Tesara 25 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADITESARA 25 mg sert kapsül Sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir sert kapsül 25 mg sunitinibe eşdeğer 33,4 mg sunitinib malat içerir. Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMSert jelatin kapsül Kapağında siyah yazıyla “SUNITINIB” ve gövdesinde siyah yazıyla “25 mg” yazan opak yeşil kapağı ve opak turuncu gövdesi olan, sarı ile turuncu arası renkte toz doldurulmuş “4” numarasert jelatin kapsül 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarGastrointestinal Stromal Tümör (GİST) TESARA imatinib mesilat tedavisine dirençli veya intoleran anrezektabl ve/veya metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GİST) tedavisinde endikedir. Metastatik Renal Hücreli Karsinom (mRHK) TESARA ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRHK) tedavisinde endikedir. Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET) TESARA, metastatik veya lokal ileri evrede olup, cerrahi tedavisi mümkün olmayan, somatostatin analogları tedavisi sonu progresyon gelişen iyi differansiye pankreatiknöroendokrin tümörlerin (pNET) tedavisinde endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi kanser ilaçlarını uygulama konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. GİST ve mRHK için; önerilen TESARA dozu 4 hafta kesintisiz günde 1 defa 50 mg ağızdan alınarak ve daha sonra 2 hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak şekildedir. pNET için TESARA'nın önerilen dozu; planlı bir ara verme dönemi olmaksızın günde bir kez oral yolla 37,5 mg'dır. GİST ve mRHK için, 12,5 mg'lık artış veya azaltmalarla doz modifikasyonları bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg'ın altınadüşmemeli ve 75 mg'ı geçmemelidir. Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirlik göz önüne alınarak, pNET için 12,5 mg'lık adımlarla doz ayarlaması yapılabilir. Faz III pNET çalışmasında uygulanan maksimum doz günde 50 mgolmuştur. Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak doza ara vermek gerekebilir. Rifampisin gibi kuvvetli sitokrom P450 (CYP3A4) indükleyici ile birlikte TESARA kullanımından sakınılmalıdır. Eğer kullanılması gerekiyorsa, kullanan hastalarda dozun 12,5mg'lık miktarlarla (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a kadar veya pNET için günde 62,5mg'a kadar) artırılması gerekebilir. Klinik yanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir.Ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörü ile birlikte TESARA kullanımından sakınılmalıdır. Eğerbirlikte kullanılması mutlaka lazımsa kullanan hastalarda tolerabilite ve/veya klinik yanıta bağlıolarak TESARA dozu 12,5 mg'lık kademelerle GİST ve mRHK için günlük minimum 37,5mg'a veya pNET için günde 25 mg'a düşürülebilir. Eşzamanlı ilaç seçiminde CYP3A4'üindükleyici veya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif ilaçlardüşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Uygulama şekli:TESARA, aç karnına veya yemekle beraber, oral olarak alınabilir. Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ve orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliğiolan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardasunitinib kullanımı ile ilgili bir öneride bulunulamamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2). Orta-ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastalarına sunitinib verilirken başlangıç doz ayarlaması gerekli değildir. Takip edendozlar güvenlilik ve tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:Sunitinibin 18 yaşın altındaki hastalardaki güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Şu an var olan veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de anlatılmıştır, fakat popülasyonda sunitinib kullanımıönerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon:Sunitinibe ait klinik çalışmalardaki hastaların yaklaşık %34'ünün yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından herhangi bir anlamlı farkgözlenmemiştir. 4.3 KontrendikasyonlarSunitinib malat veya TESARA kapsülleri bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriPotent CYP3A4 indükleyicileri sunitinibin plazma konsantrasyonunu azaltabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Potent CYP3A4 inhibitörleri sunitinibin plazma konsantrasyonunu arttırabileceğinden birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Cilt ve doku bozuklukları Hastalar aynı zamanda TESARA ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuçiçlerinde nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir. Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değildir; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Piyoderma gangrenosum (genellikle sunitinib kullanımıbırakıldıktan sonra geri dönüşlü olan ağrılı deri ülseri) vakaları bildirilmiştir. Bazıları ölümlesonuçlanmış eritema multiforme (EM), Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermalnekroliz (TEN) dahil ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. SJS, TEN veya EM belirtileriveya semptomları (örn. genellikle su toplaması ve mukozal lezyonlar ile seyreden ilerlemiş deridöküntüleri) mevcutsa, sunitinib tedavisi sonlandırılmalıdır. SJS veya TEN teşhisidoğrulanmışsa, tedaviye tekrar başlanmamalıdır. EM'den şüphelenilen bazı olgularda,reaksiyonun sona ermesinin ardından daha düşük dozda sunitinib tedavisine yeniden başlanmasıhastalar tarafından tolere edilmiştir. Bu hastalardan bazıları eş zamanlı olarak kortikosteroid veantihistaminik tedavisi almıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Hemoraji ve tümörlerin kanaması Sunitinib ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde, gastrointestinal sistem, solunum, üriner sistem ve beyin hemorajisi gibi bazıları ölümcül olabilecek hemorajikolaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Kanama olaylarının rutin değerlendirmesi, tam kan sayımı ve fizik muayene ile yapılmalıdır. Hemorajik olaylar yaşamış solid tümörlü hastaların, yaklaşık yarısında en çok görülen hemorajik advers olay burun kanamasıdır. Burun kanaması olaylarından bazıları ciddi olup, çokseyrek olarak ölüme yol açmıştır. Tümörlerin kanama olayları bazen tümör nekrozuna eşlik eder, bu kanamalar fatal olabilir. Tümör hemorajisi aniden oluşabilir ve akciğer tümörleri olgularında, ciddi ve hayatı tehdit edici hemoptizi veya akciğer kanaması olarak görülebilir. mRHK, akciğer kanseri ve GİST tedavisiiçin sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyim olarak akciğer kanaması (bazılarıölümle sonuçlanmıştır) oluşmuş ve bu durum klinik çalışmalarda da gözlemlenmiştir.TESARA, akciğer kanseri olan hastalarda kullanım için onaylı değildir. Eş zamanlı olarakantikoagülan (örn.; varfarin, asenokumarol) tedavisi alan hastalar tam kan sayımı (trombositler),koagülan faktörler (PT/INR) ve fiziksel muayene ile periyodik olarak kontrol edilmelidir. Gastrointestinal olaylar Diyare, mide bulantısı/kusma, karın ağrısı, dispepsi ve stomatit en çok rapor edilen gastrointestinal yan etkilerdir. Ayrıca özofajit de rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavigerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici bakım, antiemetik, antasit veyaantidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir. Sunitinib ile tedavi edilen, intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda gastrointestinal perforasyonu kapsayabilen, ciddi ölümcül gastrointestinal komplikasyonlar oluşmuştur. Hipertansiyon Ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) dahil sunitinib ile ilişkili olarak hipertansiyon bildirilmiştir. Hastalar hipertansiyon için taranmalı ve uygun oldukçakontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalardageçici olarak ilaç tedavisinin durdurulması önerilir. Hipertansiyon uygun olarak kontrol altınaalındığında tedaviye yeniden başlanabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hematolojik bozukluklar Sunitinib ile ilişkili olarak azalmış mutlak nötrofil sayıları ve azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif (birikimli) değil; tipikolarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir. Faz III çalışmalardakibu olayların hiçbiri ölümcül olmamakla birlikte pazarlama sonrası deneyimlerde trombositopenive nötropenik enfeksiyonların eşlik ettiği hemorajili durumlarda seyrek olarak ölüm olgularırapor edilmiştir. Sunitinib ile tedavi esnasında erken ve geç dönemde anemi gözlenmiştir. TESARA ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında tam kan sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Kardiyak bozukluklar Sunitinib kullanan hastalarda bazıları ölümle sonuçlanan, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun normalin alt sınırının altına düşmesi, miyokardit vemiyokardiyal iskemi ve miyokard enfarktüsünün de dahil olduğu kardiyovasküler olaylar raporedilmiştir. Bu veriler sunitinibin kardiyomiyopati riskini arttırdığını göstermektedir. İlaca özgüetki dışında sunitinib ile indüklenen kardiyomiyopati için tedavi gören hastalarda ilave riskfaktörleri tespit edilmemiştir. Bu olaylar açısından risk taşıyan veya kardiyovasküler hikayesiolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde miyokard enfarktüsü (ciddi/stabil olmayan anjinayı kapsayan), koroner/periferik arter by-pass grafti, semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY),serebrovasküler olay veya geçici iskemik atak veya akciğer embolisi gibi kardiyak bulgularıolan hastalar, sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bunun gibi eş zamanlırahatsızlıkları olan hastaların sunitinible ilişkili sol ventrikül işlev bozukluğu gelişimi için dahayüksek bir riskte olup olmadıkları bilinmemektedir. Doktorlara TESARA'nın risk/yarar oranınıgöz önünde bulundurmaları tavsiye edilir. Kardiyak risk faktörü olan ve/veya koroner arterhastalığı hikayesi olan hastalar TESARA alırken, KKY'nin klinik belirtileri ve semptomları içindikkatli olarak gözlenmelidirler. Hasta sunitinib alırken, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu(SVEF) için başlangıç ve periyodik değerlendirmeleri de düşünülmelidir. Kardiyak riskfaktörleri olmayan hastalarda, ejeksiyon fraksiyonunun başlangıç değeri ölçülmelidir. KKY'nin klinik belirtilerinin varlığında, sunitinibin kesilmesi önerilir. Sunitinib dozu, klinik KKY bulgusu olmayan ancak, SVEF<%50 ve başlangıca göre >%20 düşüş göstermiş hastalardakesilmeli ve /veya azaltılmalıdır. QT aralığı uzaması Sunitinib'e maruz kalan hastalarda QT aralığı uzaması ve Torsade de pointesTorsade de pointesde dahil olmak üzere ventriküler aritmilerde artmış birriske yol açabilir. Sunitinib; bilinen QT aralığı uzama öyküsü, antiaritmik ya da QT aralığınıuzatabilen bir ilaç alan veya daha önceden bilinen önemli kardiyak hastalığı, bradikardi veyaelektrolit bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, sunitinibin plazma konsantrasyonunu yükseltebileceği için, dikkatlikullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 4.8).Venöz tromboembolik olaylar Derin ven trombozu ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere sunitinib alan hastalarda tedaviye bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrasıdeneyimlerde ölümcül sonuç veren pulmoner emboli vakaları gözlenmiştir. Arteriyel tromboembolik olaylar Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan arteriyel tromboembolik (ATE) olaylar raporlanmıştır. En sık gözlenen olaylar serebrovasküler olaylar, geçici iskemik atak veserebral enfarktüs şeklindeydi. Altta yatan malign hastalık ve yaşın 65 veya üzerinde olmasınaek olarak, hipertansiyon, diyabet ve daha önceki tromboembolik hastalık ATE ile ilişkili riskfaktörleri arasında yer alır. Anevrizmalar ve arter diseksiyonları Vasküler endotelyal büyüme faktör (VEGF) yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunukolaylaştırabilir. TESARA'ya başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi riskfaktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir. Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik uremik sendorumu (HUS) dahil olmak üzere, bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan hemolitik anemi,trombositopeni, yorgunluk, nörolojik belirtilerde dalgalanma, böbrek yetmezliği ve ateşgörülmesi durumunda TMA tanısı düşünülmelidir. TMA gelişen hastalarda sunitinib tedavisidurdurulmalı ve acilen tedaviye başlanmalıdır. Sunitinib tedavisinin bırakılmasından sonraTMA etkilerinin düzeldiği gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tiroit disfonksiyonu Tiroit fonksiyonlarının başlangıçta laboratuvar ölçümleri tüm hastalara önerilir ve hipotiroidizmli veya hipertiroidizmli hastalar, sunitinib tedavisi başlatılmadan önce standarttıbbi uygulama ile tedavi edilmelidirler. Sunitinib tedavisi sırasında her 3 ayda bir tiroitfonksiyonları rutin olarak izlenmelidir. Ek olarak, sunitinib tedavisindeki bütün hastalar, tiroitdisfonksiyonun belirtileri ve semptomları için yakından gözlenmelidirler. Tiroitdisfonksiyonuna dair belirtileri ve/veya semptomları olan hastalarda tiroit fonksiyonununlaboratuvar takibi yapılmalı ve standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır. Sunitinib ile tedavi edilen hastalarda erken veya geç olarak hipotirodizm gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Pankreatit Sunitinib kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı ve amilazında artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki artışlar geçici olmuş vegenellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere eşlik etmemişlerdir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazıları ölümcül olabilen ağır pankreatit olguları bildirilmiştir. Eğer pankreatit bulguları varsa sunitinib kesilmeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır. Hepatotoksisite Sunitinib tedavisi gören hastalarda hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Sunitinib tedavisi gören solid tümörlü hastaların %1'inden azında, bazıları ölümle sonuçlanan, karaciğer yetmezliğiolguları görülmüştür. Tedaviye başlanmadan, her tedavi siklusunda ve klinik olarak endikeolduğu durumlarda karaciğer fonksiyon testleri (alanin transaminaz [ALT], aspartat transaminaz[AST], bilirubin seviyeleri) takip edilmelidir. Eğer karaciğer yetmezliği semptomları veyabelirtileri mevcutsa, sunitinib tedavisi durdurulmalı ve durum düzelmediyse tedaviye devamedilmemeli ve uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Böbrek fonksiyonu Böbrek bozuklukları, böbrek yetmezliği ve/veya akut böbrek yetmezliği olan hastalarda, bazıları ölümcül olan olgular bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sunitinib alan hastalardaki böbrek bozukluğu/yetmezliği ile ilişkili risk faktörleri arasında, altta yatan renal hücreli karsinoma ek olarak, ilerlemiş yaş, diyabet, altta yatan böbrek işlevbozukluğu, kalp yetmezliği, hipertansiyon, sepsis, dehidratasyon/hipovolemi ve rabdomiyolizyer alır. Orta ve ileri derecede proteinürisi olan hastalarda devam eden sunitinib tedavisinin güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Proteinüri ve nadiren nefrotik sendrom olguları raporlanmıştır. Başlangıçta idrar tahlili yapılması önerilir ve hastalarda proteinürinin gelişimi ya da kötüleşmesi takip edilmelidir.Nefrotik sendromlu hastalarda sunitinib kesilmelidir. Fistül Eğer fistül oluşumu gözlenirse, sunitinib tedavisi hemen kesilmelidir. Fistüle sahip hastalarda sunitinib kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8). Yara iyileşmesinde gecikme Sunitinib tedavisi süresince yara iyileşmesinde gecikme olguları rapor edilmiştir. Sunitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine dair resmi klinik çalışma yapılmamıştır. Majör cerrahi girişim geçirecek olan hastalarda sunitinib tedavisine geçici olarak ara verilmesiönerilir. Majör cerrahi müdahaleden ne kadar sonra sunitinib tedavisine yeniden başlanacağıkonusunda sınırlı klinik deneyim mevcuttur. Bu nedenle, majör bir cerrahi müdahaleyi takibensunitinib tedavisine yeniden devam etme, operasyon sonrası iyileşmeye bağlı klinikdeğerlendirmeyle kararlaştırılır. Çenede osteonekroz Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi alan hastalardabildirilmiş olup bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. TESARA vei.v. bifosfonatlar aynı anda veya ardı ardına kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. İnvaziv dental girişimler de tanımlanmış risk faktörüdür. TESARA ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler üzerinde düşünülmelidir. Önceden veya halihazırda i.v. bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.8). Hipersensitivite/Anjiyoödem Eğer hipersensitivite nedeniyle anjiyoödem oluşursa, sunitinib tedavisi kesilmeli ve standart tıbbi bir bakım yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Nöbetler Sunitinib klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerde nöbetler gözlenmiştir. Hipertansiyon, baş ağrısı, uyarılabilirlikte azalma, mental fonksiyonlarda değişiklik ve kortikalkörlüğü kapsayan görme kaybı gibi geri dönüşlü lökoensefalopati sendromunu (RPLS) iletutarlı nöbetleri ve bulguları/semptomları olan hastalar, hipertansiyonun kontrol altına alınmasıdahil tıbbi müdahale ile kontrol edilmelidirler. Sunitinibin geçici olarak durdurulması önerilir;düzelmeyi takiben, tedavi eden doktorun kararı ile tedavi devam ettirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tümör Lizis Sendromu (TLS) Bazıları ölümcül olan TLS olguları klinik çalışmalarda nadir olarak gözlenmiştir ve sunitinib kullanan hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde raporlanmıştır. TLS için risk faktörleriarasında yüksek tümör yükü, önceden var olan kronik böbrek yetmezliği, oligüri, dehidratasyon,hipotansiyon ve asidik idrar bulunur. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarakbelirtildiği şekilde tedavi edilmeli ve profilaktik hidrasyon göz önünde tutulmalıdır. Enfeksiyonlar Nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmaksızın bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. Perineum'un da dahil olduğu bazen ölümcül olabilen nekrotizan fasiitis olgularıseyrek olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sunitinib tedavisi nekrotizan fasiitis gelişmiş hastalarda kesilmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır. Hipoglisemi Sunitinib tedavisi sırasında bazıları klinik olarak semptomatik olan ve bilinç kaybından dolayı hastaneye kaldırılmayı gerektiren kan şekerinde düşüş bildirilmiştir. Semptomatik hipoglisemidurumunda TESARA tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Diyabet hastalarındahipoglisemi riskini en aza indirmek için kullanılan anti-diyabetik ilaçların dozunun ayarlanmasıgerekliliğini değerlendirmek için kan glukoz seviyesi düzenli olarak kontrol edilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8). 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEtkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar: CYP3A4 inhibitörlerinin etkisiSağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinib ile potent CYP3A4 inhibitörü, ketokonazolün eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAAc-® değerlerini sırasıyla%49 ve %51 artırır. TESARA'nın potent CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler (örn. itrakonazol, ritonavir, greyfurt suyu, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarınıartırabilir. Bu nedenle, inhibitörlerle birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır veya CYP3A4 inhibeedici potansiyeli olmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimidüşünülmelidir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekildeizlenerek, TESARA dozunun GİST ve mRHK için günde minimum 37,5 mg'a ve pNET için 25mg'a indirilmesi gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörlerinin etkisiSunitinib ile BRCP inhibitörleri arasında etkileşim ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sunitinib ile diğer BCRP inhibitörleri arasında etkileşim olasılığı göz ardı edilemez (Bkz.Bölüm 5.2). Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar: CYP3A4 indükleyicilerinin etkisiSağlıklı gönüllülerde tek doz sunitinibin CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması sunitinib+primer metabolit kompleksinin Cmaks ve EAAc-® değerlerini sırasıyla%23 ve %46 azaltmıştır. TESARA'nın potent CYP3A4 indükleyicileri (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya sarı kantaron olarak da bilinen Hypericum perforatum /St. John'sWort) ile birlikte uygulanması sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu nedenle,indükleyicilerle birlikte uygulamasından kaçınılmalıdır veya CYP3A4 indükleyici potansiyeliolmayan veya en az potansiyeli olan alternatif bir eş zamanlı ilaç seçimi düşünülmelidir. Bununmümkün olmadığı durumlarda, tolere edilebilirlik dikkatli şekilde izlenerek, TESARA dozunun12,5 mg'lık artışlarla arttırılması gerekebilir (GİST ve mRHK için günde 87,5 mg'a ya dapNET için günde 62,5 mg'a kadar) (Bkz. Bölüm 4.2). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar TESARA tedavisi sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır. Tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulanmalı ve gebekalmaktan kaçınılmalıdır. Gebelik dönemiSunitinibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TESARA, potansiyel yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla olmadığısürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fetal malformasyonlar dahil olmak üzere üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikdöneminde TESARA kullanılırsa veya hasta TESARA tedavisi sırasında gebe kalırsa; hasta,ilacın fetüs üzerindeki potansiyel zararlı etkisi konusunda uyarılmalıdır. Laktasyon dönemiSunitinib ve/veya metabolitleri sıçan sütüne geçmektedir. Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların genelde insan sütünegeçmesi ve emzirilen bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle TESARAtedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/FertiliteKlinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi TESARA tedavisinden etkilenebilir (Bkz. Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerTESARA araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minör etkilere sahiptir. Hastalar TESARA ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerSunitinib ile ilişkilendirilen ve bazıları ölümcül olan en önemli ciddi advers etkiler böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, pulmoner emboli, gastrointestinal perforasyon ve hemorajidir (örn.solunum yolları, gastointestinal, tümör, idrar yolları ve beyin hemorajileri). Herhangi birderecedeki en yaygın advers etkiler (RHK, GİST ve pNET çalışmalarındaki hastalarda görülen)iştahta azalma, tat alma bozuklukları, hipertansiyon, bitkinlik, gastrointestinal bozukluklar (örn.diyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma), ciltte renk farklılaşması ve palmar-plantareritrodizestezi sendromudur. Bu semptomlar tedavi devam ederken hafifleyebilir. Hipotirodizmtedavi esnasında ortaya çıkabilir. Hematolojik rahatsızlıklar (örn. nötropeni, trombositopeni veanemi) çok yaygın advers etkilerdendir. Bölüm 4.4 ve 4.8'de belirtilen advers etkiler dışında sunitinib tedavisi ile ilgili olması olası olan ölümcül olaylar çoklu organ yetmezliği, disemine intravasküler koagülasyon, peritonealhemoraji, adrenal yetmezlik, pnömotoraks, şok ve ani ölümdür. 7115 kişilik bir veri setinden GİST, mRHK ve pNET hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar, sistem, organ, sınıf ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir. Klinikçalışmalarda belirlenen pazarlama sonrası yan etkiler de yer almaktadır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın: Viral enfeksiyonlar^, solunum enfeksiyonları^*, abselerc*, mantar enfeksiyonları^, idrar yolu enfeksiyonları, deri enfeksiyonlarıe, sepsisf* Yaygın olmayan:Nekrotizan fasiitis*, bakteriyel enfeksiyonlar® Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Anemi, trombositopeni, nötropeni, lökopeni Yaygın: Lenfopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni Seyrek: Trombotik mikroanjiyopatih* Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Hipersensitivite Seyrek: Anjiyoödem Endokrin hastalıklarıÇok yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm Seyrek: Tiroidit Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın: İştahsızlıki Yaygın: Dehidratasyon*, hipoglisemi Seyrek: Tümör lizis sendromu* Psikiyatrik hastalıklarÇok yaygın: Uykusuzluk Yaygın: Depresyon Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Sersemlik, baş ağrısı, tat alma bozuklukları* Yaygın: Parestezi, periferal nöropati, hipoestezi, hiperestezi Yaygın olmayan: Serebral hemoraji*, serebrovasküler olay*, geçici iskemik atak Seyrek: Geri dönüşlü posterior ensefalopati sendromu* Göz hastalıklarıYaygın: Periorbital ödem, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem Kardiyak hastalıklarYaygın: Miyokardiyal iskemik* ejeksiyon fraksiyonunda azalmal Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs™*, kalp yetmezliği*, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopati*, perikard efüzyonu, elektrokardiyogramda QT uzaması Seyrek: Sol ventriküler yetmezlik*, Torsades de pointes Vasküler hastalıklarÇok yaygın: Hipertansiyon Yaygın: Derin ven trombozu, sıcak basma, yüzün kızarması Yaygın olmayan: Tümör hemoraji* Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları* Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarÇok yaygın: Burun kanaması, dispne, öksürük Yaygın: Pulmoner emboli*, plevral efüzyon*, hemoptizi, orofarengeal ağrın, nazal konjesyon, burunda kuruluk, efor dispnesi Yaygın olmayan:Pulmoner hemoraji*, solunum yetmezliği* Gastrointestinal hastalıklarÇok yaygın: Yaygın:
Yaygın olmayan:
Stomatito, abdominal ağrıp, kusma, diyare, dispepsi, mide bulantısı kabızlık Gastro-özofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal hemoraji*, özofajit*, abdominal distansiyon, abdominal rahatsızlık, rektal hemoraji,diş eti kanaması, ağız ülseri, proktalji, keilitis, hemoroid, glossodini, oralağrı, gaz, ağız kuruluğu, ağızda rahatsızlık hissi, geğirmeGastrointestinal perforasyonq*, pankreatit, anal fistül, kolitr Hepato-biliyer hastalıklarYaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği*, kolesistits*, karaciğer fonksiyon anormallikleri Seyrek: Hepatit Deri ve derialtı doku hastalıklarıÇok yaygın: Yaygın:
Seyrek:
Ciltte renk değişikliğit, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, döküntüu, saç renginde değişim, cilt kuruluğu Ciltte soyulma, deri reaksiyonuv, egzema, su toplaması, eritem, saç dökülmesi, akne, prurit, cilt hiperpigmentasyonu, deride lezyon,hiperkeratoz, dermatit, tırnak bozukluklarıw Eritema multiforme*, Stevens-Johnson sendromu*, gangrenli piyodermi, toksik epidermal nekroz* Kas-iskelet hastalıkları, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıÇok yaygın: Ekstremitelerde ağrı, eklemlerde ağrı, sırt ağrısı Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas güçsüzlüğü, miyalji, kas spazmı Yaygın olmayan: Çenede osteonekroz, fistül* Seyrek: Rabdomiyoliz*, miyopati Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
proteinüri
Yaygın: Kromatüri, böbrekyetmezliği*, akut böbrek yetmezliği*, Yaygın olmayan: İdrar yolunda hemoraji Seyrek: Nefrotik sendrom Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Mukozal inflamasyon, bitkinlikx, ödemy, ateş Yaygın: Göğüs ağrısı, ağrı, grip benzeri belirtiler, ürperme Yaygın olmayan: Yara iyileşmesinde gecikme Kilo kaybı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz artışı, trombosit sayısında azalma, hemoglobin azalması, amilaz artışız, aspartat aminotransferazda artış, alanin amino transferaz artışı, kanda kreatinin artışı,kan basıncı artışı, kanda ürik asit artışı, AraştırmalarYaygın:
Yaygın olmayan.
Kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroit stimülan hormon (TSH) artışı *Ölümcül olayları içermektedir. Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir: a Nasofaranjit ve oral herpes g Abdominal apseler, abdominal sepsis, divertikülit, osteomiyelit k Akut koroner sendrom, anjina pektoris, stabil olmayan anjina, koroner arterde tıkanma, miyokardiyal iskemi l Ejeksiyon fraksiyonunda azalma/anormallik m Akut miyokardiyal enfarktüs, miyokardiyal enfarktüs, sessiz miyokardiyal enfarktüs n Orofaringeal ve faringolaringeal ağrıo Stomatit ve aftöz stomatit p Abdominal ağrı, alt abdominal ağrı ve üst abdominal ağrı q Gastrointestinal perforasyon ve intestinal perforasyonr Kolit ve kolit iskemiks Kolesistit ve akalkülöz kolesistit ^ Deride sararma, deride renk değişikliği ve pigmentasyon bozuklukları u Psöriyaziform dermatit, eksfoliyatif döküntü, döküntü, eritrematöz döküntü, foliküler döküntü, generalize döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü, papüler döküntü,pruritik döküntü v Deri reaksiyonları ve deri bozuklukları, w Tırnak bozuklukları ve renk değişikliklerix Bitkinlik, asteni y Yüz ödemi, ödem ve periferal ödem z Amilaz ve amilaz artışı Seçilmiş advers etkilerin tanımları: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarBazı olgularda, nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği kimileri ölümcül olan ciddi enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Bazen fatal olabilen, perineumunki de dahil olmak üzerenekrotizan fasiit gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4) Kan ve lenf sistemi hastalıklarıGrade 3 ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış mutlak nötrofil sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastaların sırasıyla %10 ve %1,7'sinde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %16 ve%1,6'sında ve faz III pNET çalışmasındaki hastaların %13 ve %2,4'ünde bildirilmiştir. Grade 3ve 4 şiddetindeki olgularda azalmış trombosit sayısı, faz III GİST çalışmasındaki hastalarınsırasıyla %3,7 ve %0,4'ünde, faz III mRHK çalışmasındaki hastaların %8,2 ve %1,1'inde vefaz III pNET çalışmasındaki hastaların %3,7 ve %1,2'sinde bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Bir faz III GİST çalışmasında, plasebo alan hastaların %17'sine karşılık, sunitinib alan hastaların %18'inde kanama bulguları oluşmuştur. Daha önceden tedavi almamış mRHKhastalarında, interferon-a (IFN-a) alan hastaların %11'ine karşılık, sunitinib alan hastaların%39'u kanama bulguları göstermiştir. IFN-a grubundaki hastaların 5'ine (%1,7) karşı, sunitinibkullananlardan 17 (%4,5) hasta Grade 3 kanama bulgusu göstermiştir. Sitokin- refrakter mRHKiçin sunitinib alan hastaların %26'sında kanama gözlenmiştir. Faz III pNET çalışmasındaplasebo kullanan hastaların %9,85'ine kıyasla sunitinib kullanan hastaların %21,7'sinde burunkanaması dışında kanama olayları gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Klinik araştırmalarda GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde tümör hemorajisi meydana gelmiştir. Bağışıklık sistemi hastalıklarıAnjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Endokrin hastalıklarıDaha önceden tedavi almamış hastalarla yapılan bir mRHK çalışmasında, sunitinib kullanan hastaların 61'inde (%16) ve IFN-a kolunda 3 hastada (<%1) ve sitokine- refrakter hastalarlayapılan iki mRHK çalışmasında hastaların 7'sinde (%4) advers etki olarak hipotiroidizm raporedilmiştir. Ayrıca, sitokin-refrakter mRHK hastaların 4 (%2) tanesinde TSH yükselmeleri rapor edilmiştir. Sonuç olarak, mRHK popülasyonunun %7'sinde, tedaviyle ortaya çıkan hipotiroidizmin klinikve laboratuvar kanıtı vardır. Gelişen hipotiroidizm sunitinib kullanan GİST'i olan hastaların%6,2'sinde görülürken bu oran plasebo kullanan hastalarda %1'dir. Faz III pNET çalışmasındasunitinib alan 6 hastada (%7,2) ve plasebo alan bir hastada (%1,2) hipotiroidizm bildirilmiştir. Meme kanseri olan hastalardaki prospektif olarak yürütülen iki çalışmada tiroit fonksiyonu izlendi; sunitinibin meme kanserinde kullanımı onaylanmamıştır. Bir çalışmada, sunitinib alan15 (%13,6) hastada ve standard bakım gören 3 (%2,9) hastada hipotiroidizm raporlanmıştır.Kan TSH'sinde artış, sunitinib alan 1 (%0,9) hastada bildirilmiş ve standart bakım görenkimsede rastlanmamıştır. Hipertiroidizm, sunitinib ile tedavi edilen herhangi bir hastadaraporlanmamıştır ve standard bakım gören 1 hastada (%1) raporlanmıştır. Bir diğer çalışmada;hipotiroidizm, sunitinib alan toplam 31 (%13) hastada ve kapesitabin alan 2 (%0,8) hastadabildirilmiştir. Kan TSH artışı, sunitinib alan 12 (%5) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alanhiçbir hastada görülmemiştir. Hipertiroidizm, sunitinib alan 4 (%1,7) hastada bildirildi vekapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Kan TSH düşüşü, sunitinib alan 3 (%1,3)hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. T4 artışı, sunitinib alan2 (%0,8) hastada bildirilmiştir ve kapesitabin alan 1 (%0,4) hastada bildirilmiştir. T3 artışı,sunitinib alan 1 (%0,8) hastada ve kapesitabin alan hiçbir hastada bildirilmemiştir. Bildirilentüm tiroit-ilişkili olaylar Grade 1 ve 2'de olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). Metabolizma ve beslenme hastalıklarımRHK ve GİST hastaları ile karşılaştırıldığında pNET hastalarında daha fazla sıklıkta hipoglisemi olayları rapor edilmiştir. Yine de klinik çalışmalarda gözlemlenen bu yan etkilerinçoğunun çalışma tedavisi ile ilgili olduğu düşünülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sinir sistemi hastalıklarıSunitinib'in klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimlerinde, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati'nin nöbet ve radyolojik kanıtı bulunan hastalarda, kimisi ölümcülolan az sayıda (%<1) bildirim olmuştur. Beyin metastazına ait radyolojik kanıtı olan veyaolmayan hastalarda nöbet gözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Kardiyak hastalıklarıSunitinib ile tedavi gören GİST'i olan hastaların yaklaşık %2'sinde, sitokine refrakter mRHK hastalarının %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonunda (SVEF) normalin en düşük sınırının altında ve %20'den daha fazla azalmalarolmuştur. SVEF'deki bu düşüşler düzenli bir progresyon göstermeyip, sıklıkla tedavinindevamında iyileşmeyle sonuçlanmıştır. Daha önceden tedavi almamış mRHK çalışmasında,sunitinib ve IFN-a'daki hastaların sırasıyla, %27'si ve %15'i, normalin alt sınırının altında birSVEF değeri göstermiştir. Sunitinib alan iki hastada (<%1) konjestif kalp yetmezliği (KKY)teşhis edilmiştir. GİST hastalarının %1,2'sinde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %1'inde 'kalp yetmezliği', 'konjestif kalp yetmezliği' veya 'sol ventrikül yetmezliği' gibi advers olaylar bildirilmiştir.Pivotal faz III GİST çalışmasında (n=312) tedaviye bağlı ölümcül kardiyak reaksiyonlarçalışmanın her iki kolunda (sunitinib ve plasebo) %1 oranında görülmüştür. Sitokine refraktermRHK hastalarında yapılan faz II çalışmada hastalardan %0,9'unda tedaviye bağlı ölümcülmiyokard enfarktüsü görülürken daha önceden tedavi almamış mRHK hastalarında yapılan fazIII çalışmada IFN-a alan hastaların %0,6'sında ölümcül kardiyak olaylar görülmüş olupsunitinib alan hastalarda bu oran %0'dır. Faz III pNET çalışmasında, sunitinib alan bir (%1)hastada tedavi ile ilişkili fatal kalp yetmezliği meydana gelmiştir. Vasküler hastalıklarHipertansiyon: Hipertansiyon klinik çalışmalarda çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2,7'sinde sunitinib dozu azaltılmış veya geçici olarak ertelenmiştir.Bu hastaların hiçbirinde sunitinib ile tedaviye son verilmemiştir. Bu hasta popülasyonununyaklaşık %4,7'sinde ciddi hipertansiyon (>200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik)meydana gelmiştir. Hipertansiyon, daha önceden tedavi görmemiş mRHK için IFN-a alanhastaların %3,6'sına karşılık, sunitinib alan hastaların yaklaşık %33,9'unda rapor edilmiştir.Ciddi hipertansiyon, önceden tedavi edilmemiş sunitinib hastalarının %12'sinde ve IFN-a alanhastaların %1'inden azında oluşmuştur. Faz III pNET çalışmasında hipertansiyon plasebo alanhastaların %4,9'unda raporlanmışken sunitinib alanlar hastalarda bu oran %26,5'dir. pNETolan hastalarda şiddetli hipertansiyon, sunitinib alanların %10'unda ve plasebo alanların%3'ünde meydana gelmiştir. Venöz tromboembolik olaylar: GİST ve mRHK dahil olmak üzere yapılan klinik çalışmalarda sunitinib alan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1'inde tedaviye bağlı venöz tromboembolikolaylar raporlanmıştır. Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan herhangi bir hastada venöz tromboembolik olay tespit edilmemesine karşın sunitinib alan yedi hastada (%3) venöz tromboembolik olay tespitedilmiştir: bu yedi hastanın beşinde, Grade 3 derin ven trombozu (DVT) ve ikisinde Grade 1 yada 2 derin ven trombozu (DVT) gelişmiştir. Bu yedi GİST hastasının dördünde, ilk DVTincelemesini takiben tedavi kesilmiştir. Tedavi görmemiş mRHK hastalarında yapılan faz III çalışmada sunitinib alan on üç hastada (%3) ve iki sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki dört hastada (%2) venöz trombolik olayraporlanmıştır. Bu hastaların dokuzunda pulmoner emboli mevcut olup, birinde Grade 2, diğersekiz tanesinde ise Grade 4 derecesindedir. Bu hastalardan 8'inde birinde Grade 1, ikisindeGrade 2, dördünde Grade 3 ve birinde Grade 4 derecesinde olmak üzere DVT bulunmaktadır.Sitokine refrakter mRHK çalışmasındaki pulmoner embolisi mevcut olan bir hastada dozkesilmesine gerek duyulmuştur. IFN-a alan tedavi görmemiş mRHK hastalarının altısında (%2), venöz tromboembolik olaylar gözlenmiştir; bir hastada (<%1) Grade 3 DVT ve beş hastanın (%1) hepsinde Grade 4 olanpulmoner emboli görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında sunitinib alan 1 hastada (%1,2) ve plasebo alan 5 hastada (%6,1) venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Plasebo kullanan 2 hastada biri Grade 2 biri Grade3 olmak üzere DVT bulunmaktadır. GİST, mRHK ve pNET çalışmalarının hiçbirinde ölümcül bir olgu bildirilmemiştir. Ölüm ile sonuçlanan olgular pazarlama sonrası görülmüştür. Faz III çalışmalarında sunitinib alan GİST hastalarının yaklaşık %3,1'inde ve mRHK hastalarının yaklaşık %1,2'sinde pulmoner emboli olguları gözlenmiştir. Faz III çalışmalarındasunitinib alan pNET hastalarında pulmoner emboli görülmemiştir. Pazarlama sonrasıçalışmalarda ölümle sonuçlanan seyrek olgular gözlenmiştir. Sunitinib uygulamasından önce 12 ay içinde pulmoner emboli yaşayan hastalar sunitinib klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Faz III çalışmalarında sunitinib alan hastalardan, GİST hastalarının yaklaşık %17,8'inde, mRHK hastalarının yaklaşık %26,7'sinde ve pNET hastalarının %12'sinde pulmoner olaylar(dispne, plevral efüzyon, pulmoner emboli veya pulmoner ödem gibi) bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda sunitinib alan GİST ve mRHK hastaları dahil solid tümörlü hastaların yaklaşık %22,2'sinde pulmoner olaylar gözlemlenmiştir. Gastrointestinal hastalıklarıGİST veya mRHK tedavisi için sunitinib alan hastalarda nadiren (%1'inden az) pankreatit görülmüştür. Faz III pNET çalışmasında tedavi ile ilişkili pankreatit bildirilmemiştir (Bkz.Bölüm 4.4). Bir faz III GİST çalışmasında plasebo alan hastaların %0,98'inde ölümcül gastrointestinal kanama görülmüştür. Hepato-biliyer hastalıkları
veya karaciğer yetmezliğini içerebilen
Karaciğer fonksiyon testi anormalliklerini, hepatit hepatik disfonksiyon bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Deri ve deri altı doku hastalıklarıİlacın bırakılmasıyla geri dönüşlü olan piyoderma gangrenosum (ağrılı deri ülseri) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıklarıBazıları akut böbrek yetmezliği ile birlikte olan miyopati ve/veya rabdomiyoliz olguları rapor edilmiştir. Kas toksisitesinin belirtileri veya semptomları görülen hastaların bakımları standarttıbbi uygulamalar doğrultusunda yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bazı olgularda ölümle sonuçlanan, bazen tümör nekrozu ve regresyonu ile bazen ilişkili olan fistül oluşumu rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Sunitinib ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir; olguların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bisfosfonat tedavisi almışlardırve/veya invazif dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptirler ve bu durumlarçene osteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (Bkz. Bölüm 4.4). AraştırmalarKlinik olmayan çalışmalardan (in vitro ve in vivo)elde edilen veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinibin kalp aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibeettiğini yani QT uzamasına neden olduğunu ortaya koymaktadır.Solid tümörlü 450 hastanın %1,1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca kıyasla değişimler ve %0,5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana gelmiştir; bu parametrelerinher ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak kabul edilmiştir. Yaklaşık olarak terapötikkonsantrasyonun iki katında sunitinibin QTkF (Frederika konsantrasyonu) aralığını uzattığıgösterilmiştir. QT aralığı uzaması, ilerlemiş maligniteli 20-87 yaşları arasında 24 hastanın katıldığı bir deney ile araştırılmıştır. Bu çalışmanın terapötik konsantrasyonlarda (3. gün) baseline correctionmetodu kullanılarak ve terapötik dozdan daha fazla (9. gün) dozda her iki başlangıç düzeltmemetodu kullanılarak elde edilen sonuçları sunitinibin QT aralığı (%90 GA, üst limit >15 msn ileortalama plasebo ayarlı değişiklik >10 msn olarak tanımlanmıştır) üzerinde etkisi olduğunugöstermiştir. Hiçbir hastanın QT aralığı >500 msn değildir. 3. günde dozdan 24 saat sonra (yani50 mg'lık önerilen başlangıç dozundan sonra beklenen terapötik plazma konsantrasyonunda)baseline correction metodu kullanılarak QTcF aralığı üzerinde bir etki gözlenmiş olmasınarağmen bu bulgunun klinik olarak önemi belirsizdir. Terapötik doza ya da terapötik maruz kalmadan daha büyük doza karşılık gelen zamanlarda kapsamlı bir seri EKG değerlendirmesi yapıldığında değerlendirilebilir veya tedavisiamaçlanan hasta (ITT) grubundan hiçbirinde görülen QT aralığında uzama “ciddi” (yani yanetkiler için ortak terminoloji kriteri (CTCAE) versiyon 3.0'a göre Grade 3'e eşit veya büyük)değildir. Tedavi edici plazma konsantrasyonlarında, başlangıca göre maksimum ortalama QTcF değişikliği 9 msn (%90 GA: 15,1 msn) olmuştur. Tedavi edici konsantrasyonların yaklaşıkolarak iki katında, başlangıca göre maksimum QTcF ortalama değişikliği 15,4 msn (%90 GA:22,4 msn) olmuştur. Bir pozitif kontrol olarak kullanılan moksifloksasin (400 mg), başlangıcagöre 5,6 msn'lik bir maksimum ortalama QTcF değişikliği göstermiştir. Herhangi bir hastadaGrade 2'den (CTCAE v.3.0) daha büyük QTc aralığı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4). mRHK'da uzun dönem güvenlilikmRHK hastalarında sunitinibin uzun dönem güvenliliği; ilk basamak; bevasizumab-refrakter ve sitokin-refrakter tedavi rejimlerinde 5739 hastaya ait verilere dayanarak (bu hastaların 807'si(%14) >2 yıldan 6 yıla kadar tedavi görmüştür) tamamlanmış 9 klinik çalışmaya dahil olanhastalar analiz edilmiştir. Uzun dönem sunitinib tedavisi alan 807 hastada; 6 yıllık periyotboyunca yeni vaka olarak ortaya çıkabilen ve zaman içinde artan hipotiroidi hariç olmak üzere;tedavi ile ilişkili advers olayların (TİAO) çoğu öncelikle ilk 6 ay-1 yılda oluşmuş ve sonrasındastabil seyretmiş ya da zamanla sıklıkta azalma göstermiştir. Sunitinib ile uzatılmış tedavi yeniTİAO tipleri ile ilişkili görünmemektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Sunitinib'in güvenlilik profili, aşağıda açıklandığı gibi bir faz I doz arttırma çalışmasından, bir faz II açık etiketli çalışmadan, bir faz 1/2 tek kollu çalışmadan ve yayınlardan elde edilmiştir. Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısıyla katılan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan, oralsunitinibe ilişkin bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya katılan herkesteyan etkiler gözlemlenmiştir; kardiyak toksisite de dahil bu yan etkilerin çoğu ciddidir (toksisitegrade >3). En yaygın görülen yan etkiler, gastrointestinal (GI) toksisite, nötropeni, halsizlik veALT yükselmesidir. Kardiyak yan etki riski daha önceden antrasiklinlere veya kardiyakirradyasyona maruz kalmış pediyatrik hastalarda kalmamışlara oranla daha yüksek olmuştur.Daha önceden antrasiklinlere veya kardiyak irradyasyona maruz kalmasından bağımsız olarakbu pediyatrik hastalarda maksimum tolere edilen doz (MTD) tanımlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Reküran/progresif/refrakter ileri dereceli gliomu (HGG) veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açıketiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki grupta da Grade 5 advers reaksiyongörülmemiştir. En yaygın (>%10) tedaviye bağlı advers reaksiyonlar nötrofil sayısının azalması(6 [%20,7] hasta) ve intrakraniyal hemoraji (3 [%10,3] hasta) olmuştur. İleri anrezektabl GİST'i olan 6 pediyatrik hastada (13-16 yaş) Faz 1/2 tek kollu bir çalışma yapılmıştır. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları, diyare, mide bulantısı, beyaz kan hücresisayısında azalma, nötropeni ve baş ağrısı olmuştur ve her biri 3 (%50) hastada primer olarakGrade 1 veya 2 seviyesinde görülmüştür. 6 hastadan 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlıadvers reaksiyon (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopenin her biri 1 hastada ve 1hastada Grade 4 nötropeni) görülmüştür. Bu çalışmada ciddi advers reaksiyonlar (SAEler) veyaGrade 5 advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Hem klinik çalışmada hem de yayınlarda,güvenlilik profili yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9 Doz aşımı ve tedavisiSunitinib kullanımında doz aşımının tedavisi için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel destekleyici ölçümler gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacıneliminasyonu emesis ve gastrik lavaj ile yapılabilir. Doz aşımı olguları bildirilmiştir; bazıolgular sunitinibin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olan advers olaylarla ilişkilidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antinoeplastik ilaçlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX01 Sunitinib; tümör gelişiminde, neoanjiyogenezde ve kanserin metastatik progresyonunda rol oynayan birçok tirozin kinaz reseptörünü (TKR) inhibe eder. Sunitinib trombosit kaynaklıbüyüme faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRP), VEGF reseptörleri (VEGFR1, VEGFR2ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3 (FLT3), koloni uyarıcıfaktör reseptörü (CSF-1R) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör reseptörünün (RET)inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Başlıca metaboliti olan desetil sunitinibin, biyokimyasal vehücresel testlerde sunitinibe benzer etkide olduğu gösterilmiştir. Klinik Çalışmalar Sunitinibin klinik güvenlilik ve etkililiği imatinibe toleransı olmayan veya imatinib rezistan olan (imatinib tedavisi süresince veya sonrasında hastalık progresyonu görülen) maligngastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde ve metastatik renal hücrekarsinomlu (mRHK) hastaların tedavisinde ve anrezektabl pNET olan hastaların tedavisindearaştırılmıştır. Etkililik; GİST'de tümör progresyonuna kadar geçen süreyi (TTP) ve sağkalımdaki artışı, tedavi uygulanmamış mRHK için progresyonsuz sağkalımı ve sitokine dirençli mRHK içinobjektif yanıt oranlarını, pNET için de progresyonsuz sağkalımı temel almıştır. Gastrointestinal Stromal Tümörler (GİST) İmatinibe (medyan maksimum günlük doz 800 mg) dirençli ve intoleransı olmasından dolayı GİST tedavisinde başarısız olunan hastalarda açık etiketli, doz ayarlama çalışmasıgerçekleştirilmiştir. Çalışmaya ilacı farklı doz ve doz şeması uygulanan sürelerde uygulayan 97adet hasta dahil edilmiştir; bunlardan 55'i ilacı önerilen tedavi süresi olan 4 hafta kullanıp, 2hafta ara vermek suretiyle (''4/2 şeması'') 50 mg olarak almıştır. Bu çalışmada medyan TTP 34haftadır (%95 GA = 22 hafta-46 hafta). İmatinibi tolere edemeyen veya imatinib (medyan maksimum günlük doz 800 mg) ile tedavi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu görülen GİST'i olan hastalarda randomize,çift-kör ve plasebo-kontrollü bir faz III çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 312 hasta,hastalık progresyonu veya çalışmadan başka bir sebeple çekilme olmadığı sürece 50 mgsunitinib veya plaseboyu ağızdan günde bir kez ve 4/2 şemasına göre alacak şekilde randomize(2:1) edilmiştir (hastaların 207'si sunitinib, 105'i plasebo almıştır). Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası, randomizasyondan objektif tümör progresyona kadar geçen süre olarak tanımlanan TTP idi. Önceden belirlenen ara dönem analizinde, sunitinib için medyan TTP (progresyona kadar geçen süre) araştırmacı değerlendirmesinde 28,9 hafta (%95 GA=21,3-34,1 hafta) ve bağımsızdeğerlendirmeye göre 27,3 hafta (%95 GA=16-32,1) olup, plasebo kolundaki araştırmacıdeğerlendirmesine göre 5,1 haftalık (%95 GA=4,4-10,1), bağımsız değerlendirmedeki 6,4haftalık (%95 GA=4,4-10) TTP'den istatistiksel anlamlı olarak daha uzun olmuştur. Genelsağkalım (OS)'deki fark istatistiksel olarak sunitinib lehinedir [HR: 0,491 (%95 GA:0,290-0,831)]. Ölüm riski sunitinib koluyla karşılaştırıldığında plasebo kolunda 2 kat fazladır. Etkililik ve güvenlilik interim analiz sonuçları sonrası çalışma körlemeden çıkarılmış ve plasebo kolundaki hastalara açık etiketli sunitinib tedavisi önerilmiştir. Başta plasebo alan 99 hastada dahil çalışmanın açık etiketli tedavi fazında toplam 255 hasta sunitinib almıştır. Çalışmanın açık etiket fazındaki primer ve sekonder sonlanım noktası analizleri zamanında elde edilen interim analiz sonuçlarını doğrulamıştır. (Bkz. Tablo 1) Tablo 1 GİST etkilik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)
d Objektif yanıt oranları (ORR) %95 GA ile, onaylanmış yanıt veren hasta yüzdesi olarak verilmiştir e Medyan verilere henüz olgunlaşmadığından ulaşılamamıştır. ITT popülasyonundaki medyan OS sunitinib ve plasebo kollarında sırasıyla 72,7 hafta ve 64,9 haftadır (HR 0,876, %95 GA: 0,679-1,129, p=0,306). Bu analizde plasebo kolu daha öncedenaçık etiketli sunitinib tedavisi almış ve plaseboya randomize edilmiş hastaları içermektedir. Tedavi edilmemiş renal hücreli karsinomu (mRHK) Tedavi-edilmemiş mRHK'li hastalarda tek ajan olarak sunitinib ve IFN-a'yı karşılaştıran bir faz III randomize çalışma yapılmıştır. Yedi yüz elli (750) hasta ya sunitinib ile tekrarlayan 6haftalık siklüsler halinde 4 hafta 50 mg günlük oral doz takiben 2 hafta dinlenme (4/2 dozşeması) veya ilk hafta 3 milyon ünite (MU) ikinci hafta 6 MU ve üçüncü hafta 9 MU ve bundansonra her hafta ardışık olmayan günlerde subkütan olarak IFN-a almak üzere randomizeedilmiştir (1:1). Sunitinib tedavisinin medyan süresi 11,1 ay (0,4-46,1 aralığında), IFN-a tedavisinin medyan süresi ise 4,1 aydır (0,1-45,6 aralığında). Tedavi ile alakalı ciddi yan etkiler sunitinib ve IFN- aalan hastalarda sırasıyla %23,7 ve %6,9 olarak raporlanmıştır. Bunun yanında yan etkilerdendolayı tedavinin yarım bırakılma oranı sunitinib için %20 iken IFN-a için %23'dür. Dozkesilmesi sunitinib kullanan 202 hastada (%54) görülmüşken IFN-a kullanan hastalarda bu sayı141'dir (%39). Doz azaltılması ise sunitinib ve IFN-a kullanan hastaların sırasıyla 194 (%52)ve 98 (%27)'inde görülmüştür. Hastalar progresyon görülene kadar ya da tedaviden çıkarılanakadar tedavi edilmişlerdir. Primer etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Planlı bir ara analiz, sunitinib için IFN-a'nın üstünde istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir. Buçalışmada medyan PFS sırasıyla 47,3 ve 22,0; HR 0,415'tir. (%95 GA: 0,320-0,539, p<0,001).Diğer sonlanım noktaları objektif yanıt oranı (ORR), OS ve güvenliliktir. Primer sonlanımnoktası elde edildikten sonra çekirdek radyolojik değerlendirmeye devam edilmemiştir. Finalanalizde araştırıcının değerlendirmesi ile ORR sunitinib kolu için %46 (%95 GA: 41-51) IFN-akolu için %12 (%95 GA: 9-16) olarak belirlenmiştir (p<0,001). IFN-a ile karşılaştırıldığında sunitinib tedavisi daha uzun sağkalım süreleriyle ilişkilendirilmiştir. Medyan OS sunitinib kolu için 114,6 hafta (%95 GA: 100,1-142,9) ve IFN-a kolu için 94,9 hafta (%95 GA: 77,7-117) olmuştur [HR= 0,821 (%95 GA: 0,673-1,001); log-rank testi ile p=0,0510]. ITT popülasyonunda gözlemlenen ve çekirdek radyolojik laboratuvar değerlendirmesine ile belirlenen genel PFS ve OS tablo 2'de özetlenmiştir: Tablo 2-Daha önce tedavi edilmemiş mRHK etkililik sonlanım noktası özetleri (ITT popülasyonu)
Sitokin-refrakter metastatik renal hücreli karsinom Sunitinib ile bir faz 2 çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışma interleukin-2 ya da IFN-a ile birlikte önceki sitokin tedavisine refrakter hastaları kapsamaktadır. 63 hasta 50 mg oral sunitinib (6haftalık tamamlanmış siklüs-4 hafta boyunca günde bir kere ve takiben 2 hafta dinlenmeperiyodu (4/2 doz şeması)) ile başlamıştır. Primer sonlanım noktası ORR'dir. RECIST (solidtümörlerde yanıt değerlendirme kriteri) kriterlerine göre belirlenmiştir. Bu çalışmada objektif yanıt oranı %36,5'dır (%95 GA: %24,7-%49,6). Progresyona kadar geçen süre (TTP) 37,7 haftadır (%95 GA: 24-46,4 hafta). Açık etiketli, tek kollu, çok merkezli, doğrulayıcı bir çalışmada sunitinibin etkililik ve güvenliliği bir önceki sitokin tedavisine refrakter mRHK hastalarında değerlendirilmiştir. 106hasta 4/2 şemasına göre en az 1 doz 50 mg sunitinib almıştır. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası ORR'dir. Sekonder sonlanım noktası TTP, yanıt süresi (DoR) ve OS'yi içermektedir. Bu çalışmada ORR %35,8 (%95 GA: %26,8-%47,5). MedyanDoR'ye ve OS'ye henüz ulaşılamamıştır. Pankreatik nöroendokrin tümörler (pNET) Destekleyici faz 2, açık etiketli, çok merkezli çalışma, rezektabl olmayan pNET'li hastalarda günde tek ajan olarak sunitinibin etkililiğini ve güvenliliğini, 4/2 şemasında [4 haftalık tedavi, 2haftalık dinlenme periyodu, günde bir kere 50 mg] değerlendirdi. 66 hastanın pankreatik adacıkhücreli tümör kohortunda birincil sonlanım noktası yanıt oranı %17 idi. Unrezektabl pNET olan hastalarda tek başına sunitinib ile ilgili faz III, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör plasebo kontrollü bir pivot çalışma yapılmıştır. Hastalar, RECIST'e dayalı olarak, önceki 12 ay içinde belgelenmiş progresyona ihtiyaç duydu ve planlanmış bir istirahat dönemi (n = 86) veya plasebo (n = 85) olmadan, günde bir kez 37,5mg sunitinib almak üzere randomize edildi (1:1). Primer objektif, plasebo alan hastalara karşı sunitinib alan hastalarda PFS'yi karşılaştırmaktı. Diğer sonlanım noktaları arasında OS, ORR, Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçlar ve güvenlikyer almaktadır. Demografik veriler, sunitinib ve plasebo grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %49'unda plasebo hastalarının %52'sinde fonksiyonel olmayantümörler vardı ve her iki kolun %92'sinde karaciğer metastazı vardı. Çalışmada somatostatin analoglarının kullanımına izin verildi. Sunitinib hastalarının toplam %66'sı buna karşın plasebo hastalarının %72'si daha önce sistemik tedavi aldı. Buna ek olarak, sunitinib hastalarının %24'ü plasebo hastalarının ise%22'si somatostatin analogları almıştır. Plaseboya kıyasla sunitinib için araştırmacılar tarafından değerlendirilen PFS'de klinik olarak anlamlı bir avantaj gözlenmiştir. Medyan PFS, sunitinib kolunda 11,4 ay ve plasebo kolunda 5,5 ay olmuştur [risk oranı (nispi risk):0,418 (%95 GA 0,263, 0,662), p=0,0001]. Hastalığın progresyonunu belirlemek için RECIST'in araştırmacı tümör ölçümleri uygulanmasına dayanan türetilmiş tümör yanıt değerlendirmeleri yapıldığında benzer sonuçlargözlemlenmiştir (Tablo 3). Değerlendirilen temel özelliklerin tüm alt gruplarında, önceki alınansistemik tedavilerin sayısına göre bir analizi de içerecek şekilde sunitinib lehine bir risk oranıgözlenmiştir. Sunitinib kolunda 29 hasta ve plasebo kolunda 24 hasta önceden sistemik tedavialmadı; bu hastalardan PFS için risk oranı 0,365 (%95 GA:0,156-0,857), p=0,0156 idi. Benzerşekilde, sunitinib kolundaki 57 hastada (28'i önceden bir sistemik terapi ve 29'u önceden 2veya daha fazla sistemik terapi almış) ve plasebo kolundaki 61 hastada (25'i önceden birsistemik terapi ve 36'sı önceden 2 veya daha fazla sistemik terapi almış), PFS için risk oranı0,456 (%95 GA: 0,264-0,787), p=0,0036 idi. Progresyon kararının, araştırmacı tarafından bildirilen tümör ölçümlerine dayandığı, PFS olayı olarak muamele edilen çalışma sonlandırma haricindeki nedenlerle sansürlenmiş tüm hastalardaPFS duyarlılık analizi yapıldı. Bu analiz, sunitinibin tedavi etkisinin konservatif bir tahmininisağlamış ve 0,507 değerinde bir risk oranı (%95 GA:0,350-0,733), p=0,000193 ortaya koyarakbirincil analizi desteklemiştir. pNET ile ilgili pivot çalışma, bağımsız bir “İlaç İzleme Komitesi”'nin önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır ve birincil sonlanım noktası, her ikisi de tedavi etkisinin tahminlerini etkilemişolan araştırmacı değerlendirmesine dayandırılmıştır. PFS'nin araştırmacı temelli değerlendirmesinde yanlılığı bertaraf edebilmek için kör bağımsız merkez incelemesi yapıldı; bu inceleme araştırmacı değerlendirmesini desteklemiştir. Tablo 3'te gösterilmiştir. Tablo 3 - Faz III çalışmasından elde edilen pNET etkinliği sonuçları
GA=Güven Aralığı, HR=Risk Oranı, NA=Uygulanamaz a İki taraflı, tabakalanmamış log rank testib Fisher's Exact testi Şekil 1 - pNET Faz 3 çalışmasında, Kaplan Meier Progresyonsuz Sağkalım Grafiği
Kısaltmalar: GA=Güven Aralığı; N=Hasta Sayısı; PFS=Progresyonsuz Sağkalım; pNET=Pankreatik Nöroendokrin Tümör OS verileri, çalışma sonunda olgunlaşmamıştır. Sunitinib kolu için [20,6 ay (%95 GA 20,6, NR) verileri, plasebo kolu için NR (%95 GA 15,5, NR) verileri ile karşılaştırıldığında riskoranı: 0,409 (%95 GA: 0,187-0,894), p-değeri = 0,0204]'dır. Sunitinib kolunda 9 ve plasebokolunda 21 ölüm meydana gelmiştir. Hastalık progresyonu sırasında hastalar körleştirilmemiştir ve plasebo alan hastalara, ayrı bir uzantı çalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sunulmuştur. Çalışmanın erken dönemdesonlanması nedeniyle, kalan hastalar körleştirilmemiştir ve bu hastalara, ayrı bir uzantıçalışmasında açık etiketli sunitinibe erişim sağlanmıştır. Plasebo kolundaki 85 hastadan(%69,4) 59'u, hastalığın ilerlemesi veya çalışma sonlanmasındaki körleme kalktıktan sonraaçık etiketli sunitinibe geçti. Uzatma çalışmasında 5 yıllık izlem sonrasında gözlemlenen OS,0,730 (%95 GA 0,504-1,057) risk oranını gösterdi. Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavisi Organizasyonu Yaşam Kalitesi Anketinden (EORTC QLQC-30) alınan sonuçlar; toplamda genel sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinin ve beş fonksiyonalanının (fiziksel, rol, bilişsel, duygusal ve sosyal), sınırlı advers semptomatik etkilerle,plaseboya karşı sunitinib tedavisi alan hastalarda korunduğunu göstermiştir. Progresif, ileri/metastatik, iyi diferansiye edilmiş, rezeke edilemeyen pNET'li hastalarda sunitinibin etkililiğini ve güvenilirliğini değerlendiren faz IV çok uluslu, çok merkezli, tekkollu, açık etiketli bir çalışma gerçekleştirildi. Yüz altı hasta (hiçbir tedavi almamış kohortunda 61 hasta ve sonraki basamak kohortunda 45 hasta) günde bir kez 37,5 mg oral yoldan sunitinib ile kesintisiz günlük dozlama programı iletedavi gördü. Araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım hem genel popülasyonda (%95 GA: 10,9-16,7) hem de hiçbir tedavi almamış kohortta (%95 GA: 7,4-16,8) 13,2 ay idi. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Refrakter solid tümörleri olup, büyük bölümü primer beyin tümörü tanısı olan 35 hastada; 30'u pediyatrik hastalardan (3-17 yaş) ve 5'i genç erişkin hastalardan (18-21 yaş) oluşan oralsunitinibe ilişkin, bir faz I doz artış çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın birinci kısmındadoz kısıtlayıcı kardiyotoksisite gözlenmiş ve bu nedenle önceden potansiyel kardiyotoksiktedaviler (antrasiklinler dahil) veya kardiyak radyasyon uygulanan hastalar dışlanacak şekildedüzeltme yapılmıştır. Daha önce kanser tedavisi alan fakat kardiyak toksisite açısından riskfaktörleri bulunmayan hastaların yer aldığı çalışmanın ikinci kısmında, 4/2 şemasında günlük15 mg/m2 dozunda (MTD) sunitinib genellikle tolere edilebilir ve klinik açıdan kontrol altınaalınabilir olmuştur. Olguların hiçbirinde tam yanıt veya kısmi yanıt elde edilmemiştir. 6 hastada(%17) stabil hastalık gözlenmiştir. GİST'i olan bir hasta, 15 mg/m2 doz düzeyinde dahiledilmiş ve yarara ilişkin kanıt gözlenmemiştir. Gözlenen advers ilaç reaksiyonları genel olarakerişkinlerde görülenlere benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). HGG veya epandimomu bulunan, 27'si pediyatrik hastadan (3-16 yaş) ve 2'si genç erişkin hastadan (18-19 yaş) oluşan 29 hastada, faz II açık etiketli bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Çalışma, hastalık kontrolünün olmaması nedeniyle planlı bir ara dönem analizi sırasındakapatılmıştır. Medyan PFS, HGG grubunda 2,3 ay ve epandimoma grubunda 2,7 ay olmuştur.Medyan genel OS, HGG grubunda 5,1 ay ve epandimoma grubunda 12,3 ay olmuştur. Enyaygın (>%10) tedaviye bağlı advers olayların, her iki grupta kombine olarak nötrofil sayısınınazalması (6 hasta [%20,7]) ve intrakraniyal hemoraji (3 hasta [%10,3]) olduğu bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Günde 15 mg/m2 ila 30 mg/m2 arasında değişen dozlarda 4/2 şemasına göre sunitinib alan, yaşları 13-16 arasında değişen GİST'i olan 6 pediyatrik hastada oral sunitinibin bir faz 1/2çalışmasından elde edilen kanıtlar ve mevcut yayınlanmış veriler (GİST'i olan 20 pediyatrikveya genç erişkin hasta) sunitinib tedavisinin, 26 hastadan 18'inde (%69,2) hem imatinibyetersizliğinden veya intoleransından sonra (21 hastadan 16'sında stabil hastalık) hem denovo/cerrahi ameliyat sonrasında (5 hastadan 2'sinde stabil hastalık) hastalık stabilizasyonusağladığı gözlenmiştir. Faz 1/2 çalışmasında, 6 hastanın 3'ünde stabil hastalık ve 3'ündehastalık ilerlemesi gözlenmiştir (sırasıyla 1 hastaya neo adjuvan ve 1 hastaya adjuvan imatinibverilmiştir). Aynı çalışmada, 6 hastanın 4'ünde (%66,7) Grade 3-4 tedaviye bağlı adversolaylar (Grade 3 hipofosfatemi, nötropeni ve trombositopeninin her biri 1 hastada ve 1 hastadaGrade 4 nötropeni) görülmüştür. Ek olarak, yayınlar, 5 hastada gözlenen şu Grade 3 advers ilaçreaksiyonları bildirmiştir: Yorgunluk (2), gastrointestinal advers ilaç reaksiyonları (diyaredahil) (2), hematolojik advers ilaç reaksiyonları (anemi dahil) (2), kolesistit (1), hipertiroidizm(1) ve mukozit (1). GİST'i olan pediyatrik hastalarda (6-17 yaş grubu) sunitinibin farmakokinetik (PK) ve kilit güvenlilik ile etkililik sonlanım noktalarının ekstrapolasyonu amacıyla, bir popülasyon PK vefarmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde GİST veyasolid tümörleri olan erişkinlerden ve solid tümörleri olan pediyatrik hastalardan toplanan verilertemel alınmıştır. Modelleme analizleri doğrultusunda, küçük yaş ve düşük vücut ölçümlerininplazma ilaç maruziyetine güvenlilik ve etkililik yanıtlarını olumsuz etkilemediği belirlenmiştir.Sunitinib yarar/riskinin, küçük yaş veya düşük vücut ölçümlerinden olumsuz etkilenmediği vebaşlıca plazma ilaç maruziyetine bağlı olduğu görülmüştür. Avrupa İlaç Ajansı, böbrek veya renal pelvis karsinomunun (nefroblastom, nefroblastomatoz, berrak hücreli sarkom, mezoblastik nefrom, renal medüller karsinom ve böbrek rabdoid tümörühariç olmak üzere) tedavisinde çocuk nüfusun tüm alt gruplarında sunitinib ile yapılançalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (çocuklarda kullanım hakkındabilgi için bölüm 4.2'ye bakın). Avrupa İlaç Ajansı, gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerin (nöroblastom, nöroganglioblastoma, feokromasitom hariç) tedavisinde çocuk nüfusunun tüm alt gruplarındasunitinib ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etti (bkz.çocuklarda kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2). 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerSunitinibin farmakokinetiği 135 sağlıklı gönüllüde ve solid tümörlü 266 hastada değerlendirilmiştir. Her iki grupta da farmakokinetik benzerdir. 25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmaks dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı 7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktifmetabolitin kararlı durum konsantrasyonlarına 10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariylesunitinib ve aktif metabolitinin kombine plazma konsantrasyonları 62,9-101 ng/ml olup, bukonsantrasyonlar klinik verilerde öngörülen in vitroin vivoolarak tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primeraktif metabolit toplam maruziyetin %23-%37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlükuygulamalarda veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primeraktif metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır.Emilim:Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben 6-12 saat (Tmaks) içinde maksimum konsantrasyona (Cmaks) ulaşır. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına herhangi bir etkisi yoktur. Dağılım:Sunitinib ve primer aktif metabolitinin in vitroçalışmalarda konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur. Sunitinib için dağılımhacmi (Vd), dokulara dağılımı gösterecek şekilde, büyüktür (2230 litre).Metabolik etkileşimlerTest edilen tüm sitokrom P450 izoformları (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/n) için hesaplanan in vitroKideğerleri; sunitinib ve primer aktif metabolitinin, bu enzimlerle metabolize olan diğer etkinmaddelerin metabolizmasını indükleme ihtimalinin az olacağını göstermektedir.Biyotransformasyon:Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Primer aktif metaboliti desetil sunitinibtir ve bu metabolit tekrardan CYP3A4 tarafındanmetabolize edilir. Sunitinibin potent CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleri ile birliktekullanımı ile sunitinibin plazma düzeyi değişebileceğinden, birlikte kullanımındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Eliminasyon:Atılım primer olarak feçes yoluyla (%61) gerçekleşir. Renal eliminasyon metabolitler ile birlikte uygulanan dozun %16'sıdır. Sunitinib ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda vefeçeste görülen ilaç bağlantılı esas bileşiklerdir ve sırasıyla %91,5, %86,4 ve %73,8 oranındagörülmektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüş, ancak genellikle plazmadagörülmemişlerdir. Total oral klirens (CL/F) 34-62 litre/saat olmuştur. Sağlıklı gönüllülere tekdoz oral uygulamanın ardından sunitinibin terminal yarılanma ömrü yaklaşık olarak 40-60 saatiken, primer aktif desetil metabolitininki 80-110 saat olmuştur. BCRP inhibitörü olan ilaçlarla birlikte kullanımIn vitroHastalardaki karakteristik özelliklerKaraciğer yetmezliği:Sunitinib ve aktif metaboliti esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sunitinibin tek bir dozuna sistemik maruz kalım, normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerlekarşılaştırıldığında benzer olmuştur. Sunitinib, ciddi (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetersizliğiolan hastalarda çalışılmamıştır. Çalışmalara ALT veya AST değerleri >2,5xULN (normalin en üst sınırı) veya karaciğer metastazı >5 x ULN olan hastalar dahil edilmemiştir. Böbrek yetmezliği:Popülasyon farmakokinetik analizleri, kreatinin klirensi 42-347 ml/dak olan hastalarda, sunitinibin klirensinin değişmediğini göstermektedir. Tek doz sunitinib uygulamasından sonra,ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30ml/dak) olan kişilerle normal renal fonksiyona(kreatinin klirensi >80ml/dak) sahip kişilerde sistemik maruziyet aynı olmuştur. Son evreböbrek yetmezliği hastalarında sunitinib ve primer metabolitinin hemodiyalizle eliminasyonuyapılamasa da, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilerle karşılaştırıldığında sistemikmaruziyet sunitinib için %47, primer metaboliti için %31 daha az olmuştur. Kilo ve performans durumu:Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı veya performans durumunda, başlangıç doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir. Cinsiyet:Eldeki veriler kadınlarda görünür sunitinib klirensinin (CL/F) erkeklere oranla %30 daha az olduğunu göstermektedir; ancak bu fark başlangıç dozunun değiştirilmesinigerektirmemektedir. Pediyatrik popülasyon Pediyatrik hastalarda sunitinib kullanımına ilişkin deneyimler kısıtlıdır (Bkz. bölüm 4.2). GİST ve solid tümörleri olan erişkin hastaları ve solid tümörleri olan pediyatrik hastaları içeren topluveritabanına ilişkin popülasyon PK analizleri tamamlanmıştır. Yaş ve vücut ölçümlerinin(toplam vücut ağırlığı veya vücut yüzey alanı) yanı sıra diğer eş değişkenlerin sunitinib vemetabolitlerinin önemli PK parametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere adımsal eşdeğişken modelleme analizleri yapılmıştır. Test edilen yaş ve vücut ölçümü ile ilişkili eşdeğişkenlerden yaş, sunitinibin görünen klirensi üzerinde anlamlı bir eş değişken olarakbelirlenmiştir (pediyatrik hasta ne kadar küçükse, görünen klirens o kadar düşüktür). Benzerşekilde, vücut yüzey alanı, aktif metabolitin görünen klirensi üzerinde anlamlı bir eş değişkenolarak belirlenmiştir (vücut yüzey alanı ne kadar düşükse, görünen klirens o kadar düşüktür). Ayrıca, 3 pediyatrik çalışmadan toplu veri setine ilişkin birleştirilmiş popülasyon PK analizine göre (2 pediyatrik solid tümör çalışması ve 1 pediyatrik GİST çalışması: 6-11 yaş ve 12-17 yaş)başlangıç vücut yüzey alanı (BSA), sunitinibin ve aktif metabolitinin görünen klirensi üzerindeanlamlı bir eş değişken olarak belirlenmiştir. Bu analize dayanarak, BSA değerleri 1,10 ve 1,87m2 arasında olan pediyatrik hastalarda günlük yaklaşık 20 mg/m2'lik bir doz, sunitinib ve aktifmetabolitine plazma maruziyetinin (EAA'nın %75 ila %125'i arasında), GİST'i olanyetişkinlere, 4/2 şemasına göre (EAA 1233 ng.hr/mL) günlük 50 mg sunitinib uygulaması ilegözlenen plazma maruziyetine benzer olması beklenir. Pediyatrik çalışmalarda, 15 mg/m2 olanbaşlangıç sunitinib dozu (faz I doz-artış çalışmasında tanımlanan MTD'ye göre, Bkz. Bölüm5.1), GİST'i olan pediyatrik hastalarda 22,5 mg/m2'ye ve ardından bireysel hastagüvenliliği/tolere edilebilirliğine bağlı olarak 30 mg/m2'ye (toplam günlük 50 mg dozuaşmayacak şekilde) yükselmiştir. Ayrıca, GİST'i olan pediyatrik hastalarda yayınlanmışliteratürlere göre, 16,6 mg/m2 ila 36 mg/m2 arasında değişmekte olan hesaplanmış başlangıçdozu, toplam günlük 50 mg dozu aşmayacak şekilde 40,4 mg/m2'ye kadar yükselmiştir. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriMaymun ve sıçanlarda 9 aya kadar devam eden tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında primer hedef organ etkileri gastrointestinal sistem (maymunlarda emezis ve diyare), adrenal bez(sıçanlarda fibrozis görülen nekrozu takiben ve maymunlarda kortikal konjesyon ve/veyahemoraji), hemolenfopoetik sistem (kemik iliği hiposelülaritesi ve timusta lenfoid dokununazalması, dalak ve lenf nodülü), ekzokrin pankreas (tek hücre nekrozuyla asinar hücredegranülasyonu), tükrük bezi (asinar hipertrofi), eklem (büyüme plağı kalınlaşması), uterus(atrofi), overler (azalmış foliküler gelişim) görülmüştür. Tüm bu bulgular klinik olarak anlamlıbir sunitinibin plazma maruziyeti seviyesinde görülmüştür. QT aralığında uzama, böbrektemezangiyal matriks, gastrointestinal sistemde ve oral mukozada hemoraji ve testislerde (tübüleratrofi) ve anterior pitüiter hücreleri hipertrofisi diğer çalışmalarda görülen ilave etkilerarasındadır. Uterustaki (endometriyal atrofi) ve kemik büyüme plağındaki (fizeal kalınlaşmaveya kıkırdak displazisi) değişimler sunitinibin farmakolojik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Bubulguların çoğu tedavi kesildiğinde 2-6 hafta içinde geri dönüşümlü olmuştur. Genotoksisite Sunitinibin genotoksik potansiyeli in vitroin vivoin vitroin vitroin vivoolarak klastojenik değildi. Esas aktif metabolitgenotoksisite açısından değerlendirilmemiştir.Karsinojenite 1 aylık oral gavaj doz-aralığı belirleme çalışmasında (0, 10, 25, 75 veya 200 mg/kg/gün dozlarında) devamlı günlük dozlama yapılan rasH2 transgenik farelerde test edilen en yüksekdozda (200 mg/kg/gün) dudenumun Brunner bezinin karsinoması ve hiperplazisi gözlenmiştir. RasH2 transgenik farelerde günlük dozlama ile 6 aylık bir oral gavaj karsinojenite çalışması (0, 8, 25, 75 (50'ye azaltılan) mg/kg/gün) yapılmıştır. Günlük 25 mg/kg'lık ve daha fazla dozlarda1-veya 6- aylık süreleri (günlük önerilen dozu kullanan hastaların EAA'sının 7,3 katı veya dahafazlası) takiben gastroduodenal karsinomalar, arka plan hemajiyosarkom insidansında artışve/veya gastrik mukozal hiperplazi gözlenmiştir. 2 yıllık bir sıçan karsinojenite çalışmasında (0, 0,33, 1 veya 3 mg/kg/gün), sunitinibin 7 günlük uygulamasız periyodların takip ettiği 28 günlük sikluslarla uygulanması; erkek sıçanlara 3mg/kg/gün dozda 1 yılı aşkın uygulamayı (RDD (önerilen günlük doz) uygulanan hastalardaEAA'nın 7,8 katı veya daha fazla) takiben adrenal medullada feokromositom ve hiperplaziinsidansında artışla sonuçlanmıştır. Dişilerde >1 mg/kg/gün ve erkeklerde 3 mg/kg/günuygulamayı takiben duodenumda Brunner bez karsinomu oluşmuştur ve erkeklerde 3mg/kg/gün uygulamayı takiben glandüler midede müköz hücre hiperplazisi belirgindir (EAA,RDD uygulanan hastaların sırasıyla >0,9, 7,8 ve 7,8 katı). Sunitinib uygulaması ile yapılan fareve sıçan karsinojenite çalışmalarında (rasH2 transgenik) gözlenen beoplastik bulgularıninsanlara etkisi belirlenmemiştir. Üreme ve Gelişim Toksisitesi Üreme toksisite çalışmalarında dişi ya da erkek fertilitesi üzerine herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve maymunlarda yapılmış tekrar-doz toksisiteçalışmalarında, klinik açıdan anlamlı sistemik maruz kalım düzeylerinde, foliküler atrezi,korpora lutea dejenerasyonu, uterusta endometrial değişiklikler ve uterus ve over ağırlıklarındaazalma şeklinde dişi fertilitesi üzerindeki etkiler gözlenmiştir. Erkek fertilitesi üzerinde insanınsistemik olarak maruz kaldığının 25 katı plazma temas seviyelerinde, testislerde tübüler atrofi,epididimiste sperm azalması ve prostat ve seminal veziküllerde kolloid deplesyon şeklindeetkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda, embriyo-fetal mortalite, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı maruziyette; yaşayan fetüslerin sayısında azalma, rezorbsiyonların (erken ve toplam) sayısındaartış, implantasyon sonrası kayıplarda artış, 28 gebeden 8'inde yavru sayısı kaybı olarakbelirlendi. Tavşanlarda, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 3 katı plazma maruz kalımdüzeylerinde; rezorbsiyon sayısındaki artışa bağlı olarak uterus ağırlığında ve canlı fetüssayısında azalma, implementasyon sonrası kayıplarda artış ve 6 gebeden 4'ünde yavru sayısıkaybı gözlendi. Sıçanlarda organogenezis sırasında >5 mg/kg/gün sunitinib ile tedavi, insanın sistemik olarak maruz kaldığının 5,5 katı plazma maruz kalım düzeylerinde ortaya çıkar ve özellikletorasik/lumbar vertebrada osifikasyonda gecikmeyle karakterize fetal iskelet malformasyonlarıinsidansında artışı içeren gelişimsel etkilerle sonuçlanır. Tavşanlarda, gelişim etkileri, kliniktegözlenene yaklaşık olarak eşit plazma seviyelerindeki artmış yarık dudak insidansı ve insanınsistemik olarak maruz kaldığının 2,7 katı plazma maruziyet düzeyinde artmış yarık dudak veyarık damak insidansını kapsar. Sunitinib (0,3, 1, 3 mg/kg/gün), hamile sıçanlarda pre ve postnatal gelişim çalışmasında değerlendirilmiştir. 1 mg/kg/gün'den büyük dozlarda gebelik ve laktasyon döneminde maternalkilo alımı azalmıştır ancak 3 mg/kg/gün doza kadar (tahmini maruziyet RDD uygulananhastalarda EAA'nın 2,3 katı veya daha fazla) herhangi bir maternal üreme toksisitesigözlenmemiştir. 3 mg/kg/gün dozda emzirmeden kesilme öncesi ve sonrası yavrularınağırlıklarında azalma gözlenmiştir. 1 mg/kg/gün dozda gelişim toksisitesi gözlenmemiştir(yaklaşık maruziyet RDD uygulanan hastalarda EAA'nın 0,9 katı veya daha fazla). 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiMikrokristalin selüloz Mannitol (E 421) Kroskarmelloz sodyum (E 468) Povidon Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat (E 572) Kapsül (kapsül no: 4)Titanyum dioksit (E171) Kırmızı demir oksit (E172) Sarı demir oksit (E172) Jelatin (sığır kaynaklı) Saf su Siyah baskı mürekkebiŞellak (E 904)Susuz Alkol (E 1510) İzopropil Alkol Bütil Alkol Propilen Glikol (E 1520) Kuvvetli Amonyak Çözeltisi (E 527) Siyah Demir oksit (E 172) Potasyum Hidroksit (E 525) Saf su 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değildir. 6.3 Raf ömrü24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiTESARA, çocuk emniyetli, astarlı kapak ile kapatılmış HDPE şişelerde ambalajlanmaktadır. Bir kutu içinde, şişe içerisinde 28 kapsül kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7 RUHSAT SAHİBİTurgut İlaçları A.Ş. Şişli-İstanbul 8 RUHSAT NUMARASI2022/753 9 İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 14.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi: 10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriTesara 25 Mg Sert KapsülEtken Maddesi: Sunitinib Malat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.