Pegasys 180 Mcg/0.5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEGASYS 180 mcg/0,5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır şırınga Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Doz, pegilasyonu dikkate almadan peginterferon alfa-2a'mn interferon alfa-2a kısmının miktarını belirtmektedir.

*Etkin madde olan peginterferon alfa-2a, bis-[monometoksi polietilen glikol] ile

Escherichia colf den

Bu ilacın potensi, aynı tedavi sınıfının pegile veya pegile olmayan bir başka protein potensi ile karşılaştırılmamalıdır. Ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.1.

Yardımcı madde(ler):

• Sodyum klorür

• Sodyum asetat

• Benzil alkol

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır şırınga içinde enjeksiyon çözeltisi Solüsyon berrak, açık sarı ile renksiz arasıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kronik Hepatit B:

Erişkinler

PEGASYS, kompanse karaciğer hastalığı, viral replikasyon, yükselmiş ALT ve histolojik olarak doğrulanan karaciğer inflamasyonu ve/veya fibroz bulgularının eşlikettiği, HBeAg-pozitif veya HBeAg-negatif Kronik Hepatit B erişkin hastalarınıntedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

PEGASYS, 3 yaş ve üzeri non-sirotik çocuklar ve ergenlerde, viral replikasyon ve inatçı yükselmiş ALT düzeylerinin eşlik ettiği HBeAg-pozitif Kronik Hepatit B tedavisindeendikedir. Pediyatrik hastalarda tedavinin başlatılması hakkındaki karar için Bölüm 4.2,4.4 ve 5.1'e bakınız.

Kronik Hepatit C:

Erişkinler

PEGASYS kompanse karaciğer hastalığı olan Kronik Hepatit C (KHC) hastalarının tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Genotipe göre Hepatit C (HCV) virüsü tedavisi için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1.

5 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar

PEGASYS, ribavirin ile kombinasyon halinde, serum HCV-RNA pozitif olan, tedavi görmemiş 5 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Kronik Hepatit C tedavisinde endikedir.

Çocukluk döneminde tedaviye başlama kararı verilirken, kombinasyon tedavisine bağlı gelişen büyüme inhibisyonunun göz önünde bulundurulması önemlidir. Büyümeinhibisyonunun geri dönmesi kesin değildir. Tedavi kararı, vaka bazında verilmelidir(bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Başka bir biyolojik tıbbi ürünle değiştirilmesi için reçete eden doktordan izin alınması gerekmektedir.

Tedavi yanlızca Hepatit B veya Hepatit C hastalarında tedavi tecrübesi olan doktor tarafından başlatılmalıdır.

PEGASYS ile kombine olarak kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerini de inceleyiniz.

Hepatit C için monoterapi yanlızca diğer tıbbi ürünlerin kontraendikasyonu durumlarında düşünülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik Hepatit B - erişkin hastalar:

Hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif Kronik Hepatit B hastalığı için önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesine subkütan uygulama ile, 48 haftasüresince haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir. İdame tedavisi yanıtları prediktifdeğerleri için bkz. Bölüm 5.1.

Kronik Hepatit C - Tedavi naif erişkin hastalar:

Tek başına veya oral ribavirin ile kombine olarak önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesinde subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogramdır.

PEGASYS ile kombine olarak kullanılan ribavirin dozu Tablo 1'de gösterilmiştir. Ribavirin dozu yemekle birlikte alınmalıdır.

Tedavi süresi - PEGASYS ve ribavirin ikili tedavi:

Kronik Hepatit C için ribavirin ile kombinasyon tedavi süresi virüs genotipine bağlıdır. Tedavi öncesi viral yükten bağımsız olarak 4. haftada saptanabilir HCV (Hepatit Cvirüsü) RNA'sı olan HCV genotip 1 ile enfekte olan hastalar 48 haftalık tedavialmalıdır.

24 haftalık tedavi

- Başlangıçta düşük viral yüklü (DVY) (< 800.000 IU/mL) genotip 1, veya

- 4. haftada HCV RNA'sı negatif olan ve 24. haftada HCV RNA'sı negatif kalangenotip 4 ile enfekte olan hastalarda düşünülmelidir. Ancak, 48 haftalık süreyeoranla toplam 24 haftalık tedavi süresi daha yüksek nüks riskiyle ilişkilendirilebilir(bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda, tedavi süresine karar verilirken kombinasyontedavisine tolerans gösterebilme ve fibroz derecesi gibi ilave prognostik faktörlerdikkate alınmalıdır. 4. haftada HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNAnegatif kalan, başlangıçta yüksek viral yüklü (YVY) (>800.000 IU/mL) ve genotip 1ile enfekte hastalarda tedavi süresinin kısaltılması, ilgili veriler sınırlı olduğundanve bu veriler kalıcı viral yanıtın önemli ölçüde negatif olarak etkilenebileceğinigösterdiğinden, daha da büyük bir dikkatle düşünülmelidir.

- 4. haftada saptanabilir HCV RNA'sı olan HCV genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuşhastalar, tedavi öncesi viral yüküne bakılmaksızın 24 haftalık tedaviyealınmalıdırlar. Tedavinin 4. haftasında HCV negatif olan, başlangıçta DVY'si olan(<800.000 IU/mL) ve genotip 2 veya 3 ile enfekte ve 16. haftada HCV negatifolarak kalan seçilmiş hastalarda 16 haftalık tedavi süresi düşünülebilir. Toplamda 16haftalık bir tedavi, 24 haftalık tedavi süresine göre, daha düşük yanıt olasılığı vedaha fazla nüks riski ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda, standart 24haftalık tedavi süresinin dışına çıkılması düşünülürken kombine tedaviye karşıtolerabilite ve fibroz düzeyi gibi ilave klinik ya da prognostik etmenlerin varlığı gözönünde bulundurulmalıdır. 4. haftada HCV'si negatifleşen, başlangıçta YVY'si olan(>800.000 lU/ml) ve genotip 2 ya da 3 ile enfekte olmuş hastalarda tedavi süresininkısaltılması daha fazla dikkatle ele alınmalıdır çünkü bu durum kalıcı viral yanıtıbelirgin şekilde olumsuz etkileyebilir (bkz. Tablo 1).

Genotip 5 veya 6 ile enfekte olan hastalar için mevcut veriler sınırlıdır. Bu nedenle, 48

hafta süreyle 1.000/1.200 mg ribavirinle kombinasyon tedavisi önerilmektedir.

saptanamaz;

**HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

DVY= < 800.000 lU/mL; YVY= > 800.000 lU/mL

^(a) Yüksek doz ribavirin 1.000/1.200 mg/VA/gün kullammınm tedavi 16 günde sınırlandığında, 800 mg/gün'lük kullanımından daha yüksek yavaş viral yanıtlasonuçlanıp sonuçlanmadığı net değildir.

Cevap vermeyen ve tekrarlayan hastalarda tedaviye yeniden başlama zorunluluğu göz önüne alındığında, 16 haftalık kısaltılmış tedavinin 24 haftalık tedaviye göre kliniketkisi bilinmemektedir.

PEGASYS monoterapisi için önerilen süre 48 haftadır.

Kronik Hepatit C - önceden tedavi almış erişkin hastalar:

PEGASYS'in ribavirin ile kombinasyon şeklinde önerilen dozu, haftada bir kez sub kutan olarak uygulanan 180 mikrogramdır. <75 kg ve >75 kg olan hastalar içingenotipe bakılmaksızın sırasıyla günde 1.000 mg ve 1.200 mg ribavirin uygulanmalıdır.

12 haftada virüs saptanan hastaların tedavisi kesilmelidir. Tedavi için önerilen toplam süre 48 haftadır. PEGASYS ve ribavirin ile önceki tedaviye cevap vermeyen genotip 1hastalarının tedavisi için önerilen toplam tedavi süresi 72 haftadır (bkz. Bölüm 5.1).

HIV-HCV Koenfeksiyonu olan erişkin hastalar:

Tek başına veya ribavirin ile kombine olarak, önerilen PEGASYS dozu genotipe bakılmaksızın, 48 hafta süreyle subkutan olarak haftada bir kez 180 mikrogramdır. <75kg ve >75 kg olan HCV genotip 1 hastaları için sırasıyla günde 1.000 mg ve 1.200 mgribavirin uygulanmalıdır. HCV genotip 1'den farklı genotipli hastalara günde 800 mgribavirin uygulanmalıdır. 48 haftadan daha az süreli bir tedavi yeterincearaştırılmamıştır.

PEGASYS'in diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında tedavi süresi:

PEGASYS ile beraber kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine de bakınız.

PEGASYS ve ribavirin ikili tedavisi alan naif hastalarda tedaviye yanıtın ve yamtsızlığın önceden tahmin edilmesi:

Viral yükte 2 log azalma veya HCV RNA seviyelerinin saptanamaması olarak tanımlanan, 12. haftadaki erken viral yanıtın, kalıcı yanıt için işaret olabileceğigösterilmiştir (bkz. Tablo 2 ve 13).

PEGASYS monoterapisi ile tedavi edilen HCV hastalarında kalıcı viral yanıt için negatif tahmin değeri %98 olmuştur.

PEGASYS monoterapisi veya ribavirin (sırasıyla %100 (130/130) veya %98 (83/85)) ile kombinasyon tedavisi gören HIV-HCV ko-enfekte hastalarda benzer negatif prediktifdeğer gözlenmiştir. %45'lik (50/110) ve %70'lik (59/84) pozitif prediktif değerler,kombinasyon tedavisi gören genotip 1 ve genotip 2/3 HIV-HCV koenfeksiyonluhastalarda gözlenmiştir.

PEGASYS ve ribavirin ikili tedavisi alan önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda yanıtın veya yamtsızlığın tahmin edilmesi:

48 veya 72 hafta yeniden tedavi edilmiş yanıtsız hastalarda, tedavi sırasında sürdürülebilir virolojik yanıt için en iyi belirleyicinin 12. haftadaki viral supresyon(HCV RNA saptanmaması, HCV RNA<50 IU/mL olarak tanımlanabilir) olduğugösterilmiştir. 12. haftada viral supresyonun elde edilmediği durumda, 48 veya 72haftada virolojik yanıtın görülmeme olasılığı, sırasıyla %96 (363/380) ve%96(324/339)'dır. 12. haftada viral supresyonun elde edildiği durumda, 48 veya 72 haftadavirolojik yanıtın görülme olasılığı sırasıyla %35 (20/57) ve %57 (57/100)'dir.

Erişkin hastalarda advers etkiler için doz ayarlanması:

Genel:

Orta veya şiddetli derecede advers reaksiyonlar (klinik ve/veya laboratuvar) için doz değişikliği gerektiğinde, yetişkin hastalar için başlangıçtaki doz azaltımı olarak 135mikrograma inilmesi genelikle yeterli olur. Ancak bazı durumlarda, dozun 90mikrogram veya 45 mikrogram'a düşürülmesi gerekebilir. Advers reaksiyon ortadankalktığında, doz artışları veya orijinal doza dönüş düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Hematolojik (bkz. Tablo 3):

Yetişkinler için, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 500 ile <750 hücre/mm³ olduğunda doz azaltımı önerilir. MNS <500/mm³ olan hastalarda MNS >1.000 hücre/mm³ olana kadartedavi ertelenmelidir. Tedaviye yeniden 90 mikrogram PEGASYS ile başlanmalı venötrofil sayısı izlenmelidir.

Trombosit sayısı 25.000 hücre/mm³ ile <50.000 hücre/mm³ ise dozun 90 mikrograma düşürülmesi önerilir. Trombosit³

tedavinin kesilmesi önerilir.

Yetişkinlerde tedaviye bağlı aneminin yönetimi için spesifik tavsiyeler şu şekildedir:

Aşağıdakilerden herhangi birisi geçerli olduğunda, ribavirin dozu günde 600 miligramaa

düşürülmelidir (sabah 200 miligram ve akşam 400 miligram):

• Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta, hemoglobin seviyesinde <10g/dL ve >8.5 g/dL'ye bir düşüş yaşarsa veya

• Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hasta, tedavi sırasında herhangi bir 4 haftalıksüre içinde hemoglobin seviyesinde >2 g/dL'lik bir düşüş yaşarsa. Başlangıçtakidoza dönüş önerilmemektedir.

Aşağıdakilerden herhangi biri geçerli olduğunda ribavirin kullanımına

son verilmelidir:.

• Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesindedoğrulanmış <8,5 g/dL'ye bir düşme yaşarsa

• Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hastada 4 hafta süreyle dozun azaltılmasınarağmen <12 g/dL hemoglobin değeri devam ederse.

• Anormallik ortadan kalktığında günlük 600 miligramla tekrar ribavirine başlamak vetedaviyi gerçekleştiren doktorun takdirine göre 800 miligrama yükseltmek üzereharekete geçilebilir. Başlangıçtaki doza dönüş önerilmemektedir.

Tablo 3: Yetişkin hastalarda istenmeyen etkiler için doz ayarlanması (daha fazla

Kronik Hepatit C erişkin hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, kombine tedavi alan 451 hastanın 8'inde doz ayarlaması gerektirmeden düzelen izole ALT artışları (>10 x

normalin üst sınırı veya ALT >10 x başlangıç seviyesi olan hastalar için >2x başlangıç seviyesi) görülmüştür. ALT artışı progresif veya kalıcı ise, doz ilk olarak 135mikrogram'a düşürülmelidir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeylerindeki artış progresifolduğunda veya bu artışa bilirubin düzeyinde artış veya karaciğer dekompansasyonbulguları eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit B hastaları için, bazen normalin üst sınırını 10 kat aşan ALT seviyelerinde alevlenmeler seyrek değildir ve immün klerensi yansıtabilir. ALT >10 xnormalin üst sınırı olduğunda normalde tedaviye başlanmamalıdır. ALT alevlenmelerisırasında tedaviye karaciğer fonksiyonları daha sık izlenerek devam edilmesine önemverilmelidir. Eğer PEGASYS dozu azaltılırsa veya bırakılırsa, alevlenme kayboluncatedaviye devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Abdomen veya uyluk bölgesine subkütan olarak uygulanır. PEGASYS'in kol bölgesine uygulama sonrası yapılan çalışmalarda PEGASYS maruziyetinde azalma görülmüştür(bkz. Bölüm 5.2).

PEGASYS, hasta veya hasta yakını tarafından uygulanacak şekilde tasarlanmıştır. Her bir şırınga tek kullanımlık olup yalnız bir kişi tarafından kullanılmalıdır.

Sağlık mensubu olmayan profesyonellerin bu tıbbi ürünü uygulaması için uygun eğitim verilmesi tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur. İleri derece böbrek yetmezliği veya son safha böbrek hastalığı olan hastalarda,135 mikrogramlık bir başlangıç dozu önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Başlangıç dozuveya böbrek yetmezliği seviyesine bakılmaksızın, hastalar izlenmelidir ve tedavisüresince istenmeyen etki görülmesi durumunda uygun PEGASYS doz azaltımlarıyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Kompanse sirozlu (örneğin; Child-Pugh A) hastalarda, PEGASYS'in etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Dekompanse sirozlu (örneğin; Child-Pugh B veya C veyakanamalı özofagus varisli) hastalarda PEGASYS değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm4.3).

Child-Pugh sınıflandırması hastaları, sırasıyla 5-6, 7-9 ve 10-15 skorlarına denk gelen, A, B ve C veya “Hafif', “Orta” ve “Ciddi” gruplarına ayırmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

PEGASYS, içerdiği benzil alkol yardımcı maddesi nedeniyle, yenidoğanlarda ve üç yaşına kadar olan çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Tedavilerine 18. yaş gününden önce başlayan hastalar, tedavi tamamlanıncaya kadar pediyatrik dozlamaya devam etmelidirler.

PEGASYS'in pediyatrik hastalardaki pozolojisi Vücut Yüzey Alanına (VYA) bağlıdır. VYA'nın hesaplanmasında, Mosteller denkleminin kullanılması önerilir:

VYA (m²) = V((Boy (cm) x Ağırlık (kg))/3600

Kronik Hepatit B hastalarında önerilen tedavi süresi 48 haftadır.

Kronik Hepatit B için tedaviye başlamadan önce, devamlı bir şekilde yükselen serum ALT düzeyleri kanıtlanmış olmalıdır. Başlangıç ALT düzeyinde artış görülmeyen veyaminimal artış görülen hastalarda yanıt oranı daha düşüktür (bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik Kronik Hepatit C hastalarında ribavirin ile kombinasyon halinde PEGASYS tedavisinin süresi viral genotipe bağlıdır. Başka bir genotip ile enfekte olan hastalar 48haftalık tedavi alırken, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olan hastalar 24 haftalık tedavialmalıdırlar. 24 haftalık başlangıç tedavisine rağmen HCV-RNA'sı hala saptanabilirdüzeylerde olan hastalarda, tedaviye devam edildiği takdirde sürdürülebilir bir virolojikyanıt elde etme olasılıkları bulunmadığından tedavi kesilmelidir.

VYA'ları 0,54 m²'den büyük olan 3 ila 17 yaş arası Kronik Hepatit B'li çocuk ve adolesanlar ve VYA'ları 0,71 m²'den büyük olan 5 ila 17 yaş arası Kronik Hepatit C'liçocuk ve adolesanlar için önerilen PEGASYS dozları Tablo 4'te verilmiştir.

Pediyatrik hastalar için doza ara verilmesi ya da dozun kesilmesi düşünülmeden önce, toksisitelere bağlı olarak üç seviyeye kadar doz değişikliği yapılabilir (bkz. Tablo 5).

KHB ve KHC'li pediyatrik popülasyonlarda toksisiteler için önerilen PEGASYS doz değişiklikleri Tablo 6'da verilmiştir.

5 ile 17 yaş arası KHC'li çocuklar ve adolesanlar için önerilen ribavirin dozu, günde iki doza bölünmüş 15 mg/kg/günlük bir hedef doz ile hastanın vücut ağırlığına bağlıdır. 23kg veya daha ağır çocuklar ve adolesanlar için 200 mg ribavirin tabletlerinin kullanıldığıdoz planı Tablo 7'de verilmiştir. Hastalar ve hasta bakıcılar 200 mg tabletleri kırmayaçalışmamalıdırlar.

Ribavirinin kesinlikle monoterapi olarak verilmemesi gerektiğini belirtmek önemlidir.Aksi belirtilmedikçe diğer tüm toksisitelerin yönetilmesinde erişkinlereyönelik öneriler izlenmelidir.

Pediyatrik hastalarda, tedaviye bağlı gelişen anemi gibi ribavirin tedavisi ile ilişkili toksisiteler, tüm dozun azaltılmasıyla yönetilmiş olacaktır. Doz azaltma düzeyleri Tablo8'de verilmiştir.

3 ile 5 yaş arası KHC'li ya da daha önce yeterli şekilde tedavi edilmemiş pediyatrik hastaların tedavisinde PEGASYS ile ilgili deneyim sınırlıdır. HCV/HIV ya da böbrekyetmezliği ile koenfekte olan pediyatrik hastalar ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda PEGASYS tedavisini başlatırken önerilen haftada 1 kez 180 mikrogramlık dozun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye, alfa interferonlara veya Bölüm 6.1'de listelenmiş yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumundaOtoimmün hepatitler

Şiddetli hepatik disfonksiyon veya karaciğerin dekompanse sirozu

Son altı ayda, stabil olmayan veya kontrolsüz kalp hastalığı dahil önceden var

olan ciddi kalp hastalığı geçmişi olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)

Atazanavir ve indinavir gibi ilaçlardan kaynaklanan indirekt hiperbilirubinemiye bağlı olanlar hariç sirozlu ve Child-Pugh skoru >6 olan HIV-HCV hastalarındaTelbivudin ile kombinasyonda (bkz. Bölüm 4.5)

Yenidoğanlar ve üç yaşına kadar olan çocuklarda (benzil alkol yardımcı maddesi nedeniyle. Benzil alkol için bkz. Bölüm 4.4),

Pediyatrik hastalarda, özellikle ciddi depresyon, intihar düşüncesi veya teşebbüsü olmak üzere ciddi psikiyatrik sorunu olan ya da öyküsü bulunanhastalarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi öncesi ve sırasında laboratuvar testleri

PEGASYS monoterapisine veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisine başlamadan önce, standart hematolojik ve biyokimyasal laboratuvar testlerinin yapılmasıtüm hastalar için önerilir.

Aşağıdakiler tedaviye başlanmadan önceki başlangıç değerleri olarak kabul edilebilir:

- Trombosit sayısı > 90.000 hücre/mm³

- Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) >1.500 hücre/mm³

- Uygun şekilde kontrol edilmiş tiroid fonksiyonları (TSH ve T4)

İki ve dört hafta sonra hematolojik testler, dördüncü haftada biyokimyasal testler tekrarlanmalıdır. Tedavi sırasında, ilave testler periyodik olarak yapılmalıdır (glikoztakibini de içeren).

Klinik çalışmalarda, PEGASYS tedavisinin genellikle tedavinin ilk 2 haftasında başlayan, total beyaz kan hücresi (BKH) sayısı ve MNS'deki düşüş ile ilişkili olmuştur(bkz. Bölüm 4.8). 8 haftalık tedaviden sonra progresif düşüşler yaygın olmamıştır.MNS'deki düşüş, doz azaltımı veya tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüdür (bkz. Bölüm4.2) ve MNS değerleri hastaların çoğunda 8 hafta sonra normal değerlere, hastalarıntamamında ise yaklaşık 16 hafta sonra başlangıç değerlerine dönmüştür.

PEGASYS tedavisi, tedavi sonrası gözlem döneminde tedavi öncesi (başlangıç) değerlere dönen, trombosit sayısındaki düşüş ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8). Bazıdurumlarda doz değişikliği gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik araştırmalarda PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi alan Kronik Hepatit C hastalarında %15'e varan oranda anemi (hemoglobin <10 g/dL) oluştuğu görülmüştür.

Sıklık, tedavi süresine ve ribavirin dozuna bağlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Anemi gelişme riski kadınlarda daha yüksektir.

PEGASYS diğer potansiyel miyelosupresif ajanlar ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Literatürde, peginterferon ve ribavirinin azatiyoprin ile eşzamanlı kullanımının ardından 3 ila 7 hafta içinde pansitopeni (kırmızı kan hücreleri, nötrofiller ve trombositlerdebelirgin düşüş) ve kemik iliği supresyonu bildirilmiştir. Bu miyelotoksisite, HCVantiviral tedavisi ve azatiyoprinin eşzamanlı kullanımının bırakılmasına bağlı olarak 4-6hafta içinde geri dönüşlü olmuştur ve iki tedaviden birine yeniden başlamasına bağlıolarak tekrarlamamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Önceki tedavinin başarısız olduğu Kronik Hepatit C hastalarında, PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisinin kullanılması, daha önceki tedavilerini istenmeyenhematolojik etkiler nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadar çalışılmamıştır.Tedavi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk ve yararlarını dikkatleölçmelidir.

Endokrin sistemi

PEGASYS de dahil olmak üzere, alfa interferonların kullanımı ile tiroit fonksiyonunda anormallikler veya mevcut tiroit bozukluklarında kötüleşme bildirilmiştir. PEGASYStedavisine başlamadan önce TSH ve T4 düzeyleri ölçülmelidir. TSH düzeyleri ilaçlarlanormal düzeyde tutulabilirse PEGASYS tedavisine başlanabilir veya devam edilebilir.Tedavi sırasında bir hasta tiroid bozukluğu ile uyumlu klinik belirtiler ortaya çıkarsaTSH düzeylerine bakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). PEGASYS ile tedavi edilen hastalardahipoglisemi, hiperglisemi ve diabetes mellitus gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İlaçtedavisi ile etkili bir biçimde kontrol edilemeyen bu koşullardaki hastalarda, PEGASYSmonoterapisine veya PEGASYS/ribavirin kombinasyon tedavisine başlanmamalıdır.Tedavi sırasında bu koşulların meydana geldiği veya ilaç tedavisi ile kontrol edilemeyenhastalarda PEGASYS veya PEGASYS/ribavirin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Hipertansiyon, supraventriküler aritmiler, konjestif kalp yetmezliği, göğüs ağrısı ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyovasküler olaylar, PEGASYS'in de dahil olduğuinterferon tedavileri ile ilişkilendirimiştir. Önceden kardiyak anormallikleri bulunanhastaların, tedaviye başlamadan önce bir elektrokardiyogram çektirmeleri tavsiye edilir.Kardiyovasküler durumda herhangi bir kötüleşme varsa, tedavi askıya alınmalı veyasona erdirilmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda anemi ribavirin dozununazaltılmasını veya kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyonu

Tedavi sırasında hepatik dekompansasyon bulguları gelişen hastalarda PEGASYS tedavisi kesilmelidir. PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda, viral yanıt olanlar dahilolmak üzere, ALT düzeylerinde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Doz azaltımınarağmen ALT düzeyindeki artış progresif ve klinik açıdan anlamlı olduğunda veya buartışa bilirubin düzeyinde artış eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.8).

Kronik Hepatit B'de, Kronik Hepatit C'nin aksine, tedavi sırasındaki hastalık alevlenmeleri seyrek olmayıp, serum ALT düzeylerinde geçici ve potansiyel olarakanlamlı artışlarla karakterizedir. HBV'de PEGASYS ile gerçekleştirilen klinikçalışmalarda, belirgin transaminaz alevlenmelerine, hepatik dekompansasyon bulgularıolmaksızın, diğer hepatik fonksiyonlarında hafif değişiklikler eşlik etmiştir. Normalinüst sınırını 10 kat aşan alevlenme vakalarının yaklaşık yarısında PEGASYS dozuazaltılırken veya transaminaz yükselmeleri ortadan kayboluncaya dek durdurulurken,kalanlarda tedavi değiştirilmeden sürdürülmüştür. Her durumda hepatik fonksiyonlarındaha sık olarak izlenmesi önerilmiştir.

Aşırı duyarlılık

Alfa interferon tedavisi süresince ciddi, akut aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin; ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anafilaksi) çok seyrek olarak gözlenmiştir.Bu tip bir durum meydana geliyorsa, tedavi kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye derhalbaşlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Otoimmün hastalıklar

Alfa interferonlarla tedavi sırasında otoantikorların ve otoimmün bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün hastalıkların gelişmesine yatkınlığı olan hastaların riski dahafazla olabilir. Otoimmün bozukluklarla uyumlu belirti ve bulguları olan hastalardikkatle değerlendirilmeli ve interferon tedavisine devam etmenin yarar-risk durumutekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8, Endokrin sistem).

İnterferon tedavisi alan Kronik Hepatit C'li hastalarda Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu görülmüştür. Bu sendrom, gözleri, işitme sistemini, beyin ve omurilik zarı vecildi etkileyen granülomatöz enflamatuar bir rahatsızlıktır. VKH sendromundan şüpheediliyorsa, antiviral tedavisi kesilmeli ve korikosteroid tedavisi düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Ate ş/Enfeksiyonl ar

Ateş, interferon tedavisi sırasında yaygın biçimde bildirilen grip benzeri sendromla ilişkili olmasına rağmen, ısrarcı ateşin diğer nedenleri, özellikle ciddi enfeksiyonlar(bakteriyel, viral, fungal), nötropenik hastalarda dışlanmalıdır. PEGASYS'in de dahilolduğu alfa interferonlarla yapılan tedavilerde, ciddi enfeksiyonlar (bakteriyel, viral,fungal) ve sepsis bildirilmiştir. Uygun anti infektif tedaviye hemen başlanmalıdır vetedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Oküler değişiklikler

PEGASYS'in neden olduğu seyrek vakalarda görme kaybına yol açabilen retina hemorajisi, iskemik alanlar, papilödemi, optik nöropati ve retinal arter veya ventıkanıklığı bildirilmiştir. Tüm hastalar temel bir göz muayenesinden geçirilmelidir. Görmeazalması veya kaybından yakınan her hasta vakit kaybetmeden kapsamlı bir gözmuayenesine alınmalıdır. Önceden oftalmolojik rahatsızlıkları (örneğin; diyabet veyahipertansif retinopati) olan hastaların, PEGASYS tedavisi sırasında periyodik gözmuayeneleri yapılmalıdır. Oftalmolojik rahatsızlıkları yeni ortaya çıkan veya kötüleşenhastalarda PEGASYS tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner değişiklikler

PEGASYS tedavisi sırasında dispne, pulmoner infiltrasyonlar, pnömoni ve pnömonitin dahil olduğu pulmoner semptomlar bildirilmiştir. Israrcı veya açıklanamayan pulmonerinfiltrasyonlar veya akciğer fonksiyon yetmezliği durumunda tedavi kesilmelidir.

Cilt bozuklukları

Alfa interferon kullanımının sedef hastalığına ve sarkoidozise neden olduğu veya bu hastalıkları alevlendirdiği bilinmektedir. Sedef hastalığı olan hastalarda PEGASYSdikkatle kullanılmalı, sedef hastalığı lezyonlarının artması veya kötüleşmesi durumundatedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Transplantasyon

Karaciğer ve diğer organ transplantasyonu olan hastalarda PEGASYS ve ribavirin tedavisinin güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. PEGASYS'in tek başına veyaribavirin ile kombine kullanımında karaciğer ve böbrek greft reddi bildirilmiştir.

HIV-HCV koenfeksiyonu

Her bir ürünün spesifik toksisitelerinin ve ribavirin ile veya ribavirinsiz PEGASYS'in toksisitesi ile örtüşme potansiyelinin bilinirliği ve yönetimi için, HCV tedavisi ilebirlikte eş zamanlı olarak kullanılacak antiretroviral tıbbi ürünlerin ürün bilgilerinebakınız. NR15961 çalışmasında ribavirin ile birlikte veya sadece stavudin ve interferontedavisi alan hastalarda pankreatit ve/veya laktik asidoz insidansı %3 olmuştur (12/398).

HIV bulaşmış ve YDAART (Yüksek Derecede Aktif Anti-Retroviral Tedavi) alan hastalarda laktik asidoz gelişme riski yüksektir. Bu nedenle, YDAART tedavisinePEGASYS ve ribavirin eklenmesinde dikkatli olunmalıdır (bkz. ribavirin Kısa ÜrünBilgisi'si).

İleri sirozlu ve YDAART (Yüksek Derecede Aktif Anti-Retroviral Tedavi) tedavisi gören koenfeksiyonlu hastalarda, PEGASYS de dahil olmak üzere, alfa interferonlarlakombine ribavirin tedavisi uygulandığında, karaciğer dekompansasyonu ve ölüm riskiyüksek olabilir. Hepatik dekompanzasyon ile ilişkili olabilen koenfekte sirozhastalarında başlangıç değişkenleri şunları içererir: artmış serum bilirubin, azalmışhemoglobin, artmış alkalin fosfataz veya azalmış trombosit sayısı ve didanozin (ddl) iletedavi.

Ribavirin ile birlikte zidovudin kullanılması, yüksek anemi riski nedeniyle, önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi sırasında, koenfeksiyonlu hastalar hepatik dekompansasyon belirtileri ve semptomları (asit, ensefalopati, varis kanaması, karaciğerin sentez fonksiyonubozukluğu; örneğin Child-Pugh skoru >7) için yakından izlenmelidir. Child-Pugh skorutedaviye bağlı faktörler (örneğin; indirekt hiperbilirubinemi, azalmış albumin)tarafından etkilenebilir ve hepatik dekompansasyona kesin olarak bağlanamaz. Hepatikdekompansasyon olan hastalarda PEGASYS tedavisine derhal son verilmelidir.

CD4 seviyesi 200 hücre/mikrolitreden az olan HIV-HCV bulaşmış hastalarda güvenlilik ve etkililik bilgileri sınırlıdır. Bu nedenle düşük CD4 seviyesi olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Dental ve periodontal hastalıklar

PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal hastalıklar bildirilmiştir. Buna ek olarak, PEGASYS ve ribavirinkombinasyonu ile uzun süreli tedavi sırasında oluşan ağız kuruluğunun diş ve ağızmukozası üzerinde hasar verici etkisi olabilir. Hastalar günde iki kez dişlerini iyicefırçalamalı ve düzenli olarak diş muayenesinden geçmelidir. Buna ek olarak, bazıhastalarda kusma görülebilir. Bu reaksiyon ortaya çıkarsa, sonrasında ağızlarını iyiceyıkamaları tavsiye edilmelidir.

Peginterferonun uzun süre idame monoterapi olarak kullanılması (onaylanmamış kullanım)

Farklı düzeylerde fibrozu olan yanıtsız HCV hastalarında yapılmış bir randomize kontrollü ABD araştırmasında (HALT-C) 3,5 yıl boyunca 90 mikrogram/haftaPEGASYS monoterapisi incelenmiş ve fibrozisin ilerleme hızında ve ilişkili klinikolaylarda herhangi bir anlamlı azalma gözlemlenmemiştir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez''.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 10 mg benzil alkol ihtiva eder. Premetüre bebekler ve yenidoğanlara uygulanmaması gerekir. Bebeklerde ve 3 yaşına kadar olan çocuklardatoksik reaksiyonlara ve alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim araştırmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

PEGASYS'in 4 hafta süreyle, haftada bir kez, 180 mikrogram dozuyla sağlıklı erkek olgulara uygulanması tolbutamidin (CYP 2C9), mefenitoin (CYP 2C19), debrisokin(CYP 2D6), ve dapson (CYP 3A4) farmakokinetik profilleri üzerinde etkigöstermemiştir. Bu, PEGASYS'in sitokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 ve 2D6izoenzimlerinin

in vivo

Aynı çalışmada teofilinin (sitokrom P4501A2 aktivitesi belirteci) EAA'sında yaklaşık %25 artış olmuştur ve bu, PEGASYS'in sitokrom P450 1A2 aktivitesinin zayıf birinhibitörü olduğunu göstermiştir. Teofilin ile birlikte PEGASYS alan hastalarda,serumdaki teofilin konsantrasyonları izlenmeli ve teofilin dozunda uygun ayarlamayapılmalıdır. Teofilin ve PEGASYS etkileşiminin 4 haftalık PEGASYS tedavisindensonra en yüksek düzeye ulaşması muhtemeldir.

HCV mono enfeksiyonu ve HBV mono enfeksiyonu olan hastalar:

Eş zamanlı metadon idame tedavisini (medyan doz 95 mg; 30 mg ile 150 mg arası) beraberinde alan 24 HCV hastasıyla yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 4 haftaboyunca haftada bir PEGASYS 180 mikrogram ile yapılan tedavi, ortalama metadonseviyelerinde başlangıç değerine göre %10 ila %15 yükselme ile ilişkilendirilmiştir. Bubulgunun klinik olarak önemi bilinmemektedir, buna rağmen hastalar metadontoksisitesinin bulgu ve semptomlarına karşın sürekli takip edilmelidir. Özellikle yüksekdoz metadon alan hastalarda QTc uzaması riski akılda tutulmalıdır.

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkiye sahip olduğundan, azatiyoprinmetobolizmasına etki edebilir ve 6-metiltiyoinozin monofosfat (6- MTIMP)'ınbirikmesine sebep olabilir. Azatiyoprin ile eşzamanlı olarak peginterferon alfa-2a veribavirin kullanmaktan kaçınılmalıdır. Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin veazatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten fazla olduğunda, eşzamanlıazatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zamandurdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir(bkz. Bölüm 4.4).

Pivotal Faz III çalışmalarının farmakokinetik alt çalışamalarından elde edilen sonuçlar HBV hastalarında lamivudinin PEGASYS üzerinde veya HCV hastalarında PEGASYSve ribavirin arasında farmakokinetik etkileşim olmadığını göstermiştir.

HBV tedavisinde günlük telbivudin 600 mg'ın haftada bir 180 mikrogram subkutan pegile interferon alfa-2a kombinasyonu uygulamasını araştıran, bir klinik çalışma,kombinasyonun periferal nöropati gelişme riskinin artması ile ilişkili olduğunugöstermiştir. Bu olayların arkasındaki mekanizma bilinmemektedir. Bu nedenle,telbivudin ile diğer interferonların (pegile veya standart) birlikte kullanılması da riskartışına yol açabilir. Bu çeşit bir risk artışı diğer interferonlar (pegile veya standart) içingöz ardı edilemez. Bununla beraber telbivudinin interferon alfa (pegile veya standart) ilekombinasyonun yararları halihazırda tespit edilmemiştir. Bundan dolayı PEGASYS'intelbivudin ile kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalar

Bazı nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin ve zidovudin veya stavudin) intraselüler fosforilizasyonuna ribavirinin etkilerini araştırmak içindüzenlenen 12 haftalık bir farmakokinetik alt-çalışmasını tamamlayan 47 HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastada ilaç etkileşimine ait bir bulgu gözlenmemiştir. Fakat, yüksekdeğişkenlik nedeniyle güven aralıkları oldukça geniştir. Ribavirinin plazmada bulunuşu,eş zamanlı olarak nükleozid revers transkiptaz inhibitörleri (NRTI) uygulanmasındanetkilenmemiştir.

Ribavirin ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir. Didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında, didanozin veya aktif metabolitine (dideoksiadenozin 5'-trifosfat)

in vitro

Zidovudinin HIV tedavisine dahil olması durumunda ribavirine bağlı alevlenen anemi vakaları bildirilmiştir, ancak tam mekanizması hala aydınlanmamıştır. Anemi riskiniarttırması nedeniyle ribavirinin zidovudin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4). Bu durum ortaya çıktığında, zidovudinin kombine anti-retroviral tedavidedeğiştirilmesi düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudine bağlı anemi öyküsübilinen hastalar için önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim araştırmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C : Monoterapi olarak kullanıldığında

Gebelik kategorisi: X: Ribavirin ile birlikte kullanıldığında (PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin ürün bilgilerine de bakınız.)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Peginterferon alfa-2a'nın doğurganlık etkisi üzerine herhangi bir çalışma mevcut değildir. Diğer alfa interferonlarla olduğu gibi, PEGASYS tedavisi gören çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlar, etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalarıkonusunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

PEGASYS'in gebelerde kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PEGASYS, gerekli olmadıkça (olası yarar fetüsün maruz kalacağı potansiyel riski gerekçelendirir ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Ribavirinle birlikte kullanım

Ribavirine maruz kalan tüm hayvanlarda anlamlı teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler görülmüştür. Ribavirin tedavisi gebelerde kontrendikedir. Kadın hastalarda veyaPEGASYS'ile birlikte ribavirin alan erkek hastaların partnerlerinde gebeliği önlemeyeçok dikkat edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi sırasında vetedavi tamamlandıktan sonra 4 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarıgerekir. Erkek hastalar veya eşleri tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonraki 7ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

PEGASYS'in ribavirinle birlikte kullanılması gerektiğinde lütfen ribavirin ürün bilgilerine de bakınız.

PEGASYS gebe kadınlarda ribavirin ile beraber kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Peginterferon alfa-2a ve/veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde oluşabilecek potansiyel istenmeyen etkilernedeniyle tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

PEGASYS'in üreme üzerine etkisi ile ilgili çalışma yoktur. Dişi maymunlarda peginterferon alfa-2a ile birlikte menstrüel döngünün uzadığı görülmüştür (bkz. Bölüm5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEGASYS'in araç ve makine kullanmaya etkisi hafif veya orta düzeydedir. Baş dönmesi, konfüzyon, uyku hali veya halsizlik hisseden hastalar araç ve makinekullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti:

Yetişkin hastalarda Kronik Hepatit B

48-haftalık tedavi ve 24-haftalık izleme süresi içeren klinik çalışmalarda, PEGASYS'in Kronik Hepatit B'deki güvenlilik profili, Kronik Hepatit C'de görülen ile benzerolmuştur. Pireksi hariç bildirilmiş istenmeyen etkilerin çoğunluğunun sıklığı PEGASYSmonoterapisi alan Kronik Hepatit B hastalarında PEGASYS monoterapisi alan HCVhastalarından belirgin şekilde daha düşüktür (bkz. Tablo 9). PEGASYS ile tedavi edilenhastaların %88'inin istenmeyen etkiler yaşamasına karşılık, lamivudin karşılaştırmagrubundaki hastaların %53'ü istenmeyen etkiler yaşamış ve PEGASYS ile tedavi edilenhastaların %6 ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %4'ü çalışmalar sırasında ciddiistenmeyen etkiler yaşamıştır. Hastaların %5'i PEGASYS tedavisini istenmeyen etkilerveya laboratuvar değerlerindeki anormallikler nedeniyle yarım bırakırken, hastaların%1'inden azı lamivudin tedavisini güvenlilik nedenleri ile yarım bırakmıştır. Her ikitedavi kolunda da sirozlu hastaların tedaviyi yarım bırakma oranları, genel tedaviyi yarımbırakma oranları ile benzer olmuştur.

Yetişkin hastalarda Kronik Hepatit C

PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın istenmeyen etkilerin sıklığı ve şiddeti, alfa interferon ile tedavi edilen hastalarda bildirilenlere benzerdir (bkz. Tablo 9).PEGASYS 180 mcg ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ila ortaşiddette olup, doz değişikliği veya tedavinin kesilmesine gerek kalmadanyönetilebilmiştir.

Önceki tedaviye yanıtsız Kronik Hepatit C hastaları

Genel olarak, daha önce yanıt vermemiş hastalarda ribavirin ile birlikte PEGASYS'in güvenlilik profili daha önce tedavi almamış hastalardaki ile benzerdir. Daha önce pegile

interferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastaların, 72 ve 48 haftalık tedavisini içeren bir klinik çalışmada, 72 hafta kolundaki hastalar için, istenmeyen etkilereveya laboratuvar anormalliklerine bağlı tedaviyi bırakma sıklığı, PEGASYS tedavisinde%12 ve ribavirin tedavisinde %13'dür. Karşılaştırmada, 48 hafta kolunda, PEGASYStedavisini bırakma %6, ribavirin tedavisini bırakma %7'dir. Benzer şeklide, sirozluhastalar için, PEGASYS ve ribavirin tedavilerini bırakma sıklığı, 48 haftalık tedavi (%6ve %6) ile karşılaştırıldığında, 72 haftalık tedavide (%13 ve %15) daha yüksektir. Dahaönceki tedavisi hematolojik toksisiteye bağlı olarak kesilmiş hastalar, bu çalışmada kayıtdışı tutulmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş ileri evre fibrozlu veya sirozlu hastalar (Ishak değeri 3-6 arası), en az 50.000 hücre/mm³ başlangıç trombositsayısı ile dahil edilmiş ve 48 hafta tedavi edilmiştir Çalışmanın ilk 20 haftasında görülenhematolojik laboratuar anormallikleri şu şekildedir: anemi (hastaların %26'sındahemoglobin seviyesi <10g/dL),nötropeni (hastaların %30'unda MNS <750 hücre/mm³ vetrombositopeni (hastaların %13'ünde trombosit sayısı <50.000 hücre/ mm³, %13) bkz.Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C ve HIV ko-enfeksiyonu

HIV-HCV ko-enfeksiyonlu hastalarda, tek başına veya ribavirin ile kombine olarak PEGASYS için bildirilmiş olan klinik advers olay profilleri HCV mono-enfektehastalarda gözlenenler ile benzerdir. PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisi alanHIV-HCV hastaların >%1 ila <%2'sinde diğer istenmeyen etkiler bildirilmiştir.hiperlaktikasitemi/laktik asidoz, influenza, pnömoni, duygudurum değişkenliği, apati,tinnitus, faringolaringeal ağrı, eilitis, edinilmiş lipodistrofi ve kromatüridir.

PEGASYS içeren tedavi, tedavi süresince CD4+ hücre yüzdesinde düşüş olmadan, mutlak CD4+ hücre sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir. CD4+ hücre sayısınıngöstergeleri, çalışmanın takip süresi boyunca başlangıç değerlerine dönmüştür.PEGASYS içeren tedavinin, HIV viremi kontrolüne tedavi süresince veya takibindenegatif etkisi olmamıştır. CD4+ hücre değeri <200/mikrolitre olan ko-enfekte hastalarda,güvenlilik verileri sınırlıdır.

İstenmeyen etkilerin listesi

PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastaları için bildirilen istenmeyen etkiler Tablo 9'da özetlenmiştir. Klinikçalışmalarda bildirilen istenmeyen etkiler sıklık durumuna göre aşağıda gruplanmıştır:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100);seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddetegöre sunulmaktadır.

Tablo 9: PEGASYS monoterapisi alan KHB ya da KHC veya ribavirin ile kombine tedavi alan KHC hastalarında yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlamasonrası deneyimlerden raporlanan istenmeyen etkiler

Pulmoner arteriyel hipertansiyon için aşağıya

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımı:

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) risk faktörlerini taşıyan (örneğin, portal hipertansiyon, HIV enfeksiyon, siroz) hastalarda belirgin olmak üzere pulmonerarteriyel hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Vakalar, genel olarak interferon alfatedavisine başlandıktan birkaç ay sonraki çeşitli zamanlarda rapor edilmiştir.

Laboratuvar değerleri

PEGASYS tedavisi anormal laboratuvar değerleri ile ilişkilidir. ALT artışı, bilirubin artışı, elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi), hiperglisemi,hipoglisemi ve trigliserid artışı (bkz. Bölüm 4.4.). PEGASYS monoterapisinde veribavirin ile kombine kullanımında hastaların %2'sinde doz modifikasyonunu veyatedavinin kesilmesini gerektiren ALT yükselmesi görülmüştür.

PEGASYS tedavisi, genel olarak doz ayarlaması ile düzeltilebilen ve tedavinin iyileştirilmesinin ardından 4 ila 8 hafta içinde tedavi öncesi değerlere döndürülebilen,hematolojik değerlerdeki (lökopeni, nötropeni, lenfopeni, trombositopeni vehemoglobin) düşüşler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2).

48 hafta 180 mcg PEGASYS ve 1.000/1.200 mg ribavirin tedavisi alan hastaların %24 (216/887) ve %5 (41/887)'sinde orta şiddetli (MNS: 0,79-0,5x10⁹ /l) ve ağır(MNS:<0,5x10⁹/l) nötropeni görülmüştür.

Anti-interferon Antikorları:

PEGASYS alan hastaların %1-5'inde - nötralizan anti-interferon antikorları gelişmiştir. Diğer interferonlarda olduğu gibi, Kronik Hepatit B hastalarında nötralizan antikorlarıngörülme insidansı daha yüksektir. Ancak tedaviye yanıtın hastalıklar ile ilişkisibelirlenmemiştir.

Tiroid fonksiyonu:

PEGASYS tedavisi tiroid laboratuvar değerlerinde klinik müdahale gerektiren ve klinik açıdan anlamlı anormallikler ile ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.4). PEGASYS/ribavirin(NV15801) alan hastalarda gözlenen sıklıklar (%4,9) diğer interferonlar ile gözlenensıklıklarla benzerdir.

HIV-HCV ile ko-enfekte hastalarda laboratuvar değerleri:

Her ne kadar hematolojik toksisiteler nötropeni, trombositopeni ve anemi HIV-HCV hastalarında daha sık olarak ortaya çıkmışsa da, bunların çoğunluğu doz değişikliklerive büyüme faktörlerinin kullanılması ile giderilebilmiş ve seyrek olarak tedavinin erkenkesilmesini gerektirmiştir. PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulananhastaların sırasıyla %13 ve %11'inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm³ altındadüşüşler gözlenmiştir. PEGASYS monoterapisi ve kombinasyon tedavisi uygulananhastaların sırasıyla %10 ve %8'inde trombosit sayılarında 50.000/mm³'ün altındadüşüşler olmuştur.

PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %13 ve %11'inde MNS düzeylerinde 500 hücre/mm³ altına düşüşler gözlenmiştir.

PEGASYS monoterapi ve kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla %10 ve %8'inde trombosit sayılarında 50.000/mm³'ün altında düşüşler olmuştur. PEGASYSmonoterapisi ve kombinasyon tedavisi alan hastaların sırasıyla %7 ve %14'ünde anemi(hemoglobin <10 g/dL) görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Kronik Hepatit B

48 hafta süreyle PEGASYS ile tedavi edilen (3 ila 17 yaş arası) 111 pediyatrik hasta ile yürütülen bir klinik çalışmada (YV25718) güvenlilik profili, KHB'li erişkinler veKHC'li pediyatrik hastalarda görülenle uyumludur.

YV25718 çalışmasında tedavinin 48. haftasında başlangıçtan itibaren yaş Z-skorları için kaydedilen ortalama değişiklikler tedavi edilmeyen hastalardaki -0,01 ve -0,08 (her birin=47)'e kıyasla PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda -0,07 ve -0,21 (sırasıyla n=108ve n= 106) idi. PEGASYS tedavisinin 48. haftasında, boy için hastaların %6'sında,ağırlık içinse hastaların %11'inde normatif büyüme eğrileri üzerindeki boy veya ağırlıkyüzdesinde %15'in üzerinde bir düşüş gözlemlenirken, tedavi edilmeyen grupta bu oran,boy için hastaların %2'si, ağırlık için ise %9'unu teşkil etmiştir. Bu hastalarda uzunsüreli tedavi sonrası takip ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C

Tek başına veya ribavirin ile kombinasyon halinde PEGASYS tedavisi alan 114 pediyatrik hastan (5 ila 17 yaş arası) ile yapılan bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşıküçte birinde çoğunlukla nötropeni ve anemi için doz ayarlaması gerekli olmuştur. Genelolarak, pediyatrik hastalarda görülen güvenlilik profili yetişkinlere benzer olmuştur.Pediyatrik çalışmada, 48 haftaya kadar PEGASYS ve ribavirin kombinasyon tedavisialan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar grip benzeri hastalık (% 91), başağrısı (% 64), gastrointestinal bozukluk (% 56), ve enjeksiyon yerinde reaksiyon (% 45)olmuştur. Tablo 10'da bu tedavi grubuna ait advers reaksiyonların tam listesigösterilmiştir. 48 hafta boyunca PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi gören yedihastada güvenlilik nedeniyle (depresyon, anormal psikiyatrik değerlendirme, geçicikörlük, retinal eksüdalar, hiperglisemi, tip 1 diyabet ve anemi) tedavi kesilmiştir.Çalışmada raporanan advers reaksiyonların çoğu hafif ya da orta derecelidir. PEGASYSve ribavirin kombine tedavi grubundaki iki hastada şiddetli advers reaksiyonlar(hiperglisemi ve kolesistektomi) bildirilmiştir.

Pediyatrik hastalarda büyüme engeli görülmüştür. PEGASYS ve ribavirin kombine tedavisi gören pediyatrik hastalarda tedavinin 48 hafta sonrasında başlangıca kıyaslaağırlık ve boy artışında gecikme olduğu gözlenmiştir. Normatif popülasyonda tedavisırasında hasta “ağırlık yaşı” ve “boy yaşı” yüzdeleri azalmıştır. Tedavi sonrası 2 yıllıktakipte hastaların çoğunda ağırlık ve yükseklik yüzdesinde normatif başlangıç noktasınadönüş olmuştur (ortalama ağırlık yüzdesi başlangıçta %64 ve tedaviden 2 yıl sonra %60;ortalama boy yüzdesi başlangıçta %54 ve tedaviden 2 yıl sonra %56). Tedavininsonunda hastaların %43'ünde ağırlık yüzdesinde 15 veya daha fazla yüzdelik birazalma, %25 (53 hastadan 13)'ünde normatif yükseklik eğrisinde ise %15 veya dahafazla yüzdelik bir azalma görülmüştür. Tedaviden 2 yıl sonra hastaların %16 (38hastada 6)'sı ağırlık eğrisinin başlangıç noktasının %15 veya daha fazla altında, %11(38 hastada 4)'ü ise boy eğrisinin başlangıç noktasının %15 veya daha fazla altındakalmıştır.

Orijinal çalışmayı tamamlayan gönüllülerin %55'i (38 hastadan 21'i), tedaviden sonraki 6. yıla kadar uzanan uzun süreli takibe dahil edilmiştir. Çalışma, tedaviden sonraki 2.yılda büyümede meydana gelen tedavi sonrası iyileşmenin, tedaviden sonraki 6. yılakadar devam ettiğini göstermiştir. Tedaviden sonraki 2. yılda başlangıç boy eğrilerinin%15'ten daha fazla altında kalan birkaç gönüllü ile ilgili olarak ise, gönüllüler tedavidensonraki 6. yılda başlangıçtakine benzer boy yüzdelerine geri dönmüş ya da tedavi ileilişkili olmayan bir nedensel faktör tanımlanmıştır. Mevcut verilerin kapsamı,PEGASYS maruziyetine bağlı büyüme inhibisyonunun her zaman geri dönüşlü olduğusonucuna varmak için yeterli değildir.

Tablo 10: NV17424 çalışmasında HCV'li PEGASYS ve ribavirin tedavisi gören

Laboratuvar değerleri

Hemoglobinde, nötroflUerde ve trombositlerde azalma ya da ALT düzeylerinde artış doz azaltılmasını veya tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Klinikçalışmalar sırasında görülen laboratuvar anormallikleri tedavinin kesilmesinden kısa birsüre sonra başlangıç seviyesine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi