Pegasys 135 Mcg/0.5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEGASYS 135 mcg/0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kullanıma hazır şırınga, 0,5 mL'lik çözelti içinde 135 mikrogram peginterferon alfa-2a içerir.*

Doz, pegilasyonu dikkate almadan peginterferon alfa-2a'mn interferon alfa-2a kısmının miktarını belirtmektedir.

*Etkin madde olan peginterferon alfa-2a, bis-[monometoksi polietilen glikol] ile

Escherichia colf den

rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilmiş protein interferonalfa-2a'nın kovalent bir konjugatıdır.

Bu ilacın potensi, aynı tedavi sınıfının pegile veya pegile olmayan bir başka protein potensi ile karşılaştırılmamalıdır. Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.1.

Yardımcı madde(ler):

4 mg

1,3085 mg

5 mg

• Sodyum klorür

• Sodyum asetat

• Benzil alkol

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır şırınga içinde enjeksiyon çözeltisi Solüsyon berrak, açık sarı ile renksiz arasıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarKronik Hepatit B:

Erişkinler

PEGASYS, kompanse karaciğer hastalığı, viral replikasyon, yükselmiş ALT ve histolojik olarak doğrulanan karaciğer inflamasyonu ve/veya fibroz bulgularının eşlikettiği, HBeAg-pozitif veya HBeAg-negatif Kronik Hepatit B erişkin hastalarınıntedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

PEGASYS, 3 yaş ve üzeri non-sirotik çocuklar ve ergenlerde, viral replikasyon ve inatçı yükselmiş ALT düzeylerinin eşlik ettiği HBeAg-pozitif Kronik Hepatit B tedavisindeendikedir. Pediyatrik hastalarda tedavinin başlatılması hakkındaki karar için Bölüm 4.2,4.4 ve 5.1'e bakınız.

Kronik Hepatit C:

Erişkinler

PEGASYS, kompanse karaciğer hastalığı olan Kronik Hepatit C (KHC) hastalarının tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Genotipe göre Hepatit C (HCV) virüsü tedavisi için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1.

5 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

PEGASYS, ribavirin ile kombinasyon halinde, serum HCV-RNA pozitif olan, tedavi görmemiş 5 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Kronik Hepatit C tedavisinde endikedir.

Çocukluk döneminde tedaviye başlama kararı verilirken, kombinasyon tedavisine bağlı gelişen büyüme inhibisyonunun göz önünde bulundurulması önemlidir. Büyümeinhibisyonunun geri dönmesi kesin değildir. Tedavi kararı, vaka bazında verilmelidir(bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Başka bir biyolojik tıbbi ürünle değiştirilmesi için reçete eden doktordan izin alınması gerekmektedir.

Tedavi yanlızca Hepatit B veya Hepatit C hastalarında tedavi tecrübesi olan doktor tarafından başlatılmalıdır.

PEGASYS ile kombine olarak kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerini de inceleyiniz.

Hepatit C için monoterapi yanlızca diğer tıbbi ürünlerin kontraendikasyonu durumlarında düşünülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik Hepatit B - erişkin hastalar:

Hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif Kronik Hepatit B hastalığı için önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesine subkütan uygulama ile, 48 haftasüresince haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir. İdame tedavi yanıtları prediktifdeğerleri için bkz. Bölüm 5.1.

Tek başına veya oral ribavirin ile kombine olarak önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesinde subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogramdır.

PEGASYS ile kombine olarak kullanılan ribavirin dozu Tablo 1'de gösterilmiştir.

Ribavirin dozu yemekle birlikte alınmalıdır.

Tedavi süresi - PEGASYS ve ribavirin ikili tedavi:

Kronik Hepatit C için ribavirin ile kombinasyon tedavi süresi virüs genotipine bağlıdır. Tedavi öncesi viral yükten bağımsız olarak 4. haftada saptanabilir HCV (Hepatit Cvirüsü) RNA'sı olan HCV genotip 1 ile enfekte olan hastalar 48 haftalık tedavialmalıdır.

24 haftalık tedavi,

- Başlangıçta düşük viral yüklü (DVY) (< 800.000 IU/mL) genotip 1, veya

- 4. haftada HCV RNA'sı negatif olan ve 24. haftada HCV RNA'sı negatif kalangenotip 4 ile enfekte olan hastalarda düşünülmelidir. Ancak, 48 haftalık süreyeoranla toplam 24 haftalık tedavi süresi daha yüksek nüks riskiyle ilişkilendirilebilir(bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda, tedavi süresine karar verilirken kombinasyontedavisine tolerans gösterebilme ve fibroz derecesi gibi ilave prognostik faktörlerdikkate alınmalıdır. 4. haftada HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNAnegatif kalan, başlangıçta yüksek viral yüklü (YVY) (>800.000 IU/mL) ve genotip 1ile enfekte hastalarda tedavi süresinin kısaltılması, ilgili veriler sınırlı olduğundanve bu veriler kalıcı viral yanıtın önemli ölçüde negatif olarak etkilenebileceğinigösterdiğinden, daha da büyük bir dikkatle düşünülmelidir

4. haftada saptanabilir HCV RNA'sı olan HCV genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalar, tedavi öncesi viral yüküne bakılmaksızın 24 haftalık tedaviye alınmalıdırlar.Tedavinin 4. haftasında HCV negatif olan, başlangıçta DVY'si olan (<800.000 IU/mL)ve genotip 2 veya 3 ile enfekte ve 16. haftada HCV negatif olarak kalan seçilmişhastalarda 16 haftalık tedavi süresi düşünülebilir. Toplamda 16 haftalık bir tedavi, 24haftalık tedavi süresine göre, daha düşük yanıt olasılığı ve daha fazla nüks riski ileilişkilidir (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda, standart 24 haftalık tedavi süresinin dışınaçıkılması düşünülürken kombine tedaviye karşı tolerabilite ve fibroz düzeyi gibi ilaveklinik ya da prognostik etmenlerin varlığı göz önünde bulundurulmalıdır. 4. haftadaHCV'si negatifleşen, başlangıçta YVY'si olan (>800.000 IU/mL) ve genotip 2 ya da 3ile enfekte olmuş hastalarda tedavi süresinin kısaltılması daha fazla dikkatle elealınmalıdır çünkü bu durum kalıcı viral yanıtı belirgin şekilde olumsuz etkileyebilir(bkz. Tablo 1).

Genotip 5 veya 6 ile enfekte olan hastalar için mevcut veriler sınırlıdır. Bu nedenle, 48 hafta süreyle 1.000/1.200 mg ribavirinle kombinasyon tedavisi önerilmektedir.

Tablo 1: Kronik Hepatit C hastaları için kombinasyon tedavisi dozaj önerileri

Genotip	PEGASYS Dozu	Ribavirin Dozu	Süre
HVY'li* Genotip 1 DVY	180 mikrogra m	<75 kg = 1.000 mg >75 kg = 1.200 mg	24 hafta veya 48 hafta
HVY'li* Genotip 1 YVY	180 mikrogra m	<75 kg = 1.000 mg >75 kg = 1.200 mg	48 hafta
HVY'li* Genotip 4	180 mikrogra m	<75 kg = 1.000 mg >75 kg = 1.200 mg	24 hafta veya 48 hafta
HVY'siz* Genotip 1 veya 4	180 mikrogra m	<75 kg = 1.000 mg >75 kg = 1.200 mg	48 hafta
HVY'siz** Genotip 2 veya 3	180 mikrogra m	800 mg	24 hafta
HVY'li** Genotip 2 veya 3 DVY	180 mikrogra m	800 mg^(a)	16 hafta^(a) veya 24 hafta
HVY'li** Genotip 2 veya 3 YVY	180 mikrogra m	800 mg	24 hafta

*HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24. haftada HCV RNA saptanamaz;

**HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

DVY= < 800.000 lU/mL; YVY= > 800.000 lU/mL

^(a) Yüksek doz ribavirin 1.000/1.200 mg/VA/gün kullanımmın tedavi 16 günde sınırlandığında, 800 mg/gün'lük kullanımından daha yüksek yavaş viral yanıtlasonuçlanıp sonuçlanmadığı net değildir.

Cevap vermeyen ve tekrarlayan hastalarda tedaviye yeniden başlama zorunluluğu göz önüne alındığında, 16 haftalık kısaltılmış tedavinin 24 haftalık tedaviye göre kliniketkisi bilinmemektedir.

PEGASYS monoterapisi için önerilen süre 48 haftadır.

Kronik Hepatit C - önceden tedavi almış erişkin hastalar:

PEGASYS'in, ribavirin ile kombinasyon şeklinde önerilen dozu, haftada bir kez sub kutan olarak uygulanan 180 mikrogramdır. <75 kg ve >75 kg olan hastalar içingenotipe bakılmaksızın sırasıyla günde 1.000 mg ve 1.200 mg ribavirin uygulanmalıdır.

12 haftada virüs saptanan hastaların tedavisi kesilmelidir. Tedavi için önerilen toplam süre 48 haftadır. PEGASYS ve ribavirin ile önceki tedaviye cevap vermeyen genotip 1hastalarının tedavisi için önerilen toplam tedavi süresi 72 haftadır (bkz. Bölüm 5.1).

HIV-HCV Koenfeksiyonu olan erişkin hastalar:

Tek başına veya ribavirin ile kombine olarak, önerilen PEGASYS dozu genotipe bakılmaksızın, 48 hafta süreyle subkutan olarak haftada bir kez 180 mikrogramdır. <75kg ve >75 kg olan HCV genotip 1 hastaları için sırasıyla günde 1.000 mg ve 1.200 mgribavirin uygulanmalıdır. HCV genotip 1'den farklı genotipli hastalara günde 800 mg

ribavirin uygulanmalıdır. 48 haftadan daha az süreli bir tedavi yeterince araştırılmamıştır.

PEGASYS'in diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında tedavi süresi:

PEGASYS ile beraber kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine de bakınız.

PEGASYS ve ribavirin ikili tedavisi alan naif hastalarda tedaviye yanıtın veyanıtsızlığın önceden tahmin edilmesi:

Viral yükte 2 log azalma veya HCV RNA seviyelerinin saptanamaması olarak tanımlanan, 12. haftadaki erken viral yanıtın, kalıcı yanıt için işaret olabileceğigösterilmiştir (bkz. Tablo 2 ve 13).

Tablo 2:

HCV Hastalarında PEGASYS Kombinasyon Tedavisi Sırasında

Tavsiye Edilen D	ioz Rejimiyle 12. Haftadaki Viral Yanıtın Prediktif Değeri
Genotip	Negatif	Pozitif
Genotip	haftaya ^Kalıcı Prediktif kadar ^yanı Değeryanıt yok ^yok	u 1 • Kalıcı Prediktif haftadaki ^ . yanıt Değer yanıt
Genotip 1 (N = 569)	102 97 %⁹⁵(97/102)	UA7 771 %⁵⁸ ^{467 271} (271/467)
Genotip 2 ve 3 (N=96)	_{3 3} %100 ^{3 3} (3/3)	_{93 8}1 %87 ^{93 81} (81/93)

PEGASYS monoterapisi ile tedavi edilen HCV hastalarında kalıcı viral yanıt için negatif tahmin değeri %98 olmuştur.

PEGASYS monoterapisi veya ribavirin (sırasıyla %100 (130/130) veya %98 (83/85)) ile kombinasyon tedavisi gören HIV-HCV koenfekte hastalarda benzer negatif prediktifdeğer gözlenmiştir. %45'lik (50/110) ve %70'lik (59/84) pozitif prediktif değerler,kombinasyon tedavisi gören genotip 1 ve genotip 2/3 HIV-HCV koenfeksiyonluhastalarda gözlenmiştir.

PEGASYS ve ribavirin ikili tedavisi alan önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda yanıtın veya yanıtsızlığın tahmin edilmesi:

48 veya 72 hafta yeniden tedavi edilmiş yanıtsız hastalarda, tedavi sırasında sürdürülebilir virolojik yanıt için en iyi belirleyicinin 12. haftadaki viral supresyon(HCV RNA saptanmaması, HCV RNA<50 IU/mL olarak tanımlanabilir) olduğugösterilmiştir. 12. haftada viral supresyonun elde edilmediği durumda, 48 veya 72haftada virolojik yanıtın görülmeme olasılığı, sırasıyla %96 (363/380) ve %96(324/339)'dır. 12. haftada viral supresyonun elde edildiği durumda, 48 veya 72 haftadavirolojik yanıtın görülme olasılığı sırasıyla %35 (20/57) ve %57 (57/100)'dir.

Erişkin hastalarda advers etkiler için doz ayarlanması:

Genel

Orta veya şiddetli derecede advers reaksiyonlar (klinik ve/veya laboratuvar) için doz değişikliği gerektiğinde, yetişkin hastalar için başlangıçtaki doz azaltımı olarak 135mikrograma inilmesi genelikle yeterli olur. Ancak bazı durumlarda, dozun 90

mikrogram veya 45 mikrograma düşürülmesi gerekebilir. Advers reaksiyon ortadan kalktığında, doz artışları veya orijinal doza dönüş düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Hematolojik (bkz Tablo 3):

Yetişkinler için, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 500 ile <750 hücre/mm³ olduğunda doz azaltımı önerilir. MNS <500 hücre/mm³ olan hastalarda MNS >1.000 hücre/mm³ olanakadar tedavi ertelenmelidir. Tedaviye yeniden 90 mikrogram PEGASYS ile başlanmalıve nötrofil sayısı izlenmelidir.

sayısı 25.000 hücre/mm³'ün altına düştüğünde

Trombosit sayısı 25.000 hücre/mm³ ile <50.000 hücre/mm³ ise dozun 90 mikrograma düşürülmesi önerilir. Trombosittedavinin kesilmesi önerilir.

Yetişkinlerde tedaviye bağlı aneminin yönetimi için spesifik tavsiyeler şu şekildedir:

Aşağıdakilerden herhangi birisi geçerli olduğunda, ribavirin dozu günde 600 miligrama

düşürülmelidir (sabah 200 miligram ve akşam 400 miligram):

• Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta, hemoglobin seviyesinde <10g/dL ve >8,5 g/dL'ye bir düşüş yaşarsa, veya

• Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hasta, tedavi sırasında herhangi bir 4haftalık süre içinde hemoglobin seviyesinde >2 g/dL'lik bir düşüş yaşarsa.Başlangıçtaki doza dönüş önerilmemektedir.

Aşağıdakilerden herhangi biri geçerli olduğunda ribavirin kullanımına son verilmelidir:

• Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesindedoğrulanmış <8,5 g/dL'ye bir düşme yaşarsa

• Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hastada 4 hafta süreyle dozun azaltılmasınarağmen <12 g/dL hemoglobin değeri devam ederse.

• Anormallik ortadan kalktığında günlük 600 miligramla tekrar ribavirine başlamakve tedaviyi gerçekleştiren doktorun takdirine göre 800 miligrama yükseltmek üzereharekete geçilebilir. Başlangıçtaki doza dönüş önerilmemektedir.

Tablo 3: Yetişkin hastalarda istenmeyen etkiler için doz ayarlanması (daha fazla

	Ribavirinin 600 mg'adüşürülmesi	Tutulan ribavirin	PEGASYS'in 135/90/45 mikrograma düşürülmesi	Tutulan PEGASYS	Kombinasyonun kesilmesi
Mutlak nötrofil sayımı			500<750 hücre/mm³	<500 hücre/mm³
Trombosit sayımı			<50.000 hücre/ mm³>25.000hücre/ mm³		<25.000 hücre/mm³
Hemoglobin -kalp hastalığı yok	<10 g/dL ve >8,5 g/dL	<8,5 g/dL

Hemoglobin	Herhangi 4	4
-kalp	hafta	haftalık
hastalığı sabit	boyunca >	düşük
	2g/dL	doza
	azalma	rağmen <12g/dL

Ribavirine karşı intolerans durumunda PEGASYS monoterapisine devam edilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Kronik Hepatit C'li hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerde dalgalanmalar yaygındır. PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda, viral yanıt olanlardahil olmak üzere, ALT düzeylerinde başlangıç seviyesine göre artışlar gözlenmiştir.

Kronik Hepatit C erişkin hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, kombine tedavi alan 451 hastanın 8'inde doz ayarlaması gerektirmeden düzelen izole ALT artışları (>10 xnormalin üst sınırı veya ALT> 10 x başlangıç seviyesi olan hastalar için >2 x başlangıçseviyesi) görülmüştür. ALT artışı progresif veya kalıcı ise, doz ilk olarak 135mikrograma düşürülmelidir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeylerindeki artış progresifolduğunda veya bu artışa bilirubin düzeyinde artış veya karaciğer dekompansasyonbulguları eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit B hastaları için, bazen normalin üst sınırını 10 kat aşan ALT seviyelerinde alevlenmeler seyrek değildir ve immün klerensi yansıtabilir. ALT >10 xnormalin üst sınırı olduğunda normalde tedaviye başlanmamalıdır. ALT alevlenmelerisırasında tedaviye karaciğer fonksiyonları daha sık izlenerek devam edilmesine önemverilmelidir. Eğer PEGASYS dozu azaltılırsa veya bırakılırsa, alevlenme kayboluncatedaviye devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Abdomen veya uyluk bölgesine subkutan olarak uygulanır. PEGASYS'in kol bölgesine uygulama sonrası yapılan çalışmalarda PEGASYS maruziyetinde azalma görülmüştür(bkz. Bölüm 5.2).

PEGASYS, hasta veya hasta yakını tarafından uygulanacak şekilde tasarlanmıştır. Her bir şırınga tek kullanımlık olup yalnız bir kişi tarafından kullanılmalıdır.

Sağlık mensubu olmayan profesyonellerin bu tıbbi ürünü uygulaması için uygun eğitim verilmesi tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. İleri derece böbrek yetmezliği veya son safha böbrek hastalığı olan hastalarda135 mikrogramlık bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Başlangıç dozuveya böbrek yetmezliği seviyesine bakılmaksızın, hastalar izlenmelidir ve tedavisüresince istenmeyen etki görülmesi durumunda uygun PEGASYS doz azaltımlarıyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Kompanse sirozlu (örneğin; Child-Pugh A) hastalarda, PEGASYS'in etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Dekompanse sirozlu (örneğin; Child-Pugh B veya C veyakanamalı özofagus varisli) hastalarda PEGASYS değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm4.3).

Child-Pugh sınıflandırması hastaları, sırasıyla 5-6, 7-9 ve 10-15 skorlarına denk gelen A, B ve C veya “Hafif', “Orta” ve “Ciddi” gruplarına ayırmaktadır.

Değişen Değerler

Değer	Anormallik derecesi	Skor
Ensefalopati	Yok	1
	Sınıf 1-2	2
	Sınıf 3-4*	3
Asit	Yok	1
	Hafif	2
	Orta	3
S-Bilirubin	<2	1
(mg/dL)	2-3	2
	>3	3
Uluslararası birimler	<34	1
sistemi birimi = mikromol/l	34-51	2
	>51	3
S-Albumin	>3.5	1
(g/dL)	3,5-2,8	2
	<2,8	3
INR	<1,7	1
	1,7-2,3	2
	>2,3	3

* Trey, Burns ve Sounders'a göre sınıflandırma (1966)

Pediyatrik popülasyon:

PEGASYS, içerdiği benzil alkol yardımcı maddesi nedeniyle, yenidoğanlarda ve üç yaşına kadar olan çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Tedavilerine 18. yaş gününden önce başlayan hastalar, tedavi tamamlanıncaya kadar pediyatrik dozlamaya devam etmelidirler.

PEGASYS'in pediyatrik hastalardaki pozolojisi Vücut Yüzey Alanına (VYA) bağlıdır. VYA'nın hesaplanmasında, Mosteller denkleminin kullanılması önerilir:

VYA (m²) = V((Boy (cm) x Ağırlık (kg))/3.600

Kronik Hepatit B hastalarında önerilen tedavi süresi 48 haftadır.

Kronik Hepatit B için tedaviye başlamadan önce, devamlı bir şekilde yükselen serum ALT düzeyleri kanıtlanmış olmalıdır. Başlangıç ALT düzeyinde artış görülmeyen veyaminimal artış görülen hastalarda yanıt oranı daha düşüktür (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik Kronik Hepatit C hastalarında ribavirin ile kombinasyon halinde PEGASYS tedavisinin süresi viral genotipe bağlıdır. Başka bir genotip ile enfekte olan hastalar 48haftalık tedavi alırken, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olan hastalar 24 haftalık tedavialmalıdırlar. 24 haftalık başlangıç tedavisine rağmen HCV-RNA'sı hala saptanabilirdüzeylerde olan hastalarda, tedaviye devam edildiği takdirde sürdürülebilir bir virolojikyanıt elde etme olasılıkları bulunmadığından tedavi kesilmelidir.

VYA'ları 0,54 m²'den büyük olan 3 ila 17 yaş arası Kronik Hepatit B'li çocuk ve adolesanlar ve VYA'ları 0,71 m²'den büyük olan 5 ila 17 yaş arası Kronik Hepatit C'liçocuk ve adolesanlar için önerilen PEGASYS dozları Tablo 4'te verilmiştir.

Tablo 4: Kronik hepatit B'li ve kronik hepatit C'li pediyatrik hastalar için önerilen PEGASYS dozları

Vücut Yüzey Alanı (VYA) aralığı (m²)		Haftalık doz (mcg)
KHC	KHB
0,71-0,74	0,54-0,74	65
0,75-1,08		90
1,09-1,51		135
>1,51		180

Pediyatrik hastalar için doza ara verilmesi ya da dozun kesilmesi düşünülmeden önce, toksisitelere bağlı olarak üç seviyeye kadar doz değişikliği yapılabilir (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: Kronik hepatit B'li ya da kronik hepatit C'li pediyatrik hastalarda

Başlangıç dozu ^(mcg⁾	1 kademe azaltma ^(mcg⁾	2 kademe azaltma ^(mcg⁾	3 kademe azaltma ^(mcg⁾
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

KHB ve KHC'li pediyatrik popülasyonlarda toksisiteler için önerilen PEGASYS doz değişiklikleri Tablo 6'da verilmiştir.

Tablo 6: Kronik hepatit B'li ya da kronik hepatit C'li pediyatrik hastalarda

Toksisite	PEGASYS Doz Değişikliği
Nötropeni	500 ila < 750 hücre/mm³: Ani 1 kademe ayarlama. 250 ila < 500 hücre/mm³: > 1.000 hücre/mm³ olana kadar dozlamaya ara verilir; daha sonra 2 kademe azaltma ile dozadevam edilir ve takip edilir. < 250 hücre/mm³ (veya febril nötropeni): tedavi sonlandırılmalıdır.
Trombositopeni	Trombosit 25.000 ila < 50.000 hücre/mm³: 2 kademe azaltma. Trombosit < 25.000 hücre/mm³: tedavi sonlandırılır.
Artmış alanin aminotransferaz	> 5 x NÜS ila < 10 x NÜS inatçı veya artan yükselmelerde dozu 1 kademe azaltın ve sabit olduğundan veya azaldığından emin olmak

(ALT)	için haftalık ALT düzeyini takip edin.
	> 10 x NÜS inatçı ALT değerlerinde tedavi sonlandırılmalıdır.

Pediyatrik hastalarda doz ayarlama - PEGASYS ve ribavirin ile ikili tedavi

5 ile 17 yaş arası KHC'li çocuklar ve adolesanlar için önerilen ribavirin dozu, günde iki doza bölünmüş 15 mg/kg/günlük bir hedef doz ile hastanın vücut ağırlığına bağlıdır. 23kg veya daha ağır çocuklar ve adolesanlar için 200 mg ribavirin tabletlerinin kullanıldığıdoz planı Tablo 7'de verilmiştir. Hastalar ve hasta bakıcılar 200 mg tabletleri kırmayaçalışmamalıdırlar.

Tablo 7: Kronik hepatit C'li 5 ile 17 yaşındaki pediyatrik hastalar için ribavirin doz önerileri

Vücut ağırlığı kg (lbs)	Ribavirin günlük dozu (Yaklaşık 15 mg/kg/gün)	Ribavirin tablet sayısı
23-33 (51-73)	400 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce 1 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
34-46 (75-101)	600 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce 2 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
47-59 (103-131)	800 mg/gün	2 x 200 mg tablet Öğleden Önce 2 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
60-74 (132-163)	1.000 mg/gün	2 x 200 mg tablet Öğleden Önce 3 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
>75 (>165)	1.200 mg/gün	3 x 200 mg tablet Öğleden Önce 3 x 200 mg tablet Öğleden Sonra

Ribavirinin kesinlikle monoterapi olarak verilmemesi gerektiğini belirtmek önemlidir. Aksi belirtilmedikçe diğer tüm toksisitelerin yönetilmesinde erişkinlere yönelik önerilerizlenmelidir.

Pediyatrik hastalarda, tedaviye bağlı gelişen anemi gibi ribavirin tedavisi ile ilişkili toksisiteler, tüm dozun azaltılmasıyla yönetilmiş olacaktır. Doz azaltma düzeyleri Tablo8'de verilmiştir.

Tablo 8: Kronik hepatit C'li pediyatrik hastalarda ribavirin doz değişikliği önerileri

Tam doz (Yaklaşık 15mg/kg/gün)	Bir adım doz değişikliği (Yaklaşık 7,5mg/kg/gün)	Ribavirin tablet sayısı
400 mg/gün	200 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce
600 mg/gün	400 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce 1 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
800 mg/gün	400 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce 1 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
1.000 mg/gün	600 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce 2 x 200 mg tablet Öğleden Sonra
1.200 mg/gün	600 mg/gün	1 x 200 mg tablet Öğleden Önce 2 x 200 mg tablet Öğleden Sonra

3 ile 5 yaş arası KHC'li ya da daha önce yeterli şekilde tedavi edilmemiş pediyatrik hastaların tedavisinde PEGASYS ile ilgili deneyim sınırlıdır. HCV/HIV ya da böbrekyetmezliği ile koenfekte olan pediyatrik hastalar ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda PEGASYS tedavisini başlatırken önerilen haftada 1 kez 180 mikrogramlık dozun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye, alfa interferonlara veya Bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumundaOtoimmün hepatitler

Şiddetli hepatik disfonksiyon veya karaciğerin dekompanse sirozu

Son altı ayda, stabil olmayan veya kontrolsüz kalp hastalığı dahil önceden var

olan ciddi kalp hastalığı geçmişi olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

Atazanavir ve indinavir gibi ilaçlardan kaynaklanan indirekt hiperbilirubinemiye bağlı olanlar hariç sirozlu ve Child-Pugh skoru >6 olan HIV-HCV hastalarındaTelbivudin ile kombinasyonda (bkz. Bölüm 4.5)

Yenidoğanlar ve üç yaşına kadar olan çocuklarda (benzil alkol yardımcı maddesi nedeniyle. Benzil alkol için bkz. Bölüm 4.4),

Pediyatrik hastalarda, özellikle ciddi depresyon, intihar düşüncesi veya teşebbüsü olmak üzere ciddi psikiyatrik sorunu olan ya da öyküsü bulunanhastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Psikiyatrik ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS):

Bazı hastalarda PEGASYS tedavisi sırasında ve hatta tedavi kesildikten sonra çoğunlukla 6 aylık izlem döneminde özellikledepresyon, intihar düşünceleri ve intihar girişimi gibi ciddi MSS etkileri gözlenmiştir.Alfa interferonlarla, saldırgan davranışlar (bazen cinayet düşüncesi gibi başkalarınayönelik davranışlar), bipolar bozukluklar, mani, konfüzyon ve mental durumdeğişiklikleri gibi diğer MSS etkileri gözlenmiştir. Tüm hastalar psikiyatrik bozuklukbelirtileri veya bulguları açısından yakından takip edilmelidir. Eğer psikiyatrik bozuklukbelirtileri görünürse tedavi eden hekim tarafından bu istenmeyen etkilerin olası ciddiyetiakılda tutulmalı ve uygun tedavi çözümü düşünülmelidir. Psikiyatrik belirtiler devameder veya kötüleşirse veya intihar düşüncesi saptanırsa PEGASYS tedavisinin kesilmesive hastanın gereken psikiyatrik müdahale yapılarak izlenmesi önerilmektedir.

Ağır psikiyatrik durum varlığı veya öyküsü olan hastalar:

Ciddi psikiyatrik rahatsızlığı veya öyküsü olan hastalarda PEGASYS tedavisinin gerekli olduğu durumlarda, buancak psikiyatrik durumu gerekli kişisel tanı ve tedavi yöntemleri ile sağlandıktan sonrabaşlanmalıdır.

Ciddi psikiyatrik rahatsızlığı veya öyküsü olan çocuklarda ve adolesanlarda PEGASYS kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Madde kullammı/bağımlılığı olan hastalar:

Tekrarlayan madde (alkol, esrar vs.) kullanım bozukluğu olan HCV bulaşmış hastaların interferon ile tedavi edilmesisırasında psikiyatrik bozuklukların gelişme veya alevlenme riski yüksektir. Buhastalarda alfa interferon tedavisi gerekli görüldü ise, tedaviye başlamadan öncepsikiyatrik ko-morbiditelerin varlığı ve farklı maddelerin kullanım potansiyeli dikkatledeğerlendirilerek uygun şekilde yönetilmelidir. Gerekli ise, hastanın tedavisi ve takibiiçin bir zihinsel sağlık veya bağımlılık uzmanı dahil olmak üzere bir interdisiplineryaklaşım düşünülmelidir. Hastalar tedavi boyunca ve tedavi kesildikten sonra yakındantakip edilmelidir. Psikiyatrik bozuklukların ve madde bağımlılığının gelişmesi veyayeniden ortaya çıkması durumunda erken müdahale edilmesi tavsiye edilir.

Büyüme ve gelişme (çocuklar ve adolesanlar):

3 ila 17 yaş arası hastalarda 48 haftaya kadar süren PEGASYS +/- ribavirin tedavisi sırasında kilo kaybı ve büyümeinhibisyonu yaygın şekilde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Tedaviden beklenen fayda, klinik çalışmalarda çocuk ve adolesanlar için gözlemlenen güvenlilik bulgularına göre vaka bazında dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8ve 5.1). Tedavi sırasında, PEGASYS +/- ribavirin ile uygulanan tedavinin geri dönmesibelirsiz olan bir büyüme inhibisyonunu tetiklediği göz önünde bulundurulmalıdır.

Büyüme inhibisyonu riski, hastalık ilerleme bulgusu (özellikle fibrozis), hastalık ilerlemesini olumsuz şekilde etkileyebilecek komorbiditeler (örn. HIV koenfeksiyonu)ve prognostik yanıt faktörleri (HBV enfeksiyonu için çoğunlukla HBV genotipi ve ALTdüzeyleri; HCV enfeksiyonu için ise çoğunlukla HCV genotipi ve HCV-RNAdüzeyleri) gibi çocuğun hastalık özelliklerine karşı değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm5.1).

Büyüme inhibisyonu riskini azaltmak için, çocuk, pubertal büyüme sonrası mümkün olan en kısa zamanda tedavi edilmelidir. Cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun sürelietkilerle ilgili veri bulunmamaktadır.

Tedavi öncesi ve sırasında laboratuvar testleri

PEGASYS monoterapisine veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisine başlamadan önce, standart hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar testlerinin yapılmasıtüm hastalar için önerilir.

Aşağıdakiler tedaviye başlanmadan önceki başlangıç değerleri olarak kabul edilebilir:

- Trombosit sayısı > 90.000 hücre/mm³

- Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) >1.500 hücre/mm³

- Uygun şekilde kontrol edilmiş tiroid fonksiyonları (TSH ve T4)

İki ve dört hafta sonra hematolojik testler, dördüncü haftada biyokimyasal testler tekrarlanmalıdır. Tedavi sırasında, ilave testler periyodik olarak yapılmalıdır (glikoztakibini de içeren).

Klinik çalışmalarda, PEGASYS tedavisinin genellikle tedavinin ilk 2 haftasında başlayan, total beyaz kan hücresi (BKH) sayısı ve MNS'deki düşüş ile ilişkili olmuştur(bkz. Bölüm 4.8). 8 haftalık tedaviden sonra progresif düşüşler yaygın olmamıştır.MNS'teki düşüş, doz azaltımı veya tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüdür (bkz. Bölüm4.2) ve MNS değerleri hastaların çoğunda 8 hafta sonra normal değerlere, hastalarıntamamında ise yaklaşık 16 hafta sonra başlangıç değerlerine dönmüştür.

PEGASYS tedavisi, tedavi sonrası gözlem döneminde tedavi öncesi (başlangıç) değerlere dönen, trombosit sayısındaki düşüş ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8). Bazıdurumlarda doz değişikliği gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik araştırmalarda PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi alan Kronik Hepatit C hastalarında %15'e varan oranda anemi (hemoglobin <10 g/dL) oluştuğu görülmüştür.

Sıklık, tedavi süresine ve ribavirin dozuna bağlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Anemi gelişme riski kadınlarda daha yüksektir.

PEGASYS diğer potansiyel miyelosupresif ajanlar ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Literatürde, peginterferon ve ribavirinin azatiyoprin ile eşzamanlı kullanımının ardından 3 ila 7 hafta içinde pansitopeni (kırmızı kan hücreleri, nötrofiller ve trombositlerdebelirgin düşüş) ve kemik iliği supresyonu bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite, HCVantiviral tedavisi ve azatiyoprinin eşzamanlı kullanımının bırakılmasına bağlı olarak 4-6hafta içinde geri dönüşlü olmuştur ve iki tedaviden birine yeniden başlamasına bağlıolarak tekrarlamamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Önceki tedavinin başarısız olduğu Kronik Hepatit C hastalarında, PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisinin kullanılması, daha önceki tedavilerini istenmeyenhematolojik etkiler nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadar çalışılmamıştır.Tedavi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk ve yararlarını dikkatleölçmelidir.

Endokrin sistemi

PEGASYS de dahil olmak üzere, alfa interferonların kullanımı ile tiroit fonksiyonunda anormallikler veya mevcut tiroit bozukluklarında kötüleşme bildirilmiştir. PEGASYStedavisine başlamadan önce TSH ve T4 düzeyleri ölçülmelidir. TSH düzeyleri ilaçlarlanormal düzeyde tutulabilirse PEGASYS tedavisine başlanabilir veya devam edilebilir.Tedavi sırasında bir hasta tiroid bozukluğu ile uyumlu klinik belirtiler ortaya çıkarsaTSH düzeylerine bakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). PEGASYS ile tedavi edilen hastalardahipoglisemi, hiperglisemi ve diabetes mellitus gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İlaçtedavisi ile etkili bir biçimde kontrol edilemeyen bu koşullardaki hastalarda, PEGASYSmonoterapisine veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisine başlanmamalıdır.Tedavi sırasında bu koşulların meydana geldiği veya ilaç tedavisi ile kontrol edilemeyenhastalarda PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Hipertansiyon, supraventriküler aritmiler, konjestif kalp yetmezliği, göğüs ağrısı ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyovasküler olaylar, PEGASYS'in de dahil olduğuinterferon tedavileri ile ilişkilendirimiştir. Önceden kardiyak anormallikleri bulunanhastaların, tedaviye başlamadan önce bir elektrokardiyogram çektirmeleri tavsiye edilir.Kardiyovasküler durumda herhangi bir kötüleşme varsa, tedavi askıya alınmalı veyasona erdirilmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda anemi ribavirin dozununazaltılmasını veya kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonu

Tedavi sırasında hepatik dekompansasyon bulguları gelişen hastalarda PEGASYS tedavisi kesilmelidir. PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda, viral yanıt olanlar dahilolmak üzere, ALT düzeylerinde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Doz azaltımınarağmen ALT düzeyindeki artış progresif ve klinik açıdan anlamlı olduğunda veya buartışa bilirubin düzeyinde artış eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.8).

Kronik Hepatit B'de, Kronik Hepatit C'nin aksine, tedavi sırasındaki hastalık alevlenmeleri seyrek olmayıp, serum ALT düzeylerinde geçici ve potansiyel olarakanlamlı artışlarla karakterizedir. HBV'de PEGASYS ile gerçekleştirilen klinikçalışmalarda, belirgin transaminaz alevlenmelerine, hepatik dekompansasyon bulgularıolmaksızın, diğer hepatik fonksiyonlarında hafif değişiklikler eşlik etmiştir. Normalinüst sınırını 10 kat aşan alevlenme vakalarının yaklaşık yarısında PEGASYS dozuazaltılırken veya transaminaz yükselmeleri ortadan kayboluncaya dek durdurulurken,kalanlarda tedavi değiştirilmeden sürdürülmüştür. Her durumda hepatik fonksiyonlarındaha sık olarak izlenmesi önerilmiştir.

Aşırı duyarlılık

Alfa interferon tedavisi süresince ciddi, akut aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin; ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) çok seyrek olarak gözlenmiştir.Bu tip bir durum meydana geliyorsa, tedavi kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye derhalbaşlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Otoimmün hastalıklar

Alfa interferonlarla tedavi sırasında otoantikorların ve otoimmün bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün hastalıkların gelişmesine yatkınlığı olan hastaların riski dahafazla olabilir. Otoimmün bozukluklarla uyumlu belirti ve bulguları olan hastalardikkatle değerlendirilmeli ve interferon tedavisine devam etmenin yarar-risk durumutekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8, Endokrin sistem).

İnterferon tedavisi alan Kronik Hepatit C'li hastalarda Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu görülmüştür. Bu sendrom, gözleri, işitme sistemini, beyin ve omurilik zarı vecildi etkileyen granülomatöz enflamatuar bir rahatsızlıktır. VKH sendromundan şüpheediliyorsa, antiviral tedavisi kesilmeli ve korikosteroid tedavisi düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Ateş/Enfeksiyonlar

Ateş, interferon tedavisi sırasında yaygın biçimde bildirilen grip benzeri sendromla ilişkili olmasına rağmen, ısrarcı ateşin diğer nedenleri, özellikle ciddi enfeksiyonlar(bakteriyel, viral, fungal), nötropenik hastalarda dışlanmalıdır. PEGASYS'in de dahilolduğu alfa interferonlarla yapılan tedavilerde, ciddi enfeksiyonlar (bakteriyel, viral,fungal) ve sepsis bildirilmiştir. Uygun anti infektif tedaviye hemen başlanmalıdır vetedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Oküler değişiklikler

PEGASYS'in neden olduğu seyrek vakalarda görme kaybına yol açabilen retina hemorajisi, iskemik alanlar, papilödemi, optik nöropati ve retinal arter veya ventıkanıklığı bildirilmiştir. Tüm hastalar temel bir göz muayenesinden geçirilmelidir. Görmeazalması veya kaybından yakınan her hasta vakit kaybetmeden kapsamlı bir gözmuayenesine alınmalıdır. Önceden oftalmolojik rahatsızlıkları (örneğin; diyabet veyahipertansif retinopati) olan hastaların, PEGASYS tedavisi sırasında periyodik gözmuayeneleri yapılmalıdır. Oftalmolojik rahatsızlıkları yeni ortaya çıkan veya kötüleşenhastalarda PEGASYS tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner değişiklikler

PEGASYS tedavisi sırasında dispne, pulmoner infiltrasyonlar, pnömoni ve pnömonitin dahil olduğu pulmoner semptomlar bildirilmiştir. Israrcı veya açıklanamayan pulmonerinfiltrasyonlar veya akciğer fonksiyon yetmezliği durumunda tedavi kesilmelidir.

Cilt bozuklukları

Alfa interferon kullanımının sedef hastalığına ve sarkoidozise neden olduğu veya bu hastalıkları alevlendirdiği bilinmektedir. Sedef hastalığı olan hastalarda PEGASYSdikkatle kullanılmalı, sedef hastalığı lezyonlarının artması veya kötüleşmesi durumundatedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Transplantasyon

Karaciğer ve diğer organ transplantasyonu olan hastalarda PEGASYS ve ribavirin tedavisinin güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. PEGASYS'in tek başına veyaribavirin ile kombine kullanımında karaciğer ve böbrek greft reddi bildirilmiştir.

HIV-HCV koenfeksiyonu

Her bir ürünün spesifik toksisitelerinin ve ribavirin ile veya ribavirinsiz PEGASYS'in toksisitesi ile örtüşme potansiyelinin bilinirliği ve yönetimi için, HCV tedavisi ilebirlikte eş zamanlı olarak kullanılacak antiretroviral tıbbi ürünlerin ürün bilgilerinebakınız. NR15961 çalışmasında ribavirin ile birlikte veya sadece stavudin ve interferontedavisi alan hastalarda pankreatit ve/veya laktik asidoz insidansı %3 olmuştur (12/398).

HIV bulaşmış ve YDAART (Yüksek Derecede Aktif Anti-Retroviral Tedavi) alan hastalarda laktik asidoz gelişme riski yüksektir. Bu nedenle, YDAART tedavisinePEGASYS ve ribavirin eklenmesinde dikkatli olunmalıdır (bkz. ribavirin Kısa ÜrünBilgisi).

İleri sirozlu ve YDAART (Yüksek Derecede Aktif Anti-Retroviral Tedavi) tedavisi gören koenfeksiyonlu hastalarda, PEGASYS de dahil olmak üzere, alfa interferonlarlakombine ribavirin tedavisi uygulandığında, karaciğer dekompansasyonu ve ölüm riskiyüksek olabilir. Hepatik dekompanzasyon ile ilişkili olabilen koenfekte sirozhastalarında başlangıç değişkenleri şunları içererir: artmış serum bilirubin, azalmışhemoglobin, artmış alkalin fosfataz veya azalmış trombosit sayısı ve didanozin (ddl) iletedavi.

Ribavirin ile birlikte zidovudin kullanılması, yüksek anemi riski nedeniyle, önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi sırasında, koenfeksiyonlu hastalar hepatik dekompansasyon belirtileri ve semptomları (asit, ensefalopati, varis kanaması, karaciğerin sentez fonksiyonubozukluğu; örneğin Child-Pugh skoru >7) için yakından izlenmelidir. Child-Pugh skorutedaviye bağlı faktörler (örneğin; indirekt hiperbilirubinemi, azalmış albumin)tarafından etkilenebilir ve hepatik dekompansasyona kesin olarak bağlanamaz. Hepatikdekompansasyon olan hastalarda PEGASYS tedavisine derhal son verilmelidir.

CD4 seviyesi 200 hücre/mikrolitreden az olan HIV-HCV bulaşmış hastalarda güvenlilik ve etkililik bilgileri sınırlıdır. Bu nedenle düşük CD4 seviyesi olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Dental ve periodontal hastalıklar

PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal hastalıklar bildirilmiştir. Buna ek olarak, PEGASYS ve ribavirinkombinasyonu ile uzun süreli tedavi sırasında oluşan ağız kuruluğunun diş ve ağızmukozası üzerinde hasar verici etkisi olabilir. Hastalar günde iki kez dişlerini iyicefırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. Buna ek olarak, bazıhastalarda kusma görülebilir. Bu reaksiyon ortaya çıkarsa, sonrasında ağızlarını iyiceyıkamaları tavsiye edilmelidir.

Peginterferonun uzun süre idame monoterapi olarak kullanılması (onaylanmamış kullanım)

Farklı düzeylerde fibrozu olan yanıtsız HCV hastalarında yapılmış bir randomize kontrollü ABD araştırmasında (HALT-C) 3,5 yıl boyunca 90 mikrogram/haftaPEGASYS monoterapisi incelenmiş ve fibrozisin ilerleme hızında ve ilişkili klinikolaylarda herhangi bir anlamlı azalma gözlemlenmemiştir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez''.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 10 mg benzil alkol ihtiva eder. Premetüre bebekler ve yenidoğanlara uygulanmaması gerekir. Bebeklerde ve 3 yaşına kadar olan çocuklardatoksik reaksiyonlara ve alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim araştırmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

PEGASYS'in 4 hafta süreyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sağlıklı erkek olgulara uygulanması tolbutamidin (CYP2C9), mefenitoin (CYP2C19), debrisokin(CYP2D6), ve dapson (CYP3A4) farmakokinetik profilleriüzerinde etki

göstermemiştir. Bu, PEGASYS'in sitokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 ve 2D6 izoenzimlerinin

in vivo

metabolik aktivitelerine etkisinin olmadığı düşünülmektedir.

Aynı çalışmada teofilinin (sitokrom P4501A2 aktivitesi belirteci) EAA'sında yaklaşık %25 artış olmuştur ve bu, PEGASYS'in sitokrom P450 1A2 aktivitesinin zayıf birinhibitörü olduğunu göstermiştir. Teofilin ile birlikte PEGASYS alan hastalarda,serumdaki teofilin konsantrasyonları izlenmeli ve teofilin dozunda uygun ayarlamayapılmalıdır. Teofilin ve PEGASYS etkileşiminin 4 haftalık PEGASYS tedavisindensonra en yüksek düzeye ulaşması muhtemeldir.

HCV monoenfeksiyonu ve HBV monoenfeksiyonu olan hastalar:

Eş zamanlı metadon idame tedavisini (medyan doz 95 mg; 30 mg ile 150 mg arası) beraberinde alan 24 HCV hastasıyla yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 4 haftaboyunca haftada bir PEGASYS 180 mikrogram ile yapılan tedavi, ortalama metadonseviyelerinde başlangıç değerine göre %10 ila %15 yükselme ile ilişkilendirilmiştir. Bubulgunun klinik olarak önemi bilinmemektedir, buna rağmen hastalar metadontoksisitesinin bulgu ve semptomlarına karşın sürekli takip edilmelidir. Özellikle yüksekdoz metadon alan hastalarda QTc uzaması riski akılda tutulmalıdır.

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkiye sahip olduğundan, azatiyoprinmetobolizmasına etki edebilir ve 6-metiltiyoinozin monofosfat (6- MTIMP)'ınbirikmesine sebep olabilir. Azatiyoprin ile eşzamanlı olarak peginterferon alfa-2a veribavirin kullanmaktan kaçınılmalıdır. Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin veazatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten fazla olduğunda, eşzamanlıazatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zamandurdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir(bkz. Bölüm 4.4).

Pivotal Faz III çalışmalarının farmakokinetik alt çalışamalarından elde edilen sonuçlar HBV hastalarında lamivudinin PEGASYS üzerinde veya HCV hastalarında PEGASYSve ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığını göstermiştir.

HBV tedavisinde günlük telbivudin 600 mg'ın haftada bir 180 mikrogram subkutan pegile interferon alfa-2a kombinasyonu uygulamasını araştıran, bir klinik çalışma,kombinasyonun periferal nöropati gelişme riskinin artması ile ilişkili olduğunugöstermiştir. Bu olayların arkasındaki mekanizma bilinmemektedir. Bu nedenle,telbivudin ile diğer interferonların (pegile veya standart) birlikte kullanılması da riskartışına yol açabilir. Bu çeşit bir risk artışı diğer interferonlar (pegile veya standart) içingöz ardı edilemez. Bununla beraber telbivudinin interferon alfa (pegile veya standart) ilekombinasyonun yararları halihazırda tespit edilmemiştir. Bundan dolayı PEGASYS'intelbivudin ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalar:

Bazı nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin ve zidovudin veya stavudin) intraselüler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini araştırmak içindüzenlenen 12 haftalık bir farmakokinetik alt çalışmasını tamamlayan 47 HIV-HCVkoenfeksiyonlu hastada ilaç etkileşimine ait bir bulgu gözlenmemiştir. Fakat, yüksekdeğişkenlik nedeniyle güven aralıkları oldukça geniştir. Ribavirinin plazmada bulunuşu,eş zamanlı olarak nükleozid revers transkiptaz inhibitörleri (NRTI) uygulanmasındanetkilenmemiştir.

Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında, didanozin veya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5'-trifosfat)

in vitro

maruz kalma artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte ölümcülkaraciğer yetmezliği ve bunun yanı sıra periferik nöropati, pankreatit ve semptomatikhiperlaktasidemi/laktik asidoz bildirilmiştir.

Zidovudinin HIV tedavisine dahil olması durumunda ribavirine bağlı alevlenen anemi vakaları bildirilmiştir, ancak tam mekanizması hala aydınlanmamıştır. Anemi riskiniarttırması nedeniyle ribavirinin zidovudin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4). Bu durum ortaya çıktığında, zidovudinin kombine anti-retroviral tedavidedeğiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudine bağlı anemi öyküsübilinen hastalar için önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim araştırmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C : Monoterapi olarak kullanıldığında

Gebelik kategorisi: X: Ribavirin ile birlikte kullanıldığında (PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin ürün bilgilerine de bakınız.)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Peginterferon alfa-2a'nın doğurganlık etkisi üzerine herhangi bir çalışma mevcut değildir. Diğer alfa interferonlarla olduğu gibi, PEGASYS tedavisi gören çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalarıkonusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

PEGASYS'in gebelerde kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.PEGASYS, gerekliolmadıkça (olası yarar fetüsün maruz kalacağı potansiyel riski gerekçelendirir ise)gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Ribavirinle birlikte kullanım

Ribavirine maruz kalan tüm hayvanlarda anlamlı teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Ribavirin tedavisi gebelerde kontrendikedir. Kadın hastalarda veyaPEGASYS'ile birlikte ribavirin alan erkek hastaların partnerlerinde gebeliği önlemeyeçok dikkat edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi sırasında vetedavi tamamlandıktan sonra 4 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarıgerekir. Erkek hastalar veya eşleri tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonraki 7ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin ürün bilgilerine de bakınız.

PEGASYS gebe kadınlarda ribavirin ile beraber kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Peginterferon alfa-2a ve/veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde oluşabilecek potansiyel istenmeyen etkilernedeniyle tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

PEGASYS'in üreme üzerine etkisi ile ilgili çalışma yoktur. Dişi maymunlarda peginterferon alfa-2a ile birlikte menstrüel döngünün uzadığı görülmüştür (bkz. Bölüm5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEGASYS'in araç ve makine kullanmaya etkisi hafif veya orta düzeydedir. Baş dönmesi, konfüzyon, uyku hali veya halsizlik hisseden hastalar araç ve makinekullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Yetişkin hastalarda Kronik Hepatit B

48-haftalık tedavi ve 24-haftalık izleme süresi içeren klinik çalışmalarda, PEGASYS'in Kronik Hepatit B'deki güvenlilik profiliKronik Hepatit C'de görülen ile benzer olmuştur.Pireksi hariç bildirilmiş istenmeyen etkilerin çoğunluğunun sıklığı PEGASYSmonoterapisi alan Kronik Hepatit B hastalarında PEGASYS monoterapisi alan HCVhastalarından belirgin şekilde daha düşüktür (bkz. Tablo 9). PEGASYS ile tedavi edilenhastaların %88'inin istenmeyen etkiler yaşamasına karşılık, lamivudin karşılaştırmagrubundaki hastaların %53'ü istenmeyen etkiler yaşamış ve PEGASYS ile tedavi edilenhastaların %6 ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ü çalışmalar sırasında ciddiistenmeyen etkiler yaşamıştır. Hastaların %5'i PEGASYS tedavisini istenmeyenetkilerveya laboratuvar değerlerindeki anormallikler nedeniyle yarım bırakırken,hastaların %1'inden azı lamivudin tedavisini güvenlilik nedenleri ile yarım bırakmıştır.Her iki tedavi kolunda da sirozlu hastaların tedaviyi yarım bırakma oranları, geneltedaviyi yarım bırakma oranları ile benzer olmuştur.

Yetişkin hastalarda Kronik Hepatit C

PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın istenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti, alfa interferon ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir (bkz. Tablo 9).PEGASYS 180 mcg ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ila ortaşiddette olup, doz değişikliği veya tedavinin kesilmesine gerek kalmadanyönetilebilmiştir.

Önceki tedaviye yanıtsız Kronik Hepatit C hastaları

Genel olarak, daha önce yanıt vermemiş hastalarda ribavirin ile birlikte PEGASYS'in güvenlilik profili daha önce tedavi almamış hastalardaki ile benzerdir. Daha önce pegileinterferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastaların, 72 ve 48 haftalık

tedavisini içeren bir klinik çalışmada, 72 hafta kolundaki hastalar için, istenmeyen etkilere veya laboratuvar anormalliklerine bağlı tedaviyi bırakma sıklığı, PEGASYS tedavisinde%12 ve ribavirin tedavisinde %13'dür. Karşılaştırmada, 48 hafta kolunda, PEGASYStedavisini bırakma %6, ribavirin tedavisini bırakma %7'dir. Benzer şeklide, sirozluhastalar için, PEGASYS ve ribavirin tedavilerini bırakma sıklığı, 48 haftalık tedavi (%6ve %6) ile karşılaştırıldığında, 72 haftalık tedavide (%13 ve %15) daha yüksektir. Dahaönceki tedavisi hematolojik toksisiteye bağlı olarak kesilmiş hastalar, bu çalışmada kayıtdışı tutulmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş ileri evre fibrozlu veya sirozlu hastalar (Ishak değeri 3-6 arası), en az 50.000 hücre/mm³ başlangıç trombositsayısı ile dahil edilmiş ve 48 hafta tedavi edilmiştir. Çalışmanın ilk 20 haftasında görülenhematolojik laboratuar anormallikleri şu şekildedir: anemi (hastaların %26'sındahemoglobin seviyesi <10g/dL), nötropeni (hastaların %30'unda MNS <750 hücre/mm³)vetrombositopeni (hastaların %13'ünde trombosit sayısı <50.000 hücre/ mm^3, %13) (bkz.Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C ve HIV ko-enfeksiyonu

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalarda, tek başına veya ribavirin ile kombine olarak PEGASYS için bildirilmiş olan klinik advers olay profilleri HCV mono-enfektehastalarda gözlenenler ile benzerdir. PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi alanHIV-HCV hastaların >%1 ila <%2'sindediğer istenmeyen etkiler bildirilmiştir.

hiperlaktikasitemi/laktik asidoz, influenza, pnömoni, duygudurum değişkenliği, apati, tinnitus, faringolaringeal ağrı, eilitis, edinilmiş lipodistrofi ve kromatüridir.

PEGASYS içeren tedavi, tedavi süresince CD4+ hücre yüzdesinde düşüş olmadan, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir. CD4+ hücre sayısınıngöstergeleri, çalışmanın takip süresi boyunca başlangıç değerlerine dönmüştür.PEGASYS içeren tedavinin, HIV viremi kontrolüne tedavi süresince veya takibindenegatif etkisi olmamıştır. CD4+ hücre değeri <200/mikrolitre olan ko-enfekte hastalarda,güvenlilik verileri sınırlıdır.

İstenmeyen etkilerin listesi

PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastaları için bildirilen istenmeyen etkiler Tablo 9'da özetlenmiştir. Klinikçalışmalarda bildirilen istenmeyen etkiler sıklık durumuna göre aşağıda gruplanmıştır:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100);seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddetegöre sunulmaktadır.

Tablo 9: PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastalarında yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlamasonrası deneyimlerden raporlanan istenmeyen etkiler

Sistem Organ Sınıfı

Çok Yaygın

Yaygın

Yaygınolm

ayan

Seyrek

Çok

seyrek

Bilinmi

yor

Enfeksiyonlar

ve

Bronşit,
Üst solunum

Pnömoni,

cilt

Endokardit, dış kulak

Sepsis

enfestasyonlar		yolu enfeksiyonu, oral kandidiyazis, herpes simpleks, fungal, viral ve bakteriyel enfeksiyonlar	enfeksiyonu	yolu iltihabı
İyi huylu ve kötü huyluneoplazmalar			Hepatik neoplazma
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Trombosit- openi, anemi, lenfadenopati		Pansitopeni	Aplastik anemi	Saf kırmızı hücre aplazisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Sarkoidozis, tirod beziiltihabı	Anaflaksi, sistemik lupus eritematöz, romatoid artrit	İdyopatik veya trombotik trombosito- penik purpura	Karaciğer ve böbrek greft reddi, Vogt- Koyanagi -Harada hastalığı
Endokrin hastalıkları		Hipotiroidizm hipertiroidizm	Diyabet	Diyabetik ketoasidoz
Metabolizma ve beslenmehastalıkları	Anoreksi		Dehidrasyo n
Psikiyatrik hastalıkları	Depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu	Agresiflik, duygu değişikliği, duygu bozuklukları, sinirlilik, libido azalması	İntihar düşüncesi, halüsinas- yonlar	İntihar, psikotik bozukluk		Mani, bipolar bozuk luklar, cinayet düşüncesi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı, baş dönmesi*, konsantras yon bozukluğu	Senkop, migren, hafıza bozukluğu, zayıflık, hipoestezi, hiperestezi, parestezi, titreme, tat bozukluğu, kabus görme, somnolans	Periferal nöropati	Koma, konvülsiyon,yüz felci		Serebral iskemi

Göz hastalıkları		Göz bulanıklığı, göz ağrısı,göz enflamasyonu , kseroftalmi	Retinal kanama	Optik nöropati, papilödem, retinal vasküler bozukluk, retinopati, korneal ülser	Görme kaybı	Seröz retinal ayrılma, optik nörit
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Vertigo, kulak ağrısı	İşitme kaybı
Kardiyak hastalıklar		Taşikardi, periferal ödem, palpitasyon		Miyokard enfarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyo- pati, anjina, aritmi, atriyal fibrilasyon, perikardit, supraventri- küler taşikardi
Vasküler hastalıklar		Kızarma	Hiper tansiyon	Serebral hemoraji, vaskülit		Periferal iskemi
Solunum, toraksik vemediyastinalhastalıklar	Dispne, öksürük	Efora bağlı dispne, burunkanaması,nazofarenjit,sinüs tıkanması, buruntıkanması,rinit, boğazağrısı	Hırıltılı solunum	Ölümcül olabilen interstisyel pnömonit, pulmoner emboli		Pulmoner arteriyel hipertan- siyon§
Gastrointesti-nal hastalıklar	Diyare, bulantı, abdominal ağrı*	Kusma, hazımsızlık, yutmada güçlük, ağız ülserasyonu, diş eti kanaması, küçük dil iltihabı, diş eti iltihabı, şişkinlik,	Gastro- intestinal kanama	Peptik ülser, pankreas iltihabı		İskemik kolit, dil pigmenta syonu

		ağız kuruması
Hepatobiliyer hastalıklar			Karaciğer fonksiyon bozukluğu	Karaciğer yetmezliği, safra kanalı iltihabı, karaciğer yağlanması
Deri ve deri altı dokuhastalıkları	Alopesi, dermatit,prurit, cilttekuruma	Sedef hastalığı, ürtiker, egzema, kaşıntı, terlemede artış, cilt bozuklukları, fotosensitivite reaksiyonu, gece terlemesi			Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, anjiyo- ödem, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Miyalji, artralji	Sırt ağrısı, artrit, kaszayıflığı,kemik ağrısı,boyun ağrısı,kas iskeletağrısı, kaskrampları		Adale iltihaplanma sı		Rabdomi -yoliz
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları				Böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve memehastalıkları		İktidarsızlık
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar	Pireksi, kaslarda sertlik, ağrı, asteni, bitkinlik, enjeksiyon yerinde reaksiyon,i rritabilite	Göğüs ağrısı, grip benzeri bozukluk, kırıklık, letarji, sıcak basması, susama
Araştırmalar		Kilo azalması
Yaralanma ve zehirlenme				Aşırı doz

* Bu advers reaksiyonlar PEGAYS monoterapisi alan kronik hepatit B hastalarında yaygın (>1/100 ile <1/10) olarak görülmüştür.

§ İnterferon ürünler için sınıf tanımı, bakınız.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon için aşağıya

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) risk faktörlerini taşıyan (örneğin, portal hipertansiyon, HIV enfeksiyon, siroz) hastalarda belirgin olmak üzere pulmonerarteriyel hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Vakalar, genel olarak interferon alfatedavisine başlandıktan birkaç ay sonraki çeşitli zamanlarda rapor edilmiştir.

Laboratuvar değerleri

PEGASYS tedavisi anormal laboratuvar değerleri ile ilişkilidir. ALT artışı, bilirubin artışı, elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi), hiperglisemi,hipoglisemi ve trigliserid artışı (bkz. Bölüm 4.4.). PEGASYS monoterapisinde veribavirin ile kombine kullanımında hastaların %2'sinde doz modifikasyonunu veyatedavinin kesilmesini gerektiren ALT yükselmesi görülmüştür.

PEGASYStedavisi, genel olarak doz ayarlaması ile düzeltilebilen ve tedavinin iyileştirilmesinin ardından 4 ila 8 hafta içinde tedavi öncesi değerlere döndürülebilen,hematolojik değerlerdeki (lökopeni, nötropeni, lenfopeni, trombositopeni vehemoglobin) düşüşler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2).

48 hafta 180 mcg PEGASYS ve 1.000/1.200 mg ribavirin tedavisi alan hastaların %24 (216/887) ve %5 (41/887)'sinde orta şiddetli (MNS : 0,79-0,5x10⁹ /l) ve ağır (MNS:<0,5x10⁹/l) nötropeni görülmüştür.

Anti-interferon Antikorları:

PEGASYS alan hastaların %1-5'inde - nötralizan anti-interferon antikorları gelişmiştir. Diğer interferonlarda olduğu gibi, kronik hepatit B hastalarında nötralizan antikorlarıngörülme insidansı daha yüksektir. Ancak tedaviye yanıtın hastalıklar ile ilişkisibelirlenmemiştir.

Tiroid fonksiyonu:

PEGASYS tedavisi tiroid laboratuvar değerlerinde klinik müdahale gerektiren ve klinik açıdan anlamlı anormallikler ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.4). PEGASYS/ribavirin(NV15801) alan hastalarda gözlenen sıklıklar (%4,9) diğer interferonlar ile gözlenensıklıklarla benzerdir.

HIV-HCV ile ko-enfekte hastalarda laboratuvar değerleri:

Her ne kadar hematolojik toksisiteler nötropeni, trombositopeni ve anemi HIV-HCV hastalarında daha sık olarak ortaya çıkmışsa da, bunların çoğunluğu doz değişikliklerive büyüme faktörlerinin kullanılması ile giderilebilmiş ve seyrek olarak tedavinin erkenkesilmesini gerektirmiştir. PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulananhastaların sırasıyla %13 ve %11'inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm³ altındadüşüşler gözlenmiştir. PEGASYS monoterapisi ve kombinasyon tedavisi uygulananhastaların sırasıyla %10 ve %8'inde trombosit sayılarında 50.000/mm³'ün altındadüşüşler olmuştur.

PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %13 ve %11'inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm³ altına düşüşler gözlenmiştir. PEGASYSmonoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %10 ve %8'indetrombosit sayılarında 50.000/mm³'ün altında düşüşler olmuştur.PEGASYS

monoterapisi ve kombinasyon tedavisi alan hastaların sırasıyla %7 ve %14'ünde anemi (hemoglobin <10 g/dL) görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Kronik Hepatit B

48 hafta süreyle PEGASYS ile tedavi edilen (3 ila 17 yaş arası) 111 pediyatrik hasta ile yürütülen bir klinik çalışmada (YV25718) güvenlilik profili, KHB'li erişkinler veKHC'li pediyatrik hastalarda görülenle uyumludur.

YV25718 çalışmasında tedavinin 48. haftasında başlangıçtan itibaren yaş Z-skorları için kaydedilen ortalama değişiklikler tedavi edilmeyen hastalardaki -0,01 ve -0,08 (her birin=47)'e kıyasla PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda -0,07 ve -0,21 (sırasıyla n=108ve n= 106) idi. PEGASYS tedavisinin 48. haftasında, boy için hastaların %6'sında,ağırlık içinse hastaların %11'inde normatif büyüme eğrileri üzerindeki boy veya ağırlıkyüzdesinde %15'in üzerinde bir düşüş gözlemlenirken, tedavi edilmeyen grupta bu oran,boy için hastaların %2'si, ağırlık için ise %9'unu teşkil etmiştir. Bu hastalarda uzunsüreli tedavi sonrası takip ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C

Tek başına veya ribavirin ile kombinasyon halinde PEGASYS tedavisi alan 114 pediyatrik hasta (5 ila 17 yaş arası) ile yapılan bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşıküçte birinde çoğunlukla nötropeni ve anemi için doz ayarlaması gerekli olmuştur. Genelolarak, pediyatrik hastalarda görülen güvenlilik profili yetişkinlere benzer olmuştur.Pediyatrik çalışmada, 48 haftaya kadar PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisialan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar grip benzeri hastalık (% 91), başağrısı (% 64), gastrointestinal bozukluk (% 56), ve enjeksiyon yerinde reaksiyon (% 45)olmuştur. Tablo 10'da bu tedavi grubuna ait advers reaksiyonların tam listesigösterilmiştir. 48 hafta boyunca PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi gören yedihastada güvenlilik nedeniyle (depresyon, anormal psikiyatrik değerlendirme, geçicikörlük, retinal eksüdalar, hiperglisemi, tip 1 diyabet ve anemi) tedavi kesilmiştir.Çalışmada raporanan advers reaksiyonların çoğu hafif ya da orta derecelidir. PEGASYSve ribavirin kombine tedavi grubundaki iki hastada şiddetli advers reaksiyonlar(hiperglisemi ve kolesistektomi) bildirilmiştir.Pediyatrik hastalarda büyüme engeligörülmüştür. PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi gören pediyatrik hastalardatedavinin 48 hafta sonrasında başlangıca kıyasla ağırlık ve boy artışında gecikmeolduğu gözlenmiştir. Normatif popülasyonda tedavi sırasında hasta “ağırlık yaşı” ve“boy yaşı” yüzdeleri azalmıştır. Tedavi sonrası 2 yıllık takipte hastaların çoğundaağırlık ve yükseklik yüzdesinde normatif başlangıç noktasına dönüş olmuştur (ortalamaağırlık yüzdesi başlangıçta %64 ve tedaviden 2 yıl sonra %60; ortalama boy yüzdesibaşlangıçta %54 ve tedaviden 2 yıl sonra %56). Tedavinin sonunda hastaların %43'ündeağırlık yüzdesinde 15 veya daha fazla yüzdelik bir azalma, %25 (53 hastadan 13)'ündenormatif yükseklik eğrisinde ise %15 veya daha fazla yüzdelik bir azalma görülmüştür.

Tedaviden 2 yıl sonra hastaların %16 (38 hastada 6)'sı ağırlık eğrisinin başlangıç noktasının %15 veya daha fazla altında, %11 (38 hastada 4)'ü ise boy eğrisininbaşlangıç noktasının %15 veya daha fazla altında kalmıştır.

Orijinal çalışmayı tamamlayan gönüllülerin %55'i (38 hastadan 21'i), tedaviden sonraki 6. yıla kadar uzanan uzun süreli takibe dahil edilmiştir. Çalışma, tedaviden sonraki 2.yılda büyümede meydana gelen tedavi sonrası iyileşmenin, tedaviden sonraki 6. yılakadar devam ettiğini göstermiştir. Tedaviden sonraki 2. yılda başlangıç boy eğrilerinin%15'ten daha fazla altında kalan birkaç gönüllü ile ilgili olarak ise, gönüllüler tedavidensonraki 6. yılda başlangıçtakine benzer boy yüzdelerine geri dönmüş ya da tedavi ileilişkili olmayan bir nedensel faktör tanımlanmıştır. Mevcut verilerin kapsamı,PEGASYS maruziyetine bağlı büyüme inhibisyonunun her zaman geri dönüşlü olduğusonucuna varmak için yeterli değildir.

Tablo 10: NV17424 çalışmasında HCV'li PEGASYS ve ribavirin tedavisi gören

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Enfeksiyöz mononükleoz, streptokokal farenjit, grip,viral gastroenterit,kandidiyazis, gastroenterit, dişabsesi, arpacık, idrar yoluenfeksiyonu, nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Anemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması	Hiperglisemi, tip 1 diyabet
Psikiyatrik hastalıkları	Uykusuzluk	Depresyon, anksiyete, halüsinasyon, anormaldavranış, agresiflik, öfke,dikkat eksikliği/hiperaktivitebozukluğu
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Baş dönmesi, dikkat bozukluğu, migren
Göz hastalıkları		Geçici körlük, retinal eksüda, görme bozukluğu, göziritasyonu, göz ağrısı, gözkaşıntısı
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak ağrısı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar		Dispne, epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar	Gastrointestinal bozukluk	Üst abdominal ağrı, ağız iltihabı, bulantı, aftöz diş etiiltihabı, ağız hastalıkları
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü, kaşıntı, alopesi	Yüzde şişkinlik, döküntü oluşması
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-iskelet ağrısı	Sırt ağrısı, uzuv ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri, idrar tutamama, idrar yolu bozukluğu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		Vajinal akıntı
Genel bozukluklar ve	Grip benzeri hastalık,	Pireksi, damar giriş yerinde

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, aşırı hassasiyet,bitkinlik	hematom, ağrı
Araştırmalar		Anormal psikiyatrik değerlendirme
Cerrahi ve tıbbi prosedürler		Diş çekilmesi, kolesistektomi
Sosyal koşullar		Eğitimde problem

Laboratuvar değerleri

Hemoglobinde, nötroflUerde ve trombositlerde azalma ya da ALT düzeylerinde artış doz azaltılmasını veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Klinikçalışmalar sırasındagörülen laboratuvar anormallikleri tedavinin kesilmesinden kısa birsüre sonra başlangıç seviyesine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Haftalık aralıklar yerine, birbirini izleyen günlerde yapılan iki enjeksiyon arasında, 1 hafta boyunca (örneğin; 1.260 mikrogram/hafta) günlük enjeksiyon yapılmasına bağlıdoz aşımları bildirilmiştir. Bu hastaların hiçbiri sıradışı, ciddi veya tedaviyi sınırlayanolaylar yaşamamıştır. Haftalık 540 mikrograma ve 630 mikrograma varan dozlarsırasıyla renal hücre karsinomu ve kronik miyeloid lösemisi olan hastalarauygulanmıştır. İnterferon tedavisine bağlı, dozu sınırlayan toksisiteler yorgunluk,karaciğer enzimlerinde yükselme, nötropeni ve trombositopenidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunostimulantlar/İnterferonlar ATC kodu: L03A B11

Etki mekanizması

PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a'ya konjügasyonu, pegilebir interferon alfa-2a oluşturur. PEGASYS interferon alfa-2a'ya özgü

in vitro

antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir.

İnterferon alfa-2a bis-[monometoksipolietilen glikol] ile bir mol polimer/bir mol protein ikame derecesinde konjuge olur. Ortalama molekül kütlesi yaklaşık 60.000'dir, proteinkısmı bu kütlenin yaklaşık 20.000'ini oluşturur.

HCV RNA seviyeleri, PEGASYS 180 mcg ile tedavi edilen hepatit C'li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saatiçinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt verenhastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder. Ribavirin ve pegile interferonalfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ilk 4 ila 6 haftaiçinde ilk viral kinetik üzerine ribavirinin anlamlı etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kronik Hepatit B:

Yanıtın öngörülebilirliği

Kronik Hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalardaki 9 PEGASYS klinik çalışmasının (n=1423) hasta düzeyinde bir meta analizi, tedavinin 12. haftasındakiHBsAg ve HBV DNA seviyelerinin, belirli genotiplerde tedaviden sonraki 24. haftadafinal tedavi sonucunu öngördüğünü göstermiştir. Bu biyobelirteçlerin özellikleri Tablo11'de gösterilmektedir.

Tüm çalışma özelliklerini (negatif prediktif değer (NPD), duyarlılık, özgüllük) ve pratik özellikleri (basitlik, kolaylık) optimize edecek bir biyobelirteç bulunmamaktadır.Tedavinin erkenden sonlandırılması ile ilgili karar özel klinik duruma göredeğerlendirilmelidir.

HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg pozitif hastalar için tedavinin başlatılmasını ardından 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 8log10 IU/mL, tedavisonrası 24. haftada HBeAg serokonversiyonuna ve HBV DNA < 2.000 IU/mL değerineulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilidir (NPD > %90). HBVgenotip A ve D için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır.

HBV genotip D enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için tedavinin başlatılmasının ardında 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 6,5log10 IU/mL, tedavisonrası 24. haftada HBV DNA < 2.000 IU/ml değerine ve ALT normalizasyonunaulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilendirilir. HBV genotip A içinalt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır. HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAgnegatif hastalar için kabul edilebilir performans gösteren bir biyobelirteç tespitedilememiştir.

PEGASYS tedavisinin final sonucunun öngören yayımlanmış diğer idame biyobelirteçleri de dikkate alınabilir.

Tablo 11: Genotipe göre KHB HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavinin

Genotip

Kesim

(IU/mL)

NPD

Duyarlılık

Özgüllük

HBeAg pozitifl^a)

HBsAg > 20.000

0,93

0,96

0,23

	HBV DNA > 8logıo	0,9	0,94	0,26
C	HBsAg > 20.000	0,96	0,97	0,22
C	HBV DNA > 8logi0	0,98	0,98	0,19
HBeAg negatif!^a)
D	HBsAg > 20.000	0,91	0,94	0,16
D	HBV DNA > 6,5logi0	1	1	0,11

NPD: Negatif prediktif değer; Duyarlılık: Durdurma kuralına uymayan tüm yanıt verenlerin yüzdesi;

özgüllük: Durdurma kuralına uyan tüm yanıt vermeyenlerin yüzdesi a) HBeAg pozitif hastalar için tedavi yanıtı HBeAg serokonversiyonu (HBeAg kaybı veanti Hbe varlığı) + tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA < 2,000 IU/mL ve HBeAg negatifhastalar için tedavi yanıtı HBV DNA < 2,000 IU/mL + tedavi sonrası 6. ayda ALTnormalizasyonu olarak tanımlanır.

Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan kronik hepatit B'lihastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241'e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitifhastalar dahil edilirken, çalışma WV16240'a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir.Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalıkizleme süresi takip etmiştir. İki çalışma da PEGASYS ve plasebo, PEGASYS velamivudin ve tek başına lamivudini karşılaştırmıştır. Bu klinik çalışmalara beraberindeHBV-HIV enfeksiyonu bulaşan hastalar katılmamıştır.

Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 12'de sunulmuştur.Çalışma WV16240'de birincil etkililik sonlanım noktaları HBeAgserokonversiyonları ve 10⁵kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır.Çalışma

WV16241'nin birincil etkililik sonlanım noktaları ALT normalizasyonu ve 2 x 10⁴kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBVMONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/ml) ölçülmüştür. HBV DNA, COBASAMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür.

Toplam 283/1.351 (%21) hastada ileri fibroz veya siroz, 85/1.351 (%6) hastada siroz mevcuttur. Bu hastalar ile ileri fibroz veya siroz olmayan hastalar arasında yanıt oranıaçısından fark yoktur.

Tablo 12: Kronik Hepatit B'de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar

HBeAg pozitif			HBeAg negatif/anti-HBe pozitif
Çalışma WV 16240			Çal	ışma WV16241
PEGASYS	PEGASYS	Lamivudin	PEGASYS	PEGASYS	Lamivudi
180	180	100 mg	180	180	n
mikrogram	mikrogram		mikrogram	mikrogram	100 mg
&	&		&	&
Plasebo	Lamivudin		Plasebo	Lamivudin
	100 mg			100 mg
(N =271)	(N = 271)	(N = 272)	(N = 177)	(N = 179)

						(N = 181)
HBeAg Sero-konversiyonu	% 32 #	% 27	% 19	N/A	N/A	N/A
HBV DNA*	% 32 ^#	% 34	% 22	% 43 #	% 44	% 29
ALT Normalleşmesi	% 41 #	% 39	% 28	% 59 #	% 60	% 44
HBsAg Sero-konversiyonu	%3 #	% 3	% 0	% 3	% 2	% 0

* HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA < 10⁵ kopya/mL HBeAg-negatif / anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 10⁴ kopya/mL

#

p-değeri (lamivudine karşı) <0,01 (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi)

Her bir çalışmadaki üç tedavi grubundaki histolojik yanıt benzerdir; ancak, tedavi sonlandıktan sonraki 24 haftada kalıcı yanıt gösteren hastaların aynı zamanda histolojikiyileşme gösterme olasılığı daha fazladır.

Faz III çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar uzun süreli takip çalışmasına (WV16866) dahil edilmeye de uygun bulunmuştur. Araştırma WV16240'daki hastalardanPEGASYS monoterapisi alıp uzun süreli izlem çalışmasına katılanlarda, tedavisonlandıktan 12 hafta sonra kalıcı HBeAg serokonversiyon oranı %48'dir (73/153).Araştırma WV16241'de PEGASYS monoterapi alan hastalarda tedavi sonlandıktan 12hafta sonra HBV DNA yanıtı ve ALT normalleşmesi oranları sırasıyla %42 (41/97) ve%59'dur (58/99).

Kronik Hepatit C:

Yanıtın öngörülebilirliği

Bölüm 4.4 de sunulan Tablo 2'ye bakınız.

Monoterapide doz yanıtı

Doğrudan 90 mikrogram ile karşılaştırıldığında, 180 mikrogram doz siroz hastalarında daha üstün kalıcı virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur fakat siroz olmayan hastalarda135 mikrogram ve 180 mikrogram dozlarla benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar

Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri (NR16071 çalışması hariç) ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğerbiyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, kronik hepatit C'li hastalardahil edilmiştir. Çalışma NV15495'te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş(yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. NR15961çalışmasına sadece beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar katılmıştır (bkz.Tablo 21). Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T-hücre sayısı 500hücre/mikrolitredir.

	PEGASYS Monoterapisi				PEGASYS Kombine Tedavisi
	Sirozu olan ve olmayan		Sirozu olan		Sirozu olan ve olmayan
	Çalışma NV15496 + NV15497 + NV15801		Çalışma NV15495		Çalışma NV15942	Çalışma NV15801
	PEGASYS 180 mikrogr am	İnterferon alfa-2a6 MIU/	PEGASYS 180 mikrogr am	İnterferon alfa-2a3 MIU	PEGASYS 180 mikrogr am&	PEGASYS 180 mikrogr am&	İnterferon alfa-2b3 MIU& Ribavirin 1.000/1.20 0mg(N=444)48 hafta
		3 MIU			Ribavirin	Ribavirin
		&			1.000/1.200	1.000/1.200
	(N=701) 48 hafta	3 MIU (N=478)48 hafta	(N=87) 48 hafta	(N=88) 48 hafta	mg (N=436) 48 hafta	mg (N=453) 48 hafta
Tedavi sonunda yanıt	%55 - 69	%22 - 28	%44	%14	%68	%69	%52
Kalıcı Viral yanıt	%28 - 39	%11 - 19	%30*	%8*	%63	%54**	%45**

* Fark için %95 Güven Haenszel testi) = 0.001

Aralığı (GA): %11 - %33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel

Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003

Sadece HCV enfeksiyonu olan ve PEGASYS ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların genotip ve tedavi öncesi viral yükle ilgili olarak ve 4. haftadakigenotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıtla ilgili olarak virolojik yanıtlarısırasıyla Tablo 14 ve Tablo 15'de özetlenmiştir. NV15942 çalışmasının sonuçları 4.haftadaki virolojik yanıta, başlangıç viral yükü ve genotipe dayanarak tedavi rejimleriniönermek için gerekçe sağlamıştır (bkz. Tablo 1, 14 ve 15).

Tedavi rejimleri arasındaki fark genel olarak sirozun varlığından/yokluğundan etkilenmemiştir. Bu nedenle genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıçözelliğinden bağımsızdır.

		Araştırma NV15942			Araştırma NV15801
	PEGASYS	PEGASYS	PEGASYS	PEGASYS	PEGASYS	İnterferon
	180 mcg	180 mcg	180 mcg	180 mcg	180 mcg	alfa-2b 3 MIU
	ve	ve	ve	ve	ve	ve
	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	800 mg	1.000/1.200 mg	800 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg
	24 hafta	24 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta	48 hafta
Genotip 1	%29 (29/101)	%42 (49/118)*	%41 (102/250)*	%52 (142/271)*	%45 (134/298)	%36 (103/285)
Düşük viral yük	%41 (21/51)	%52 (37/71)	%55 (33/60)	%65 (55/85)	%53 (61/115)	%44 (41/94)
Yüksek viral yük	%16 (8/50)	%26 (12/47)	%36 (69/190)	%47 (87/186)	%40 (73/182)	%33 (62/189)
Genotip 2/3	%84 (81/96)	%81 (117/144)	%79 (78/99)	%80 (123/153)	%71 (100/140)	%61 (88/145)
Düşük viral yük	%85 (29/34)	%83 (39/47)	%88 (29/33)	%77 (37/48)	%76 (28/37)	%65 (34/52)
Yüksek viral yük	%84 (52/62)	%80 (78/97)	%74 (49/66)	%82 (86/105)	% 70 (72/103)	%58 (54/93)
Genotip 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Düşük viral yük = < 800,000 lU/ml; Yüksek viral yük= > 800,000 lU/ml

* PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg,48 hafta karşılaştırması.

Olasılıklar Oranı (OR) (%95 GA) = 1,52 (1,07 ila 2,17), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi)

= 0,02

* PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 hafta ile PEGASYS 180 mcg ve ribavirin1.000/1.200 mg, 24 hafta karşılaştırması:

Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 2,12 (1,30 ila 3,46), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,002.

Genotip 1 ve 4 hastalarda tedavi süresinin 24 haftaya düşürülme olasılığı, NV15942 ve ML17131 araştırmalarında 4. haftada hızlı virolojik yanıtı olan hastalardaki kalıcı hızlıvirolojik yanıt temel alınarak incelenmiştir (bkz. Tablo 15).

Tablo 15: HCV hastalarında genotip 1 ve 4 için PEGASYS ile ribavirin kombinasyon tedavisinden sonra 4. haftadaki hızlı viral yanıta dayanan kalıcıvirolojik yanıt

	Araştırma NV15942		Araştırma ML17131
	PEGASYS	PEGASYS	PEGASYS
	180 mcg	180 mcg	180 mcg
	ve	ve	ve
	Ribavirin	Ribavirin	Ribavirin
	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg	1.000/1.200 mg
	24 hafta	48 hafta	24 hafta
Genotip 1 HVY	%90 (28/31)	%92 (47/51)	%77 (59/77)
Düşük viral yük	%93 (25/27)	%96 (26/27)	%80 (52/65)
Yüksek viral yük	%75 (3/4)	%88 (21/24)	%58 (7/12)
Genotip 1 HVY yok	% 24 (21/87)	%43 (95/220)	-
Düşük viral yük	%27 (12/44)	%50 (31/62)	-
Yüksek viral yük	% 21 (9/43)	%41 (64/158)	-
Genotip 4 HVY	(5/6)	(5/5)	%92 (22/24)
Genotip 4 HVY yok	_(^_	_(4/6)_	-

Düşük viral yük =< 800, HVY = 4. haftada hızlısaptanamaz.

000 lU/mL; Yüksek viral yük => 800.000 lU/mL

viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24. haftada HCV RNA

Sınırlı da olsa, veriler tedavinin 24 haftaya kısaltılmasının daha yüksek nüks oranıyla ilişkili olabileceğini belirtmektedir (bkz. Tablo 16)

Tablo 16: Hızlı viro	ojik yanıt veren grupta tedavi sonunda virolojik yanıt nüksü
	Araştırma NV15942		Araştırma NV15801
	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg 24 hafta	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg 48 hafta	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 1.000/1.200 mg 48 hafta
Genotip 1 HVY Düşük viral yük Yüksek viral yük	%6,7 (2/30) %3,8 (1/26)%25 (1/4)	%4,3 (2/47) %0 (0/25)%9,1 (2/22)	%0 (0/24) %0 (0/17) %0 (0/7)
Genotip 4 HVY	_(0/^_	_(0/^_	%0 (0/4)

Genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi süresinin 16 haftaya düşürülme olasılığı, NV17317 çalışmasında, 4. haftada hızlı viral yanıt veren hastalarda kalıcı hızlı viralyanıta göre incelenmiştir (bkz. Tablo 17).

Genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda yapılan NV17317 çalışmasında, tüm hastalar haftada bir PEGASYS 180 mcg ve bir doz 800 mg ribavirin almış ve 16 veya24 haftalık tedavi gruplarına randomize edilmiştir. Genel olarak 16 haftalık tedavi ilealınan kalıcı viral yanıt (%65), 24 haftalık tedavi ile alınandan (%76) düşük olmuştur (p< 0,0001).

16 haftalık tedavi ve 24 haftalık tedavi ile elde edilen kalıcı viral yanıt, başlangıçta düşük viral yanıtı olan ve 4. haftada HCV RNA negatif olan hastalardan oluşan bir altgrupta geriye dönük bir analizi ile incelenmiştir (bkz. Tablo 17).

Tablo 17: HCV hastalarında genotip 2 ve 3 için PEGASYS ile ribavirin kombinasyon tedavisinden sonra 4. haftadaki hızlı viral yanıta dayanan ve genelkalıcı virolojik yanıt_

Çalışma NV17317

	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg 16 hafta	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg 24 hafta	Tedavi farkı [%95GA]	p değeri
Genotip 2 veya	%65 (443/679)	%76	-%10,6	P<0,0001
3		(478/630)	[-%15,5; -%0,06]
Genotip 2 veya	%82 (378/461)	% 90	-%8,2	P=0,0006
3 HVY		(370/410)	[-%12,8 ; -%3,7]
Düşük viral yük	%89 (147/166)
Yüksek viral	%78 (231/295)	%94	-%5,4	P=0,11
yük		(141/150)	[-%12 ; %0,9]
		%88	-%9,7
		(229/260)	[-%15,9 ;- %3,6]	P=0,002

Düşük viral yük =< 800.000 lU/mL; Yüksek viral yük => 800.000 lU/mL HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz)

Tedavi 16 haftaya kısaltıldığında daha yüksek doz ribavirin (örneğin, vücut ağırlığına göre 1.000/1.200 mg/gün) ile 800 mg/güne göre daha yüksek oranda kalıcı viral yanıt(KVY) alınıp alınmayacağı henüz net değildir.

Veriler, tedavinin 16 haftaya kısaltılmasının daha yüksek nüks riskiyle ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 18).

Tablo 18: Hızlı viral yanıtı olan genotip 2 veya 3 hastalarda tedavi sonlandıktansonra virolojik yanıt nüksü_

Araştırma NV17317

	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg 16 hafta	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg 24 hafta	Tedavi farkı [%95GA]	p değeri
Genotip 2 veya 3	%15	%6	%9,3	P<0,0001
HVY	(67/439)	(23/386)	[%5,2 ; %13,6]
Düşük viral yük	%6	%1	% 5	P=0,04
	(10/155)	(2/141)	[%0,6 ; %10,3]
Yüksek viral yük	%20	%9	%11,5	P=0,0002
	(57/284)	(21/245)	[%5,6 ; %17,4]

Düşük viral yük =< 800.000 IU/mL; Yüksek viral yük => 800.000 IU/mL HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz)

İnterferon alfa-2a ile karşılaştırıldığında PEGASYS'in üstün etkililiği, sirozu ve beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar da dahil olmak üzere, histolojik yanıtbakımından da gösterilmiştir.

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedaviye randomize edildi:

• 12 hafta PEGASYS 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 60 hafta 180mikrogram/hafta;

• 12 hafta PEGASYS 360 mikrogram/hafta bunu takip eden ilave 36 hafta 180mikrogram/hafta;

• 72 hafta PEGASYS 180 mikrogram/hafta

• 48 hafta PEGASYS 180 mikrogram/hafta

Bütün hastalar, PEGASYS ile kombinasyon halinde ribavirin (1.000 veya 1.200 mg/gün) almıştır. Tüm tedavi kolları 24 hafta tedavisiz takip edilmiştir.

Tedavi süresinin ve indüksiyon dozu kullanımının etkilerini değerlendiren çoklu regresyon ve birleştirilmiş grup analizleri 72 haftalık tedavi süresinin kalıcı virolojikyanıt elde etmek için birincil etmen olduğunu açıkça göstermiştir. Tedavi süresi,demografik özellikler ve önceki tedavideki en iyi yanıta göre kalıcı virolojik yanıt(KVY) farkları Tablo 19'te gösterilmiştir.

Tablo 19: Peginterferon alfa-2b ve ribavirine yanıt vermemiş hastalarda PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi sonrası 12. haftada virolojik yanıtveren hastalarda 12. hafta virolojik yanıt (VY) ve kalıcı virolojik yanıt (KVY)_

Araştırma MV17150

	PEGASYS 360/180 veya 180 mcgve Ribavirin 1.000/1.200 mg 72 veya 48 hafta(N = 942) 12. hafta VY olan hst^a (N = 876)	PEGASYS 360/180 veya 180 mcgve Ribavirin 1.000/1.200 mg 72 hafta(N = 473) 12. hafta VY olan hst'daKVY(N = 100)(N = 100)	PEGASYS 360/180 veya 180 mcgve Ribavirin 1.000/1.200 mg 48 hafta(N = 469) 12. hafta VY olan hst'da KVY b (N = 57)
Genel Düşük viral yük Yüksek viral yük	%18 (157/876) %35 (56/159)%14 (97/686)	%57 (57/100) %63 (22/35)%54 (34/63)	%35 (20/57) %38 (8/21)%32 (11/34)
Genotip 1/4 Düşük viral yük Yüksek viral yük	%17 (140/846) %35 (54/154)%13 (84/663)	%55 (52/94) % 63 (22/35)%52 (30/58)	%35 (16/46) %37 (7/19)%35 (9/26)
Genotip 2/3 Düşük viral yük Yüksek viral yük	%58 (15/26) (2/5)(11/19)	(4/5) (3/4)	(3/10) (1/2) (1/7)
Siroz durumu Siroz var Siroz yok	%8 (19/239) %22 (137/633)	(6/13) %59 (51/87)	(3/6) %34 (17/50)
Önceki tedavi sırasında en iyi yanıt HCV RNA'da >2log10 düşüş HCV RNA'da <2log10 düşüş En iyi önceki yanıt verisi yok	%28 (34/121) %12 (39/323) %19 (84/432)	%68 (15/22) %64 (16/25)%49 (26/53)	(6/12) (5/14)%29 (9/31)
Düşük viral yük= < 800.000 lU/mL; Yüksek vira		yük = > 800.000 I	U/mL

a: 12. haftada virüs supresyonu (saptanamayan HCV RNA, < 50 lU/ml) olan hastaların 12. haftada virolojik yanıt verdiği kabul edilmiştir. 12. hafta HCV RNA sonuçlarıbulunmayan hastalar analize alınmamıştır.

b: 12. haftada virüs supresyonu olan fakat izlem süresi sonunda HCV RNA sonuçları bulunmayan hastalar yanıt vermemiş kabul edilmiştir.

HALT-C çalışmasında, önceki peginterferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, kronik hepatitC'si ve ileri evre fibroz veya sirozu olan hastalar, PEGASYS 180 mikrogram/hafta vegünlük ribavirin 1.000/2.000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonrasaptanamayan düzeyde HCV RNA görülen hastalar, PEGASYS ve ribavirin ile toplam48 haftalık tedavisinde bırakılmıştır ve sonra tedavinin bitiminden itibaren 24 haftatakip edilmiştir. Kalıcı viral yanıt önceki tedaviye göre değişmiştir (bkz.Tablo 20).

Tablo 20: HALT-C'de yanıt vermeyen popülasyonda önceki tedaviye göre kalıcı virolojik yanıt

Önceki tedavi

PEGASYS

180 mcg ve

Ribavirin

1.000/1.200 mg 48 hafta

İnterferon

%27 (70/255)

Pegile interferon

%34 (13/38)

İnterferon artı ribavirin

%13 (90/692)

Pegile interferon artı ribavirin

%11 (7/61)

HIV-HCV Ko-enfeksiyonu

PEGASYS monoterapisi ve PEGASYS ve PEGASYS ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalarda genotip ve tedaviöncesi viral yük ile ilişkili olarak virolojik yanıtlar Tablo 21'de özetlenmiştir.

Tablo 21: Birlikte HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalarda ribavirin ile PEGASYS kombine tedavisi sonrası genotipe ve tedavi öncesi viral yüke dayanan kalıcıvirolojik yanıt

Araştırma NR15961
	İnterferon alfa-2a 3 MIU ve Ribavirin 800 mg 48 hafta	PEGASYS 180 mcg ve Plasebo 48 hafta	PEGASYS 180 mcg ve Ribavirin 800 mg 48 hafta
Tüm hastalar	%12 (33/285)*	%20 (58/286)*	%40 (116/289)*
Genotip 1 Düşük viral yük Yüksek viral yük	%7 (12/171) %19 (8/42)%3 (4/129)	% 14 (24/175) %38 (17/45)%5 (7/130)	%29 (51/176) %61 (28/46)% 18 (23/130)
Genotip 2-3 Düşük viral yük Yüksek viral yük	%20 (18/89) %27 (8/30)%17 (10/59)	%36 (32/90) %38 (9/24)%35 (23/66)	%62 (59/95) %61 (17/28)%63 (42/67)

Düşük viral yük= < 800.000 IU/ml; Yüksek viral yük = > 800.000 IU/ml *PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg ile. İnterferon alfa-2a 3 MIU ve ribavirin800 mg karşılaştırması:

Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 5,40 (3,42 ila 8,54), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = < 0,0001

*PEGASYS 180 mcg ve ribavirin 800 mg ile PEGASYS 180 mcg karşılaştırması: Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 2,89 (1,93 ila 4,32), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = < 0,0001

*İnterferon alfa-2a 3 MIU ve ribavirin 800 mg ile. PEGASYS 180 mcg karşılaştırması: Olasılıklar Oranı (%95 GA) = 0,53 (0,33 ila 0,85), P-değeri (tabakalı Cochran-Mantel-Haenszel testi) = < 0,0084

HCV genotip 1 ve HIV ile enfekte olan hastalarda yapılan bir sonraki çalışma (NV18209) 48 hafta süreyle PEGASYS 180 mcg/hafta ve ribavirin günde 800 mg veya1.000 mg (<75 kg)/1.200 mg (>75 kg) tedavilerini karşılaştırmıştır. Bu çalışma etkililiğideğerlendirmek üzere planlanmamıştır. İki ribavirin grubunda da güvenlilik profilleriPEGASYS artı ribavirin kombinasyon tedavisinin bilinen güvenlilik profili ileuyumludur ve yüksek doz ribavirin kolundaki anemi insidansındaki hafif artış dışındaherhangi bir farklılığın göstergesi değildir.

ALT düzeyi normal olan HCV hastaları

NR16071 araştırmasında normal ALT değerleri olan HCV hastaları randomize edilerek 24 veya 48 hafta 180 mikrogram/hafta ve ribavirin 800 miligram/gün ardından 24 haftatedavisiz izlem süresi veya 72 hafta tedavi almamak şeklinde gruplandırılmıştır. Buaraştırmanın tedavi kollarında bildirilen KVY'ler NV15942 araştırmasındaki eş tedavikollarındaki yanıtlarla benzerdir.

Pediyatrik popülasyon

Kronik Hepatit B

YV25718 çalışması, daha önce tedavi edilmemiş HBeAg pozitif KHB'li ve çalışma ilacının birinci dozundan önceki 6 ay sırasında > 14 gün arayla alınan iki kan örneğindeALT > NÜS fakat < 10 x NÜS olan 3 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda (%51'i <12yaş) yürütülmüştür. Sirozlu hastalar bu çalışmaya dahil edilmemiştir. İleri evre fibrozisiolmayan toplam 151 hasta, sırasıyla PEGASYS (A grubu, n=101) veya tedavi görmemişkontrol (B grubu, n=50) gruplarına 2:1 oranında randomize edilmiştir. İleri evrefibrozisi olan hastalar ise PEGASYS tedavisine atanmıştır (C grubu, n=10). A ve Cgruplarındaki hastalar (n=111), BSA kategorilerine göre 48 hafta boyunca haftada birkez PEGASYS ile tedavi edilirken, B grubundaki hastalar 48 haftalık süre (ana gözlemdönemi) boyunca gözlemlenmiştir. B grubundaki hastaların, ana gözlem döneminin 48.haftasından sonra PEGASYS tedavisine geçme şansı vardı. Tüm hastalar tedavidensonraki 24 hafta boyunca (A ve C grubu) veya ana gözlem dönemi sonrasında (2Bgrubu) takip edilmiştir. A, B ve C grubundaki hastalar, 24. haftadaki takip ziyaretindensonra (tedavinin bitiminden sonraki 5 yıl boyunca devam eden) uzun süreli bir takipdönemine girmiştir. A ve B gruplarının 24 haftalık takip sonundaki yanıt oranları Tablo22'de verilmiştir. C grubundaki PEGASYS tedavisine verilen etkililik yanıtı, Agrubunda görülenle uyumlu olmuştur. Pediyatrik hastalarda, A-D genotipleri dışındakiHBV genotiplerinde etkililik saptanmamıştır.

	A Grubu (PEGASYS tedavisi) (N=101)	B** Grubu Tedavi görmemiş (N=50)	Olasılıklar Oranı (%95 GA)	p-değeri
HBeAg Serokonversiyonu	%25,7	%6	5,4 (1,5 - 19,2)	0,0043 ¹
HBV DNA < 20.000 lU/mL*	%33,7	%4	12,2 (2,9-108,3)	<0,0001 ²
HBV DNA < 2.000 lU/mL	%28,7	%2	19,7 (3-822,2)	<0,0001 ²
ALT Normalizasyonu	%51,5	%12	7,8 (2,9 - 24,1)	<0,0001 ²
HBsAg Serokonversiyonu	%7,9	%0	_-	0,0528 ²
HBsAg kaybı	%8,9	%0	-	0,03 ²
* HBV DNA < 10⁵ kopya/mL'lik sonlanım noktasına benzer. COBAS A				MPLICOR

HBV MONİTÖRÜ: HBV-DNA (lU/mL) = HBV-DNA (kopya/mL)/5,26)

** Ana gözlem dönemi sonrasında ve 24. hafta takibinden önce PEGASYS tedavisine geçen hastalar, yanıt vermeyenler olarak sayılmıştır.

¹ Cochran-Mantel-Haenszel testi, genotip (A'ya karşı A olmayan) ve başlangıç ALT (<5 X NÜL ve > = 5 xNÜL)'ye göre sınıflandırılmıştır

² Fisher Kesinlik Testi

HBeAg serokonversiyon yanıt oranı, HBV genotip D bulunan hastalarda ve aynı zamanda başlangıçta ALT düzeyinde artış görülmeyen ya da en az görülen hastalardadaha düşüktü (bkz. Tablo 23).

Tablo 23: HBV genotipi ve başlangıç ALT düzeylerine göre HBeAg

	A Grubu (PEGASYS tedavisi) (N=101)	B** Grubu Tedavi görmemiş (N=50)	Olasılıklar Oranı (%95 GA)
HBV genotipi A	3/9 (%33,3)	1/3 (%33,3)	1 (0,04 - 78,4)
B	7/21 (%33,3)	0/6 (%0)	_-
C	13/34 (%38,2)	1/23 (%4,3)	13,62 (1,7 - 604,5)
D*	3/31 (%9,7)	1/18 (%5,6)	1,8 (0,1 - 101,2)
Diğer	0/6 (%0)	0/0	-

ALT < 1 x NÜS	0/7 (%0)	0/5 (%0)	-
>= 1 x NÜS - < 1,5 x NÜS	2/22 (%9,1)	0/8 (%0)	-
>= 1,5 x NÜS - < 2 x NÜS	7/19 (%36,8)	0/11 (%0)	-

>= 2 x NÜS - < 5 x NÜS	15/43 (%34,9)	1/17 (%5,9)	8,6 (1,1 - 383)
>= 5 x NÜS - < 10 x NÜS	2/8 (%25)	2/9 (%22,2)	1,2 (0,06 - 20,7)
>= 10 x NÜS	0/2 (%0)	0/0	-

* Genotip D bulunan hastaların oluşturduğu alt grup, diğer genotip gruplarına (16/70) kıyasla 1,5 x NÜS'ün altında başlangıç ALT düzeyi ile daha yüksek bir orana sahipti(13/31).

** Ana gözlem dönemi sonrasında ve 24. hafta takibinden önce PEGASYS tedavisine geçen hastalar, yanıt vermeyenler olarak sayıldı.

Sınırlı verilere dayalı keşifsel analizler, tedavinin 12. haftasında HBV-DNA'da daha büyük düşüş yaşayan pediyatrik hastaların, 24 haftalık takipte HBeAg serokonversiyongerçekleştirme olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermektedir (Tablo 24).

Tablo 24: Pediyatrik hastalarda başlangıçtan PEGASYS tedavisinin 12. haftasına kadar HBV-DNA'da meydana gelen düşüşe göre HBeAg serokonversiyon oranları(%)

	HBeAg serokonversiyon oranları	Başlangıçtan 12. haftaya kadar HBV-DNA'da (lU/mL) meydana gelen düşüşe göre
	HBeAg serokonversiyon oranları	< 1 logi0 düşüş	1 - < 2 logi0 düşüş	>2 log10 düşüş
Tüm genotipler (N = 101)
Yanıt veren	26/101 (%25,7)	6/44(%13,6)	5/24(%20,8)	15/30(%50)
Genotip-A (N=9)
Yanıt veren	3/9 (%33,3)	0/6 (%0)	2/2(%100)	1/1 (%100)
Genotip-B (N=21)
Yanıt veren	7/21 (%33,3)	1/6 (%16,7)	1/5(%20)	5/10 (%50)
Genotip-C (N=34)
Yanıt veren	13/34 (%38,2)	3/10(%30)	2/12(%16,7)	8/12 (%66,7)
Genotip-D (N=31)
Yanıt veren	3/31 (%9,7)	2/20(%10)	0/5 (%0)	1/5 (%20)

Kronik Hepatit C

Araştırmacı tarafından desteklenen CHIPS çalışmasında (Kronik Hepatit C Uluslararası Pediyatrik Çalışma), kronik HCV enfeksiyonu olan 65 çocuk ve adolesan (6 ila 18 yaş),haftada bir kez deri altına uygulanan 100 mcg/m² PEGASYS ve 24 hafta (genotip 2 ve3) veya 48 hafta süreyle (tüm diğer genotipler) 15 mg/kg/gün ribavirin ile tedaviedilmiştir. Başlangıç ve sınırlı olan güvenlilik verileri, kronik HCV enfeksiyonu olanyetişkinlerde kombinasyonun bilinen güvenlilik profilinden belirgin bir sapmagöstermemiş, ancak daha da önemlisi, büyüme üzerindeki potansiyel etkibildirilmemiştir. Etkililik sonuçları yetişkinlerde bildirilenlere benzerdir.

NV17424 (PEDS-C) çalışmasına daha önce tedavi görmemiş, kompanse KHC'li ve saptanabilir düzeyde HCV RNA'sı olan 5 ila 17 yaş arası (%55 < 12 yaş) pediyatrikhastalar, 15 mg/kg/gün ribavirin ile birlikte veya olmadan, 48 hafta süreyle haftada birkez 180 mcg x BSA/1,73 m² PEGASYS ile tedavi edilmiştir. Tüm hastalar tedavidensonraki 24 hafta süreyle takip edilmiştir. %51'i kadın, %82'si Beyaz, %82'si HCVgenotip 1 ile enfekte toplam 55 hasta başlangıç PEGASYS artı ribavirin kombinasyontedavisi almıştır. Bu hastalar için çalışma etkililik sonuçları Tablo 25'te özetlenmiştir.

Tablo 25: NV17424 çalışmasındaki sürdürülen virolojik yanıt

	PEGASYS 180 mcg x BSA/1,73 m^ + Ribavirin 15 mg/kg (N=55)*
Tüm HCV genotipleri**	29 (%53)
HCV genotipi 1	21/45 (%47)
HCV genotipi 2 ve 3	8/10 (%80)

* Sonuçlar, AMPLICOR HCV testi v2 kullanılarak HCV RNA'nın tedaviden sonraki 24. haftada 50 IU/mL'den az olarak tanımlandığı, saptanabilir düzeyde HCV-RNAgöstermektedir.

** Planlanan tedavi süresi, genotipe bakılmaksızın 48 haftadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Yetişkin hastalarda, serum konsantrasyonları, tek bir PEGASYS 180 mikrogram subkütan enjeksiyonundan sonra 3 ila 6 saat içinde ölçülebilir. 24 saat içinde, pik serumkonsantrasyonun yaklaşık %80'inine erişilir. PEGASYS emilimi, dozlamadan sonraki72 ila 96 saat sonrasında erişilen pik serum konsantrasyonlarında devam eder.PEGASYS'in mutlak biyoyararlanımı %84'tür ve interferon alfa-2a'nınki ile benzerdir.

Dağılım:

Peginterferon alfa-2a insanlarda intravenöz uygulamadan sonra kararlı durumdaki 6-14 litrelik dağılım hacmiyle (Vd) en fazla kan dolaşımında ve hücre dışı sıvılarda görülür.Sıçanlarda gerçekleştirilen, kütle dengesi, doku dağılımı ve tüm vücutotoradyolüminografi çalışmalarına göre, ilacın kanda yüksek oranda bulunmasına ekolarak karaciğer, böbrekler ve kemik iliğine de dağılmaktadır.

Biyotransformasyon:

PEGASYS'in metabolik karakteri tamamen anlaşılmamıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, radyoaktif işaretli maddenin temel olarak böbrektenatıldığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda peginterferon alfa-2a'nın sistemik klerensi basit interferon alfa-2a'dan yaklaşık 100 kat düşüktür. İntravenöz uygulamadan sonra, sağlıklı kişilerdePEGASYS'in terminal yarı ömrü yaklaşık 60 saat iken, standart interferon için bu süre3-4 saattir. Hastalarda, terminal yarılanma ömrü subkütan uygulamadan sonra, ortalama160 saat ile (84-353 saat) daha da uzundur. Terminal yarılanma ömrü yalnızca bileşiğineliminasyon fazını değil, PEGASYS'in uzun süreli absorbsiyonunu da yansıtıyorolabilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Haftada bir doz uygulaması sonrasında sağlıklı kişiler ve kronik hepatit B ve kronik hepatit C'li hastalarda, PEGASYS doz uygulanmasının ardındandozla orantılı artışlargözlenmiştir.

Kronik hepatit C veya Kronik hepatit B'li hastalarda, peginterferon alfa-2a serum konsantrasyonları tek doz değerleriyle karşılaştırıldığında 6-8 haftalık haftada bir dozuygulama sonrasında serum konsantrasyonunun 2-3 kat arttığı görülmüştür. 8 haftalıkhaftada bir doz uygulamasından sonra daha fazla artış olmamaktadır. Tedavinin 48.haftasında tepe/vadi değer oranı yaklaşık 1,5 - 2'dir. Peginterferon alfa-2a serumkonsantrasyonları tüm bir hafta boyunca sabit kalmaktadır (168 saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddetli (kreatinin klerensi 30 ile 50 ml/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 30 mg/dakikadan az) veya kronik hemodiyaliz gerektiren son basamak böbrek hastalığı olanhastaları içeren 50 kronik hepatit C hastasının dahil olduğu bir klinik çalışmadadeğerlendirilmiştir.

Halada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara benzer peginterferon alfa-2a plazma maruziyetigörülmüştür. Haftada 1 kez 180 mcg PEGASYS alan şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %60 daha yüksek peginterferonalfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür, bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda dozun haftada 1 kez 135 mcg'a düşürülmesi tavsiye edilir. Kronik hemodiyalizgerektiren son basamak böbrek hastalığı olan 13 hastada PEGASYS'in haftada 1 kez 135mcg dozda kullanılması sonucunda normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre %34daha düşük peginterferon alfa-2a plazma maruziyeti görülmüştür. Bununla birlikte,bağımsız birkaç çalışmada 135 mcg dozunun son basamak böbrek hastalığı olanhastalarda güvenli, etkili ve iyi tolere edilebilir olduğu kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Tek subkütan enjeksiyon sonrası PEGASYS farmakokinetiği sağlıklı kadın ve erkek bireylerde karşılaştırılabilirdir.

Pediyatrik popülasyon:

PEGASYS'in farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetiği (PF) kullanılarak KHB'li pediyatrik hastalarda (YV25718) ve KHC'li pediyatrik hastalarda (NR16141)karakterize edilmiştir. Her iki çalışmada da, PEGASYS'in görünen klerensi ve görünendağılım hacmi, vücut büyüklüğü yani ya vücut yüzey alanı (VYA) (NR16141) ya davücut ağırlığı (YV25718) ile doğrusal olarak ilişkilidir.

YV25718 çalışmasında, KHB'li 3 ila 17 yaş arası 31 pediyatrik hasta PK alt çalışmasına katılmıştır ve VYA kategori dozaj rejimine göre PEGASYS almıştır. Popülasyonfarmakokinetik modeli esas alındığında, her bir VYA kategorisi için dozlamaaralığındaki ortalama maruziyet (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerdegözlemlenen ile benzerdir.

NR16141 çalışmasında, KHC'li 2 ila 8 yaş arası 14 çocuk 180 mcg x VYA/1,73 m²dozunda PEGASYS monoterapisi almıştır. Bu çalışmadan geliştirilen PK modeli,VYA'nın, incelenen yaş aralığı boyunca ilacın belirgin klerensi üzerindeki doğrusal biretkisini göstermektedir. Dolayısıyla, çocuğun VYA'sı ne kadar düşükse, ilacın klerenside o oranda düşüktür ve sonuçta oluşan maruziyet de o oranda yüksektir. Dozlamaaralığındaki ortalama maruziyetin (EAA), 180 mcg sabit doz alan yetişkinlerdegözlemlenenden %25 ila %70 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir

Geriyatrik popülasyon:

62 yaşından daha yaşlı kişilerde tek doz 180 mcg subkütan enjeksiyon sonrasında PEGASYS emilimi genç sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında geçikmiştir fakata haladevam etmektedir (tmaks 115 saate karşı 82 saat, sırasıyla 62 yaş üstüne karşı daha gençhasta). 62 yaş üzerindekilerde EAA hafif düzeyde artar (1663'e karşı 1295 ngs/mL),ancak pik konsantrasyonları genç olanlarda benzerdir (9,1 ngsaat/mL'ye karşılık 10,3ng s/mL). İlaç maruziyeti, farmakodinamik yanıt ve tolerabiliteye dayanarak, yaşlıhastalarda daha düşük bir PEGASYS başlangıç dozuna gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

PEGASYS'in farmakokinetikleri sağlıklı kişilerde ve kronik hepatit B veya kronik hepatit C'li hastalar arasında benzerdir. Sirozlu olan (Child-Pugh Evre A) ve olmayanhastaların maruz kalma ve farmakokinetik profilleri karşılaştırılabilir düzeydedir.

Uygulama bölgesi:

Subkütan PEGASYS uygulaması abdomen ve uyluk sınırları içine yapılmalıdır. Çünkü EAA'ya dayandırılan emilim miktarı abdomen ve uyluktan enjeksiyon yapıldığında%20 ila %30 daha yüksektir. Yapılan çalışmalar, kola yapılan uygulamalardaPEGASYS'in vücutta kalım süresinin abdomen ve uyluk uygulamalarına göreazaldığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PEGASYS ile yapılan preklinik toksisite çalışmaları, interferon türlerinin özelliklerinden dolayı sınırlıdır. Akut ve kronik toksisite çalışmaları sinomolgus maymunlardayapılmıştır ve peginterferon alfa-2a verilen maymunlarda gözlenen bulgular interferonalfa-2a ile meydana gelen bulgulara benzer olmuştur.

PEGASYS ile üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. Diğer alfa interferonlarda olduğu gibi dişi maymunlara peginterferon alfa-2a uygulamasının ardından adetdöneminin uzadığı gözlenmiştir. İnterferon alfa-2a ile tedavi Hint maymunlarındaki düşükaktivitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Zamanında doğan yavrularda teratojenik etkigözlenmemiş olmasına karşın insanlardaki advers etkiler göz ardı edilemez.

PEGASYS ve ribavirin

PEGASYS ribavirin ile kombine halde kullanıldığında, önceden iki etken madde ile de ayrı ayrı görülmeyen etkilerin herhangi biri görülmemiştir. En büyük tedavi kaynaklıdeğişiklik hafif - orta düzeyde geri dönüşlü anemidir ve şiddeti her iki aktif maddenin deayrı ayrı uygulanması ile görülenden fazladır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Polisorbat 80Benzil alkolSodyum asetatAsetik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik araştırmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PEGASYS 135 mikrogram/0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga; slikonize Tip I camdan yapılmış kullanıma hazır şırıngadadır. Cam Ph. Eur. gereklerineuygundur ve dimetikon emülsiyonu ile muamele edilmiştir. Uç kapağı ve piston tutucubütil lastikten yapılmış ve kimyasal olarak inert fluroresin film ile ürünün ön yüzünelamine edilmiştir.

Şırınga 135 mcg, 90 mcg ve 45 mcg dozlara karşılık gelecek şekilde işaretlenmiştir.

- 1, 4 adet kullanıma hazır şırınga ve 1, 4 adet enjeksiyon iğnesi

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyonluk çözelti tek kullanımlıktır. Uygulamadan önce partiküllü materyal ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir.

Şırıngaların ve iğnelerin imhası

İğnelerin imhası ile ilgili aşağıdaki maddelere dikkatle uyulmalıdır;

• Şırınga ve iğneler hiçbir zaman yeniden kullanılmamalıdır.

• Tüm atıklar 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve AmbalajAtıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Tüm atıklar 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbulTel: 0212 366 84 00

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/750

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Pegasys 135 Mcg/0.5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Escherichia colf den

Yardımcı madde(ler):

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarKronik Hepatit B:

Erişkinler

Kronik Hepatit C:

Erişkinler

5 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik Hepatit B - erişkin hastalar:

Tedavi süresi - PEGASYS ve ribavirin ikili tedavi:

Tablo 1: Kronik Hepatit C hastaları için kombinasyon tedavisi dozaj önerileri

Kronik Hepatit C - önceden tedavi almış erişkin hastalar:

HIV-HCV Koenfeksiyonu olan erişkin hastalar:

PEGASYS'in diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında tedavi süresi:

PEGASYS ve ribavirin ikili tedavisi alan naif hastalarda tedaviye yanıtın veyanıtsızlığın önceden tahmin edilmesi:

Tablo 2:

HCV Hastalarında PEGASYS Kombinasyon Tedavisi Sırasında

Tavsiye Edilen D

ioz Rejimiyle 12. Haftadaki Viral Yanıtın Prediktif Değeri

PEGASYS ve ribavirin ikili tedavisi alan önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda yanıtın veya yanıtsızlığın tahmin edilmesi:

Erişkin hastalarda advers etkiler için doz ayarlanması:

Genel

Hematolojik (bkz Tablo 3):

Tablo 3: Yetişkin hastalarda istenmeyen etkiler için doz ayarlanması (daha fazla

Karaciğer fonksiyonu

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Değişen Değerler

Pediyatrik popülasyon:

Tablo 4: Kronik hepatit B'li ve kronik hepatit C'li pediyatrik hastalar için önerilen PEGASYS dozları

Vücut Yüzey Alanı (VYA) aralığı (m2)

Haftalık doz (mcg)

KHC

KHB

Tablo 5: Kronik hepatit B'li ya da kronik hepatit C'li pediyatrik hastalarda

Başlangıç dozu (mcg)

1 kademe azaltma (mcg)

2 kademe azaltma (mcg)

3 kademe azaltma (mcg)

Tablo 6: Kronik hepatit B'li ya da kronik hepatit C'li pediyatrik hastalarda

Toksisite

PEGASYS Doz Değişikliği

Pediyatrik hastalarda doz ayarlama - PEGASYS ve ribavirin ile ikili tedavi

Tablo 7: Kronik hepatit C'li 5 ile 17 yaşındaki pediyatrik hastalar için ribavirin doz önerileri

Vücut ağırlığı kg (lbs)

Ribavirin günlük dozu (Yaklaşık 15 mg/kg/gün)

Ribavirin tablet sayısı

Tablo 8: Kronik hepatit C'li pediyatrik hastalarda ribavirin doz değişikliği önerileri

Tam doz (Yaklaşık 15mg/kg/gün)

Bir adım doz değişikliği (Yaklaşık 7,5mg/kg/gün)

Ribavirin tablet sayısı

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Psikiyatrik ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS):

Ağır psikiyatrik durum varlığı veya öyküsü olan hastalar:

Madde kullammı/bağımlılığı olan hastalar:

Büyüme ve gelişme (çocuklar ve adolesanlar):

Tedavi öncesi ve sırasında laboratuvar testleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

in vivo

HCV monoenfeksiyonu ve HBV monoenfeksiyonu olan hastalar:

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalar:

in vitro

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Vücut Yüzey Alanı (VYA) aralığı (m²)

Başlangıç dozu ^(mcg⁾

1 kademe azaltma ^(mcg⁾

2 kademe azaltma ^(mcg⁾

3 kademe azaltma ^(mcg⁾