esomeprazole göre OPİREL®'in

Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Belge DoPİceu^stero]6a^dü§ü.i^üi^jİⁿ^^ar,'lf^ol^onery^azodi'İör^le!^r,P^l^tl^diy4^bel^ikalraⁿy^lea^ro^⁽lnsl|^ne4^ae^hi^l),

antiepileptik ajanlar ve GPIIb/IIIa antagonistleri dahil olmak üzere çeşitli tıboi ürünleri

mxXS3kOSHY3YnUySHY3aklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do;^ti^r.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrelin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12.000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44.000'den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında,75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/günASA'ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır.Klinik çalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, herhangi bir genel kanama insidansı % 9,3 olarak bulunmuştur. Şiddetli olgu insidansı, klopidogrel veASA için benzer bulunmuştur.

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artışolmamıştır. Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda,olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9,6, plasebo + ASA grubunda ise % 6,3 olarakbulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanamada genel bir artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzerbulunmuştur. Bu, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparin tedavisinintipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanamanın genel oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (% 6,7), plasebo+ASA (% 4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her ikigrupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda % 5,3;plasebo+ASA grubunda % 3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır(% 3,5'e kıyasla % 1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubunakıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla % 1,4'e karşılık % 0,8).

Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda % 1,1; grubunda % 0,7) ve hemorajik inme oranları (sırasıyla % 0,8 ve %istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: > % 1/10, yaygın (> % 1/100 ila < % 1/10), yaygın olmayan (> %1/1.000 ila < % 1/100), seyrek (> % 1/10.000 ila < % 1/1.000), çok seyrek < % 1/10.000, bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofili Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz. Bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi, edinilmişhemofili A.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Bilinmiyor: Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı duyarlılığı (bkz. Bölüm 4.4), özellikle HLA DRA4 alt tipi bulunan hastalarda (Japonpopülasyonunda daha sıklıkla) olmak üzere şiddetli hipoglisemiye neden olabilen insülinotoimmün sendromu.

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma, agüzi (tat alamama)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Klopidogrele hassasiyet reaksiyonu bağlamında oluşan Kounis sendromu (Vasospastik alerjik anjina / alerjik miyokardiyal infarktüs).

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi kanama, ameliyat yarasında kanama, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akciğerlerde kanama), bronkospazm, interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal kanama, dispepsi, karın ağrısı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Belge D0^yr^ek:^eatrioserⁱtone^al^eatrioserⁱtone^al

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal kanama, pankreatit, kolit (ülseratif veya lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, anjiyoödem, büllöz dermatit (eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis(AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç kaynaklı döküntü (DRESS), egzema, liken planus

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir. Kanama gözlendiğinde gerekli tedavinin uygulanmasıdüşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosittransfüzyonu tersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC Kodu: B01AC-04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektifolarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını inhibeederek ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonutrombosit agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonununamplifikasyonun bloke edilmesi ile de inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterlitrombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Farmakodinamik Etkiler:

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyonprogresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon % 40 ile % 60 arasındadır. Trombositagregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 güniçerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenliliği ve etkililiği, 100.000'den fazla hastanın dahil edildiği 7 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE,POINT ve ACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standarttedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (< 35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yılarasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastalarınçoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk birkaç günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olayların (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölümden oluşan birleşik sonlanım noktası) insidansını anlamlıolarak azaltmıştır. Tedavi amaçlı analizde, 2 yıl süreyle tedavi edilen her 1.000 hasta içinyeni bir iskemik olay yaşaması engellenmiş ek 10 [GA: 0 - 20] hastaya karşılık gelecek

(bağıl risk azalması (rRR) % 8,7; [% 95 gA: 0,2 - 16,4]; p=0,04s). Tkincn sonlanım

noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5,8) ile ASA (% 6,0) arasında bir fark göstermemiştir.

Kalifiye koşullar (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) ile yapılan bir alt grup analizinde, en yüksek yarar PAH nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda (özellikle demiyokard enfarktüsü öyküsü olanlarda) görülürken (p = 0,003'te istatistiksel anlamlılıkelde edilmiştir) (RRR = % 23,7; GA: 8,9 - 36,2), inme hastalarında daha zayıf yarar(ASA'dan anlamlı olarak farklı değildir) (RRR = % 7,3; GA: -5,7 - 18,7 [p=0,258])görülmüştür. Sadece yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü temel alan çalışmayakaydedilen hastalarda, klopidogrel sayısal olarak daha düşüktü, ancak ASA'danistatistiksel olarak farklı değildi (RRR = -% 4; CI: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Ek olarak,yaşa göre yapılan bir alt grup analizi, klopidogrelinin 75 yaş ve altındaki hastalardagözlemlenene göre 75 yaşın üzerindeki hastalarda daha az yararının olduğunugöstermiştir.

CAPRIE çalışması, alt grupların ayrı ayrı etkililiğini değerlendirmek için güçlendirilmediğinden, kalifiye koşullara göre bağıl risk azalmasındaki farklılıklarıngerçek mi yoksa tesadüfen ortaya çıkan bir sonuç mu olduğu net değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına ST segment elevasyonu olmayan akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyleuyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hastakatılmıştır. Hastalarda yeni iskemi olayı ile uyumlu EKG değişiklikleri veya kardiyakenzimlerin veya troponin I veya T'nin normal üst sınırının en az iki katı olmasıgerekiyordu. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yüklemedozunun ardından 75 mg/gün dozda N=6.259) ya da plasebo (N=6.303) grubunarandomize edilmiştir. Hastalar bir yıla kadar tedavi edilmiştir. CURE çalışmasında 823(% 6,6) hasta eşzamanlı GPIIb/IIIa reseptör antagonisti tedavisi almıştır. Hastaların %90'ından fazlasına heparin uygulanmış ve eşzamanlı heparin tedavisinden klopidogrel ileplasebo arasındaki bağıl kanama oranı anlamlı olarak etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9,3), plaseboile tedavi edilen grupta ise 719 (% 11,4) olarak bulunmuştur; bu da klopidogrel ile tedaviedilen grupta % 20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (% 95 GüvenAralığı % 10-28; p=0,00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedaviedildiğinde % 17, stentli veya stentsiz perkütan translüminal koroner girişimi ile % 29 vekoroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yenikardiyovasküler olaylar (birincil sonlanım noktası), 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 ay çalışmaaralıklarında sırasıyla % 22 (GA: 8,6; 33,4), %32 (GA: 12,8; 46,4), % 4 (GA: -26,9; 26,7),% 6 (GA: -33,5; 34,3) ve % 14 (GA: -31,6; 44,2)) bağıl risk azalmalarıyla önlenmiştir.Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile gözlemlenen yararartmamış, ama kanama riski devam etmiştir (bkz. Bölüm 4.4.).

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1.035 (% 16,5), plasebo alan grupta ise 1.187 (%18,8) oranında bulunmuştur; bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta % 14'lük rölatifrisk azalması olduğunu göstermektedir (% 95 Güven aralığı % 6 -% 21, p=0,0005). Buyarar, çoğunlukla Mİ insidansındaki istatistiksel olarak anlamlı azalmadankaynaklanmıştır [klopidogrel ile tedavi edilen grupta 287 (% 4,6) ve plasebo ile tedaviedilen grupta 363 (% 5,8)]. Stabil olmayan anjina nedeniyle yeniden hastaneye yatışoranında bir etki gözlemlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip popülasyonlarda elde edilensonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Özellikle, stent yerleştirilen (Stent-CURE)2.172 hastada (toplam CURE popülasyonunun % 17'si) yapılan bir post-hoc analizdeveriler, klopidogrelin plaseboya kıyasla, klopidogrel ile eş-birincil sonlanım noktası (KVölüm, Mİ, inme) için % 26,2'lik anlamlı bir RRR ve ayrıca ikinci eş-birincil sonlanımnoktası (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) için % 23,9'luk anlamlı bir RRRgöstermiştir. Ayrıca, bu hasta alt grubunda klopidogrelin güvenlilik profili özel bir endişeyaratmamıştır. Bu nedenle, bu alt kümeden elde edilen sonuçlar, araştırmanın genelsonuçlarıyla uyumludur.

Klopidogrel ile gözlemlenen yararlar, diğer akut ve uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü tıbbi ürünler, betablokerler ve ACE inhibitörleri gibi) bağımsızdır. Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan(75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST-segment elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMITÇalışmaları] değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3.491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA(150-325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajanve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozununardından 75 mg/gün dozunda, n=1.752) veya plasebo (n=1.739) uygulanmıştır. Hastalar30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilenanjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografiöncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyenhastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. güne kadar tekrarlayan MI veyahastaneden taburcu olmadır. Hasta popülasyonu % 19,7'si kadın ve % 29,2'si 65 yaş veüzeri hastaları içermektedir. Hastaların toplam % 99,7'si fibrinolitik (fibrin spesifik: %68,7'si, fibrin spesifik olmayan: % 31,1'i), % 89,5'i heparin, % 78,7'si beta bloker, %54,7'si ACE inhibitörleri ve % 63'ü statin kullanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların yüzde onbeşi (% 15) ve plasebo grubundaki hastaların % 21,7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, temel olarak tıkalıenfarktüsle ilişkili arterlerdeki azalma ile ilgili olan klopidogrel lehine % 6,7 oranında birmutlak azalma ve % 36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: % 95:24,% 47 p<0,001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve kullanılanfibrinolitik veya heparin türü dahil olmak üzere önceden belirlenmiş tüm alt gruplardatutarlı bulunmuştur.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben24 saat içinde başvuran 45.852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veyahastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA (162 mg/gün) ile kombineolarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22.961) veya plasebo (n=22.891)uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarakortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölümdür. Popülasyonun % 27,8'ikadın, % 58,4'ü 60 yaş ve üzeri (% 26'sı 70 yaş ve üzeri) ve % 54,5'i fibrinolitik kullanmışhastadan oluşuyordu.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, % 7 (p=0,029) oranında azaltmıştırve yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölümkombinasyonunun rölatif riskini ise % 9 oranında (p=0,002) azaltmıştır; bu da sırasıyla %0,5 ve % 0,9 değerinde mutlak azalmayı temsil etmektedir. Bu yarar, yaş, cinsiyet vefibrinolitik kullanan veya kullanmayanlar arasında tutarlıydı ve 24 saat gibi kısa bir süredegözlemlenmiştir.

Akut Koroner Sendromda (AKS) P2Y12 İnhibitör Ajanlarının De-Eskalasyonu:

AKS'nin akut fazından sonra ASA (asetilsalisilik asit) ile ilişkili olarak daha potent bir P2Y12 reseptör inhibitöründen klopidogrele geçiş, klinik sonuç verileri ile birliktearaştırmacı destekli (ISS) iki randomize çalışmada-TOPIC ve TROPICAL-ACS-değerlendirilmiştir.

Daha potent P2Y12 inhibitörleri olan tikagrelor ve prasugrel ile kendi pivot çalışmalarından elde edilen klinik yarar, rekürren iskemik olaylarda (akut ve subakut stent trombozu (ST),miyokard enfarktüsü (MI) ve acil revaskülarizasyon) anlamlı bir azalma ileilişkilendirilmektedir. İskemik yarar ilk yıl süresince tutarlı olsa da tedaviye başladıktansonra ilk günlerde AKS'den sonra iskemik rekürrenste daha büyük bir azalmagözlenmiştir.

Bunun aksine

post-hoc

analizler, daha potent P2Y12 inhibitörleri ile kanama riskinde, ağırlıklı olarak AKS sonrası ilk aydan sonra idame faz sırasında olmak üzere istatistikselaçıdan anlamlı artışlar ortaya koymuştur. TOPIC ve TROPICAL-ACS çalışmaları etkililiksürerken kanama olaylarının nasıl azaltılabileceğini araştırmak için tasarlanmıştır.

TOPIC

(Akut Koroner Sendromdan Sonra Trombosit İnhibisyonunun Zamanlaması)

Bu randomize, açık etiketli çalışmaya PCI gerektiren AKS hastaları alınmıştır. ASA (asetilsalisilik asit) ve daha potent bir P2Y12 inhibitörü alan ve bir ayda advers etkiizlenmeyen hastalar sabit doz ASA (asetilsalisilik asit) artı klopidogrel (de-eskalasyonyapılmış ikili antitrombosit tedavisi (DAPT)) tedavisine geçiş yapmak veya kendi ilaçrejimlerine devam etmek üzere (değiştirilmemiş DAPT) atanmıştır.

Toplamda STEMI veya NSTEMI veya unstabil anginalı 646 hastanın 645'i analiz edilmiştir (de-eskalasyon yapılmış DAPT (n=322); değiştirilmemiş DAPT (n=323)). De-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 316 hasta (% 98,1) ve değiştirilmemiş DAPTgrubunda 318 hasta (%ü9âg5)i^ b^^inei yUda itikipndeğerlendirmesi yapılmıştır. Her iki

Bu randomize açık etiketli çalışmaya başarılı PCI sonrasında biyobelirteçleri pozitif olan 2610 AKS'li hasta alınmıştır. Hastalar prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-14. günler)(n=1.306) veya ASA (<100 mg/gün) ile kombinasyon halinde prasugrel 5 veya 10 mg/gün(0-7. günler) ve sonrasında klopidogrel 75 mg/güne de-eskalasyon yapılan tedavi (8-14.günler) (n=1304) almak üzere rastgele atanmıştır. On dördüncü günde trombositfonksiyon testi (PFT) yapılmıştır. Yalnızca prasugrel alan hastalar 11,5 ay boyuncaprasugrel almaya devam etmiştir.

De-eskalasyon yapılan hastalar yüksek trombosit reaktivitesi (HPR) testine tabi tutulmuştur. HPR > 46 birim olması halinde hastaların dozu 11,5 ay boyunca prasugrel 5veya 10 mg/gün doza eskalasyon yapılmıştır. HPR < 46 birim olması halinde ise hastalar11,5 ay boyunca klopidogrel 75 mg/gün almaya devam etmiştir. Dolayısıylayönlendirilmiş de-eskalasyon kolunda prasugrel (% 40) veya klopidogrel (% 60) alanhastalar yer almaktadır. Tüm hastalar ASA (asetilsalisilik asit) almaya devam etmiş ve biryıl boyunca takip edilmiştir.

Primer sonlanım noktası (12 ayda bileşik KV ölüm, MI, inme ve BARC kanama derecesi >2 insidansı) benzer etkililik göstererek karşılanmıştır. Yönlendirilmiş de-eskalasyongrubundaki 95 hastada (% 7) ve kontrol grubunda 118 hastada (% 9) bir olay meydanagelmiştir (benzer etkililik için p=0,0004). Yönlendirilmiş de-eskalasyon, iskemikolayların bileşik riskinde (de-eskalasyon grubunda % 2,5 ve kontrol grubunda % 3,2;benzer etkililik için p=0,0115) veya BARC kanama derecesi >2 olan ana sekondersonlanım noktasında (de-eskalasyon grubunda % 5 ve kontrol grubunda % 6 (p=0,23)) birartışa neden olmamıştır.

Tüm kanama olaylarının kümülatif insidansı (BARC sınıf 1 ila 5) yönlendirilmiş de-eskalasyon grubunda % 9 (114 olay) ve kontrol grubunda % 11 (137 olay) olmuştur (p=0,14).

Akut Minör IS veya Orta ila Yüksek Riskli GİA'da İkili Antiplatelet Tedavisi (DAPT)

CHANCE ve POINT adlı randomize araştırmacı destekli çalışmalarda (ISS) akut minör IS veya orta ila yükâteke>riskl'ie'Gİ!A'dan insonra"iriffleyi- önlemek için bir tedavi olarakKtopidogret ve AöA kombinasyonlu DAPT; klinik güvenlilık ve etkilitlk sonucuverileriyle değerlendirilmiştir.

CHANCE

(Engelleyici Olmayan Akut Serebrovasküler Olay Görülen Yüksek Riskli Hastalarda Klopidogrel)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut GİA (ABCD2 skoru >4) veya akut minör inme (NIHSS <3) geçiren 5.170 Çinli hasta dahiledilmiştir. Her iki gruptaki hastalara 1. gün açık etiketli ASA verilmiştir (tedaviyiuygulayan doktorun takdirine bağlı olarak ASA dozu 75 ila 300 mg arasında değişiklikgöstermektedir). Randomizasyon ile klopidogrel-ASA grubuna dahil olan hastalar 1. gün300 mg klopidogrel yükleme dozu, ardından 2. günden 90. güne kadar günde 75 mgklopidogrel ve 2. günden 21. güne kadar 75 mg ASA dozu almıştır. Randomizasyon ileASA grubuna dahil olan hastalar ise, 1. günden 90. güne kadar klopidogrelin bir plaseboversiyonunu ve 2. günden 90. güne kadar günde 75 mg ASA dozu almıştır.

Primer etkililik sonucu, akut minör IS veya yüksek riskli GİA'dan sonraki ilk 90 gün içinde herhangi yeni bir inme olayı (iskemik ve hemorajik) olmuştur. Bu ASA grubundaki303 hastaya (% 11,7) kıyasla klopidogrel-ASA grubundaki 212 hastada (% 8,2) meydanagelmiştir (risk oranı [HR], 0,68; % 95 güven aralığı [GA], 0,57 ila 0,81; P < 0,001).Klopidogrel-ASA grubunda 204 hastada (% 7,9) IS görülürken ASA grubunda 295 (%11,4) hastada görülmüştür (HR, 0,67; % 95 GA, 0,56-0,81; P <0,001). İki çalışmagrubunun her birinde 8 hastada (her grubun % 0,3'ü) hemorajik inme meydana gelmiştir.Klopidogrel-ASA grubundaki 7 hastada (% 0,3) ve ASA grubundaki 8 hastada (% 0,3)orta veya şiddetli kanama gözlenmiştir. (P = 0,73). Herhangi bir kanama olayı oranı, ASAgrubunda % 1,6 iken klopidogrel-ASA grubunda % 2,3 olmuştur (HR, 1,41; % 95 GA,0,95 - 2,1; P = 0,09).

POINT

(^eni GİA ve Minör İskemik İnmede Platelet Odaklı İnhibisyon)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut GİA (ABCD2 skoru >4) veya minör inme (NIHSS <3) görülen 4.881 uluslararası hasta dahiledilmiştir. Her iki gruptaki tüm hastalar 1. günden 90. güne kadar açık etiketli ASA(tedaviyi uygulayan doktorun takdirine bağlı olarak 50-325 mg dozda) almıştır.Randomizasyon ile klopidogrel grubuna dahil olan hastalar, 1. gün 600 mg klopidogrelyükleme dozu, ardından 2. günden 90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel almıştır.Plasebo grubuna dahil olan hastalar ise 1- 90. günlerde klopidogrel plasebo almıştır.

Primer etkililik sonucu, 90. günde majör iskemik olayların (IS, MI veya iskemik vasküler olaya bağlı ölüm) bir bileşimi olmuştur. Bu tek başına ASA alan 160 hastada (% 6,5) veklopidogrel-ASA alan 121 hastada (% 5) meydana gelmiştir (HR, 0,75; % 95 GA, 0,59 ila0,95; P=0,02). Sekonder sonuç IS ise, klopidogrel-ASA alan 112 hastada (% 4,6)görülürken tek başına ASA alan 155 hastada (% 6,3) ortaya çıkmıştır (HR, 0,72; % 95GA, 0,56-0,92; P = 0,01). Primer güvenlilik sonucu majör kanama, klopidogrel-ASA alan2.432 hastanın 23'ünde (% 0,9) ve tek başına ASA alan 2.449 hastanın 10'unda (% 0,4)meydana gelmiştir (HR, 2,32; % 95 GA, 1,1 ila 4,87; P = 0,02 ). Klopidogrel-ASA alan40 hastada (% 1,6) ve tek başına ASA alan 13 hastada (% 0,5) minör kanama gözlenmiştir(HR, 3,12; % 95 GA, 1,67 ila 5,83; P < 0,001).

CHANCE ve POINT Zamana Bağlı Analizi

DAPT'a 21 günden fazla devam etmenin etkililik üzerinde bir faydası saptanmamıştır. DAPT'ın kısa dönemli zamana bağlı etkisini analiz etmek için atanılan tedaviye göremajör iskemik olayların ve majör kanamaların zamana bağlı dağılımı yapılmıştır.

Belge Do Koclu: lZW56aklUZmxXS3kOSHY3YnUySÜY3aklU Belge Takip Adresıinttps://www.turkıye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 1- CHANCE ve POINT'te atanılan tedaviye göre majör iskemik olayların ve majör kanamaların zamana bağlı dağılımı (CLP: Klopidogrel)

		Olay sayısı
CHANCE ve POINT'teki sonuçlar	Atanılan tedavi	Toplam	1.hafta	2.hafta	3.hafta
Majör iskemik	ASA (n=5035)	458	330	36	21
olaylar	CLP+ASA(n=5016)	328	217	30	14
	Fark	130	113	6	7
Majör hemoraji	ASA (n=5035)	18	4	2	1
	CLP+ASA(n=5016)	30	10	4	2
	Fark	-12	-6	-2	-1

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyonhastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-Wçalışmasına vitamin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastalarıdahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veyabu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7.554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3.772) ile plasebo+ASA(N=3.782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yılsüreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan hastalardır (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AFatağı geçirmiş olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar; > 75 yaşya da ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmişkoroner arter hastalığı olan 55 -74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisigörüyor olmak; inme, geçici iskemik atak (GİA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü;sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <% 45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu;belgelenmiş periferik vasküler hastalık. Ortalama CHADS2 puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalığı; intraserebral kanama öyküsü; belirgin trombositopeni (trombosit sayısı < 50 x 10⁹/l);klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birinekarşı intoleranstır.

Belge Do^4ııçalıiffias^ına3YİI^tillⁿi^hast^alanⁿei'^^^si^he^kimwW^de^ğer^le»^d^esitek-JN^R (uluslararası normalleştirilen oran) izlemine uyum sağlayamama, düşme veya kafatravmasına yatkınlığı veya spesifik kananma riski nedeniyle VKA kullanamamıştır;

19/24

hastaların VKA kullanamamıştır; hastaların % 26'sı için hekim kararı hastanın VKA kullanma konusundaki isteksizliğine bağlı verilmiştir.

Hasta popülasyonunun % 41,8'ini kadınlar oluşturmuştur. Ortalama yaş 71 olup hastaların % 41,6'sı 75 yaş ve üzeri oluşturmuştur. Hastaların toplam % 23'ü anti-aritmik, % 52,1'ibeta bloker, % 54,6'sı ACE inhibitörü ve % 25,4'ü statin kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktasına ulaşan hasta sayısı (ilk inme, MI, CNS dışı sistemik emboli veya vasküler ölüm gerçekleşene kadar geçen süre), öncelikli olarak inme insidansındakibüyük azalma nedeniyle klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta 832 (% 22,1),plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (% 24,4) olmuştur (bağıl risk azalması %11,1'dir; % 95 GA: % 2,4 - % 19,1; p=0,013).

İnme, klopidogrel +ASA alan 296 hastada (% 7,8) ve plasebo + ASA alan hastaların 408 hastada (% 10,8) meydana gelmiştir (bağıl risk azalması, % 28,4; % 95 GA, % 16,8- %38,3; p=0,0001).

Pediyatrik popülasyon:

86 yeni doğan veya tromboz riski altındaki 24 aylığa kadar olan bebekler arasında yapılan doz arttırmalı bir çalışmada (PICOLO), klopidogrel art arda 0,01, 0,1 ve 0,2 mg/kg dozlarıyenidoğan ve bebeklerde, 0,15 mg/kg dozu sadece yeni doğanlarda olmak üzeredeğerlendirilmiştir. Klopidogrel 75 mg/gün alan yetişkinlerinki ile karşılaştırılabilir olan0,2 mg/kg'lık doz, % 49,3'lük ortalama yüzde inhibisyonu (5 ^M ADP-indüklenmiştrombosit agregasyonu) sağlamıştır. Randomize, çift kör, paralel bir grup çalışmasında(CLARINET), sistemikten pulmoner arteriyel şant ile palyasyona uğrayan siyanotikkonjenital kalp hastalığı olan 906 pediyatrik hastalara randomize olarak 0,2 mg/kg(n=467) veya plasebo (n=439) klopidogrel, ikinci basamak cerrahi işleme kadar arka plantedavisi olarak verilmiştir. Şantın palyasyonu ve çalışılan ilacın hastaya ilk verildiği günarasında ortalama 20 gün vardır. Yaklaşık olarak hastaların % 88'i beraberindeasetilsalisilik asit kullanmıştır (1-23 mg/kg/gün doz aralıklarında). Trombotik kaynaklı birolayı takiben 120 günlük yaştan önce birincil kompozit sonlanım noktası, şant trombozuveya kardiyak müdahale ile ilgili gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı (klopidogrelgrubu için 89 [% 19,1] ve plasebo grubu için 90 [% 20,5]) (bkz. Bölüm 4.2).

Klopidogrel ve plasebo grupları arasında en çok bildirilen yan etki kanamadır. Fakat gruplar arasında kanama oranları arasında çok ciddi bir fark yoktur. Bu çalışmanın uzundönem güvenlik takibinde, bir yaşına gelmiş ve hala şantı bulunan 26 hastaya 18 aylıkolana kadar klopidogrel verilmiştir. Bu çalışmanın uzun dönem takibinde yeni güvenlikendişeleri kaydedilmemiştir.

CLARINET ve PICCOLO testleri kullanırken hazırlanan çözeltilerle yürütülmüştür. Yetişkinlerde yapılan karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmasında, konstitüye klopidogrelsolüsyonlarının ruhsatlı tablete kıyasla; benzer derecede ve sirküle olan ana (inaktif)metabolitin nispeten yüksek oranda absorpsiyona uğradığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Belge Do6ı2

tekv8yaıtekrar5lianankoral dozlardaiais0Hra,ikltopid®grıekihızlatıaibs®rbe-olur.

Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra

yaklaşık 2,2-2,5 ng/mL'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az% 50'dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitroinvitro

geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/L konsantrasyona kadar) doyurulabilirdeğildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur.

In vitroin vivo,In vitro

ortamdaizole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerinebağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izoleedilememiştir.

Aktif metabolitin Cmaks.değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra Cmaks'a30-60 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, ^l4C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdansonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitineliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin Cmaks değeri, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, olanın 2 katıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

Düşük metabolizer olan bir hastada, yukarıda tanımlandığı şekilde iki adet fonksiyonsuz gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklaryaklaşık Kafkasyalılarda % 2, Siyahlarda % 4 ve Çinlilerde % 14'tür. Hastanın CYP2C19genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biriiçin toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombositcevaplar değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktifmetabolit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımındanbüyük fark gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyetikapsamlı metabolize edicilere kıyasla % 63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejimindensonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolizeedicilerdeki % 39 TAI (24 saat), % 58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki% 37 TAI (24 saat), % 60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcMADP) % 24 (24 saat) ve % 37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazlaolmuştur. Ayrıca, TAI % 32 (24 saat) ve % 61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejiminialan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Yukarıdaki sonuçlara uygun olarak, kararlı durumda 335 klopidogrel ile tedavi edilen deneklerin 6 çalışmasını içeren bir meta analizde, aktif metabolit maruziyetinin arametabolizörler için % 28 ve trombosit agregasyonu inhibisyonu (5 pM ADP) sırasındazayıf metabolizörler için % 72 azaldığı gösterilmiştir, yaygın metabolizörlere kıyaslaIPA'da sırasıyla % 5,9 ve % 21,4'lük farklılıklar ile azalmıştır.

Klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerindeki etkisi prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bununlabirlikte, genotipleme sonuçları olan klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda bu etkiyideğerlendirmek için bir dizi retrospektif analiz yapılmıştır: CURE (n = 2.721),CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477)ve ACTIVE-A (n = 601) ve bir dizi yayınlanmış kohort çalışması.

TRİTON -TIMI 38'de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte),kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm,miyokard enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiştrombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur.Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, A^P ile indüklenentrombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklıgönüllülerde gözlenenle aynıdır.

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda A^P indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanamasüresi uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riskiolan hastalarda klopidogrele karşı asetilsalisilik asit (ASA) , CA^RIE); klinik sonuçolaylarının insidansı, diğer advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuarparametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzer bulunmuştur.

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerekyoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna aitsınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrelalan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve babunlarda çok yüksek dozlarda klopidogrelin yetersiz gastrik tolerabilite (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma) de bildirilmiştir.

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinikdoz olan 75 mg/gün'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivoin vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindekisıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur.Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, anabileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafiftoksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidröz (inek sütü kaynaklı)

Avicel pH 102 Aerosil 200

Kroskarmelloz sodyum Talk

Magnezyum stearat

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Triasetin

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Oda sıcaklığında (25°C altında) saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / TE/ PVDC Al folyo blister içinde 28 ve 90 film tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

217/3

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 25.09.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 30.04.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: