğinde daha sık ölçüm yapılmalıdır . (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

LYMUNİR tedavisi esnasında gelişen hipertansiyon uygun antihipertansiflerle kontrol altına alınamazsa LYMUNİR'in kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diğer uzun süreli immünosupresif tedavilerde (siklosporin dahil) olduğu gibi lenfoproliferatif hastalıklar riskinin artışı dikkate alınmalıdır. Eğer LYMUNİR metotreksatla kombine olarakkullanılırsa, özel dikkat sarfedilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Psöriazis'de ilave uyarılar:

LYMUNİR tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, LYMUNİR'in kesilmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).

Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta psöriazis varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyonları özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Psöriazisi bulunan çocuklarda LYMUNİR kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.

Konvansiyonel immünosupresif tedavidekiler gibi, siklosporin tedavisi altında olan psöriatik hastalarda da malignite gelişimi (özellikle ciltte) bildirilmiştir. Psöriazis için tipik olmayanfakat malign veya premalign olduğundan şüphelenilen deri lezyonlarında LYMUNİRtedavisine başlamadan önce biyopsi yapılmalıdır. Malign veya premalign cilt değişikliği olanhastalarda LYMUNİR uygulaması ancak bu lezyonların uygun tedavisinden sonra etkilitedavi için başka bir seçenek kalmadığı takdirde uygulanmalıdır.

Siklosporin tedavi edilen birkaç psöriatik hastada lenfoproliferatif bozukluklar meydana gelmiştir. Bunlar, ilacın kesilmesiyle ortadan kalkmıştır.

LYMUNİR almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

Atopik dermatitte ilave uyarılar:

LYMUNİR tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, LYMUNİR'in kesilmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

LYMUNİR ile atopik dermatitli çocuklardaki deneyimler henüz sınırlıdır.

Yaşlı hastalar, ancak hastanın günlük aktivitelerini engelleyecek boyutta atopik dermatit varlığında tedavi edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Benign lenfadenopati sıklıkla atopik dermatitin alevlenmesi ile birliktedir ve hastalıktaki genel iyileşmeyi takiben kendiliğinden düzelir. Siklosporin tedavisi ile ortaya çıkanlenfadenopati düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalığın iyileşmesine rağmen devam edenadenopati durumunda lenfoma yokluğundan emin olmak amacıyla biyopsi yapılmalıdır.

LYMUNİR ile tedaviye başlamadan önce aktif herpes simplex enfeksiyonları tedavi edilmelidir. Ancak, tedavi sırasında gelişen bir enfeksiyon ciddi olmadığı sürece ilacınbırakılmasını gerektirmez.

Staphylococcus aureus'a

bağlı deri enfeksiyonları, LYMUNİR tedavisi için mutlak bir kontrendikasyon oluşturmamakla beraber, uygun antibakteriyel ilaçlarla tedavi edilmelidir.Siklosporinin kan konsantrasyonlarını artırdığı bilinen (Bkz. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri bölümü) eritromisin kullanımından kaçınılmalıdır veya eğer başkaseçenek yoksa, siklosporinin kan düzeylerinin, renal fonksiyonların ve siklosporine bağlı yanetkilerin yakından izlenmesi önerilir.

LYMUNİR almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

Modifiye siklosporin formülasyonları non-modifiye formülasyonlara göre daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir. Bu nedenle modifiye bir formülasyondan non-modifiye birformülasyona geçiş siklosporin kan düzeyinde düşmeye neden olacağından ancak doktorgözetiminde yapılmalıdır.4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç etkileşimleri:

Siklosoprin ile etkileşime giren birçok ilaç arasından, etkileşimin kesin olarak ortaya konduğu ve klinik açıdan da önemi taşıyanlar aşağıda sıralanmıştır.

Çeşitli ajanların genellikle siklosporin metabolizmasında yer alan enzimlerin, özellikle CYP3A4'ün inhibisyonu ve indüksiyonu yoluyla plazmadaki ve tüm kandaki siklosporindüzeylerini yükselttiği ya da düşürdüğü bilinmektedir.

Siklosporin ayrıca çoklu ilaç dışa akış taşıyıcısı P-glikoprotein, CYP3A4 ve organik anyon taşıyıcı proteinlerin (OATP) inhibitörüdür ve bu enzim ve/veya taşıyıcıların substratları olan,eş zamanlı uygulanan ilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir.

Siklosporinin biyoyararlanımını azalttığı ya da artırdığı bilinen tıbbi ürünler: Transplant hastalarında, özellikle eşzamanlı ilaca başlandığında ya da eşzamanlı ilaç kesildiğinde,siklosporin düzeylerin sık sık ölçülmesi ve gerekli siklosporin dozajında ayarlama yapılmasıgerekmektedir. Transplant hastaları dışındaki hastalarda kan düzeyi ile klinik etkililikarasındaki ilişki daha az yerleşiktir. Eğer siklosporin düzeylerini yükselttiği bilinen tıbbiürünler eşzamanlı veriliyorsa, böbrek fonksiyonun sık değerlendirmesi ve siklosporin ileilişkili yan etkilerin dikkatli izlemi, kan düzeyi ölçümünden daha anlamlı olabilir.

Siklosporin düzeylerini azaltan etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicilerinin siklosporin düzeylerini azaltması beklenir. Siklosporin düzeylerini azaltan ilaçlara örnekler:

Barbitüratlar, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i:v; rifampisin; oktreotid; probukol;hypericum perforatum (St. John's wort); tiklodipin,

sülfinpirazon, terbinafin, bosentan.

Siklosporin kan düzeylerinde azalma ve dolayısıyla etkide azalma riski nedeniyle Hypericum perforatum (Sarı kantaron) içeren ürünler, LYMUNİR ile eşzamanlı kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Rifampisin, siklosporinin intestinal ve hepatik metabolizmasını indükler. Eşzamanlı uygulama sırasında siklosporindozlarının 3 ila 5 kat artırılması gerekebilir.

Oktreotid,siklosporinin oral emilimini azaltır ve siklosporin dozunda %50'lik artış veya intravenöz uygulamaya geçiş gerekli olabilir.

Siklosporin düzeylerini artıran etkileşimler:

Tüm CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein indükleyicileri siklosporin düzeylerininde artışa yol açabilir. Siklosporin düzeylerini artıran ilaçlara örnekler:

Nikardipin, metoklopramid, oral kontraseptifler, metilprednizolon (yüksek doz), allopurinol, kolik asit ve türevleri, proteaz inhibitörleri, imatinib, kolşisin, nefazodon verilebilir.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, siklosporin maruziyetini 4-7 kat artırabilir ki bu durum bazen nefrotoksisite ile sonuçlanabilir. Klaritromisinin, siklosporin maruziyetini iki katınaçıkardığı bildirilmiştir. Azitromisin, siklosporin düzeyini yaklaşık %20 arttırır.

Azol antibiyotikler: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, siklosporin maruziyetini iki kattan fazla artırabilir.

Verapamil, siklosporin kan konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırır.

Telaprevir ile birlikte uygulama, siklosporinin doza normalize maruziyetinde (EAA) yaklaşık 4.64 kat artışa neden olmuştur.

Amiodaron, serum kreatininindeki artışla eşzamanlı olarak plazma siklosporin konsantrasyonunu arttırır. Çok uzun yarılanma ömrü (yaklaşık 50 gün) nedeniyle buetkileşim, amiodaronun çekilmesini takiben uzun bir süre boyunca ortaya çıkabilir.

Danazolun siklosporin kan konsantrasyonlarını yaklaşık %50 arttırdığı bildirilmiştir.

Diltiazem (90 mg/gün dozunda), siklosporin plazma konsantrasyonlarını %50'ye kadar artırabilir.

İmatinib, siklosporin maruziyetini ve Cmaks değerini %20 oranında artırabilir.

Diğer ilgili ilaç etkileşmeleri İlaç ile yiyecek-içecek etkileşimi:

Greyfurt suyu ve greyfurtla birlikte kullanımının siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Potansiyel nefrotoksisite artışına yol açan etkileşimler:

Nefrotoksik sinerji gösteren aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin, vankomisin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); non-steroid antiinflamatuvarilaçlar (diklofenak, naproksen, sulindak dahil), melfalan, histamin H2 reseptör antagonistleri(örn. simetidin, ranitidin), metotreksat siklosporinle birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Başka ilaçlarla birlikte kullanımı, nefrotik sinerji ortaya çıkarabilir. Renal fonksiyonun (başlıca serum kreatinin) yakın monitörizasyonu yapılmalıdır. Eğer renal fonksiyonda anlamlıbir bozulma ortaya çıkarsa birlikte uygulanan ilacın dozu azaltılmalı veya alternatif bir tedaviuygulanmalıdır.

Nefrotoksisite potansiyelindeki artış ve CYP3A4 ve/veya P-glikoprotein aracılığıyla olan etkileşim nedeniyle siklosporinin, takrolimusla birlikte kullanılmasından sakınmak gerekir.

Diğer ilaçların düzeylerinde artışa neden olan etkileşimler:

Siklosporin, aynı zamanda, CYP3A4 enziminin ve birçok ilacın dışa yönelik taşıyıcısı olan P-glikoprotein inhibitörüdür ve organik anyon taşıyıcı proteinleri (OATP) ve birlikte uygulanan ve bu enzimin ve/veya taşıyıcının substratları olan ilaçların plazma düzeylerini artırabilir.

Siklosporin ayrıca digoksin, kolşisin, prednisolon, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ve etopozidin klerensini azaltabilir.

Eğer siklosporinle birlikte digoksin, kolşisin veya HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) kullanılırsa ilacın toksik etkilerini erken tespit edebilmek için yakın klinik takip yapılarakgerektiğinde doz azaltılmalı veya ilacın alımı kesilmelidir.

Bu statinler siklosporinle birlikte kullanılacaksa, söz konusu statinlerin dozajı, kısa ürün bilgisi (KÜB) önerileri uyarınca azaltılmalıdır. Siklosporin ile yaygın olarak kullanılanstatinlerdeki maruziyet değişiklikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Miyopati belirtileri vesemptomları veren hastalarda veya rabdomiyoliz nedeniyle, böbrek yetmezliği dahil şiddetliböbrek hasarına zemin hazırlayan risk faktörleri mevcut olanlarda statin tedavisinin geçiciolarak durdurulması veya statin tedavisinden vazgeçilmesi gerekebilir.

Tablo 1: Yaygın olarak kullanılan statinlerin siklosporin ile maruziyette değişiklikler

Statin	Uygulanabilen dozlar	Siklosporiııe manıziyette değişiklik (kat)
Atorvastatiıı	10-80 mg	8-10
Simvastarin	10-80 mg	6-8
Flııvastatin	20-80 mg	2-4
Lovastariıı	20-40 mg	5-8
Pi'avastatin	20-80 mg	5-10
Rosuvastatin	5-40 mg	5-10
Pitava statin	1-4 mg	4-6

Siklosporin ile lerkanidipinin eşzamanlı uygulanmasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Siklosporin ile bir P-gp substratı olan aliskirenin bir eşzamanlı uygulanması sonrasında aliskirenin Cmaks değeri yaklaşık 2.5 kat ve EAA değeri yaklaşık 5 kat yükselmiştir. Diğeryandan siklosporinin farmakokinetik profili önemli düzeyde değişmemiştir. Siklosporin ilealiskiren birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Siklosporinin P-gp inhibitör aktivitesi nedeniyle eşzamanlı dabigatran eteksilatın uygulaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Nifedipinin siklosporin ile eşzamanlı olarak verilmesi, siklosporin tek başına verildiğinde gözlemlenenden daha yüksek bir gingival hiperplazi oranına neden olabilir.

Diklofenak ile siklosporinin birlikte kullammınm, olası sonuç olarak geri dönüşlü renal fonksiyon yetersizliği ile birlikte diklofenak biyoyararlanımında anlamlı bir artışlasonuçlandığı gözlenmiştir. Diklofenakın biyoyararlanımındaki artış büyük bir olasılıklayüksek ilk-geçiş etkisinin azalması sonucu olmuştur. Düşük ilk geçiş etkisine sahip NSAİİ'ler(örn: asetilsalisilik asit) siklosporinle birlikte verildiğinde, biyoyararlanımda artış beklenmez.

Mikroemülsiyonluk, tam doz siklosporinin everolimus veya sirolimus ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği görülmüştür. Siklosporin dozununazaltılması, bu toksik etkiyi çoğu zaman ortadan kaldırır. Everolimus ve sirolimus, siklosporinfarmakokinetiği üzerinde yalnızca minör etkiye sahiptir. Birlikte siklosporin kullanılması,kandaki everolimus ve sirolimus düzeylerini anlamlı şekilde artırır.

Serum potasyumunda anlamlı artışa neden olabildikleri için potasyum tutucu ilaçlar (örn. potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin IIreseptör antagonistleri) ya da potasyum içeren ilaçlar ile birlikte siklosporin kullanılırkendikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Siklosporin, repaglinidin plazma konsantrasyonlarını ve bu bağlamda hipoglisemi riskini arttırabilir.

Sağlıklı gönüllülerde bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulaması sonucunda bosentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artış ve siklosporin maruziyetinde %35'lik düşüş meydanagelmiştir. Bosentan ve siklosporinin eşzamanlı uygulaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ve siklosporinin çoklu doz uygulanması, ambrisentan maruziyetinde yaklaşık 2 katlık bir artışla sonuçlanırken siklosporin maruziyetinde marjinalbir artış olmuştur (yaklaşık %10).

Antrasiklin antibiyotikler (örn. doksorubisin, mitoksantron, daunorubisin) ile çok yüksek dozlarda siklosporinin bir arada uygulandığı onkoloji hastalarında antrasiklin antibiyotiklerinmaruziyetinde önemli bir artış gözlenmiştir.

Siklosporin tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir ve canlı zayıflatılmış aşıların kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar için özel öneriler bulunmamaktadır

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmaları, sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi göstermiştir.

Gebe hastalarda LYMUNİR kullanımına dair makul düzeyde veri mevcuttur. Transplantasyon sonrasında siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere immünosupresiftedavi uygulanan gebe kadınlar prematüre doğum (<37 hafta) riski altındadır.

Siklosporine

in utero

maruz kalan yaklaşık 7 yaşa kadar olan çocuklarda yapılan sınırlı sayıda çalışmalar bulunmaktadır. Bu çocuklarda renal fonksiyon ve kan basıncı normal bulunmuştur.

Ancak gebe kadınlarda kullanımla ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmadığından, LYMUNİR annede beklenen yararın, fetüste beklenen risklerden fazla olduğu durumlardışında kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda ayrıca etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Laktasyon dönemi

Siklosporin anne sütüne geçer. Ayrıca, LYMUNİR formülasyonlarının etanol içeriği de göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

LYMUNİR'in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

LYMUNİR ile tedavi görmekte olan anneler emzirmemelidir.

LYMUNİR'in emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde ciddi advers ilaç reaksiyonlarına neden olma potansiyeli nedeniyle, bu tıbbi ürünün anne için önemi de dikkate alınarak, emzirmedenmi kaçınılacağı yoksa bu tıbbi ürün kullanımından mı kaçınılacağı yönünde bir kararverilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

LYMUNİR'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair sınırlı veri mevcuttur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LYMUNİR'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine ait bilgi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda gözlenmiş olan ve siklosporin uygulaması ile ilişkilendirilen başlıca advers reaksiyonlar arasında böbrek fonksiyonu bozukluğu, tremor, hirsutizm, hipertansiyon,diyare, anoreksi, bulantı ve kusma yer almaktadır.

Siklosporin tedavisiyle ilişkili birçok yan etki doza bağımlı olup doz azaltılmasına yanıt verir. Çoğu endikasyonda yan etkilerin ayrıntılı spektrumu aslında aynı olup yalnız insidans veşiddetinde farklılıklar mevcuttur. Bu yüksek başlangıç dozlarının ve transplantasyondan sonragereken uzun idame tedavisinin sonucu olarak transplant hastalarında yan etkiler diğerendikasyonlarda tedavi gören hastalara göre daha sık ve daha şiddetlidir.

İntravenöz uygulamadan sonra anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar

Siklosporin ve siklosporin içerenrejimlerdahilolmak üzere immünosupresiftedavi

uygulanan hastalarda enfeksiyon (viral, bakteriyel, fungal, parazitik) riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hem yaygın hem de lokalize enfeksiyonlaroluşabilir. Aynı zamanda, daha önceden var olan enfeksiyonlar da şiddetlenebilir vePolyomavirüs enfeksiyonlarının reaktivasyonu Polyomavirüs ile ilişkili nefropatiye (PVAN)ya da JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olabilir. Ciddive/veya ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Benign, malign ve hangi gruba girdiği belirlenmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Siklosporin ve siklosporin içerenrejimlerdahilolmak üzere immünosupresiftedavi

uygulanan hastalarda lenfomaların veya lenfoproliferatif bozuklukların ve özellikle deride olmak üzere diğer maligniteleringelişmeriskiartar. Malignitelerin sıklığı tedavinin

yoğunluğuna ve süresine bağlı olarak artar (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bazı maligniteler ölümcül olabilir.

Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları bilgisinin özeti:

Advers ilaç reaksiyonları, en sıkgörülenadversreaksiyon ilk sırada olacakşekilde

sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni

Yaygın olmayan: Anemi, trombositopeni.

Seyrek: Mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom.

Bilinmiyor*: Trombotik mikroanjiyopati, trombotik trombositopenik purpura

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperlipidemi.

Yaygın: Hiperglisemi, anoreksi, hiperürisemi, hiperkalemi ve hipomagnezemi.

Sinir sistemi hastalıkları

Tremor, baş ağrısı.

Parestezi, konvülsiyonlar.

Posterior Reversibl Ensefalopati Sendromu (PRES) dahil ensefalopati, konvülsiyonlar, konfüzyon, dezoryantasyon, dış uyarıya cevap vermedeazalma, ajitasyon,uykusuzluk, görsel rahatsızlıklar, kortikal körlük,koma, parezi, serebellar ataksi.

Motor polinöropati.

Benign kafa içi basınç artışına sekonder olası görme bozukluğuyla birlikte papilla ödemini de içeren optik disk ödemi.

Migren

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaygın: Yüzde kızarma.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma,karındarahatsızlık/ağrı,diyare,gingival

hiperplazi, peptik ülser

Seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer fonksiyon bozuklukları.(bkz. Bölüm4.4Özelkullanım

uyarıları ve önlemleri).

Bilinmiyor*: Kolestaz, sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi bazıları ölümle

sonuçlanan karaciğer hasarı ve hepatotoksisite (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Hirsutizm

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, miyalji.

Seyrek: Kas zayıflığı ve miyopati.

Bilinmiyor*: Alt uzuvlarda ağrı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Renal yetmezlik (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Menstrüel rahatsızlıklar, jinekomasti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, ateş

Yaygın olmayan: Ödem, kiloda artış.

* Reel payda bulunmadığından ADR sıklığının bilinmediği, pazarlama sonrası deneyimden bildirilen advers olaylar.

Belirli advers ilaç reaksiyonlarının tanımıHepatotoksisite ve karaciğer hasarı:

Siklosporin ile tedavi edilen hastalarda sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği gibi karaciğer hasarı ve hepatotoksisiteye dair spontan pazarlama sonrası raporları olmuştur. Raporlardançoğu önemli eşlik eden hastalıkları, altta yatan hastalıkları ya da enfeksiyöz komplikasyonlarıolan ya da hepatotoksik potansiyele sahip diğer ilaçların bir arada kullanımı gibideğerlendirmeye etki edecek faktörleri olan hastaları içermiştir. Başta transplantasyonhastaları olmak üzere bazı olgularda ölüm sonucu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Akut ve kronik nefrotoksisite:

Siklosporin ve siklosporin içeren rejimler dahil olmak üzere kalsinörin inhibitörleri (CNI'lar) ile tedavi görmekte olan hastalar, akut ve kronik nefrotoksisite açısından daha yüksek riskaltındadır. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası koşullardan LYMUNİR kullanımı ileilişkili raporlar gelmiştir. Bildirilen akut nefrotoksisite olguları arasında hiperkalemi,hipomagnezemi ve hiperürisemi gibi iyon hemostazı bozuklukları yer almış olup bunlarhastaların büyük kısmında tedavinin ilk ayında gelişmiştir. Kronik morfolojik değişikliklerbildiren olgular arteriolar hiyalinoz, tübüler atrofi ve interstisyel fibrozisi içermiştir (bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Alt uzuvlarda ağrı:

Siklosporin ile ilişkili olarak izole alt uzuvlarda ağrı vakaları bildirilmiştir. Alt uzuvlarda ağrı aynı zamanda Kalsinörin İnhibitörü İle İndüklenen Ağrı Sendromu (CIPS) kapsamında da notedilmiştir.

Pediatrik popülasyon:

Klinik çalışmalara 1 yaştan daha büyük çocuklar dahil edilmiştir ve standart siklosporin dozajı ile erişkinlere benzer bir güvenlilik profili söz konusu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Siklosporinin oral LD50 değeri farelerde 2,329 mg/kg, sıçanlarda 1,480 mg/kg ve tavşanlarda >1,000 mg/kg'dır. i.v. LD50 değeri ise farelerde 148 mg/kg, sıçanlarda 104 mg/kg vetavşanlarda 46 mg/kg'dır.

Semptomlar:

Akut siklosporin doz aşımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. 10 g'a kadar (yaklaşık 150 mg/kg) siklosporin oral dozları, kusma, uyku hali, baş ağrısı, taşikardi ve az sayıda hastada ortaşiddette ve geri dönüşümlü böbrek fonksiyon bozukluğu gibi minör klinik sonuçlarla tolereedilmiştir. Bununla birlikte, prematüre yenidoğanlarda yanlışlıkla uygulanan parenteral dozaşımını takiben ciddi intoksikasyon semptomları bildirilmiştir.

Tedavi:

Tüm doz aşımı olgularında, genel destekleyici önlemler izlenmeli ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Oral alımdan sonraki ilk birkaç saat içinde hastanın kusturulması ve gastriklavaj yararlı olabilir. Siklosporin, büyük oranda diyalizle atılamaz ve karbon hemoperfüzyonuile de iyi bir düzeyde temizlenmesi mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresif ajanlar, kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04A D01

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir) 11 aminoasitten oluşan bir siklik polipeptiddir. Hayvanlarda allojenik cilt, kalp, böbrek, pankreas, kemik iliği, ince barsak yada akciğer transplantlarının ömrünü uzatan güçlü bir immunosupressif ajandır.

Çeşitli çalışmalar siklosporinin allograft immünite, geç kutanöz aşırı duyarlılık, deneysel allerjik ansefalomiyelit, Freund adjuvan artriti, graft-versus-host hastalığı (GVHD) gibi hücre-aracılı reaksiyonların gelişmesini ve T-hücresine bağımlı antikor oluşumunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Aynı zamanda hücre düzeyinde interleukin-2 (T-hücresi büyüme faktörü,TCGF) de dahil olmak üzere, lenfokin üretimini ve serbestlenmesini inhibe etmektedir.Siklosporinin hücre siklusunun G0 ya da G1 fazlarında istirahat halindeki lenfositleri blokeettiği görülür ve aktif T hücrelerinin antijen uyarımlı lenfokin salınımını inhibe eder.

Eldeki tüm veriler, siklosporinin spesifik olarak ve reversibl bir biçimde lenfositler üzerinde etkin olduğunu göstermektedir. Sitostatik ajanların aksine, siklosporin hemotopoiezisi depreseetmemekte ve fagosit hücrelerin işlevleri üzerinde de etkisi bulunmamaktadır.

Organ reddinin ve GVHD'nin önlenmesi ve tedavisi için siklosporin kullanımıyla, başarılı organ ve kemik iliği transplantasyonları yapılmıştır. Siklosporin, hem Hepatit C Virüsü(HCV) pozitif hem de HCV negatif olan karaciğer nakli yapılmış hastalarda başarılı birşekilde kullanılmaktadır. Siklosporin tedavisiyle, immünolojik mekanizmayla olduğu bilinenya da değerlendirilebilen değişik olgularda da olumlu yanıtlar alındığı gösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon: Siklosporinin steroide bağımlı nefrotik sendromda etkili olduğu bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Oral uygulanmasından sonra siklosporinin doruk kan konsantrasyonlarına 1-2 saat içerisinde ulaşılmıştır. LYMUNİR uygulamasından sonra siklosporinin mutlak oral biyoyararlanımı%20-50'dir. Siklosporin yüksek oranda yağ içeren bir öğün ile birlikte verildiğinde Eğri AltıAlan (EAA) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık %13 ve %33'lük düşüş gözlenmiştir.Siklosporinin uygulanan dozu ile maruziyet (EAA) arasındaki ilişki, terapötik doz aralığındadoğrusaldır. EAA ve Cmaks değerlerinde bireysel ve bireyler arası değişkenlik yaklaşık %10-20'dir.

Siklosporin oral alındıktan sonra, i.v. siklosporine göre siklosporinin gün boyunca ölçülen kan düzeyleri (EAA

B

) uygulanan doz ile daha fazla paralellik, daha kararlı bir absorpsiyon profili,yiyeceklerden ve günlük ritimden daha az etkilenme gösterir. Bu özelliklerin birleşmesisonucunda siklosporinin farmakokinetiğinde aynı hastada gözlenen değişkenlikler azalır veçukur düzey (tedavi sırasında hasta ilacını almadan hemen önce ölçülen kan düzeyi) ile EAAB(kan düzeyi-zaman eğrisinin altıda kalan alan) arasında daha iyi bir korelasyon sağlanır.Eklenen bu üstünlükler sonucunda, siklosporin uygulama zamanlarının ayarlanmasındayemek saatlerini dikkate almak gerekmez. Ayrıca, siklosporin gün boyunca ve idame tedavisisırasındaki günler arasında daha kararlı kan düzeyleri sağlar.

Siklosporinin i.v. formundan oral siklosporine bire bir geçişte çukur kan düzeylerinin benzer olduğu ve böylece istenen terapötik çukur düzeyi sınırları içinde kalındığı gösterilmiştir.

Diğer oral formları ile karşılaştırıldığında, siklosporin oral daha çabuk emilir (1-6 saat arasında pik kan konsantrasyonu elde edilir) (ortalama tmax 1 saat daha kısalır ve ortalamaCmax %59 artar) ve ortalama olarak %29 daha yüksek bir biyoyararlanım gösterir.

Dağılım

Siklosporin kan hacmi dışında 3,5 l/kg ortalama sanal dağılım hacmi ile yaygın bir şekilde dağılma gösterir. Kanda; plazmada %33-47, lenfositlerde %4-9, granülositlerde %5-12 veeritrositlerde %41-58 oranlarında bulunur. Plazmada yaklaşık %90'ı proteinlere ve daha çoklipoproteinlere bağlı olarak bulunur.

Biyotransformasyon

Siklosporin, büyük oranda yaklaşık 15 kadar metabolitine dönüşür. Tek bir major metabolik yolu yoktur. Metabolizma karaciğerde sitokrom P450'ye bağımlı mono-oksijenaz sistemde(örn. CYP3A4) gerçekleşir ve ana metabolizma yolu molekülün değişik pozisyonlarındamono ve dihidroksilasyon ve N-demetilasyona uğrar. Sitokrom P450'ye bağımlı enzimsistemini inhibe veya indüksiyona uğratacağı bilinen bileşiklerin siklosporin düzeyleriniartıracağı veya azaltacağı gösterilmiştir. Bugüne kadar tanımlanan metabolitlerin ana bileşiğinbozulmamış peptid yapıları olduğu ve bazısının zayıf immünosupresif aktiviteye sahip olduğu(değişmemiş bileşiğin onda biri kadar) bulunmuştur.

Eliminasyon

Eliminasyonu esas olarak safra yolu ile olup, oral dozun yalnız %6'sı idrarla atılmakta ve bunun da ancak %0,1'i değişmemiş halde itrah olmaktadır.

Siklosporinin terminal safhadaki yarılanma ömrü uygulanan miktar tayini yöntemine ve ölçüm yapılan gruba göre yüksek değişkenlik gösterir. Terminal yarılanma ömrü 6,3 saatten(sağlıklı gönüllülerde) 20,4 saate (ağır karaciğer hastalarında) kadar değişir .(bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Böbrek naklihastalarında eliminasyon yarılanma ömrünün, 4 ila 25 saat aralığında, yaklaşık 11 saat olduğubulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar ile gerçekleştirilen bir çalışmada, sistemik klerensin, böbrekleri normal fonksiyon gösteren hastalardaki ortalama sistemik klerensinyaklaşık üçte ikisi olduğu belirlenmiştir. Uygulanan dozun %1'inden azı diyaliz ileuzaklaştırılmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda siklosporin maruziyetinde yaklaşık 2-3 kat artış gözlenebilir. Biyopsi ile kanıtlanmış sirozu olan şiddetli karaciğer hastalarıyla gerçekleştirilenbir çalışmada terminal yarılanma ömrünün 20,4 saat olduğu gözlenmiştir (aralık 10,8 ila 48,0saat; aynı değer sağlıklı gönüllülerde 7,4 ila 11,0 saat).

Pediatrik popülasyon:

Siklosporin oral veya siklosporin i.v. verilen pediatrik hastalara dair farmakokinetik veriler çok sınırlıdır. 3-16 yaşındaki 15 renal transplant hastasında intravenöz siklosporinuygulamasından sonra siklosporinin tam kan klirensi 10,6±3.7 ml/dk/kg olmuştur (tayin:Cyclo-trac spesifik RIA). 2-16 yaşlarındaki 7 renal transplant hastası ile gerçekleştirilen birçalışmada siklosporin klirensi 9,8 ila 15,5 ml/dk/kg aralığında olmuştur. 0,65-6 yaşlarındaki 9karaciğer transplant hastasında klirens 9,3±5,4 ml/dk/kg bulunmuştur (tayin: HPLC). Erişkintransplant popülasyonları ile karşılaştırıldığında, pediatrik hastalarda oral uygulanansiklosporin ile intravenöz uygulanan siklosporin arasındaki biyoyararlanım farklılıklar,erişkinlerde gözlenenler ile aynıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Siklosporin standart test sistemlerinde oral uygulama ile (sıçanlarda günlük 17 mg/kg'a kadar ve tavşanlarda günlük 30 mg/kg'a kadar) mutajenik ve teratojenik etki göstermemiştir. Toksikdozlarda (oral olarak sıçanlarda günlük 30 mg/kg ve tavşanlarda günlük 100 mg/kg) prenatalve postnatal mortalitenin artmasıyla ve ilgili iskelet gerilikleri ile beraber düşük fetus ağırlığıgibi embriyotoksik ve fetotoksik etkileri belirlenmiştir.

Yayınlanmış iki araştırma çalışmasında, in utero siklosporine maruz kalan (subkutan olarak 10 mg/kg/gün) yaşı 35 haftaya kadar olan tavşanlarda azalan sayıda nefronlar, renal hipertrofi,sistemik hipertansiyon ve ilerleyen böbrek yetmezliği kanıtlanmıştır.

Siklosporini intravenöz olarak 12 mg/kg/gün (günde iki defa önerilen insan intravenöz dozu) alan gebe sıçanların ventriküler septal defekt insidansı yüksek olan fetüsleri olmuştur.

Bu bulgular diğer türlerde kanıtlanmamıştır ve insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozulma gösterilmemiştir.

Siklosporin bir dizi in vitro ve in vivo testte genotoksisite açısından test edilmiş ve klinik açıdan ilgili mutajenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

Erkek ve dişi fareler ve sıçanlarda karsinojenite çalışmaları yapılmıştır. Farelerde yapılan 78 haftalık bir çalışmada günlük 1, 4 ve 16 mg/kg dozlarda, dişilerde lenfositik lenfomalar içinistatistiksel olarak anlamlı bir eğilimi olduğu kanıtlanmış ve orta dozda, erkeklerdehepatoselüler karsinomaların görülme oranı kontrol değerini aşmıştır. 24 aylık günlük 0,5, 2ve 8 mg/kg dozlarında yapılan bir sıçan çalışmasında, düşük doz seviyesinde, pankreatikadacık adenomu kontrol hızını anlamlı olarak aşmıştır. Hepatoselüler karsinoma ve pankreatikadacık adenomu doza bağlı değildir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz etanol a-tokoferol rasematGliserol monolinoleatMakrogolgliserol hidroksistearatPropilen glikol

Jelatin Kapsül

Jelatin (sığır jelatini)

Gliserin Propilen glikolSaflaştırılmış suSiyah demir oksitTitanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

LYMUNİR kapsüller kullanılana kadar blister paketinde tutulmalıdır. Bir blister açıldığında, karakteristik bir koku duyulmaktadır. Bu normal bir durum olup, kapsüle ilişkin herhangi birsorunun varlığına işaret etmemektedir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz için primer ambalaj malzemesi olarak OPA/ALU/PVC Folyo ve Alüminyum Folyo'dan oluşan blister kullanılmıştır. Bir kutu içerisinde 50 adet kapsül içeren blisterambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 34303

Küçükçekm ece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/712

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ