Lenom 10 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

LENOM 10 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir sert kapsül 10 mg lenalidomid içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz anhidrus (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmeloz Sodyum

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Sert kapsül

Beyaz renkli "boyut 2" sert jelatin kapsül

4. KLİNİK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

LENOM, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan ve lenalidomid kullanımına kontrendikasyon bulunmayan yeni tanı multipl miyelom hastaların 10 mg/gün dozunda ve 2 yılsüreyle idame tedavisinde endikedir.

LENOM, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastalarıntedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

LENOM, 65 yaş üzeri olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

LENOM, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavirejimleri hariç) yeterli doz ve sürede (>2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multiplmiyelom

2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

LENOM, tek başına veya başka sitogenetik anomalilerle birlikte 5q delesyonu saptanan IPSS'ye göre düşük veya orta-1 riskli, transfüzyona bağımlı anemisi bulunan miyelodisplastiksendromlu hastaların tedavisinde endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

LENOM, daha önceden bortezomib veya bortezomib içeren kombinasyonlarla tedavisi başarısız olan nüks veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

LENOM tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bakınız bölüm 4.4),

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, LENOM ile ilişkili olduğu düşünülen 3.veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmekiçin doz ayarlamaları önerilmektedir,

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önündebulundurulmalıdır,

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer birdozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı;fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

• Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalıkprogresyonuna kadar deksametazon ile LENOM kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10⁹/L, ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L ise LENOM tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENOM için önerilen başlangıç dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilendüşük doz deksametazon, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, gündebir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransakadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

LENOMa Deksametazon a Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzey-1 20 mg 20 mg Doz düzeyi-2 15 mg 12 mg Doz düzeyi-3 10 mg 8 mg Doz düzeyi-4 5 mg 4 mg Doz düzeyi-5 Gün aşırı 5 mg Geçerli değil

^Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli 9 <25 x 10 /L'ye ilk düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulur a 9 >50 x 10 /L'ye döner ise LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2, -3, -4 veya -5). Dozdüzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Doz sınırlayıcı toksisite (DST) bir döngünün >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük döngünün en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia 9 <0,5 x 10 /L'ye ilk düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. 9 >1,0 x 10 /L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENOM tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. 9 >0,5 x 10 /L'ye döner ise ve diğer toksisitelerin gözlenmesi halinde LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). Doz düzeyi -5'in altındadoz alınmaz. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte LENOM tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Dozdüzeyi -5'in altında doz alınmaz.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENOM doz düzeyi korunur. Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENOM doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için LENOM dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5x 10⁹/L ve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıçdozuna kadar) yeniden başlatılabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda LENOM'un bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalıkprogresyonuna kadar deksametazon ile LENOM kombinasyonu

Başlangıç tedavisi: LENOM'un bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımıEğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 10⁹/L iseLENOM, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg LENOM'dur. Bortezomib (1,3mg/m²) her 21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde hafta iki kere olmak üzere subkutan olarakuygulanır. LENOM ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresive doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa ÜrünBilgileri'ne bakınız.

Sekiz 21 günlük tedavi siklusu (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: LENOM'un deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

LENOM dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonunaya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları:

LENOMa Başlangıç Dozu 25 mg Doz düzeyi -1 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg Doz düzeyi -3 10 mg Doz düzeyi -4 5 mg Doz düzeyi -5 Gün aşırı 5 mg

Doz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. >50 x 109/L'ye döner ise LENOM'a günde bir kez Doz düzeyi-1 'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte LENOM tedavisine ara verilir. >50 x 109/L'ye döner ise LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanr.

MNS Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. >1,0 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda LENOM tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde LENOM tedavisine günde bir defa Doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte LENOM tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENOM doz düzeyi korunur. Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENOM doz düzeyi korunur.

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda LENOM idamesi

LENOM ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterlihematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L ise LENOM başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

LENOM için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28.günlerinde).

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu (10 mg) Doz düzeyi -1 5 mg Doz düzeyi -2 5 mg (28 günde bir 1 ila 21. günler) Doz düzeyi -3 Geçerli değil 5 mg'ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21. Günler)

Trombositopeni

Trombositler	Önerilen tedavi şekli
<30 x 109/L'ye düştüğünde	LENOM tedavisine ara verilir.
>30 x 109/L'ye döner ise	LENOM'a günde bir kez Doz düzeyi-1 'den tekrar başlanır.
Takip eden 30 x 109/L altına her bir düşüşte	LENOM tedavisine ara verilir.
>30 x 109/L'ye döner ise	LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) - Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise LENOM'a günde bir kez Doz düzeyi-l'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte LENOM tedavisine ara verilir.

^a

Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENOM doz düzeyi korunur.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış MultiplMi;yelom

Eğer MNS < 1,0 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 10⁹/L ise LENOM tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENOM için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1 - ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defaoral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa,oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	15 mg
Doz düzeyi -2	10 mg
Doz düzeyi -3	5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109/L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise LENOM tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi - 1). Takip eden < 30 x 109/L altına her bir düşüşte LENOM tedavisine ara verilir. >30 x 109/L'ye döner ise LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3). Günde 5mg'ın altında doz alınmaz.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) -nötrofiller

MNS Önerilen tedavi şeklia <0,5 x 109/L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni LENOM tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar gözlemlenen tek toksisite olduğunda başlanır.

>0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin gözlenmesi halinde LENOM tedavisine günde bir defa Doz düzeyi-1 'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise LENOM tedavisine ara verilir. LENOM tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

a Eğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve LENOM doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 10⁹/L ise LENOM tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

LENOM'un önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1- ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

•

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde; gün aşırı 5 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 28. günlerinde; haftada iki defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli < 25 x 109/L'ye düşer ise LENOM tedavisine ara verilir. > 7 gün boyunca en az 2 ölçümde > 25 x 109/L - < 50 x 109/L'ye döner ise ya daherhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar > 50 x 109/L'ye yükselir ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENOM tekrar başlanır (Doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)- Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli < 0,5 x 109/L'ye düşer ise LENOM tedavisine ara verilir. > 0,5 x 109/L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENOM tekrar başlanır (Dozdüzeyi-1, -2 veya -3).

LENOM'un bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayan

hastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa LENOM tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli LenfomaÖnerilen doz

LENOM için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

•

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 25 mg
Doz düzeyi -1	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 20 mg
Doz düzeyi -2	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 15 mg
Doz düzeyi -3	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg
Doz düzeyi -4	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; günde 1 defa 5 mg
Doz düzeyi -5	Her 28 günlük siklusun 1 ila 21. günlerinde; gün aşırı 5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli 9 <50 x 10 /L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. 9 >60 x 10 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENOM tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 9 50 x 10 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte LENOM tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. 9 >60 x 10 /L'ye döner ise Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENOM tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi-2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5 'in altına düşürülemez.

Mutlak Nötrojil Sayısı (MNS)Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli 9 En az 7 gün boyunca <1 x 10 /L'ye düştüğünde VEYA 9 >38,5°C'lik ateş ile ilişkili olarak <1x10 /L'ye düştüğünde VEYA LENOM tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. 9 <0.5 x 10 /L'ye düştüğünde 9 >1 x 10 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENOM tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -1). 9 En az 7 gün boyunca 1 x 10 /L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya > 38,5 °C'lik ateş ile ilişkili olarak 99 <1x10 /L'ye düştüğünde veya <0,5 x 10 /L'ye düştüğünde LENOM tedavisine ara verilir. 9 >1 x 10 /L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde LENOM tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3,-4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mantle hücreli lenfoma (MCL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyuncaiyice hidrate edilmelidir (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk döngü sırasında veklinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir.

Lenalidomide, laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda veya doktorun kararına bağlı olarak, dozu bir seviye azaltın ve lenalidomide devam edin (dozu muhafaza edin).Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerelbakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak içinrasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılması hekimin kararına bağlıolacaktır.

2. ila 4. Derece klinik TLS'si olan hastalarda lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetliintravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavisağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0.Derece'ye geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozdayeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4)

•

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda LENOM tedavisine devam edilebilir.Hekimin kararına bağlı olarak, steroidal olmayan antienflamatuvar ilaçlar (NSAII'ler), sınırlı sürelikortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. Üçüncü veya 4. dereceTAR'li hastalarda, TAR <1. dereceye dönene kadar LENOM ile tedavi durdurulur veNSAID'ler, kortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR, 1. Dereceyegerilediğinde, lenalidomid tedavisine döngünün geri kalanı için aynı doz seviyesinde yenidenbaşlanır. Hastalar, 1. ve 2. Derece TAR'ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekildesemptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bakınız bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar

LENOM ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki dahadüşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde LENOM tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, anafilaktik tepki, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veyabüllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz(TEN) ya da Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS)şüphesi olduğunda LENOM tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardındantekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

LENOM kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

LENOM esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bakınız bölüm 4.4). Bunedenle, bu hasta grubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takipedilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multiplmiyelomu ve miyelodisplastik sendromu ve mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yeralan doz ayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KI

KRKR

< 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile faz 3 klinik deneyimlermevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (K1kr) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < K^^< 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg* Ağır derecede böbrek bozukluğunda ( K^ < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (K^^ < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

* Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Mi-yelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (K1kr) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < K1 KR < 50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg Doz düzeyi -1* Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 5 mg Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KI KR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Başlangıç dozu Gün aşırı 5 mg Doz düzeyi -1* Haftada iki defa 5 mg Doz düzeyi -2* Haftada bir defa 5 mg

* Yukarıda tanımlandığı üzere LENOM ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yenidenbaşlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIkr < 50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg * Ağır derecede böbrek bozukluğunda KIkr < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı KIKR < 30 ML/DAKIKA (DIYALIZ GEREKTIREN) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

* Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, LENOM tedavisine başlandıktan sonraki LENOM doz modiftkasyonlart, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

LENOM karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

LENOM güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir (bkz Bölüm 5.1).

Multipl Miyelom

Lenalidomid klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda kullanılmıştır.

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8,

15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yanetkiler ve ciddi yan etkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavikesilmesi daha yüksek orandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Mi;yelom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikteyaşlı kişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Mi^yelodisplastik Sendrom

Lenalidomid klinik çalışmalarda 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromlu hastalarda kullanılmıştır (bkz Bölüm 5.1).

Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle Hücreli Lenfoma

Lenalidomid klinik çalışmalarda 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır (bkz Bölüm 5.1).

Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, 65 yaş ve üstü hastalarda güvenlilik ve etkililik açısından genel bir farklılıkgözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Gebe kadınlar,

• Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6),

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili KÜB'ne bakılmalıdır.

Talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir.

Gebelik uyarısı

LENOM yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Lenalidomid maymunların, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, LENOM'uninsanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > 1* yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip edenveya laktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça LENOM kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavininsonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yöntemininkesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktorunadanışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya LENOM teslim edilir edilmezhastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testiyapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

• LENOM kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaçkesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.2).Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlardikkate alınarak, LENOM alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesidurumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatifkullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• LENOM kullandığı süre içinde ya da LENOM kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğinive eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya dadeneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlamakapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, LENOM tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile;hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe,etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse,hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlıkprofesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant,

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatifsemen analiziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

LENOM ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere LENOM monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantlehücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oralkontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir(bakınız bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktikantibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikleönerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır.Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocukdoğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması veilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlaraLENOM temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, LENOM reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyiyazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta LENOMile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebeliktestleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içindeuygulanmış olmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiğikonusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da LENOM'un kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir.

Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

LENOM'un fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, LENOM'un beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadanönce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusundarehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçeteeden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkıgebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalarauygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göreeşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusalkontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilmeve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir.Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır.Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takipeden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takibenolmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için onaylanmış endikasyonların dozajrejimlerine göre (bkz. bölüm 4.2) reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar içinreçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresinde olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Mi^yokard infarktüsü

Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenanilomid alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen riskfaktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - daha yüksek riskliolabilirler ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir.Venöz tromboemboli riski lenanilomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda dahaaz görülür.

Multip miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, LENOM monoterapisi ile tedavi, LENOM ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelomhastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmonerembolizm) riski ile ilişkilendirilmişti; (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ileilişkilidir ve lenanilomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.LENOM kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla LENOM monoterapisi ile tedaviedilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerinien aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromobembolik olayöyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormonreplasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikteLENOM kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindekihemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibisemptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilavetrombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir.Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonraantitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde vetromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, LENOM tedavisi risk yarardeğerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, LENOM tedavisisırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

LENOM'un en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. LENOM tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileriizlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin vehematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takipprogramı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır.Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ile4. kürler arasında 2 haftada bir ve daha sonra her döngünün başlangıcında olmalıdır. Dozdakesilme ve / veya dozda azaltma gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bakınız bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanamabelirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

LENOM'un diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

• Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda LENOM idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundakiolayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olaylarıtanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundakiolaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında%26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında%0,7) lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. derecenötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidinkesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların%2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril(ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kollarıarasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005- 02'de %0,3 karşısında %0).Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozuazaltmak gerekli olabilir (bakınız bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıklagözlenmiştir (CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra%17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13,0 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlerepeteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamayaneden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri vesemptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bakınız bölüm 4.8 Hemorajikhastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalıkprogresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib vedeksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıktagörülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzersıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiyeedilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Üçüncü veya 4. Derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda düşük dozda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük dozda deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha az sıklıkta gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüsluk tedavi boyunca] %8,5, bakınız bölüm 4.8). Dördüncü derece nötropenikateş epizotlarının karşılaştırma koluyla uyumlu bulunmuştur (Melfalan/prednizolon/talidomidkolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda%0,6, bkz bölüm 4.8).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %11,1'e karşı %8,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda melphalan ve prednizon ile lenalidomid kombinasyonu

Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, lenalidomid içermeyen tedavi şemalarına göre daha yüksek 4.derece nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) ve lenalidomid (R)kombinasyonunu (MPR), lenalidomid (R) monoterapisinin takip ettiği (MPR+R) ve melfalan,prednizon, lenalidomid kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takip ettiği (MPR+p) lenalidomidiçeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeni insidansı %34.1 iken melfalan,prednizon ve placebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takip ettiği (MPp+p) tedavi şemasınıalan hastalarda %7.8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8]. 4. derece febril nötropeni ataklarıseyrek olarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda %0.0'a kıyasla MPR+R/MPR+p iletedavi edilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda%13.7 ile karşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4; bkz. Bölüm 4.8).

• Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalardaki % 0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarakgözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,0'a kıyaslalenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

•

Miyelodisplastik sendrom

LENOM tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

•

Mantle hücreli lenfoma

MHL hastalarında LENOM tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınızbölüm 4.8).

Foliküler lenfoma

Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4. Derece nötropeniinsidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3. veya 4. Derece trombositopeni, lenalidomid /rituksimab kolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlıolarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

LENOM yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde LENOM'un deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da LENOM monoterapisi ya da uzun süreli LENOMkullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutanolarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'nebakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

LENOM anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümöralevlenme reaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). TLS ve TAR riskitaşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalardalenalidomide başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya dozyükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

•

Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümöralevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 çalışmasında 1. derece ve2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler,nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedaviedilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinikdeğerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bakınız bölüm 4.2).

•

Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. 1 ve 2. Derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelikolarak kortikosteroidler, NSAİİ'ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR içinterapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonraverilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyihidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

•

Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bakınız bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4).Lenalidomid kolunda 1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastalarıntedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bakınız Bölüm 4.8). TAR için dozayarlamalarıyla ilgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı > 5 cm olan en azbir lezyon ya da > 3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonlarını içeren alerjikreaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar reçete eden doktor tarafından bureaksiyonların işaret ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlar gelişirsederhal tıbbi yardım almaları hastalara anlatılmalıdır. Anjiyoödem, anafilaktik veya büllözdöküntü durumunda veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımıbırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlıolarak deri reaksiyonlarmm diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veyatedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsüolan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır. Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjikreaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyonbildirilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38)bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer malignitelerbazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primermalignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ilekombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite(Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halindemelfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda - her 100 kişide 0.74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda- her 100 kişide 1.57) ile kombinasyon halindelenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2.12 kat artışgözlenmiştir.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına0,16) melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79)kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidansoranında melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19)kıyasla 1,3 kat artış gözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,00 - 0,16 vesolid tümör ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

LENOM ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıylakarakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda LENOM düşünülürken ve kullanılırkenbu durum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31,plasebo kolları için ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasındalenalidomide maruz kalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasındalenalidomide maruz kalmayan hastalarda 100 hasta/yılı başına 0,60) şeklinde olmuştur. Solidtümör ikinci primer malignitelerin insidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36ve plasebo kolları için 100 hasta/yılı başına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomidemaruz kalan hastalar için 100 hasta/yılı başına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruzkalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına 0,60).

LENOM ile tedaviye başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak,hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyiendike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemiye progresyon

• Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinikçalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahminiAML'ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olanhastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisibulunan hastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

• TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının(MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif(TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasaldeğerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0.0038) (bakınız bölüm 4.8)

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) tanımlanmış risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci birincil maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikinci primer maligniteler riskindeartış gözlenmemiştir. Hematolojik AML ikinci primer maligniteler, lenalidomid / rituksimabkolunda 100 kişi-yılı başına 0.29'da meydana gelirken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100kişi-yılı başına 0.29 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı katıtümör ikinci primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, medyantakiple plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 1.17'ye kıyasla, 100 kişi-yılıbaşına 0.87 idi. 30,59 aya kadar (0,6 ile 50,9 ay arasında).

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Hekimler, ikinci primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid tedavisi düşünüldüğünde hem lenalidomidin potansiyel faydası hem de ikinci primer malignite riski gözönünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer Bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit,kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetlihepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcutviral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerletedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler başlangıç değerlerinedöndüğünde, daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elime olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliğiolan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlıviral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğerfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesiönerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon,Talidomid)'ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarındalenalidomid idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir.Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydanagelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tümhastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almalarısöylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulanyaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine nedenolan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomidile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu testsonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılmasıönerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzereönceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Buhastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakındanizlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yılsonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresifkemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarlahastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileriveya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşleriniveya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkındaolmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNAanalizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'yidışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

• Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları

Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS <2 veya KL

KRKR

<60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, lenalidomidkombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bakınızbölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri söylenmelidir.

Laktoz intoleransı

LENOM kapsüller laktoz anhidr ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

LENOM kapsüller kroskarmeloz sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte LENOM almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatlekullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. LENOM bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid, testedilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle, LENOM'un tek başına uygulandığı durumlarda, hormonalkontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyonbeklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesiolasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkiliönlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda LENOM'un tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) biretkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzimindükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarinkonsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu % 90 GA (güven aralığı) ile % 14 artırmıştır; [% 0,52 - % 28,2]). Etkininklinik kullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklıolup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler LENOM ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlıbir etkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

LENOM,

in vitro4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bakınız bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamakzorundadır. Eğer LENOM ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı vehasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktorayönlendirilmelidir.

Eğer, LENOM alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

LENOM ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespitedilememektedir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyonsüresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, LENOM alan tüm erkekhastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğumkontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında vetedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphenilmektedir.

LENOM gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

LENOM yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer maymunlarda malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 5.3). Bu nedenle, LENOM'un teratojenik etki göstermesi beklenirve LENOM gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

LENOM'un anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle LENOM tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila 500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertiliteve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

LENOM'un araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. LENOM kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigove bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilenolayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisibaşladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1'de tarif edilensıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğinidüşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisiperiyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kasspazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni(%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79,0 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]),trombositopeni (%72,3 [%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25,0]), üstsolunum yolu enfeksiyonu (%26,8 [%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8[%18,8]) ve anemi (%21,0 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (>5%):

• Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5,0)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar: Yorgunluk (73,7%), periferiknöropati (71,8%), trombositopeni (57,6%), kabızlık (56,1%), hipokalsemi (50,0%).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar(>5%):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32,0), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştahazalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: Melfalan veprednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar

Melphalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo veardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (> %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Febril (ateşli) nötropeni (%6.0)

• Anemi (%5.3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70,0), lökopeni (%38,8), kabızlık(%34,0), ishal (%33,3), döküntü (%28,9), ateş (%27,0), periferik ödem (%25.0), öksürük(%24.0), iştah azalması (%23.7) ve asteni (%22.0).

Önceden en az bir tedavi almış multipl Miyelom

İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazonkombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar,yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4),anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir faz 2 çalışma ve bir faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınızbölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisiuygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mglenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bakınız bölüm 4.4)

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bakınızbölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6),bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı(%16,7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır(bakınız bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001'den elde edilen adversreaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare(%22,8), yorgunluk (%21,0), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür(alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısındandaha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrolkolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlarsırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir (%21) (bakınız bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolundatedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temelnedeni advers olaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon yada >3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfoma hastalarında rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 3 çalışma olan NHL-007'deki 294 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Buna ek olarak, destekleyici çalışmaNHL-008'den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 5'e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo / rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/ rituksimab kolunda daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlaraşağıdakilerdir:

• Febril nötropeni (% 2,7)

• Pulmoner embolizm (% 2,7)

• Pnömoni (%2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) kıyasla daha sık gözlenen advers reaksiyonlarnötropeni (% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni idi. (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9)ve yorgunluk (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalanciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yolaçıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler,pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadardevam eden lenalidomid içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir(bakınız bölüm 5.1).

Tablo 1: Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/ Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Pnömoni ?, a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenikenfeksiyon, bronşit^, influenza^,gastroenterit^, sinüzit, nazofarenjit,rinit Çok yaygın Pnömoniler?, a, nötropenik enfeksiyon Yaygın Enfeksiyon^, idrar yolu enfeksiyonu^,*, alt solunumsistemi enfeksiyonu, akciğerenfeksiyonu Yaygın Sepsis^, b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu^, alt solunumyolu enfeksiyonu bakteriyel,bronşit^, influenza^,gastroenterit^, herpes zoster^,enfeksiyon^ İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar Yaygın Myelodisplastik sendrom

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/ Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
(Kist ve polipler dahil olmak üzere)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni'^, febril nötropeni'^, trombositopeni'^, anemi,lökopeni^, lenfopeni	Çok yaygın Nötropeni,?, febril nötropeni , trombositopeniA,?, anemi, lökopeni^, lenfopeni Yaygın Pansitopeni^
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın Hipokalemi	Yaygın Hipokalemi, dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Parestezi Yaygın Periferik nöropatic	Yaygın Baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Yaygın Pulmoner embolizm^*	Yaygın Derin ven trombozuA,^,d
Solunum, göğüs bozuklukları vemedistinal hastalıklar	Çok yaygın Öksürük Yaygın Dispne^, rinore	Yaygın Dispne^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı Yaygın Kusma, üst abdominal ağrı	Yaygın İshal, kusma, bulantı
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Döküntü, deri kuruluğu	Yaygın Döküntü, kaşıntı
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Kas spazmları

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/ Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Yaygın Miyalji, kas-iskelet ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk, asteni, pireksi Yaygın Yorgunluk, asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar * Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir ^ Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. a “Pnömoni” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni mikoplazmal,Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonitb “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,Septik şok, Stafilokokkal sepsis c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Mi;yelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, kol içeren lenalidomiddeki tedavinin daha uzun süresine göreayarlanmamış, hastalık ilerlemesi, çoklu miyelom çalışmalarında karşılaştırıcı kollara karşıdevam edene kadar devam etmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinikçalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve	Çok yaygın	Yaygın
enfastasyonlar	Pnömoni^^^, üst solunum	Pnömoni?,??, bakteriyel, viral
	yolu enfeksiyonu^,	ve mantar enfeksiyonları
	bakteriyel, viral ve mantar	(oportunistik enfeksiyonlar
	enfeksiyonları (oportunistik	dahil) ?, selülit^, sepsis?,??,
	enfeksiyonlar dahil) ?,	akciğer enfeksiyonu^^,bronşit^,
	nazofarenjit, farenjit bronşit^,	solunum yolu enfeksiyonu^^,
	rinit Yaygın Sepsis?,??, akciğer enfeksiyonu^^, idrar yoluenfeksiyonu^^, sinüzit^	idrar yolu enfeksiyonu^^, enfeksiyöz enterekolit

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere)	Yaygın olmayan Bazal hücreli karsinoma^^ skuamöz deri kanseri^^*	Yaygın Akut miyeloid lösemi^, miyelodisplastik sendrom^,skuamöz deri kanseri,?,**
		Yaygın olmayan T-hücre tipi akut lösemi^, Bazal hücreli karsinoma,?, tümör lizissendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni^'^'^^, trompositopen^' , anemr,hemorajik hastalık ,lökopeni, lenfopeni Yaygın Febril nötropeni, pansitopeni^	Çok yaygın Nötropeni^,?,??, trompositopeni , anemi ,lökopeni, lenfopeni Yaygın Febril nötropeni,?, pansitopeniO, hemolitik anemi
	Yaygın olmayan Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitikanemi	Yaygın olmayanHiperkoagülasyon, Koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan Aşırı duyarlılık^
Endokrin hastalıkları	Yaygın Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın Hipokalemi^'^^, hiperglisemi, hipoglisemi, hipokalsemi^,hiponatremi^,dehidratasyon^^, İştahazalması^^, kilo kaybı Yaygın hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+,	Yaygın Hipokalemi^^^, hiperglisemi, hipokalsemi^, diyabet^hipofosfatemi, , hiponatremi^,hiperürikemi, gut,dehidratasyon^^, iştahazalması^^, kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın Depresyon, uykusuzluk	Yaygın Depresyon, uykusuzluk

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
	Yaygın olmayan Libido kaybı
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Periferik nöropatiler^^, parestezi, baş dönmesi^^,tremor, tat alma duyusununbozulması, baş ağrısı Yaygın Ataksi, denge bozukluğu, senkop^^, nevralji, distezi	Çok yaygın Periferik nöropatiler^^ Yaygın Serebrovasküler olaylar^, baş dönmesi, senkop^^, nevralji Yaygın olmayan İntrakranial hemoraji , geçici iskemik atak, serebral iskemi
Göz hastalıkları	Çok yaygın Katarakt, bulanık görme,	Yaygın Katarakt
	Yaygın Azalmış görme keskinliği	Yaygın olmayan Körlük
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın Sağırlık (Hipoaküs Dahil), kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar	Yaygın Atriyal fibrilasyon?,??, bradikardi Yaygın olmayan Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller	Yaygın Miyokard infarktüsü (akut dahil) ,^, atriyal fibrilasyon?,??,konjestif kardiyak yetmezlik,^,taşikardi, kardiyakyetmezlik?,?? , miyokardiyaliskemi,^
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın Venöz tromboembolik olaylar , başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizm,?,?? hipotansiyon^^ Yaygın Hipertansiyon, ekimoz^	Yaygın Venöz tromboembolik olaylar , başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm,?,?? Yaygın Vaskülit, hipotansiyon^^, hipertansiyon
		Yaygın olmayan İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüstrombozu

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Solunum, göğüs	Çok yaygın	Yaygın
bozuklukları ve	Dispne^'^^, Epistaksis ,	Solunum sıkıntısı^, dispne?,??,
medistinal hastalıklar	öksürük Yaygın Dispne	Pleuritik ağrı^^, hipoksi^^
Gastrointestinal	Çok yaygın	Yaygın
hastalıklar	Diyare^'^^, konstipasyon^,	Gastrointestinal hemoraji,?,??,
	abdominal ağrı^^,kusma^^,	ince bağırsak
	bulantı, dispepsi, ağız	tıkanıklığı^^,diyare^^,
	kuruluğu, stomatit Yaygın Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidalhemoraji, peptik ülserhemoraji ve dişeti kanamasıdahil), disfaji Yaygın olmayan Kolit, çekum iltihabı	konstipasyon^, karın ağrısı^^, bulantı, kusma^^
Hepatobilyer hastalıklar	Çok yaygın	Yaygın
	Alanin aminotransferazda	Kolestaz^, hepatotoksisite,
	artış, aspartat	hepatoselüler yaralanma^^,
	aminotransferazda artış	Alanin aminotransferazda artış, anormal karaciğer fonksiyon
	Yaygın Hepatoselüler yaralanma^^,	testleri^,
	anormal karaciğer fonksiyon	Yaygın olmayan
	testleri^^,hiperbilirubinemi Yaygın olmayan Karaciğer yetmezliği^	Karaciğer yetmezliği^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Çok yaygın Deri döküntüleri^^, piruritus	Yaygın Deri döküntüleri^^
	Yaygın Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, deridehiperpigmentasyon, egzama,eritem	Yaygın olmayan Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaçdöküntüsü^^
	Yaygın olmayan Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaçdöküntüsü^^, ciltte renkdeğişikliği, fotosensitivitereaksiyonu
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Kas güçsüzlüğü^^, kas spazmları, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısıve rahatsızlığı (sırt ağrısıdahil?,??), ekstremitede ağrı,miyalji, artralji^ Yaygın Eklem şişmesi,	Yaygın Kas güçsüzlüğü^^, kemik ağrısı^, kas- iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil?,??), Yaygın olmayan Eklem şişmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın Böbrek yetmezliği (akut dahil) ?,??	Yaygın Renal tübüler nekroz
	Yaygın Hamatüri, İdrar retansiyonu, İdrar kaçırma
	Yaygın olmayan Edinilen Fanconi sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın Erektil disfonksiyon

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Çok yaygın Yorgunluk^'^^, ödem (periferik ödem dahil),Pireksi^'^^, asteni, influenzabenzeri hastalık sendromlarıhastalık sendromu (pireksidahil, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı vetitizlik) Çok yaygın Yorgunluk?,?? Yaygın Periferik ödem, pireksi?,??, asteni Yaygın Göğüs ağ^sı?,??, letarji Araştırmalar Çok yaygın Kanda alkalen fosfataz artışı Yaygın C-reaktif protein artışı Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yaygın Düşme, kontüzyon^

??Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR^ Bakınız Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı ?Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR?Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir. * Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir. **Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/ Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve Çok yaygın Çok yaygın enfestasyonlar Bakteriyel, viral ve mantar Pnömoni^ enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) ? Yaygın

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/ Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
		Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^, bronşit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygınTrompositopeni'^, nötropeni'^, lökopeni	Çok yaygınTrompositopeni,?, nötropeni,?, lökopeni Yaygın Febril nötropeni,?
Endokrin hastalıkları	Çok yaygın Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın İştah azalması Yaygın Aşırı demir yükü, kilo azalması	Yaygın Hiperglisemi^, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar		Yaygın Duygu durum değişikliği?, ~
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın Parestezi
Kardiyak hastalıklar		Yaygın Akut miyokard infarktüsü,?, atriyal fibrilasyon^, kardiyakyetmezlik^
Vasküler hastalıklar	Yaygın Hipertansiyon, hematom	Yaygın Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ventrombozu ve pulmonerembolizm,?
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Çok yaygın Epistaksis^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın Diyare^, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma,konstipasyon	Yaygın Diyare^, bulantı, diş ağrısı

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/ Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
	Yaygın Ağız kuruluğu, dispepsi
Hepato-bilier hastalıklar	Yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın Anormal karaciğer laboratuvar testleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus	Yaygın Deri döküntüleri, pruritus
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı^ (sırt ve ekstremitelerdeağrı dahil), artralji, miyalji	Yaygın Sırt ağrısı^
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Yaygın Böbrek yetmezliği^
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi, öksürük,faranjit, miyalji, kas-iskeletağrısı, baş ağrısı dahil)	Çok yaygın Pireksi
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar		Yaygın Düşme

Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

? Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için faz 2 çalışma algoritmasının kapsadığıadvers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2 çalışmasında görülen advers reaksiyonlarınsıklığı, faz 3 çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıktaKÜB'e dahil edilmiştir.

• Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2 gönüllüde ortaya çıkanbaşlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasında farklılık)

ooo

Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar velenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom faz 2 çalışması

o

Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o

Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o

Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1 'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar Çok yaygın Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil),nazofarenjit, pnömoni ^ Yaygın Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil),pnömoni ^ Yaygın Sinüzit İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere) Yaygın Tümör alevlenme reaksiyonu Yaygın Tümör alevlenme reaksiyonu, skuamöz deri kanseri, bazalhücreli karsinoma ,? Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın Trompositopeni , nötropeni, lökopeni, anemi ^ Çok yaygın Trompositopeni , nötropeni, anemi ^ Yaygın Febril nötropeni '^ Yaygın Febril nötropeni, lökopeni ^ Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması, kilo azalması, hipokalemi Yaygın Dehidratasyon, hipnatremi, hipokalsemi Yaygın Dehidratasyon ^ Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Insomnia Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Tat alma duyusunun bozulması, baş ağrısı,periferik nöropati Yaygın Periferik duysal nöropati, letarji Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın Vertigo Kardiyak hastalıklar Yaygın Miyokard infarktüsü(akut dahil), kardiyak yetmezlik Vasküler hastalıklar Yaygın Yaygın

	Hipotansiyon^	Derin ven trombozu^, pulmoner embolizm,?,hipotansiyon^
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Çok yaygın Dispne^	Yaygın Dispne^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın Diyare^, bulantı^, kusma^, konstipasyon Yaygın Karın ağrısı^	Yaygın Diyare^, karın ağrısı^, konstipasyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil), pruritus Yaygın Gece terlemesi, cilt kuruluğu	Yaygın Deri döküntüleri
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın Kas spazmı, sırt ağrısı Yaygın Artralji, ektremitelerde ağrı, kas güçşüzlüğü^	Yaygın Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü^, artralji, ektremitelerde ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		YaygınBöbrek yetmezliği^

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız.

? Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

• Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz 2 çalışması

ooo

Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar velenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Mantle hücreli lenfoma tek kol faz 2 çalışması

o

Gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o

2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o

2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL'de kombinasyon tedavisinin tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalt hastalar için lenalidomid ile rituksimab kombinasyonunun kullantldtğt ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden eldeedilmiştir.

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve	Çok yaygın	Yaygın:
enfestasyonlar	Üst solunum yolu	Pnömoni,Sepsis, Akciğer
	enfeksyonu	enfeksiyonu, Bronşit, Gastroenterit, Sinüzit, İdrar
	Yaygın Pnömoni, İnfluenza, Bronşit, Sinüzit, İdrar yoluenfeksiyonu	yolu enfeksiyonu, Selülit ^
İyi huylu ve kötü huylu	Çok yaygın:	Yaygın:
neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)	Tümör alevlenmesi ^ Yaygın: Ciltte Skuamöz Hücreli Karsinom ^' ' +	Bazal hücreli karsinoma ,?
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın:	Çok yaygın:
hastalıkları	Nötropeni, Anaemi, Trombositopeni ,	Nötropeni ,?
	Lökopeni**	Yaygın:
	Lenfopeni	Anemi, Trombositopeni , Febril nötropeni,Pansitopeni, Lökopeni**,Lenfopeni
Metabolizma ve beslenme	Çok yaygın:	Yaygın:
hastalıkları	İştah azalması, hipokalemi	Dehidratasyon, HiperkalsemiO, Hipokalemi,
	Yaygın: Hipofosfatemi, Dehidrasyon	Hipofosfatemi, Hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın: Depresyon, Insomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Yaygın
	Baş ağrısı, Baş dönmesi Yaygın Periferik duyusal nöropati, Disguzi	Senkop
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan Aritmi ^

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Vasküler hastalıklar	Yaygın Hipotansiyon	Yaygın: Pulmoner embolizm, hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Çok yaygın Dispne, Öksürük Yaygın Orofarengeal ağrı, Disfoni	Yaygın: DispneO
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Karın ağrısı, İshal, Kabızlık, Mide bulantısı,Kusma, Dispepsi Yaygın: Üst karın ağrısı, Stomatit, Ağız kuruluğu	Yaygın: Karın ağrısı, İshal, Kabızlık, Stomatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Döküntü*, Kaşıntı Yaygın: Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem	Yaygın: Döküntü*, Kaşıntı
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmı, sırt ağrısı, Artralji Yaygın: Ekstremitede ağrı, Kas zayıflığı, Kas-iskelet ağrısı,Miyalji, Boyun ağrısı	Yaygın: Kas güçşüzlüğü, Boyun ağrısı
Böbrek ve idrar hastalıkları		Yaygın: Akut böbrek hasarı ^
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferik ödem Yaygın: Halsizlik, Üşüme	Yaygın: Yorgunluk, Asteni
İncelemeler	Çok yaygın: Alanin aminotransferaz artması

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
	Yaygın: Kilo azalması, Kan Bilirubin artması

^Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8'e bakınız.
Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:
Kontrollü - 3. Aşama denemesi:

o

NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin >% 5.0'ı ve Len

kolunda en az% 2.0 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (Güvenlilik popülasyonu)

o

NHL-007 Gr 3/4 ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1,0'ı ve kontrol koluna

kıyasla lenalidomid kolunda en az% 1,0 daha yüksek sıklığa sahip tüm Derece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)

o

NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1.0'ı ve kontrol koluna

kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yüksek sıklığa sahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o

NHL-008 ADR'ler - Deneklerin% 5.0'ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o

NHL-008 Gr 3/4 ADR'ler - Tüm Derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, deneklerin >% 1.0'ında

rapor edilmiştir

o

NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin >% 1.0'ında rapor

edilmiştir

? Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir* Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma*** Lenfopeni, PT lenfopeni içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.Tablo 6: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viral enfeksiyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüsreaktivasyonu dahilviral enfeksiyonlar
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmaküzere)		Seyrek: Tümör lizis sendrom

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Anafılaktik reaksiyon^ Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^ Bilinmiyor: Katı organ nakli reddi Endokrin hastalıkları Yaygın: Hipertiroidizm Solunum, göğüs bozuklukları vemedistinal hastalıklar Yaygın olmayan: Pulmoner hipertansiyon Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstitisyel pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Bilinmiyor: Pankreatit, gastrointestinalperforasyon(divertiküler, ince vekalın barsakperforasyonları dahil) ^ Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği , toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatikhepatit, karma sitolitik/kolestatikhepatit^ Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği , toksikhepatit^ Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Anjiyoödem Seyrek: Stevens-Johnson sendromu , toksikepidermal nekroliz^ Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit Eozinofili vesistemik semptomlarlailaç reaksiyonu^

'^Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

Seçili advers reaksiyonların tanımı Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.maymunlarda lenalidomid, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonlarıindüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidininsanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idame tedavisi gören hastalar Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ilekarşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomid in kesilmesine neden olannötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2.2'sinde ve IFM 2005-02'de hastaların %2,4'ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her ikiçalışmada da lenalidomid idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklardabildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104'te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktansonra %0,4'e %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben lenalidomid idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM 2005-02'de%13,0'a %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşüksıklıkta görülmüştür (% 2,7'ye karşı % 5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd koldabenzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0'a karşı % 0,4).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2'e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarYeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomidin melfalan ve prednizon ilekombinasyonu, MPp+p'ye (%7,8) kıyasla daha yüksek 4. Derece nötropeni sıklığı(MPR+R/MPR+p'de %34,1) ile ilişkilidir. 4. Derece febril nötropeni görülme sıklığı dahayüksekti (MPp+p'de %0,0'a kıyasla MPr+R/MPR+p'de %1.7).

Lenalidomidin yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%13,7) kıyasla daha yüksek 3. Derece ve 4. Derece trombositopeni(MPR+R/MPR+p'de %40,4) ile ilişkilidir.

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

Dördüncü derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir(Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dörthaftalık 18 siklüs tedavi boyunca] %8,5). Dördüncü derece nötropenik ateş seyrek olarakgörülmüştür (Melfalan/prednizolon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

Üçüncü veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında%8,1).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril(ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki % 0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0,0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyaslalenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni ataklarıplasebo alan hastalardaki %0,0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sindegözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir(faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilenhastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). Üçüncü veya 4.

derece febril nötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %6'sında gözlenmiştir.

Foliküler lenfoma hastaları

Lenalidomidin foliküler lenfomada rituksimab ile kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3. veya 4. Derece nötropeni oranıyla ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilenhastalarda % 50,7'siyle karşılaştırıldığında plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastaların %12,2'sinde). Tüm 3. veya 4. Derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyümefaktörleriyle destekleyici bakım yoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrekolarak gözlenmiştir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 2,7, plasebo /rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir 3 veya 4. Derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastaların%1,4'ü ile karşılaştırıldığında plasebo / rituksimab hastaların % 0'ında).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir, bu risk melphalan ve prednisolon ilelenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenolinomidmonoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücrelenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçlarıneşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardakitrombotik riski artırabilir.

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroidkanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme veprosedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları dahil alerjik reaksiyonvakaları bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyonbildirilmiştir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bakınız bölüm 4.4).

İkincil Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli derikanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi

• Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonraAML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

• Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir(bakınız bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'yeprogresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi olan hastalarda %17,3'e ve komplekskaryotipi olan hastalarda %38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlularda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatifhastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara(%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında(%11,1) daha düşük bir AML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda TAR gözlenmişken, bu oran kontrol kolunda %0'dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklustaortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyükkısmı 1. ya da 2. derecedir. Tanıda MlPI'sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (enuzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. Destekleyici

MHL-001 çalışmasında gönüUülerin yaklaşık %10'unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1. derece veya 2. derece şiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir.Olayların büyük kısmı 1. siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLSbildirilmemiştir (bakınız bölüm 4.4).

NHL-007 çalışmasında, TFR, lenalidomid / rituksimab kolundaki hastaların 19 / 146'sında (% 13.0), plasebo / rituksimab kolundaki 1/148(%0.7) hastada bildirilmiştir.

Lenalidomid/rituksimab kolunda bildirilen tdr'lerin çoğu (19'da 18) tedavinin ilk iki döngüsünde meydana geldi. Lenalidomide/rituximab kolundaki bir FL hastasıplasebo/rituximab kolunda hasta olmamasına karşı Grade 3 TFR olayı yaşadı. Çalışma NHL-008, 7/177 (%4.0) TFR deneyimli FL hastalarının; (3 rapor Grade 1 ve 4 raporları Grade 2şiddeti idi); 1 rapor ciddi kabul edildi. NHL-007 çalışmasında, TLS lenalidomid / rituksimabkolunda 2 FL hastasında (% 1,4) meydana geldi ve plasebo / rituksimab kolunda hiç FL hastasıyoktu; hiçbir hastada Derece 3 veya 4 olay yoktu. NHL-008 çalışmasında 1 FL hastasında (%0.6) TLS meydana geldi. Bu tek olay, ciddi bir Derece 3 advers reaksiyon olarak tanımlandı.NHL-007 çalışması için hiçbir hasta TFR veya TLS nedeniyle lenalidomid / rituksimabtedavisini kesmemiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected];tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda LENOM dozaşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardakidoz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedavilerönerilir.5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1(DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzimkompleksinin bir bileşeni olan cereblon'a doğrudan bağlanır. Hematopoietik hücrelerde,sereblona lenalidomid bağlanması substrat proteinleri Aiolos ve Ikaros'u, lenfoid transkripsiyonfaktörlerini toplayarak bunların her yerde bulunmasına ve ardından doğrudan sitotoksik veimmünomodülatör etkilere neden olan degradasyona yol açar.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve apoptozunu arttırır (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil),T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve T ve NK, Thücrelerinin sayısını artırır. MDS (del 5q)'da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerinapoptozunu artırarak anormal klonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, ADCC'yi arttırır ve foliküler lenfoma hücrelerinde tümör apoptozunu yönlendirir.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteleri içerir. Lenalidomid, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarlarınoluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleriaracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuarsitokinlerin (örneğin, TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastiksendromda bir faz 3 çalışmasında ve bir faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantlehücreli lenfomada bir faz 2 ve NHL'de bir faz 3 ve bir faz 3b çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesiLenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, ikikollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM2005-02. CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerindegünde bir defa 10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devamedilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalımsonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomizeedilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıklailişkili karakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundakihastaların hastalık progresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarınaizin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalıkprogresyonu ve ölüm riskinde lenalidomid lehine % 62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlikeoranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay(%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19,0 ay (%95 GA 16,2;25,6)olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

Lenalidomid (N = 231) Plasebo (N = 229) Araştırmacının değerlendirdiği PFS Medyan a PFS süresi, ay (%95 GA)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [%95 GA]c; p değeri 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0) HR [%95 GA]c; p değeri 0,61 (0,48;0,78); <0,001 Genel sağkalım Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b 111,0 (101,8, tahmin edilemez) 84,2 (71,0, 102,7) 8 yıllık sağkalım oranı, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [%95 GA]c; p değeri d 0,61 (0,46; 0,81); <0,001 Takip Medyan f (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım;a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan %95 güven aralığı. c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını

karşılaştırmaya dayalı.
^d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır

^e Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.^f Sağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip.

Veri kesme noktaları:

17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanda < 65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomidkonsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) sonrasında, lenalidomidveya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadarsürdürülmesi planlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanımnoktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir:307 hasta lenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olanhastalar hastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır.İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktifbir güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bakınız Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu veölüm riskinde lenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7;42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için0,80'dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay(%95 GA 58,1; 80,0) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalımiçin gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre lenalidomid için 0,90'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p =0,355). Medyan genel sağkalım lenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahminedilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu

SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisine uygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayanhastalarda başlangıç tedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazonkombinasyonuna eklenmesi ve sonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomiddeksematazon kombinasyonu kullanabilmesi değerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleriarasında ağızdan günde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m2 intravenözbortezomib ve 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomidve deksametazon (Rd) kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24haftalık), her 28 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomidve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alanhastalar, tekrarlanan 21 günlük siklusun 1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mglenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mg deksametazon alarak Rd koluna devamettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi.Hastaların demografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyidengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalmagösterilmiştir (HR = 0,76; % 95 GA 0,61; 0,94; p = 0,010). Medyan genel PFS, RVd kolunda42,5 ay (%95 GA 34,0; 54,8), Rd kolunda 29,9 aydır (% 95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakliiçin uygunluk ne olursa olsun fayda gözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da, hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69,0 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 8'de sunulmuştur. Kök hücre naklineuygunluktan bağımsız olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Başlangıç tedavisi RVd (3-haftalık siklus x 8) (N = 263) Rd (4-haftalık siklus x 6) (N = 260) PFS- IRAC değerlendirmesi (ay)

Medyana PFS zamanı, ay (% 95 GA)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [%95 GA]c; p-değerid 0,76 (0,62; 0,94); 0,010 Genel sağkalım (Ay) Medyana GS zamanı, ay (% 95 GA)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [%95 GA]c; p-değerie 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Yanıt (%) Genel Yanıt: CR, VGPR, or PR 199 (75,7) 170 (65,4) > VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Takip (ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.a Medyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.b Medyan zamanı, iki yüzlü % 95 GA c Cox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).d p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır.e Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır. Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 ( Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genelsağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014).RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük olan veya 65 yaşından küçükse stem için aday olmayan hastalarda yapılan faz 3, çok merkezli, randomize, açık etiketli,3 kollu (MM-020) bir çalışmada değerlendirilmiştir. Kök hücre nakli olmayı reddettikleri içinhücre nakli veya maliyet veya başka bir nedenle hastaya kök hücre nakli yapılamamaktadır.Çalışma (MM-020), maksimum on iki 42 günlük döngü için melfalan, prednizon ve talidomide(MPT) 2 farklı süre yani, progresif hastalığa [Rd kolu] kadar veya on sekiz 28 günlük döngüye[72 hafta, Rd18 kolu] kadar) boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd) ilekarşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundan birine randomize edildi (1:1:1). Hastalar, yaşa (<75'ekarşı >75 yaş), evreye (ISS evre I ve Il'ye karşılık evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarakrandomize edilmiştir.

Sürekli Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8,15 ve 22. günlerinde günde bir defa verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd 18 kollarında başlangıç dozuve tedavi rejimleri yaşa ve böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.2). >75yaşındaki hastalar için deksametazonun başlangıç dozu, günde bir defa 20 mg' dır ve tekrarlayan

28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde verilmiştir. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon (düşük moleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük dozaspirin) verilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik son noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplam 1623 hasta çalışmaya alınmış, 535 hasta Rd'ye, 541 hasta Rd18'e ve 547 hasta MPT'ye randomizeedilmiştir. Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri, her 3 kolda daiyi dengelenmiştir. Genel olarak, hastalarda ileri evre hastalığı mevcuttur: toplam çalışmapopülasyonunun %41'inde ISS evre III, %9'unda ciddi böbrek yetmezliği bulunmaktadır(kreatinin klirensi [CLcr] < 30 mL/dk). Ortanca yaş 3 çalışma kolunda 73'tür.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014 tarihli bir çalışma kullanılarak PFS, PFS2 ve OS'nin güncellenmiş bir analizinde, çalışmanın sonuçlarıTablo 9'da sunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti

Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyan a PFS süresi, ay (%95 GA)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [%95 GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18'ye karşı MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e - (ay) Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR [%95 GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18'ye karşı MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Genel sağkalım (ay) Medyana GS süresi, ay (%95 GA)b 58,9 (56,0;NE) 56,7 (50,1 ; NE) 48,5 (44,2 ; 52,0) HR [%95 GA]c; p değeri d Rd'ye karşı MPT 0,75 (0,62 ; 0,90); 0,002 Rd'ye karşı Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18'ye karşı MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Miyelom cevabı® n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)

PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Genel yanıt: CR, VGPR, or PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Y anıt Süresi - (ay)h
Medyana (95% GA)b	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oranı; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme Komitesi; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS =progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomide; sürekli Rd = hastalık progresyonunundokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18 siklus uygulanan Rd; T= talidomide; VGPR = çok iyi kısmiyanıt;

^aMedyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır. ^bMedyan, %95 GA

^cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.
^d p-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır ^e Çalışmanın sonlanım noktası (PFS2)

^f. Medyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir

^g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).^hVeri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

Destekleyici Yeni Tanı Konmuş MultiplMiyelom Çalışmaları

Yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunarandomize edilmiş ve 223 hasta Lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomizeedilmiştir. Lenalidomid /standart dozu deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilk dörtsiklus için günde 25 mg lenalidomid, 28 günde bir 1 ila 21. günlerde artı 1 ila 4., 9 ila 12. ve 17 ila20. günlerde günde 40 mg deksametazon almıştır. Lenalidomid /düşük dozlu deksametazon kolunarandomize edilen hastalara günde 25 mg lenalidomid 1 ila 21. günler arasında 28 günde bir artıdüşük doz deksametazon verilmiştir - Her 28 günde bir, 1, 8, 15 ve 22. günlerde günde 40 mg.Lenalidomid /düşük doz deksametazon grubunda, lenalidomid /standart doz deksametazonkolundaki 65 hastaya (%29.3) kıyasla 20 hastaya (%9.1) en az bir doz ara verildi. Bir hoc-sonrasıanalizde, medyan takip süresi 72.3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastapopülasyonunda, lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6.8 (15/220), lenalidomid/standart doz deksametazon kolunda %19.3 (43/223) daha düşük ölüm oranı gözlenmiştir.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid/düşük doz deksametazon lehine genel sağkalım farkı azalma eğilimindedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane faz 3 çokmerkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010

çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28'incigünleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon(plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28'inci günleri arasında 1plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20'inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4'üncügünleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg'a azaltılmıştır. Her iki çalışmada,tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuarbulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmişti.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hastadeğerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır.Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı.ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki gruparasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98,0 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün(p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları daher iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerinsonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu iletedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yolaçmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 9'da,MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları

özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 CI: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonlatedavi gören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 CI: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuzsağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20,0 hafta (% 95 CI: 16,1, 20,1) ikenlenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 CI: 36,4, 62,1).Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44,0 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) veplasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazonkolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmadadeksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmışçalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon iletedavi edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 CI: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon iletedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 CI: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedaviiçin randomize edilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya daçalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalımtoplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göreistatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı =0,833, % 95 CI = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 10: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM- 009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası len/deks (N=353) plasebo/deks (N=351) Olaya Kadar Geçen Süre Risk oranı [% 95 GA*], p-değeria Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001 Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001 Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta 1yıllık genel sağkalım oranı 164,3 [145,1;192,6], % 82 136,4 [113,1;161,7] % 75 0,833[0,687;1,009] p = 0,045 Yanıt Oranı Odds Oranı [% 95 GA*],p-değerib Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%] 212 (60,1) 58 (16,4) 75 (21,4) 11 (3,1) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

aTedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi b: İki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi*GA= Güven Aralığı

Mi^yelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması(MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli birfaz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulananhastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ilekarşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftayakadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavibırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalıkprogresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçtaplasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minöreritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya dalenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'aartırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerdehematopoetik iyileşmenin sağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinindeğerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 11: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı popülasyon çalışmaları

Sonlanım Noktası MDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 10 mg^ N = 69 5 mg^^ N = 69 Plasebo* N = 67 10 mg N = 148 Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)# 38 (%55,1) 24 (%34,8) 4 (%6,0) 86 (%58,1) Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)# 42 (%60,9) 33 (%47,8) 5 (%7,5) 97 (%65,5) Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre(hafta) 4.6 4.1 0.3 4.1 Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi (hafta) NR“ NR NR 114.4 Hgb'de medyan artış, g/dL 6,4 5,3 2,6 5,6

^ 28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler 28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğin olmamasınedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır. # Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir. “ Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6,0). İzoledel(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si(%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimiolmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılıgeçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0'ünde gözlenmiştir), SağlığaBağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yeralmıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları iletutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastalarıntransfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyonagereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır.Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

MHL-001 çalışması, bortezomib veya bir bortezomib içeren rejime dirençli olan ya da bu tedaviler sonrasında nüks eden MHL'si olan hastalarda lenalidomidin güvenlilik ve etkililiğideğerlendirilmesi için tekli ajan lenalidomide ilişkin faz 2, çok merkezli, tek kollu, açık etiketlibir çalışma yürütülmüştür. Kreatinin klerensi >60 mL/dak olan hastalara her 28 günde bir 21gün boyunca günde bir defa 25 mg'lık bir dozda lenalidomid verilmiştir. Kreatinin klerensi >30mL/dak ve <60 mL/dak olan hastalara her 28 günde bir 21 gün boyunca günde bir defa 10mg'lık dozda lenalidomid verilmiştir. Tedavi, hastalığın ilerlemesine, kabul edilemeztoksisiteye ya da olurun geri çekilmesine kadar sürdürülmüştür.

Çalışma BT taraması ile ölçülebilir hastalık varlığında biyopsi kanıtlı MHL'si olan en az 18 yaşındaki hastaları içermiştir. Hastaların daha önce tek başına veya kombinasyon halindeantrasiklin veya mitoksantron, siklofosfamid, rituksimab ve bortezomib ile tedavi görmüşolması gerekmektedir. Hastalarda, belgelenmiş dirençli hastalık (Bortezomib veya bortezomibiçeren bir rejim ile tedavi sırasında kısmi yanıt (KY) ya da daha iyi bir yanıt görülmemesi olaraktanımlanır) veya nüks eden hastalık (Bortezomib veya bir bortezomib içeren rejim ile tedavidensonraki bir yıl içinde ilerleme olarak tanımlanır) görülmelidir. Kaydedilen tüm hastaların

mutlak nötrofil sayıları (MNS) >1,5 x 10⁹/L, trombosit sayıları >60 x 10⁹/L, belgelenmiş karaciğer tutulumlu lenfoma olmadıkça serum SGOT/AST veya SGPT/ALT değeri <3 xnormalin üst sınırı (NÜS), Gilbert sendromu veya belgelenmiş karaciğer tutulumlu lenfomaharicinde serum total bilirubin değeri <1,5 x NÜS ve hesaplanmış kreatinin klerensi (Cockroft-Gault formülü) >30 mL/dak olmalıdır.

Medyan yaş 67 (43-83) olup, %81'i erkek ve %96'sı Beyaz ırk mensubudur. Çalışmaya katılan hastaların Aşağıdaki tabloda (Tablo 12) MHL-001 çalışmasında hastalıkla ilişkili başlangıçözellikleri ve önceki anti-lenfoma tedavisi özetlenmektedir.Tablo 12: MHL Çalışmasında Hastalıkla İlişkili Başlangıç Özellikleri ve Önceki Anti-Lenfoma Tedavisi

Başlangıç Hastalık Özellikleri ve Önceki Anti- Lenfoma Tedavisi Toplam Hasta (N= 134) ECOGa Performans Durumu n (%) 0 43 (32) 1 73 (54) 2 17 (13) 3 1 (<1) İleri MHL Basamağı, n (%) III 27 (20) IV 97 (72) Yüksek veya Orta MIPI Skorub, n (%) 90 (67) Yüksek Tümör Yüküc, n (%) 77 (57) Bulky Hastalıkd, n (%) 44 (33) Ekstranodal Hastalık 101 (75) Önceki Sistemik Anti-Lenfoma Tedavi Sayısı, n (%) Medyan (aralık) 1 4 (2,10) 2 0 (0) 3 29 (22) >4 34 (25) 71 (53) Daha Önce Aşağıdakileri İçeren Rejimleri Kullanan Gönüllü Sayısı, n (%) Antrasiklin/mitoksantron 133 (99) Siklofosfamid 133 (99) Rituksimab 134 (100) Bortezomib 134 (100) Önceki Bortezomibe Dirençli 81 (60) Önceki Son Tedaviye Dirençli 74 (55) Önceki Otolog Kemik İliği veya Kök Hücre Transplantı, n 39 (29) (%)

' ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu

^b MIPI = MHL Uluslararası Prognostik İndeks

^c Yüksek tümör yükü <5 cm çapında en az bir lezyon veya >3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanır

Bulky hastalık en uzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon olarak tanımlanır.

MHL-001 çalışmasındaki etkililik sonlanım noktaları genel yanıt oranı ve yanıt süresidir. Yanıt bağımsız inceleme komitesi tarafından Uluslararası Lenfoma Yanıt Kriterleri Seminerininmodifiye versiyonuna (Cheson, 1999) göre radyografik taramaların incelenmesine görebelirlenmektedir. Yanıt süresi ilk yanıttan (en az kısmi yanıt) belgelenmiş hastalık ilerlemesinekadar geçen süre olarak tanımlanır. MHL popülasyonu için etkililik bulguları, en az bir çalışmailacı dozu alan tüm değerlendirilebilir hastalardan elde edilmiş olup, Tablo 13'desunulmaktadır. Yanıta kadar geçen medyan süre 2.2 aydır (aralık 1.8 ile 13 ay).

Tablo 13: MHL-001 Çalışmasındaki Yanıt Sonuçları

Yanıt Analizleri (N= 133) N (%) %95 GA* Genel Yanıt Oranı (Tam Yanıt (TY) + TYn + KY) 34 (26) (18,4; 33,9) Tam Yanıt (TY + TYu) 9 (7) (3,1; 12,5) TY 1 (1) TYu 8 (6) Kısmi Yanıt (KY) 25 (19) Yanıt Süresi (ay) Medyan %95 GA* Genel Yanıt Süresi (TY + TYu + KY) (N=134) 16,6 (7,7; 26,7)

*GA= Güven Aralığı

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikleorganik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponuiçerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) vekonsantrasyon- zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar.Çoklu dozlar belirgin tıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve Renantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44'dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks'ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak,lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastiksendrom kayıt çalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bunedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

In vitro( C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23ve % 29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun < % 0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespitedilememektedir (bakınız bölüm 4.4).

Metabolizma:

İnsanin vitrometabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizmaaçısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir.In vitroçalışmalar, lenalidomidinCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitörbir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ileeşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açmasıolası değildir.

In vitroçalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT)OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyontaşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

In vitroçalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun % 82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59'unu ve % 1,83'ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle enazından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya MHL hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasındadeğişmektedir.Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastalarıkapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, dozseçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntemkullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülüile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika)toplam lenalidomid klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünügöstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olanhastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetliböbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5,4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olangönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmışgönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oralemilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllülerarasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansısırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen dozayarlaması bölüm 4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila <1.5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadırve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğinigöstermektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kanörnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonununhızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalamaolarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomidfarmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çokludozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebeliksırasında etkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst vealt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu,rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzeredış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75,150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmaküzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artışmeydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-NOAEL) 75 mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlükdozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreylemaymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite(belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvar ve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması,gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yılavaran süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliğisellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalmave timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insandozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanmagörülmüştür.

In vitro(bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) vein vivo(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne dekromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur.Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozdadoza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerinkonumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa dadirekt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet

varyasyonları da gözlenmiştir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidrus (inek sütü kaynaklı) Kroskarmelloz sodyumMikrokristalin selülozMagnezyum stearatBeyaz renkli “boyut 2” sert jelatin kapsül içeriği:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

Klorofenilin bakır komplexi (E141)

Sarı Demiroksit (E172)6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.6.3 Raf ömrü

24 ay6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC Aclar-Alu blister içeren karton kutularda 21 kapsül6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozun deri temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol suile iyice yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/7159. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

08.12.2022

10. KUB'UN YENILENME TARİHİ