Xapto 350 Mg Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XAPTO 350 mg enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Daptomisin 350 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit k.m. (pH ayarı için)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon

Soluk sarı ila açık kahverengi arası bir renge sahip 350 mg steril toz daptomisin içeren tek kullanımlık 10 ml cam flakon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

XAPTO, erişkinlerde metisiline duyarlı ve metisiline dirençli izolatların neden olduğu sağ kalp enfektif endokarditi,

Staphylococcus aureus'unStaphylococcus aureus'a

bağlı sol kalp endokarditi olan hastalarda etkililiği kanıtlanmamıştır.

XAPTO yalnızca Gram-pozitif bakterilere karşı aktiftir. Gram-negatif ve/veya bazı anaerobik bakteri tiplerinden şüphelenilen karma enfeksiyonlarda, XAPTO uygun bir antibakteriyelajanla/ajanlarla birlikte uygulanmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımıyla ilgili resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

XAPTO pnömoni tedavisinde endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:

Erişkinler için önerilen doz, 7-14 gün boyunca veya enfeksiyon iyileşinceye kadar 24 saatte bir 4 mg/kg'dır. XAPTO günde bir kereden daha sık kullanılmamalıdır ve kreatin fosfokinaz (CPK)düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir) ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Staphylococcus aureus

bakteriyemisi (sağ kalp endokarditi dahil):

Erişkinler için önerilen doz, tedaviyi yürüten hekim tarafından konulan tanıya bağlı olarak 2 haftadan daha uzun bir süre boyunca 24 saatte bir 6 mg/kg'dır. XAPTO günde bir kereden dahasık kullanılmamalıdır ve CPK düzeyleri başlangıçta ve düzenli aralıklarla (en azından haftada bir)ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:

XAPTO, 2 dakikalık bir süre içerisinde enjeksiyon yoluyla uygulanır. XAPTO, %0.9'luk sodyum klorür içerisinde uygulanır.

XAPTO'nun

uygulama için hazırlanması

350 mg'lık takdim şekli:

XAPTO steril, liyofilize toz olarak 350 mg daptomisin içeren tek kullanımlık flakonlarda takdim edilmektedir. Koruyucu ya da bakteriyostatik madde içermemektedir. Son intravenöz çözeltininhazırlanmasında aseptik teknik kullanılmalıdır.

XAPTO flakonun içeriği, aseptik teknik kullanılarak, 50 mg/ml konsantrasyona aşağıdaki gibi sulandırılır:

1. Tıpanın merkez kısmı yerinde bırakılarak flip-off alüminyum başlık çıkarılmalıdır.

2. Uygun hacimde (7 ml), %0.9 sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi iğne flakonun cidarınadoğru yöneltilmek suretiyle, tıpanın merkezinden flakonun içine yavaşça enjekte edilmelidir.

3. Flakon, tozun tamamen ıslanmasını sağlamak üzere yavaşça döndürülmelidir.

4. Islanmış toz 10 dakika bekletilmelidir.

5. Flakon sulandırılmış berrak bir çözelti elde etmek üzere gerektiği şekilde birkaç dakika yavaşçadöndürülmelidir/karıştırılmalıdır.

Parenteral ürünler, kullanımdan önce partikül içermemesi açısından gözle incelenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Daptomisin büyük oranda böbrekler yoluyla atılır, bu nedenle hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastaları da dahil olmak üzere, kreatinin klerensi (KrKI) < 30 mL/dakikaolan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

Kreatinin klerensi > 30 mL/dakika olan hastalarda önerilen doz, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 24 saatte bir 4 mg/kg ya da

S. aureus'un

neden olduğu bakteriyemilerde 24saatte bir 6 mg/kg'dır.

Kreatinin klerensi < 30 mL/dakika olan hastalarda doz, hemodiyaliz veya sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastaları da dahil olmak üzere, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında 48 saattebir 4 mg/kg ya da

S. aureus'un

neden olduğu bakteriyemilerde 24 saatte bir 6 mg/kg'dır. Alternatifolarak, hemodiyaliz hastalarına haftada üç kere doz verilebilir. Mümkünse, diyaliz günlerindeXAPTO diyaliz tamamlandıktan sonra uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, hem böbrek fonksiyonu hem de CPK haftada bir kereden daha sık izlenir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B) XAPTO uygulaması sırasında doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child-Pugh Sınıf C) daptomisinin farmakokinetiği de değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Daptomisinin 18 yaş altı hastalardaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle bu yaş grubunda kullanımı tavsiye edilmez.

Geriyatrik popülasyon:

KrKl > 30 ml/dak olan yaşlı hastalarda XAPTO dozajında ayarlama gerekli değildir.

Cinsiyet:

XAPTO uygulanırken cinsiyete dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Obezite:

Obez hastalarda, XAPTO dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

XAPTO, daptomisine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları:

XAPTO de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla anafilaksi/aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). XAPTO'e karşı bir alerjikreaksiyon geliştiği takdirde, ilaç kesilir ve uygun tedavi uygulanır.

Pnömoni:

XAPTO pnömoni tedavisinde endike değildir. Klinik çalışmalarda, XAPTO'nun surfaktana bağlanması ve bunun sonucunda inaktivasyonuna bağlı olarak toplum kökenli pnömoninintedavisinde etkili olmadığı gösterilmiştir.

İskelet kası etkileri:

XAPTO ile uygulanan tedavi sırasında plazma kreatin fosfokinaz (CPK) düzeylerinde artışa bağlı kas ağrıları, güçsüzlük ve/veya rabdomiyoliz bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Aşağıdakilerin yapılması önerilir:

• XAPTO kullanan hastalar, özellikle uzak ekstremitelerde olmak üzere, kas ağrısı ya dagüçsüzlüğünün gelişimi açısından izlenmelidir.

• Tedavi sırasında tüm hastalarda plazma CPK düzeyi başlangıçta ve daha sonra düzenliaralıklarla (haftada en az bir kez) ölçülmelidir. Eş zamanlı olarak ya da yakın bir zamandaHMG-CoA redüktaz inhibitörü kullanan hastalar haftada birden daha sık takip edilmelidir.

• XAPTO kullanırken CPK düzeylerinde açıklanmayan artışlar yaşayan hastalar haftada birkereden daha sık izlenmelidir.

• 1000 U/L'nin (normal aralığın üst sınırının yaklaşık 5 katı) üzerinde CPK artışı ile birlikteaçıklanamayan miyopati görülen hastalarda ve herhangi bir semptom bildirilmeksizin 2000U/L'nin (>10 X ULN) üzerinde belirgin CPK artışları görülen hastalarda XAPTO tedavisikesilmelidir.

• XAPTO kullanan hastalarda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi rabdomiyoliz ile ilişkiliajanların geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Periferik nöropati:

XAPTO tedavisi sırasında hekimler periferik nöropati belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu semptomlar görüldüğünde gerekirse XAPTOtedavisi kesilmelidir.

Eozinofilik pnömoni:

XAPTO alan hastalarda eozinofilik pnömoni bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). XAPTO ile bağlantılı bildirilen vakalarda ateş, hipoksik solunum yetmezliği ile birlikte dispne vediffüz akciğer infiltratları gelişmiştir. Genel olarak hastalarda eozinofilik pnömoni XAPTObaşlatıldıktan 2 ila 4 hafta sonra gelişmiş ve XAPTO bırakıldığı ve steroid tedavisine başlandığısırada hastalıkta iyileşme sağlanmıştır. Yeniden maruziyeti takiben eozinofilik pnömonininnüksettiği bildirilmiştir. XAPTO alırken bu işaret ve semptomları gösteren hastaların, diğernedenleri (örn., bakteriyel enfeksiyon, fungal enfeksiyon, parazitler ve diğer ilaçlar) olasılık dışıbırakmak amacıyla uygun olduğu durumlarda bronkoalveolar lavaj da dahil olmak üzere acilentıbbi değerlendirmeye tabi tutulmaları ve XAPTO tedavisinin derhal bırakılması gerekmektedir.Sistemik steroidlerle tedavi önerilmektedir.

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare:

XAPTO de dahil olmak üzere, neredeyse tüm antibakteriyel ajanların kullanımıyla

Clostridium difficile

ile ilişkili diyare (CDİD) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EğerCDİD'den şüpheleniliyorsa ya da CDİD teyit edildiyse, XAPTO'nun kesilmesi ve klinik olarakendike olduğu şekilde uygun tedavinin başlatılması gerekebilir.

Devam eden ya da nükseden

S.aureus

bakteriyemisi/endokarditi:

Devam eden ya da nükseden

S.aureusS.aureus

içinpozitifse, standardize bir prosedür kullanılarak izolatın minimum inhibe edici konsantrasyon(MİK) duyarlılık testi yapılmalı ve sekestre enfeksiyon odağı olasılığını elemek için teşhisdeğerlendirmesi yapılmalıdır. Uygun cerrahi girişimlerin uygulanması (Örneğin; debridman,prostetik cihazların çıkarılması, kapak replasman cerrahisi) ve/veya antibiyotik rejimindedeğişiklik yapılması gerekebilir.

Renal bozukluk:

XAPTO ile tedavi sırasında renal bozukluk bildirilmiştir. Şiddetli renal bozukluğun kendisi de daptomisin düzeylerinde artışa eğilim sağlayıp, miyopati gelişme riskini artırabilir.

Kreatinin klerensi < 30 ml/dak olan hastalar için XAPTO doz aralığında bir düzenleme gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Doz sıklığında düzenlemenin güvenliliği ve etkililiğikontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiş olup, öneri başlıca farmakokinetik modellemeverilerini temel almaktadır. XAPTO bu tip hastalarda sadece beklenen klinik faydanın potansiyelriske ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır.

XAPTO, tedaviye başlamadan önce bir dereceye kadar renal bozukluğu olan hastalara (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) uygulanırken dikkat gösterilmelidir. Düzenli renal fonksiyon takibiönerilmektedir.

Ayrıca, potansiyel olarak nefrotoksik ajanlar eş zamanlı olarak uygulandığında, hastanın önceki renal fonksiyonuna bakılmaksızın düzenli renal fonksiyon takibi tavsiye edilmektedir.

Obezite:

Beden kitle indeksi (BMI) > 40 kg/m² olan ancak kreatinin klerensi > 70 ml/dak olan obez gönüllülerde, EAAc.® daptomisin obez olmayan eşleştirilmiş kontrollere kıyasla anlamlı olarakartmıştır (ortalama %42 daha yüksek). Oldukça obez kişilerde daptomisinin güvenlilik veetkililiğine dair bilgiler kısıtlı olduğundan dikkat gösterilmelidir. Bununla birlikte, dozda azaltmagerektiğine dair bir kanıta rastlanmamıştır.

Enterokokal enfeksiyonlar:

Enterococcus faecalisEnterococcus faecium

dahil enterokoklara bağlı enfeksiyonlara karşı XAPTO'nun olası klinik etkililiğine ilişkin sonuçlara varmak için yeterli kanıt yoktur. Ayrıca,bakteremi varlığında veya yokluğunda enterokok enfeksiyonların tedavisi için uygun olabilecekdaptomisin doz rejimleri belirlenmemiştir. Çoğunlukla baktereminin eşlik ettiği enterokokenfeksiyonlarının tedavisinde daptomisin ile başarısızlık bildirilmiştir. Bazı durumlarda tedavibaşarısızlığı, daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgin dirençli organizmaların seçilmesi ileilişkilendirilmiştir.

Derin enfeksiyonlar:

Derin enfeksiyonları olan hastalara gecikmeden tüm gerekli cerrahi girişimlerde (örn. debridman, protez cihazlarının çıkarılması, kapakçık replasman ameliyatı) bulunulmalıdır.

İlaç/laboratuvar testi etkileşimleri:

Tayin için belirli rekombine tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve Uluslararası Normalleştirilmiş Oran'da (INR) artış gözlenmiştir (Bkz. Bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, İlaç/laboratuvar testleri).

Duyarlı olmayan organizmalar:

Antibiyotik kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesine neden olabilir. Tedavi sırasında süper-enfeksiyon meydana geldiği takdirde uygun tedbirler alınmalıdır.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Daptomisin, Sitokrom P450 (CYP450) üzerinden metabolize olmaz ya da çok az miktarda olur. Daptomisinin P450 sistemiyle metabolize olan ilaçların metabolizmasını inhibe etmesi ya daindüklemesi olası değildir.

XAPTO; aztreonam, tobramisin, varfarin, simvastatin ve probenesid ile ilaç/ilaç etkileşimi çalışmalarında araştırılmıştır. Daptomisinin aztreonam varfarin ve probenesidin farmakokinetiğiüzerinde herhangi bir etkisi olmamış ya da bu ilaçlar daptomisinin farmakokinetiğinideğiştirmemiştir. Daptomisinin farmakokinetiği aztreonam tarafından anlamlı olarakdeğiştirilmemiştir.

2 mg/kg'lık bir XAPTO dozu ile eş zamanlı uygulama sırasında daptomisin ve tobramisinin farmakokinetiğinde küçük değişiklikler gözlense de, bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlıdüzeye ulaşmamıştır. Klinik dozda XAPTO kullanıldığında, XAPTO ile tobramisin arasındakietkileşim bilinmemektedir. XAPTO'nun tobramisin ile birlikte kullanıldığı durumlarda dikkatliolunmalıdır.

XAPTO ve varfarinin eş zamanlı uygulamasına dair deneyimler sınırlıdır. XAPTO ile varfarin dışındaki antikoagülanlarla çalışma yapılmamıştır. XAPTO ve varfarin kullanan hastalarda,XAPTO tedavisine başlanmasını takiben ilk günlerde antikoagülan aktivite izlenmelidir.

Hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve XAPTO ile edinilen deneyimler sınırlı olduğundan, XAPTO tedavisi gören hastalarda HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kullanımınabir süreliğine ara verilmesi düşünülmelidir.

Daptomisin başlıca renal filtrasyon ile temizlenir ve böylece plazma düzeyleri renal filtrasyonu azaltan tıbbi ürünler ile eş zamanlı uygulama sırasında artabilir (Örn., NSAİİ'ler ve COX-2inhibitörleri). Ayrıca, ilave renal etkilerden dolayı eş zamanlı uygulama sırasında meydanagelebilecek bir farmakodinamik etkileşim potansiyeli söz konusudur. Bu nedenle, daptomisin renalfiltrasyonu azalttığı bilinen diğer tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatgösterilmelidir.

İlaç-Laboratuvar testleri:

Tayin için belirli rekombinan tromboplastin reaktifleri kullanıldığında, klinik olarak anlamlı plazma daptomisin konsantrasyonlarının yalancı protrombin zamanı (PT) uzaması ve UluslararasıNormalleştirilmiş Oran'da (INR) artışa yol açtığı gözlenmiştir. Bir rekombinan tromboplastinreaktifi ile etkileşim nedeniyle hatalı olarak yükselmiş PT/INR sonucu elde etme olasılığı, PT yada INR testi için örnekler plazma daptomisin konsantrasyonlarının çukur düzeyde olduğu zamanayakın bir zamanda alınmak suretiyle minimuma indirilebilir. Bununla birlikte, çukur düzeyzamanında etkileşime neden olacak yeterlilikte daptomisin konsantrasyonları olabilir (Bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

XAPTO tedavisi gören bir hastada anormal derecede yüksek bir PT/INR sonucu elde edilirse, hekimlerin aşağıdakileri yapmaları önerilir:

1. Örneğin bir sonraki XAPTO dozundan hemen önce alınmasını talep ederek (yani; çukurkonsantrasyonda) PT/INR değerlendirmesi tekrar edilir. Çukur düzeyde alınan PT/INR değeri,diğer şekilde beklenenin büyük ölçüde üzerinde kaldığı takdirde, PT/INR'nin alternatif biryöntemle değerlendirilmesi düşünülür.

2. PT/INR'deki anormal yükselmenin diğer nedenleri değerlendirilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kadın hastalar tercih ettikleri doğum kontrol yöntemini kullanmalıdır ve daptomisin tedavisi uygulandığı sürede bu şekilde hareket etmeleri güvenlidir.

Gebelik dönemi

Daptomisin için, gebelikte maruziyet ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Bu nedenle, XAPTO gebelik sırasında yalnızca, anne adayında sağlanacak faydalar, fetal potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Tek bir insan vakası çalışmasında, XAPTO 500 mg/gün'lük bir dozda emziren bir anneye 28 gün süresince her gün intravenöz yoldan uygulanmış ve hastanın sütünden 27. günde 24 saatlik birsüreçte örnekler toplanmıştır. Anne sütünde ölçülen en yüksek daptomisin konsantrasyonu 0.045^g/mL olup, bu düşük bir konsantrasyondur.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da XAPTO tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve XAPTO tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.Emziren kadınlara XAPTO kullanırken çocuk emzirmekten kaçınmaları söylenmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme toksisitesi testlerinde, fertilite, embriyo-fetal ya da postnatal gelişim üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte, gebe sıçanlarda daptomisin plasentayıgeçebilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

XAPTO ile yapılan klinik çalışmalarda, tedavi sırasında ve takip sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmeyen(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Fungal enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonları, candida enfeksiyonu Yaygın olmayan: Fungemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Eozinofili, trombositoz Seyrek: Uzamış protrombin süresi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması, hiperglisemi, elektrolit dengesizliği

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik hissi

Yaygın olmayan: Parestezi, tat alma duyusunda bozukluk, tremor

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Supraventriküler taşikardi, ekstrasistol

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüzde kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Gastrointestinal ağrı ve karın ağrısı, kabızlık, diyare, bulantı, kusma, gaz, karında şişkinlik ve dolgunluk

Yaygın olmayan: Hazımsızlık, küçük dil iltihabı

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremite ağrısı

Yaygın olmayan: Artralji, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği ve böbrek fonksiyon yetersizliği dahil böbrek fonksiyon bozukluğu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajinit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar, pireksi, asteni Yaygın olmayan: Yorgunluk, ürperme

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz (CPK) artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik (AST, ALT ve alkalen fosfataz artışı)

Yaygın olmayan: Laktik dehidrojenaz (LDH) artışı, kan kreatinin artışı, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) artışıSeyrek: Protrombin zamanında (PT) uzama

Pazarlama sonrası deneyim (sıklık bilinmiyor)

Pazarlama sonrası dönemde bildirilen ve yukarıdaki listede yer almayan ve sıklığı bilinmeyen

advers reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Clostridium difficile

ilişkili diyare*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaksi, anjiyoödem, eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç döküntüsü (DRESS) ve pulmoner eozinofiliyi içeren, ama bunlarla sınırlı olmayan aşırı duyarlılık reaksiyonları*

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Eozinofilik pnömoni*, öksürük

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Mukoz membran tutulumlu ya da tutulumsuz vezikülobüllöz döküntü

Kas-iskelet ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Rabdomiyoliz*

Araştırmalar

Miyoglobin artışı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları
*Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda destekleyici tedavi uygulanması önerilir. Daptomisin hemodiyaliz yoluyla (4 saat içinde uygulanan dozun yaklaşık %15'i atılır) ya da periton diyalizi (48 saat içindeuygulanan dozun yaklaşık %11'i atılır) yoluyla vücuttan yavaş yavaş temizlenir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, diğer antibakteriyeller ATC kodu: J01XX09

Etki mekanizması:

Daptomisin sadece Gram-pozitif bakterilere karşı aktif doğal bir siklik lipopeptid ürünüdür.

Etki mekanizması hem üreme fazı hem de durağan faz hücrelerinin bakteriyel membranlarına bağlanarak (kalsiyum iyonları varlığında) depolarizasyon sonucu hızlı protein, DNA ve RNAsentezi inhibisyonuna yol açmayı içerir. Bu, ihmal edilebilir hücre lizisi ile bakteriyel hücreölümüne yol açar.

F armakokinetik/F armakodinamik ilişkisi:

Daptomisin

in vitroin vivoin vivo

öngörülen bakteriyel ölüm ve etkililik ile korelasyon gösterir.

Direnç mekanizmaları:

Daptomisine azalmış duyarlılığa sahip suşlar özellikle tedavisi güç enfeksiyonları olan hastaların tedavisi sırasında ve/veya uzun periyotlarda uygulama sonrasında bildirilmiştir. Özellikle,bakteremik hastalar dahil

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisEnterococcusfaecium

ile enfekte hastalarda, tedavi sırasında daptomisine azalmış duyarlılık ya da belirgindirençli organizmaların seçilmesi ile ilişkilendirilmiş tedavi başarısızlığı raporları alınmıştır.Daptomisine direnç mekanizması (mekanizmaları) tam olarak anlaşılamamıştır.

Kesme noktaları:

Avrupa Komitesi Stafilokok ve Streptokok için

(S. pneumoniae

hariç) Antimikrobiyal Duyarlılık Testine (EUCAST) ilişkin olarak minimum inhibe edici konsantrasyon (MIC) kesme noktasınıDuyarlı < 1 mg/l ve Dirençli > 1 mg/l olarak belirlemiştir.

Duyarlılık:

Direnç prevalansı, seçilmiş türler için coğrafik olarak ve zaman içerisinde çeşitlilik gösterebilir ve özellikle şiddetli enjeksiyonların tedavisinde dirence ilişkin bölgesel bilgiler istenebilir. Ajankullanımının en azından bazı enfeksiyon tiplerinde şüpheli olduğu bölgesel direnç prevalansıdurumunda gerekli şekilde uzman tavsiyesi alınmalıdır.

*kendisine karşı aktivitenin klinik çalışmalarda tatmin edici bir şekilde gösterildiği düşünülen türleri gösterir.

Klinik çalışmalardan bilgiler:

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında yürütülen iki çalışmada, XAPTO ile tedavi edilen hastaların %36'sı sistemik enflamatuar yanıt sendromu (SIRS) için kriterleri karşılamıştır.Tedavi edilen en yaygın enfeksiyon tipi yara enfeksiyonu (hastaların %38'i) iken, %21'inde majörapseler mevcuttur.

Tedavi edilen hasta popülasyonuna dair bu kısıtlamalar, XA^TO kullanımına karar verilirken dikkate alınmalıdır.

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStaphylococcus aureus

ile enfektedir. RIEhastalarında başarı oranları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Popülasyon	Daptomisin	Komparatör	Başarıdaki Farklılıklar
	n/N (%)	n/N (%)	Oranlar (%95 CI)
RIE ITT (tedavi amaçlı) Popülasyon	8/19 (%42.1)	7/16 (%43.8)	-%1.6 (-34.6, 31.3)
RIE PP (per protokol) Popülasyonu	6/12 (%50.0)	4/8 (%50.0)	%0.0 (-44.7, 44.7)

Dirençli ya da tekrarlayarak seyreden

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureusStaphylococcus aureus5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İntravenöz yolla uygulanmaktadır.

Dağılım:

Sağlıklı erişkin gönüllülerde daptomisinin kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 0.1 L/kg olarak bulunmuştur. Deney hayvanı çalışmaları, tek ve çoklu dozları takiben daptomisinin yalnızcaminimal oranda kan-beyin bariyerini ve plasenta bariyerini geçer gibi göründüğünü ortayakoymuştur.

Daptomisin konsantrasyondan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü şekilde bağlanır. Sağlıklı gönüllülerde ve daptomisin tedavisi alan renal yetmezlikli hastalardadaptomisinin protein bağlanma oranı ortalama %90'dır.

Biyotransformasyon:

İn vitrovitro

çalışmalar, daptomisinin insan sitokrom P450 izoformlarını (1A2,

2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) inhibe etmediğini ya da indüklemediğini ortaya koymuştur. Daptomisinin sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçların metabolizmasını indüklemesi ya dainhibe etmesi olası değildir.

Sağlıklı yetişkinlerde 14C-daptomisinin infüzyonunu takiben, plazma radyoaktivitesi mikrobiyolojik tayin ile belirlenen konsantrasyonla benzerlik göstermiştir. Toplam radyoaktifkonsantrasyonlar ve mikrobiyolojik olarak aktif konsantrasyonlar arasındaki fark ile belirlendiğiüzere, idrarda aktif olmayan metabolitler saptanmıştır. Başka bir çalışmada, plazmada hiçmetabolit gözlenmemiş ve üç oksidatif metabolitin ve bir tanımlanmamış bileşiğin düşük miktarlarısaptanmıştır. Metabolizma yeri tanımlanmamıştır.

Eliminasyon:

Daptomisin, büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Daptomisinin aktif tübüler sekresyonu yoktur ya da minimum düzeydedir.

Daptomisinin plazma klerensi yaklaşık 7-9 mL/saat/kg, renal klerensi ise 4-7 mL/saat/kg'dır. Radyo-işaretli daptomisin kullanılarak yapılan bir kütlesel denge çalışmasında, uygulanan dozun%78'i (toplam radyoaktivite esas alınarak) idrardan geri kazanılmıştır. İdrarla değişmeden atılankısmı ise dozun yaklaşık %52'si oranında olmuştur. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %5'idışkı yoluyla atılmıştır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Daptomisinin farmakokinetiği, 14 güne kadar günde tek doz olarak uygulanan 4-12 mg/kg dozlarda genellikle doğrusal ve zamandan bağımsızdır. Kararlı durum konsantrasyonlarına üçüncü gündozunda ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

4 mg/kg'lık tek bir XAPTO dozunu takiben, daptomisinin farmakokinetiği Gram-pozitif enfeksiyonları olan üç grup pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Maruziyet daha düşük olmasınarağmen, 12 ila 17 yaş arası adolesanlardaki farmakokinetik profili, sağlıklı yetişkinlerdekinebenzerlik göstermiştir. İki daha genç grupta (7 ila 11 yaş ve 2 ila 6 yaş arası), ergenlerlekarşılaştırıldığında toplam klerens daha yüksek olmuştur; bu daha düşük bir maruziyet (EAA veCmaks) ve eliminasyon yarı ömrüne yol açmıştır. Bu çalışmada etkililik değerlendirilmemiştir.

Yaşlılar

Daptomisinin farmakokinetiği 12 sağlıklı yaşlı gönüllüde (75 yaş ve üzeri) ve 11 sağlıklı genç kontrolde (18 ila 30 yaş arası) değerlendirilmiştir.

30 dakikalık bir dönemde intravenöz infüzyon yoluyla 4 mg/kg'lık tek bir XAPTO dozunun uygulanmasını takiben, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla yaşlılarda, ortalama toplam daptomisinklerensi yaklaşık %35 daha düşük ve ortalama EAA yaklaşık %58 daha yüksek olmuştur. Cmaksdeğerinde farklılık görülmemiştir. Böbrek yetmezliği olmayan yaşlılarda yaşa bağlı doz ayarınagerek yoktur.

Obezite:

Daptomisinin farmakokinetiği orta derecede obez ve aşırı derecede obez 6 gönüllüde değerlendirilmiştir (Vücut Kitle İndeksi (VKİ) 25 ila 39.9 kg/m²). EAA obez olmayan kontrollerekıyasla, orta derecede obez gönüllülerde yaklaşık %28 daha yüksek, aşırı düzeyde obezgönüllülerde %42 daha yüksek olmuştur.

Cinsiyet:

Daptomisin farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde renal bozukluk görülen gönüllülere 30 dakikalık bir periyotta 4 mg/kg ya da 6 mg/kg intravenöz daptomisin dozunun uygulanmasını takiben, renal fonksiyon (kreatinin klerensi)azaldıkça toplam daptomisin klerensi (CL) azalmış ve sistemik maruziyet (EAA) artmıştır.Farmakokinetik veriler ve modellemeye dayalı olarak, 6 mg/kg'lık dozun hemodiyaliz (HD) ya daCAPD yaptıran hastalara uygulanmasından sonraki ilk günde daptomisin EAA'sı aynı dozu alannormal renal fonksiyona sahip hastalarda gözlenenden 2 kat daha yüksektir. HD ve CAPD yaptıranhastalara 6 mg/kg'lık uygulamadan sonraki ikinci günde, daptomisin EAA'sı normal renalfonksiyona sahip hastalarda ikinci 6 mg/kg'lık dozdan sonra gözlenenden yaklaşık 1.3 kat dahayüksektir.

Bu temelde, HD veya CAPD yaptıran hastaların tedavi edilen enfeksiyon tipi için önerilen dozda her 48 saatte bir kez daptomisin alması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Daptomisinin farmakokinetiği orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) 10 gönüllüde değerlendirilmiş ve cinsiyet, yaş ve ağırlık olarak eşlenmiş sağlıklı gönüllüler ilekarşılaştırılmıştır (N=9). Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde daptomisininfarmakokinetiği değişmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C)ise daptomisinin farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik açıdan ilgili sürelere sahip çalışmalarda (14-28 gün) daptomisin uygulaması sıçan ve köpekte iskelet kasında minimum ila hafif dejeneratif/rejeneratif değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. İskelet kasındaki mikroskopik değişiklikler minimum (miyoliflerin yaklaşık% 0.05'i etkilenir) olup, daha yüksek dozlarda bunlara CPK'da artışlar eşlik etmiştir. Fibrozis veyarabdomiyoliz gözlenmemiştir. Çalışma süresine bağlı olarak mikroskopik değişiklikler dahil tüm

kas etkileri doz uygulamasının kesilmesini takiben 1-3 ay içinde tamamen düzelmiştir. Düz kas veya kalp kasında fonksiyonel veya patolojik bir değişiklik gözlenmemiştir.

Sıçanlar ve köpeklerde miyopati için en düşük gözlenebilir etki düzeyi (LOEL) normal renal fonksiyona sahip hastalar için 6 mg/kg'da (30 dakikalık intravenöz infüzyon) insan terapötikdüzeylerinin 0.8 ila 2.3 katı maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir. Farmakokinetik (Bkz.,Bölüm 5.2) benzer olduğundan her iki uygulama yöntemi için güvenlilik sınırları oldukçabenzerdir.

Köpeklerde yürütülen bir çalışma iskelet miyopatisinin, aynı toplam günlük dozda bölünmüş doz uygulamasına kıyasla günde bir kez uygulama ile azaldığını göstermiştir; bu da hayvanlardakimiyopatik etkilerin başlıca dozlar arasındaki süre ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

Periferik sinirler üzerindeki etkiler yetişkin sıçanlar ve köpeklerde iskelet kası etkileri ile ilişkili olanlardan daha yüksek dozlarda gözlenmiş olup, başlıca plazma Cmaks değeri ileilişkilendirilmiştir. Periferik sinir değişiklikleri minimum ila hafif aksonal dejenerasyon ilekarakterizedir ve buna sıklıkla fonksiyonel değişiklikler eşlik etmiştir. Hem mikroskopik hem defonksiyonel etkiler doz sonrası 6 ay içinde tamamen düzelmiştir. Sıçanlar ve köpeklerde periferiksinir etkileri için güvenlilik sınırları Etki Gözlenmeyen Düzeyde (NOEL) Cmaks değerlerinin,normal renal fonksiyona sahip hastalarda günde bir kez 6 mg/kg'lık 30 dakikalık intravenözinfüzyon ile doz uygulamasında elde edilen Cmaks değeri ile karşılaştırılması temelinde sırasıyla 8ve 6 kattır.

Daptomisin miyotoksisitesinin mekanizmasını araştırmak üzere tasarlanmış

in vitroin vivo

çalışmaların bulguları farklılaşmış spontan olarak kasılan kas hücrelerinin plazma membranınıntoksisite hedefi olduğunu göstermektedir. Doğrudan hedef alınan spesifik bir hücre yüzeyi bileşenitanımlanmamıştır. Mitokondriyal kayıp/hasar da gözlenmiştir; bununla birlikte bu bulgunun genelpatolojideki rolü ve anlamı bilinmemektedir. Bu bulgu kas kasılması üzerinde bir etki ileilişkilendirilmemiştir.

Yetişkin köpeklerin tersine, jüvenil köpekler iskelet miyopatisine kıyasla periferik sinir lezyonlarına daha duyarlı görünmektedir. Jüvenil köpeklerde iskelet kası toksisitesi ile ilişkili olandan daha düşükdozlarda periferik ve spinal sinir lezyonları gelişmiştir.

Üreme toksisitesi testi fertilite, embriyofetal veya postnatal gelişim üzerinde bir etki kanıtı göstermemiştir. Bununla birlikte, daptomisin gebe sıçanlarda plasentadan geçebilir (bkz., bölüm5.2). Daptomisinin emziren hayvanların sütüne geçişi araştırılmamıştır.

Kemirgenlerde uzun vadeli karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Daptomisin bir dizi

in vivoin vitro

genotoksisite testinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

XAPTO, dekstroz içeren seyrelticilerle geçimsizlik gösterir.

XAPTO'nun diğer IV maddelerle geçimliliğine dair sınırlı veriler mevcut olduğu için, aşağıdaki “Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler” bölümünde listelenmiş olan dokuz ilaçdışında aynı IV hatta XAPTO ile eş zamanlı olarak infüzyon yoluyla katkı maddeleri ya da diğerilaçlar eklenmemelidir.

Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler:

XAPTO %0.9 sodyum klorür ve Laktatlı Ringer enjeksiyonu ile geçimlidir.

Aşağıdakilerin farklı infüzyon torbalarından aynı IV hattı yoluyla XAPTO ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda geçimli olduğu gösterilmiştir: Aztreonam, seftazidime, seftriakson,gentamisin, flukonazol, levofloksasin, dopamin, heparin ve lidokain.

6.3. Raf ömrü

24 ay

% 0,9 sodyum klorür ile seyreltme sonrası

Sulandırıldıktan sonra: Flakondaki sulandırılmış çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanımdaki stabilitesini 25°C'de 12 saat, buzdolabında saklandığında ise 2-8°C'de ise 48 saate kadar koruduğugösterilmiştir. Toplam saklama süresi (flakondaki sulandırılmış çözelti) 25°C'de 12 saati ya da 2-8°C'de 48 saati geçmemelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajları buzdolabında (2-8°C) saklayınız; aşırı ısıdan kaçınınız. Dondurmayınız.

Flakondaki sulandırılmış çözelti kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesini, 25°C'de 12 saat, buzdolabında (2-8°C'de) saklandığında ise 48 saate kadar korumaktadır. 25°C'de toplam süre(flakon) 12 saati, buzdolabında (2-8°C) ise 48 saati geçmemelidir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmıyorsa, kullanımdaki saklama süreleri kullanıcının sorumluluğunda olup, sulandırma/seyreltme kontrollü ve onaylıaseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece 2-8°C'de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, bromobutil tıpa ve sarı flip-off alüminyum kapak ile kapatılmış, 10 ml'lik Tip I renksiz cam flakonda toz. Her bir karton kutu; 1 adet tek kullanımlık flakon ile kullanma talimatıiçermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

XAPTO flakonları tek kullanımlıktır. Flakonda kalan kullanılmayan kısım atılmalıdır.

Daptomisin 30 dakikalık bir sürede infüzyon olarak ya da 2 dakikada enjeksiyon olarak intravenöz yolla uygulanabilir. İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması aşağıda detaylandırıldığı üzere ilave birseyreltme basamağını gerektirir.

30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak verilen XAPTO

Not: Köpüklenmeyi en aza indirmek üzere, sulandırarak hazırlama sırasında veya sonrasında flakonu kuvvetle sallamaktan veya çalkalamaktan KAÇININIZ.

1. Tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere XAPTO flakonundan flip-off alüminyum başlık çıkarılır.

2. Uygun hacimde %0.9 sodyum klorür (350 mg'lık flakon için 7 mL ya da 500 mg'lık flakoniçin 10 mL) XAPTO flakonuna tıpanın merkezinden, aktarım iğnesi flakonun duvarına doğrututularak yavaşça aktarılır. XAPTO enjeksiyonluk çözeltiyi hazırlamada su kullanılmamalıdır.

3. Flakon yavaşça döndürülerek XAPTO tozunun tümünün ıslandığından emin olunur.

4. Islak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

5. Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere, gerektiğinde birkaç dakikaboyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır.

6. Sulandırılarak hazırlanmış XAPTO aseptik teknik kullanılarak, %0.9 sodyum klorür (tipikhacim 50 mL) ile bir kez daha seyreltilir.

Parenteral müstahzarlar uygulama öncesinde partikül maddesi açısından görsel olarak incelenir.

2 dakikalık intravenöz enjeksiyon olarak verilen XAPTO

Not: Köpüklenmeyi en aza indirmek üzere, sulandırarak hazırlama sırasında veya sonrasında flakonu kuvvetle sallamaktan veya çalkalamaktan KAÇININIZ.

1. Tıpanın merkezini açığa çıkarmak üzere XAPTO flakonundan geçmeli kapak çıkarılır.

2. Uygun hacimde %0.9 sodyum klorür (350 mg'lık flakon için 7 mL ya da 500 mg'lık flakoniçin 10 mL) XAPTO flakonuna kauçuk tıpanın merkezinden, aktarım iğnesi flakonun duvarınadoğru tutularak yavaşça aktarılır. XAPTO enjeksiyonluk çözeltiyi hazırlamada sukullanılmamalıdır.

3. Flakon yavaşça döndürülerek XAPTO tozunun tümünün ıslandığından emin olunur.

4. Islak ürün 10 dakika beklemeye bırakılır.

5. Flakon içeriği tamamen sulandırılmış bir çözelti elde etmek üzere gerektiğinde birkaç dakikaboyunca nazikçe döndürülür ya da yuvarlanır.

Parenteral müstahzarlar uygulama öncesinde partikül maddesi açısından görsel olarak incelenir.

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Sarıyer/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/729

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ