Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Kalsinörin İnhibitörleri » Takrolimus KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ADOPORT 5 mg kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her kapsül 5 mg takrolimus'a eşdeğer 5.110 mg takrolimus monohidrat içerir.
Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat 236.890 mg
Kroskarmelloz sodyum 3.000 mg
Sodyum lauril sülfat 0.035 mg
Yardımcı maddeler için bölüm ö.l'e bakmız.
İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile İlgili aynntılı bilgi için bölüm 4.4 özel kullanım uyanlan ve önlemleri'ne bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Sert jelatin kapsül
Gövdesi beyaz renkli opak, kapağı portakal renkli “3” ebadında kapsüllerde; beyaz- kirli beyaz tozdur.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ADOPORT, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda kullamlır.
O
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
ADOPORT tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalannın tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannm dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik farklılıklara bağlı olarak, eksik veya aşın immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki sıklıklarında artışa veya grafi reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aym takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.
Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir{Bkz, 4.4 Özel kullanım uyanları ve Önlemleri ve 4,8 İstenmeyen etkiler).Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif fonnülasyonla değiştirildiğinde, terapotik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimusroaruziyetinin stirdüriildüğünden emin olmakamacıyladozayarlamalanj;;apılmalıdı^^
Pozoloji:
Aşağıda önerilen başlangıç dozlan, kılavuz olarak görülmelidir. ADOPORT dozlaması esasen, her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıya bakımz). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi dtişünülmelidir.
ADOPORT intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.
ADOPORT ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte düzenli olarak kullanılmaktadır. ADOPORT dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.
Uygulama sıklığı ve sttresi:
Graft reddini baskılamak amacıyla, immünosüpresyon korunmalıdır ve dolayısıyla oral tedavinin süresi için herhangi bir sınırlama bulunmamaktadır.
Uygulama şekli:
Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar desikantı yutmamaları konusunda uyanimalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).
Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç kamına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Doz tavsiyeleri - Karaciğer nakli:
Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:
Oral ADOPORT tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-0,20 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saat içerisinde başlamalıdır.
Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar;
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) almmalıdır. Eğer hastanm klinik durumu dozun oral yoldan alınmasım engelliyorsa, 0.05 mg/kg/gün'lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli inflizyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması;
Genellikle ADOPORT dozlan, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandıniması ve bu nedenle ADOPORT monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Organ nakli sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusım farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ileri doz ayarlamalanm gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
ADOPORT dozunun artıniması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorlann kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannm tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse ADOPORT dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).
Tedavinin ADOPORT ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden ADOPORT tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.
Doz tavsiveleri - Böbrek nakli:
Transplant rejeksiyonunun profilaksisİ - erişkinler;
Oral ADOPORT tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20-0,30 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,10 mg/kg/gün'lük doz ile, 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanm klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075-0,100 mg/kg/gün'lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle ADOPORT dozlan, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandın İması ve bu nedenle ADOPORT bazlı dual tedavinin başlatılması muhtemeldir. Organ nakli sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalanm gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
ADOPORT dozunun artıniması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorlann kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannm tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse ADOPORT dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).
Tedavinin ADOPORT ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden ADOPORT tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.
Doz tavsiyeleri - Kalp nakli:
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - erişkinler:
ADOPORT, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol açarak) veya alternatif olarak klinik dımımu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullamlabilir.
Antikor indüksiyonunu takiben, oral ADOPORT tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastamn klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,02 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Oral takrolimusun organ naklinden sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (öm. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için ayrılmıştır. Bu durumda, günde 2-4 mg'Iık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullamimıştır.
Transplant rejeksiyonunun profılaksisi - çocuklar:
ADOPORT, pediyatrik kalp organ naklinde, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullamlmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer ADOPORT tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infiizyon şeklinde 0,03-0,05 mg/kg/gün'dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandmidıktan sonraki 8-12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.
Antikor indüksiyonunu takiben, ADOPORT tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg'dır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle ADOPORT dozlan, transplant sonrası dönemde azaltılır. Organ nakli sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarmı gerektirebilir,
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
ADOPORT dozunun artıniması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarmın tedavisinde kullanılmaktadu-.
Tedavisi ADOPORT ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Tedavisi ADOPORT ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden ADOPORT tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.
Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:
Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.
Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için yan otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (MEIA) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.
Organ nakli sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan almdığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. ADOPORT düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden Önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Kan çukur seviyeleri, organ nakli sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayan ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus kan çukur seviyeleri 20 ng/ml'nin altında muhafaza edilirse, hastalann büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Klinik deneyimde, organ nakli sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer organ nakli uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp organ nakli uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonlan genellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun neftotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi, kreatiıün klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliği:
c
Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.
Pediyatrik popülasyon:
Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunım 1 '/2 - 2 katı dozlann kullanılması gerekmektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda doz ayarlamasımn gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.
Diğer:
Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
e
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, ADOPORT bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4 Özei kullanım uyarıları ve Önlemleri4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonlan dikkate alındıktan sonra ADOPORT tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan 12-24 saat sonra ADOPORT tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar
ADOPORT, takrolimusa, diğer makrolid inunünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
4.4. özel kullanım uyanları ve önlemleri
ADOPORT tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosupresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. ADOPORT tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.
Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanın sorumluluğunu almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandırılması veya benzer ilaçlarlatedaviye devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlar yaratabilir.
Organ nakli sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri, ^ elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannm dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Bu durum, organ reddi veya az veya aşın takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktan ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.
Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanınm yakın gdzetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8İstenmeyen etkiler).
Takrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyonlarında azalmaya neden olan etkileşim riskine bağlı olarak, ADOPORT alırken St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel preparatlarm kullamimasmdan kaçınılmalıdır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Diyare epizodlan sırasmda kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodlan süresince takrolimus konsantrasyonlannın daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçmıhnalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olımmalıdır (Bkz. 4.2 Pozolojiuygulama şekli ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakalann çoğu reversibl olmakta ve özellikle, takrolimus kan çukur konsantrasyonlan önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin dahil olduğu diğer faktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastaların, organ nakli
öncesi ve sonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve daha sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografı veya EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, ADOPORT tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir, fakat btmtmla birlikte Torsades de Pointes gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalara dikkatli davranılmalıdır.
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir. Takrolimus tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubımda takrolimus tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştınimalıdır. Tedavi sırasında, EBR-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBR-PCR aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.
€
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş agnsı, değişmiş mental durum ve görme bozukluklan gibi PRES'e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (öm. MRI) gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimustm hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.
ADOPORT dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonların (bakteriyel, fımgal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, EK virüsü ile ilişkili nefropati ve Jacobs Creutzfeld virüsü İle ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulımmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif y^e bağlıdır ve kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomlan bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.
Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak azaltılmalıdır.
C
Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).
Sodyum:
Bu tıbbi ürün her kapsülde 1 mmol ( 23 mg )'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir uyan gerekmemektedir.
Laktoz:
Nadir kalıtımsal galaktoz intoieransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalarm bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Metabolik etkileşimler:
Sistemik olarak mevcut takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafmdan metabolize edilir. Ayrıca barsak duvarında, CYP3A4 tarafmdan gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4'ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması önerilmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Metabolizma inhibitörleri:
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) gibi antifungal ajanlarla birlikte güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon İle birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.
İn vitro olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri
olduğu gösterilmektedir; Bromokrİptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain,
mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen,
troleandomisin.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun içilmesinden kaçımimalıdır.
Metabolizma indükleyicileri:
Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir:
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler aynca fenobarbital ile de gözlenmektedir.
Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.
Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusım kan seviyesini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlannı azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yanlanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullammı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini, artmış hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin'in klerensini azaltabildiğini ve yanlanma süresini artırabildiğini göstermektedir.
Klinik açıdan zararlı etkilere neden olan dİğer etkileşimler:
Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, sülfametoksazol+trimetoprim, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİl), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusıın birlikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir.
Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus İle kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi, hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımmdan veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçımlmalıdır.
e
İmmünosüpresanlar aşılanma cevabım etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşılarm kullanımından kaçınılmalıdır.
Proteinlere bağlanma:
Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinlerine afmitelerinin ytiksek olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (öm. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Gene] tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli buiunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.
Gebelik dönemi
İnsan verileri, takrolimusun plasentadan geçebildiğin! göstermektedir. Organ transplant alıcılarından elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus kullammı gebe kadınlarda düşünülebilir. In utero manıziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanm izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.
c
ADOPORT gerekli olmadıkça hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, ADOPORT kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Fare ve tavşanlarda, takrolimus matemal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur (Bkz. 53 Klinik öncesi güvenlilik verileri).(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
4.7. Araç ve makine kullanmıı üzerindeki etkiler
Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. ADOPORT alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir.
e
4.8. İstenmeyen etkiler
Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.
Aşağıda bildûilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı İV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklanna göre şu şekildedir:
Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: İskemik koroner arter bozukluklan, taşikardi
Yaygm olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKO tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik
Seyrek: Perikardiyal efüzyon
Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği
Kan ve lenf sistemi hastalıklan
Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde
anormallik
Yaygm olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni, nötropeni
Seyrek; Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Tremor, baş ağnsı
Yaygm: Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferal nöropati,
sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozukluklan, amnezi Seyrek: Hipertoni
c
Çok seyrek: Miyasteni
Göz hastalıkları
Yaygm: Görüş bozukluklan, fotofobi, göz bozukluklan
Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek: Körlük
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygm: Tinnitus
Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek: Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek: Duyma bozukluğu
Solunum, göğfis hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygm: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon, farenjit, öksürük,
burun tıkamklığı ve enflamasyon Yaygm olmayan: Solımum yetmezliği, solunum yolu bozukluklan, astım Seyrek; Akut respiratuar distres sendromu
c
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygm: İshal, bulantı
Yaygm: Gastrointestinal inflamatuvar durumlan, gastrointestinal ülserasyon ve
perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağnlar, dispeptik semptomlar,konstipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama, gastrointestinal
semptom ve bulgular
Yaygın olmayan; Paralitik ileus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, kan amilaz artışı, gastroözefajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu
Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygm: Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz,
toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler Yaygm olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit
Deri ve deri altı doku hastalıklan
Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme
Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık
Seyrek: Toksik epidermal nekroz (Lyell's sendromu)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Artralji, kas krampları, uzuvlarda ağn, sırt ağrısı
Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları
Endokrin hastalıklar
Seyrek: Hirsutizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkJarı
Çok yaygm: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi
Yaygın; Hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi, fazla
sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diğer elektrolit anormallikleri
Yaygm olmayan: Dehidratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fımgal ve protozoal). önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygm, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
ADOPORT dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aym zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakalan bildirilmiştir.
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar
Yaygın: Primer graft disfonksiyonu
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannm dikkatsiz, kasıtsız, veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ile ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir).
İyi huylu, k5ttt huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar
İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda, gelişen malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu neoplazilerin ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler
bozukluklar, vasküler hipotansif bozukluklar
Yaygın olmayan: İnfarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, kan
alkalen fosfataz artışı, kilo artışı, vücut sıcakhğı algısında bozulma
Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme, kan laktat dehidrojenaz artışı, kilo azalması
Seyrek: Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, hareketlilikte azalma, ülser
Çok seyrek: Yağ dokusunda artış
Bağışıklık sistemi hastalıklan
G
Takrolimus kullanan hastalarda, aleıjik ve anafılaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Hepatik enzimler ve fonksiyon anormallikleri, kolestaz ve sarılık,
hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı
Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma
Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları
Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın: Uykusuzluk
Yaygın: Anksiyete belirtileri, konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, sıkıntılı ruh
hali, ruh hali bozuklukları ve zihin karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar Yaygın olmayan; Psikotik bozukluk
€
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letaıji ve kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.
ADOPORT tedavisinin spesifik bir panzehiri bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştınlamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofıltrasyon veya -diyafıltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyon durumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanlann kullammı yararlı olabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02
Etki mekanizması
Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, bileşimin intrasellüler birikiminden sorumlu olan sitosolik bir proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus FKBP12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörin! inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollannda kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle lenfokin genlerinin ayrı bir setinin transkripsiyonu engellenir.
Takrolimus in vitroin vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.
c
Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin- 2,3 ve gama-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özelliklerEmilim:
İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. Takrolimus kapsüllerin oral yolla uygulamasım takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlanna (Cmax) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.
Karaciğer transplant hastalarında günde 0.30 mg/kg oral ADOPORT uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda ADOPORT'un sabit plazma konsantrasyonlanna 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.
Sağlıklı gönüllülerde, takrolimus 0.5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullamidığında biyoeşdeger olduğu gösterilmiştir.
Takrolimusun emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.
Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren bir yemek kolorinin (kalorinin %34'ü) sonrasında alındığında takrolimusım oral biyoyararlammı azalmıştır. Tam kanda, EAA (%27) ve Cmax'ta (%50) azalma ve Tmax'ta (%173) artma belirgindir.
Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlammdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-12) ve ve Cmax'ta (%15-38) azalma ve Tmax'ta (%38-80) artma belirgindir.
Safra akımı ADOPORT'un emilimini etkilemez.
Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.
Dağılım ve eliminasyon;
İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.
Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlamr. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine yüksek oranda (>%98.8) bağlanır.
G
Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47.6 litredir.
Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan ortalama toplam vücut klirensi saatte 2.25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer nakli yapılmış hastalarda toplam vücut klirensi saatte 4.1 L, erişkin böbrek nakli yapılmış hastalarda saatte 6.7 L ve erişkin kalp nakli yapılmış hastalarda saatte 3.9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarmda, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer transplant hastalarmm yaklaşık 2 katıdır. Organ nakli sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlanndan, takrolimusım serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hemotokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yanlanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek nakli yapılmış erişkin hastalardaki ortalama 15.6 saate kıyasla, karaciğer nakli yapılmış erişkin hastalarda
11.7, karaciğer nakli yapılmış pediyatrik hastalarda 12.4 saattir. Artan klerens oranları, transplant alıcılarında gözlenen ds^a kısa yan ömüre neden olmaktadır.
Biyotransformasyon:
Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Takrolimus barsak duvannda da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır.
Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.
Atılım:
*"*C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2'si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun %1'den daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği;
Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlan tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmektedir. Ancak, takrolimus nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yanlanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.
ADOPORT esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik karaciğer transplant alıcılannda toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant ahcılanna göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Organ nakli sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlannın, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi faktörleri veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Geriyatrik popülasyon:
Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda ADOPORT'un farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini göstermektedir.
5.3. Klinik öncesi gfivenlilik verileri
Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonlan toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.
Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Kapsül içeriği: Laktoz monohidrat
Hipromelloz (Methocel E6 LV)
Kroskarmelloz sodyum (Ac Di Sol)
Magnezyum stearat Kapsül bileşimi: Jelatin
Titanyum dioksit (El 71)
Sodyum lauril sültat Sorbitan monolaurat Kırmızı demir oksit (E 172)
Kapsül kapağındaki baskı mürekkebinin bileşimi;
Şellak
Propilen glikol Siyah demir oksit Potasyum hidroksit
6.2. Geçimsizlikler
Takrolimus PVC ile geçimsizdir, ADOPORT kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken ve uygulanırken kullanılan tüpler, şınngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
Aluminyum poşeti açıldıktan sonra 12 ay.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25'^C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.
Blisterler kuru bir yerde saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Trilamine torbalarda, PVC/PE/ PVDC/Al blisterlerde 50 kapsül
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Küçükbakkalköy Mh. Şehit Şakir Elkovan Cad, N: 2 34750 Kadıköy - İstanbul Tel.0216 570 95 00 Faks:0216 578 95 12
8. RUHSAT NUMARASI
132/89
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
ilk ruhsat tarihi; 09.03.2012 Ruhsat yenileme tarihi:-
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
|
|
