Tansiprex 20 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TA^SİPREX® 20 mg/10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablette:

Enalapril maleat 20 mg (15,29 mg enalaprile eşdeğer miktarda)

Lerkanidipin hidroklorür 10 mg (9,44 mg lerkanidipine eşdeğer miktarda)

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı ya da sarımsı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi; enalapril ya da lerkanidipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Kan basıncı tek başına enalapril 20 mg ile yeterince kontrol edilemeyen hastalar, daha yüksek doz enalapril monoterapisine titre edilebilir veya TANSİPREX 20 mg/10 mg sabitkombinasyonuna geçilebilir.

Bileşenlerle ayrıayrı doz titrasyonlarıönerilebilir. Klinik olarak uygunsa,

monoterapiden sabit kombinasyon tedavisine doğrudan geçiş düşünülebilir.

Önerilen doz günde 1 defa yemekten en az 15 dakika önce alınan 1 tablettir.

Uygulama şekli:

İlaç tercihen sabahları kahvaltıdan en az 15 dakika önce alınmalıdır.

İlaç greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

TA^SİPREX şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 mL/dk) veya hemodiyaliz gören hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Hafif-orta dereceliböbrek yetmezliği olan hastaların başlangıç tedavisinde özel dikkat gerekir.

Karaciğer yetmezliği:

TA^SİPREX şiddetli karaciğer yetmezliğinde kontrendikedir. Hafif-orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye başlanırken özel dikkat gerekir.

Pediyatrik popülasyon:

TA^SİPREX'in pediyatrik popülasyonda hipertansiyon endikasyonu ile ilgili kullanımını

yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, hastanın renal fonksiyonlarına göre, “böbrek yetmezliği” kısmındaki bilgiler dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Herhangi bir ADE inhibitörüne veya dihidropiridin kalsiyum kanal blokörüne veyabu tıbbi ürünün bölüm 6.1'de listelenmekte olan herhangi bir bileşenine aşırıduyarlılık

• A^E inhibitörü tedavisinin neden olduğu anjiyoödem hikayesi

• Kalıtımsal veya idiyopatik anjiyoödem

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

• Sol ventrikül çıkış yolu obstrüksiyonu

• Tedavi edilmemiş konjestif kardiyak yetmezlik

• Stabil olmayan anjina pektoris veya yakın zamanda (1 ay içinde) geçirilmiş miyokardenfarktüsü

• Şiddetli karaciğer yetmezliği

• Diyaliz gören hastalar dahil, şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 mL/dk.)

• Aşağıdakilerle birlikte kullanım:

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (bkz. Bölüm 4.5)

• Siklosporin (bkz. Bölüm 4.5)

• Greyfurt veya greyfurt suyu (bkz. Bölüm 4.5)

• Sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanım. enalaprile,sakubitril/valsartanın son dozundan 36 saat önce başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve4.5)

• TANSİPREX ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitusveya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73m²) olan hastalarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5. ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Semptomatik hipotansiyon

Semptomatik hipotansiyon komplike olmayan hipertansif hastalarda nadiren görülür. Enalapril alan hipertansif hastalarda, hasta diüretik tedavisi, tuzun kısıtlandığı diyet,diyaliz, diyare veya kusma ile sıvı kaybı yaşamışsa, semptomatik hipotansiyonunmeydana gelmesi daha olasıdır (bkz. Bölüm 4.5). Böbrek yetmezliğine bağlı olan veyaolmayan kalp yetmezliği hastalarında, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu durumun,yüksek dozlardaki loop diüretiklerinin kullanılması, hiponatremi veya fonksiyonel böbrekyetmezliği ile yansıyan, daha şiddetli derecelerde kalp yetmezliği olan hastalarda ortayaçıkması daha muhtemeldir. Bu hastalarda, tedavi tıbbi gözlem altında başlatılmalı vehastalar enalapril ve/veya diüretiğin dozu ayarlanırken yakından izlenmelidir. Kanbasıncındaki aşırı bir düşüşün miyokardiyal enfarktüse veya serebrovasküler olaylara nedenolabileceği iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı olan kişilerde benzer durumlar gözönüne alınmalıdır.

Hipotansiyon ortaya çıkarsa, hasta sırt üstü yatırılmalı ve gerekiyorsa intravenöz olarak serum fizyolojik solüsyonu uygulanmalıdır. Geçici hipotansif bir yanıt, sonraki dozlar içinbir kontrendikasyon değildir ve hacimdeki artışı takiben kan basıncı yükseldiğindegenellikle zorluk yaşamadan verilebilir.

Kan basıncı normal veya düşük olan ve kalp yetmezliği bulunan bazı hastalarda, enalapril ile ek bir sistematik kan basıncı düşüşü gerçekleşebilir. Bu beklenen bir etkidir ve genellikletedavinin kesilmesi için bir sebep değildir. Hipotansiyon semptomatik olursa, dozunazaltılması ve/veya diüretik ve/veya enalaprilin kesilmesi gerekebilir.

Hasta-Sinüs (Sick-sinus) sendromu

Lerkanidipin hasta sinüs sendromlu hastalarda kullanılırken özel dikkat gösterilmelidir (şayet kalp pili yoksa).

Sol ventrikül disfonksiyonu

Kontrollü hemodinamik çalışmalar ventriküler fonksiyonda bir bozulma göstermemesine rağmen, sol ventrikül disfonksiyonlu hastalarda dikkatli olunmalıdır.

İskemik kalp hastalığı

Bazı kısa etkili dihidropiridinlerle, iskemik kalp hastalıkları olan hastalarda yüksek kardiyovasküler risk ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür.

Lerkanidipin uzun etkili olmasına rağmen, bu hastalarda dikkatli olunması gerekmektedir. Seyrek olarak, bazı dihidropiridinler prekordiyal ağrı veya anjina pektorise neden olabilir.Çok seyrek olarak, önceden anjina pektorisi olan hastalarda bu ataklar, daha yüksek sıklık,süre ve şiddette olabilir. Miyokardiyal enfarktüs, izole vakalar şeklinde gözlenebilir (bkz.Bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliğinde kullanım

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, enalapril ile tedaviye başlarken özel dikkat gerekir. Enalapril tedavisi sırasında serum potasyum ve kreatinin değerlerininrutin olarak izlenmesi, bu hastaların normal tıbbi bakımının bir parçasıdır.

Enalapril kullanımına bağlı böbrek bozukluğu bildirimleri, özellikle şiddetli kalp yetmezliği veyarenalarterstenozudahilalttayatanbir böbrek bozukluğuolanhastalarda

yapılmaktadır. Hemen teşhis edilir ve uygun şekilde tedavi edilirse, enalapril tedavisi sırasında ortaya çıkan böbrek yetmezliği genellikle geri dönüşümlüdür.

Önceden böbrek hastalığı olmayan bazı hipertansiflerde, enalaprilin bir diüretikle kombinasyonu, kan üre ve kreatinin düzeylerinde artışa neden olmuştur. Enalapril dozununazaltılması ve/veya diüretiğin kesilmesi gerekli görülebilir. Bu durum, altta yatan birrenal arter stenozu olasılığını yükseltebilir (bkz. Bölüm 4.4, Renovasküler hipertansiyon).

Renovasküler hipertansiyon

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbreğinde arter stenozu olan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi sırasında hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış yaşanır.Böbrek fonksiyonu kaybı, serum kreatinin seviyesindeki küçük değişikliklerle oluşabilir. Buhastalarda, tedavi düşük dozlarda ve dikkatli bir titrasyonla ve böbrek fonksiyonlarıizlenerek yakın tıbbi gözlem altında başlatılmalıdır.

Böbrek transplantasyon

Yakın geçmişte böbrek transplantasyon yapılmış hastalarda lerkanidipin veya enalapril kullanımına ilişkin deneyim yoktur. Bu nedenle bu hastaların TANSİPREX ile tedavisiönerilmez.

Karaciğer yetmezliği

Lerkanidipinin antihipertansif etkisi, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda artabilir. Nadiren, A^E inhibitörü tedavisiyle, kolestatik sarılıkla veya hepatitlebaşlayan ve fulminan hepatik nekroz ve bazen ölüme kadar ilerleyen bir sendrom ileilişkilendirilmiştir. Bu sendromun mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. ADEinhibitörleri ile sarılık gelişen veya karaciğer enzimlerinde belirgin artış olan hastalardaADE inhibitörü kullanımı bırakılmalı ve bu hastalara uygun medikal takipuygulanmamalıdır.

Periton diyalizi

Lerkanidipin, periton diyalizi hastalarında bulanık peritoneal atık oluşması ile ilişkilendirilmiştir. Bulanıklık, periton atıklarında artan trigliserit konsantrasyonundankaynaklanmaktadır. Mekanizma bilinmemekle birlikte bulanıklık, lerkanidipin kullanımıbırakıldıktan hemen sonra düzelme eğilimindedir. Bu, ayırt edilmesi gereken önemli birdurumdur; çünkü bulanık peritoneal atık, infektif peritonit ile karıştırılarak gereksizhastaneye yatışa ve ampirik antibiyotik uygulamasına sebebiyet verebilir.

Nötropeni/Agranülositoz

Nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi ADE inhibitörü alan hastalarda bildirilmiştir. Nötropeni, böbrek fonksiyonları normal olan ve özel risk faktörü taşımayanhastalarda seyrek meydana gelir. Kolaj en vasküler hastalığı olan, immünosüpresanlar,allopürinol, prokainamid ile tedavi altında bulunan hastalarda veya bu risklerden birkaçınınbirlikte olduğu hastalarda, özellikle de önceden renal fonksiyon bozukluğu varsa, enalaprilçok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında, bazı durumlarda yoğun antibiyotiktedavisine yanıt vermeyen şiddetli enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu hastalardaenalapril kullanılırsa, lökosit sayısının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir. Bu hastalar,ortaya çıkabilecek herhangi bir enfeksiyon belirtisini doktorlarına bildirmeleri konusundauyarılmalıdır.

Aşırı duyarlılık/Anjiyonörotik ödem

Yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glottis ve/veya larinksi kapsayan anjiyonörotik ödem enalapril de dahil ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Budurum, tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir. Bu durumlarda, enalapril hemenkesilmelidir. Hastaneden taburcu edilmeden önce, semptomların tamamen giderildiğindenemin olmak için hasta dikkatle izlenmelidir. Şişmenin sadece dilde meydana geldiği,solunum yetmezliğinin görülmediği durumlarda dahi, antihistaminikler ve kortikosterodilerile tedavi yeterli olmayabileceğinden, hastaların uzun süre gözlenmesi gerekebilir.

Çok seyrek olarak laringeal ya da dilde ödem ile ilişkili anjiyoödeme bağlı ölümler rapor edilmiştir. Dil, glottis veya larinksin etkilendiği hastalarda, özellikle havayolu ameliyatıgeçmişi olanlarda, havayolu obstrüksiyonu görülmesi muhtemeldir.

Dil, glottis veya larinks etkilenir ve solunuma engel teşkil ederse, 1:1000 (0,3 mL - 0,5 mL) oranında epinefrinin subkütan uygulanması dahil olmak üzere gecikmeden uygun tedavibaşlatılmalı ve/veya solunum yolunun açık tutulmasını sağlayan önlemler alınmalıdır.

Siyah ırka mensup kişilerde ADE inhibitörleri ile anjiyoödem insidansı, siyah ırka mensup olmayanlar ile karşılaştırıldığında, daha yüksek olarak bildirilmiştir.

Bir ADE inhibitörüne bağı olmayan anjiyoödem hikayesine sahip hastalar ADE inhibitörü kullanırken daha yüksek anjiyoödem geliştirme riski taşıyabilirler (bkz. Bölüm4.3).

ADE inhibitörleri ile sakubitril/valsartanın eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskinde artış nedeniyle kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisi son enalapril dozunun ardından 36saatten daha önce başlatılmamalıdır. Enalapril tedavisi, son sakubitril/valsartan dozununardından 36 saatten daha önce başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

ADE inhibitörleri ile rasekadotril, mTOR inhibitörleri (ör. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptinin eş zamanlı kullanılması anjiyoödem (ör. solumun bozukluğuile birlikte ya da solunum bozukluğu olmadan hava yollarının ve dilin şişmesi) riskindeartışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Halihazırda bir ADE inhibitörü kullanmakta olan birhastaya rasekadotril, mTOR inhibitörleri (ör. sirolimus, everolimus, temsirolimus) vevildagliptin başlandığında dikkatli olunmalıdır.

Böcek zehirleri ile desensitizasyon sırasında anafilaktoid reaksiyonlar

Böcek zehri ile desensitizasyon tedavisi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda

yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar seyrek olarak meydana gelmiştir. Bu

reaksiyonlar, her desensitizasyondan önce ADE inhibitörünün geçici olarak bırakılması ile

önlenebilir.

LDL aferezi sırasındaki anaflaktoid reaksiyonlar

Dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL)-aferezi sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda seyrek olarak yaşamı tehdit eden anafilaktoid reaksiyonlar ortayaçıkmıştır. Her aferezden önce ADE inhibitörünün geçici olarak bırakılması ile bureaksiyonlar önlenebilir.

Hipoglisemi

ADE inhibitörü tedavisi başlanan oral antidiyabetik veya insülin kullanan diyabetik hastalarda, bu kombine tedavinin özellikle ilk ayında, hipoglisemi için yakındanizlenecekleri kendilerine bildirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Öksürük

ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Tipik olarak, öksürük non-prodüktif, inatçı ve tedavinin bırakılmasından sonra hafifleyen özelliktedir. ADE inhibitörü ile indüklenen bir öksürük aynı zamanda öksürüğün ayırıcı tanısında da gözönüne alınmalıdır.

Cerrahi/anestezi

Kan basıncım düşüren ilaçlarla majör cerrahi veya anestezi işlemine girecek hastalarda, enalapril, dengeleyici renin salgılanmasına bağlı olarak oluşan anjiyotensin II oluşumunuinhibe eder. Eğer mekanizmanın bir sonucu olarak hipotansiyon gelişirse, bu durum hacimartışıyla düzeltilebilir.

Serum potasyum

ADE inhibitörleri aldosteron salınımım inhibe ettiklerinden hiperkalemiye neden olabilirler. Bu etki normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Ancak böbrekfonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve/veya potasyum takviyeleri (tuz ikameleri dahil),potasyum tutucu diüretikler, trimetoprim veya trimetoprim / sülfametoksazol olarak dabilinen ko-trimoksazol ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin reseptörblokörleri alan hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. ADE inhibitörlerini kullananhastalarda potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokörleri dikkatlekullanılmalı, serum potasyum seviyeleri ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm4.5).

Lityum:

Lityum ve enalaprilin birlikte kullanılması genel olarak önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).
Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri

Antikonvülzanlar (ör. fenitoin, karbamazepin) ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyiciler, lerkanidipin plazma seviyelerini düşürebilir ve bu nedenle lerkanidipinin etkililiğibeklenenden daha az olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Etnik farklılıklar

Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, enalapril, kan basıncını düşürmede siyah ırka mensup kişilerde, siyah ırka mensup olmayan kişilere göre, daha az etkilidir. Bunun nedenimuhtemelen, siyah ırktaki hipertansif popülasyonda plazma renin seviyelerinin genellikledaha düşük olmasıdır.

Gebelik

TA^SİPREX kullanımı gebelik sırasında önerilmez.

Enalapril gibi ADE inhibitörlerine gebelik sırasında başlanmamalıdır. Gebelik planlayan hastalar, ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi zorunlu olmadıkça, gebeliktekullanımının güvenlilik profili uygun olarak belirlenmiş alternatif antihipertansif tedavilerinegeçmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen kesilmeli veuygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Gebelik sırasında veya gebe kalmayı planlayan kadınlarda lerkanidipin kullanımı da önerilmez (bkz. Bölüm 4.6).

Laktasyon

Laktasyon süresince TANSİPREX kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.6).

Pediyatrik kullanım

Bu kombinasyonun güvenliliği ve etkililiği, çocuklarda, gösterilmemiştir.

Alkol

Alkol, vazodilatör antihipertansif ilaçların etkisini artırabileceğinden, birlikte kullanımları önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Laktoz

Bu ürün laktoz (her tablette 94 mg laktoz monohidrat) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemiolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TA^SİPREX'in antihipertansif etkisi, diüretikler, beta-blokerler, alfa-blokerler ve diğer kan basıncını düşüren maddeler ile artabilir.

Ayrıca, kombine ürünün bir veya diğer bileşenleri ile aşağıdaki etkileşimler gözlenmiştir:

Enalapril maleat

Anjiyoödem riskini arttıran ilaçlar

A^E inhibitörleri ile sakubitril /valsartanın eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskinde artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

A^E inhibitörleri ile rasekadotril, mTOR inhibitörleri (ör. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin'in eş zamanlı kullanılması anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) A^E inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının,tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla, daha yüksek sıklıkta hipotansiyon,hiperkalemi ve böbrek fonksiyonlarında azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibiadvers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri:

Serum potasyum düzeyleri genellikle normal limit aralığında kalsa da enalapril ile tedavi gören bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Potasyum tutucu diüretikler (ör.spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuzikameleri serum potasyum seviyelerinde anlamlı artışlara sebep olabilir. Trimetopriminamilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik gibi etki ettiği bilindiğinden, enalapil,trimetoprim ve ko-trimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumdüzeylerini arttıran diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır.Dolayısıyla enalaprilin yukarıda adı geçen ilaçlar ile kombinasyonu önerilmemektedir. Eğereş zamanlı kullanım endike ise birlikte dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum seviyelerisık sık izlenmelidir.

Siklosporin

ADE inhibitörleri ve siklosporinin eş zamanlı kullanımı sırasında hiperkalemi meydana gelebilir. Serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Heparin

ADE inhibitörleri ve heparinin eş zamanlı kullanımı sırasında hiperkalemi meydana gelebilir. Serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Diüretikler (tiyazidler veya loop diüretikleri)

Daha önce yüksek dozda diüretiklerle yapılan tedavi, enalapril uygulamasına başlandığında, hacim azalmasına ve hipotansiyon riskine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).Hipotansif etkiler diüretiğin kesilmesi, hacmin arttırılması veya tuz alınması ile veyadüşük dozda enalapril ile tedavinin başlatılmasıyla azaltılabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar

Diğer antihipertansiflerle eş zamanlı kullanım enalaprilin hipotansif etkisini artırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörlerle eş zamanlı kullanım kanbasıncını daha da azaltabilir.

Lityum

Lityumun ADE inhibitörleri ile birlikte alınması sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksik etkiler bildirilmiştir. Tiyazid diüretiklerile eş zamanlı uygulama serum lityum konsantrasyonlarını yükseltebilir ve böylece A^Einhibitörlerinin lityum toksisite riskini artırabilir. Bu nedenle, enalaprilin lityumla birliktekullanımı önerilmez. Ancak bu kombinasyonun gerekliliği kanıtlanmışsa serum lityumseviyeleri dikkatli biçimde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Trisiklik antidepresanlar/Antipsikotikler/Anestezikler/Narkotikler

Belli anestezik ajanlar, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerle ADE inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı kan basıncında daha fazla bir azalmaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Selektif Siklooksiienaz-2 (COX-2) İnhibitörlerini de içeren Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler)

Selektif siklooksijenaz-2 inhibitörlerini (COX-2 inhibitörleri) de kapsayan Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), diüretiklerin veya diğer antihipertansif ilaçların olduğugibi, anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin veya ADE inhibitörlerinin antihipertansifetkilerini azaltabilir.

NSAİİ'ler (COX-2 inhibitörleri dahil) ile anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin veya ADE inhibitörlerinin eş zamanlı uygulanması, serum potasyumundaki artışta aditif bir etkigösterir ve renal fonksiyonun kötüleşmesine neden olabilir. Bu etkiler genellikle geridönüşlüdür. Nadiren, özellikle yaşlılar veya diüretik kullananlar dahil dehidrate hastalar gibibozulmuş böbrek fonksiyonlu hastalarda akut renal yetmezlik meydana gelebilir. Buyüzden, bozulmuş böbrek fonksiyonlu hastalarda bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır.Hastalar uygun bir şekilde hidrate edilmeli ve eşzamanlı tedavinin başlamasından sonraböbrek fonksiyonu izlenmesine ve bundan sonra periyodik olarak izlemin devam edilmesinedikkat edilmelidir.

Altın

Enjektabl altın preparatlarıyla (sodyum arotiomalat) tedavi gören ve eş zamanlı olarak enalapril dahil ADE inhibitörü alan hastalarda, seyrek olarak nitritoid reaksiyonlar (yüzdekızarma, mide bulantısı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

Antidiyabetikler

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörleri ve antidiyabetik ilaçların (insülin, oral antidiyabetikler) eş zamanlı alınmasının, kan glukoz seviyesinde daha fazla düşüşle birliktehipoglisemi riskine neden olabileceğini göstermiştir. Bu vakalar, kombine tedavinin ilkhaftasında ve böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla ortaya çıkma eğilimindedir(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Alkol

Alkol ADE inhibitörlerinin hipotansif etkisini artırır.

Asetilsalisilik asit, trombolitikler ve beta-blokörler

Enalapril, asetil salisilik asit (kardiyolojik dozlarda), trombolitikler ve P-blokerleri ile güvenli bir şekilde eş zamanlı olarak kullanılabilir.

Lerkanidipin

Eş zamanlı uygulamanın kontrendikasyonlarıCYP3A4 inhibitörleri

Lerkanidipin'in, CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir ve bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, lerkanidipinin metabolizma ve eliminasyonuile etkileşebilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile yapılan bir etkileşimçalışmasında, lerkanidipinin plazma seviyesi dikkate değer bir artış göstermiştir (eutomer S- lerkanidipin için EAA' da 15 kat artış ve Cmaks'ta 8 kat artış).

Lerkanidipinin CYP3A4 inhibitörleri (örneğin; ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromisin, troleandomisin, klaritromisin) ile beraber reçete edilmesinden kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm 4.3).

Siklosporin

Bir arada kullanımlarını takiben hem lerkanidipin hem de siklosporin plazma seviyelerinde artış gözlemlenmiştir. Genç ve sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışma, siklosporinlerkanidipin alındıktan 3 saat sonra kullanıldığında, lerkanidipinin plazma seviyesideğişmezken, siklosporinin EAA değerinin %27 yükseldiğini göstermiştir. Bununla birliktelerkanidipinin siklosporin ile birlikte kullanılması, lerkanidipinin plazma seviyesinde 3 katartışa ve siklosporinin EAA değerinde %21 artışa neden olmuştur.

Siklosporin ve lerkanidipin bir arada kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Greyfurt ve greyfurt suyu

Diğer dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipin greyfurt veya greyfurt suyu ile metabolizmasının inhibe olmasına duyarlıdır, bu da ilacın sistemik yararlanımı ve hipotansifetkisindeki artışla sonuçlanır.

Lerkanidipin greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir:

CYP3A4 indükleyicileri

Antihipertansif etki azalabileceğinden ve kan basıncının alışılmış olandan daha sık izlenmesi gerektiğinden, lerkanidipinin antikonvülzanlar (örneğin; fentoin, fenobarbital,karbamazepin) ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımına dikkatleyaklaşılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Alkol

Vazodilatör antihipertansif ilaçların etkisini artırabileceğinden, alkol kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Doz ayarlaması dahil, alınacak önlemlerCYP3A4 substratları

Lerkanidipin amiodaron, sotalol ve kinidin gibi sınıf III antiaritmik ilaçlar ve terfenadin, astemizol gibi diğer CYP3A4 substratları ile birlikte reçete edildiğinde dikkatlikullanılmalıdır.

Midazolam

Yaşlı gönüllülere midazolam p.o. ile birlikte 20 mg' lık dozda uygulandığında lerkanidipin emilimi artmış (yaklaşık %40) ve emilim oranı azalmıştır (tmaks 1,75 saatten 3 saateçıkmıştır).

Midazolam konsantrasyonları değişmemiştir.

Metoprolol

Lerkanidipin başlıca karaciğer tarafından metabolize edilen bir P-blokör olan metoprolol ile birlikte kullanıldığında, lerkanidipinin biyoyararlanımı %50 azalırken, metoprololunbiyoyararlanımı değişmemiştir. Bu etki, P-blokörlerin neden olduğu hepatik kan akışındakiazalmadan kaynaklanabilir ve bu nedenle bu sınıftaki diğer ilaçlarda da görülebilir. Sonuçolarak lerkanidipin beta-adrenoseptör bloke edici ilaçlarla birlikte güvenle kullanılabilirfakat doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin

Kronik olarak P-metildigoksin ile tedavi edilen hastalarda 20 mg lerkanidipinin eş zamanlı kullanımı farmakokinetik etkileşim belirtisi göstermemiştir. Ancak digoksinin Cmaksdeğerinde ortalama %33 artış görülürken, EAA ve renal klerenste dikkate değer birdeğişiklik olmamıştır. Eş zamanlı digoksin tedavisi gören hastalar, digoksin toksisitebelirtilerine karşı yakından izlenmelidir.

Diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanımıFluoksetin

Fluoksetinle (CYP2D6 ve CYP3A4' ün bir inhibitörü) 65 ± 7 (ortalama ± standart sapma) yaşındaki gönüllüler üzerinde yürütülen bir etkileşim çalışması, lerkanidipinfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişim göstermemiştir.

Simetidin

Günlük 800 mg simetidinin eş zamanlı kullanılması, lerkanidipinin plazma seviyesinde anlamlı bir değişikliğe neden olmaz, fakat daha yüksek dozlarda lerkanidipininbiyoyararlanımı ve hipotansif etkisi artabileceğinden dikkat edilmesi gerekmektedir.

Simvastatin

20 mg' lık lerkanidipin dozu 40 mg simvastatin ile tekrarlayan dozlarda birlikte kullanıldığında simvastatinin aktif metaboliti P-hidroksiasit seviyesi %28, EAA seviyesi%56 artarken lerkanidipin EAA seviyesi dikkate değer şekilde değişmemiştir. Böyledeğişikliklerin klinik açıdan anlamlı olması muhtemel değildir. Bu tür ilaçlarda, gösterildiğigibi, simvastatin akşam, lerkanidipin sabah kullanıldığında etkileşim beklenmez.

Varfarin

Sağlıklı gönüllülere 20 mg lerkanidipinin birlikte aç karnına verilmesi, varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.

Diüretikler ve ADE inhibitörleri

Lerkanidipin diüretikler ve ADE inhibitörleriyle güvenli bir şekilde kullanılmaktadır.

Kan basıncını etkileyen diğer ilaçlar

Diğer tüm antihipertansif ilaçlarda olduğu üzere lerkanidipin de, üriner semptomların tedavisi için uygulanan alfa-blokörler, trisiklik antidepresanlar, nöroleptikler gibi kanbasıncını etkileyen diğer ilaçlar ile birlikte uygulandığında, hipotansif etkilerde bir artışgözlenebilir. Buna karşılık, kortikosteroidlerle birlikte kullanımıyla hipotansif etkide azalmagözlenebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel TavsiyeGebelik Kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulanmadan TA^SİPREX kullanılmamalıdır.

Gebelik

TA^SİPREX'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TANSİPREX gerekli olmadıkça (ADE inhibitörü tedavisinin devamızorunlu görülmedikçe) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Enalapril için

Gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterinde A^E inhibitörleri kullanımını takip eden teratojenite riski ile ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir. Ancak riskteki küçük artış göz ardı edilemez.ADE inhibitörü tedavisinin devamı zorunlu görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar,gebelikte kullanım için uygun güvenilirlik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavisinegeçmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörü ile tedavi hemen durdurulmalı veeğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörü tedavisinin, insan föto-toksisitesine (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonataltoksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz.Bölüm 5.3). Maternal oligohidramniyoz, tahminen azalan fetal renal fonksiyonu ilemeydana gelir ve ekstremite kontraktürleri, karniyofasiyal deformasyonları ve hipoplastikakciğer gelişmesine neden olabilir. Gebeliğin ikinci trimesterinden sonra ADE inhibitörlerialındıysa (maruziyet oluştuysa) böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrolüönerilir. Anneleri ADE inhibitörü alan bebekler hipotansiyon açısından yakındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Lerkanidipin için

Hamilelikte lerkanidipin kullanımı ile ilişkili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında teratojenik bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3) ancak bu etkiler diğerdihidropiridin bileşikleri ile gözlenmiştir.

Lerkanidipin kullanımı, gebelik süresince ve etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulanmadıkça, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda önerilmez (bkz. Bölüm4.4).

Lerkanidipin ve enalaprilin birlikte kullanımı için

Gebelikte enalapril maleat/lerkanidipin HCl kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur ya da sınırlı sayıda bulunur. Üreme toksisitesi ile ilgili olarak hayvan çalışmaları yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3).

TA^SİPREX gebelikte ve kontrasepsiyon uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Enalapril için

Sınırlı sayıdaki farmakokinetik veriler anne sütünde çok düşük konsantrasyonlarda olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Her ne kadar bu konsantrasyonlar klinik olarak önemligörünmese de yeterli klinik çalışma olmadığından ve kardiyovasküler ve renal etkiler içinhipotetik risk yüzünden doğumdan sonraki ilk birkaç haftadaki bebekler ve preterm bebeklerinemzirilmesi döneminde enalapril kullanımı önerilmez. Daha büyük çocuklarda, emzirenannenin enalapril kullanımı anne için tedavi gerekliliği ve çocukta herhangi bir advers etkigörülmemesi ile düşünülebilir.

Lerkanidipin için

Lerkanidipin'in ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçişi bilinmemektedir. Yeni doğan ve bebeklerde risk göz ardı edilemez. Lerkanidipin emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Enalapril ve lerkanidipinin birlikte kullanımım için

Sonuç olarak, laktasyon süresince TANSİPREX kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Lerkanidipin ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda, spermatozoa başında, döllenmede bozulmaya yol açabilen geri dönüşlübiyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Tekrarlanan

im vitro4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TANSİPREX'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkileri vardır. Ancak, baş dönmesi, asteni, yorgunluk ve seyrek olarak uyku hali ortaya çıkabileceğinden dikkatliolunmalıdır. (bkz. Bölüm 4.8). Araba sürmemeleri konusunda hastalara uyarı yapılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti:

Enalapril maleat ve lerkanidipin hidroklorürün güvenlilik profili 5 çift körlü, kontrollü klinik çalışmada ve 2 uzun dönemli, açık etiketli, uzatma fazı çalışmada değerlendirilmiştir.Toplamda 1141 hasta 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ve 20 mg/20 mg dozunda enalapril maleatve lerkanidipin hidroklorür almıştır. Kombinasyon tedavisi ile gözlenen istenmeyen etkiler,bileşenlerden herhangi birinin tek başına verilmesi ile gözlenenlere benzerdir. Enalaprilmaleat ve lerkanidipin hidroklorür ile tedavi sırasında en sık raporlanan advers reaksiyonlaröksürük (%4,03), baş dönmesi (%1,67) ve baş ağrısı (%1,67) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti:

Aşağıda enalapril maleat ve lerkanidipin hidroklorür 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ve 20 mg/20 mg ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda raporlanan ve makul nedensellik ilişkisiolduğu düşünülen advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklığına görelistelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerdenhareketle tahmin edilemeyen).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni Seyrek: Hemoglobinde azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın olmayan: Postural baş dönmesi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Flushing, hipotansiyon Seyrek: Dolaşım kolapsı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Seyrek: Boğaz kuruluğu, orofarengeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, konstipasyon, bulantı

Seyrek: Dispepsi, dudak ödemi, dil hastalığı, diyare, ağız kuruluğu, gingivit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: ALT artışı, AST artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem

Seyrek: Anjiyoödem, yüzde şişme, dermatit, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Pollaküri Seyrek: Noktüri, poliüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, asteni, sıcak basması, periferal ödem

Sadece 1 hastada me^d^na gelen istenmeyen etkiler seyrek sıklığı altında raporlanmıştır.

Her bir bileşen hakkında ilave bilgi:

TA^SİPREX bileşiminde yer alan maddelerden (enalapril veya lerkanidipin) herhangi biri ile raporlanan advers reaksiyonlar, bir klinik çalışmada ya da pazarlama sonrası dönemdegörülmemiş olsa bile, TANSİPREX için de potansiyel bir istenmeyen etki olabilir.

Tek başına enalapril

Enalapril için bildirilen advers ilaç reaksiyonları aşağıdadır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi (aplastik ve hemolitik anemi dahil)

Seyrek: Nötropeni,hemoglobinde düşüş, hemotokritte düşüş,trombositopeni,

agranülositoz, kemik iliği depresyonu, pansitopeni, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar

Endokrin hastalıklar:

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4)

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Konfüzyon, insomnia, sinirlilik Seyrek: Rüya anormallikleri, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş dönmesini içeren sersemlik hali Yaygın: Baş ağrısı, senkop, tat değişiklikleriYaygın olmayan: Somnolans, parestezi, vertigo

Göz hastalıkları:

Çok yaygın: Görüşte bulanıklık

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Göğüs ağrısı, ritim bozuklukları, anjina pektoris, taşikardi

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, miyokard infarktüsü ya da serebrovasküler olay* (yüksek risk taşıyan hastalarda olasılıkla aşırı hipotansiyondan dolayı sekonder gelişmesi,bkz. Bölüm 4.4)

*Klinik çalışmalarda plasebo ve aktif kontrolgruplarındainsidans oranları

karşılaştırılabilirdir.

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hipotansiyon, (ortostatik hipotansiyon dahil)

Yaygın olmayan: Flushing, ortostatik hipotansiyon Seyrek: Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Rinore, boğaz ağrısı ve ses kısıklığı, bronkospazm/astım Seyrek: Akciğer infiltrasyonu, rinit, alerjik alveolit /eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Diyare, abdominal ağrı

Yaygın olmayan: İleus, pankreatit, kusma, dispepsi, konstipasyon,anoreksi,gastrik

iritasyonlar, ağız kuruluğu, peptik ülser Seyrek: Stomatit, aftöz ülserasyonlar, glossitÇok seyrek: İntestinal anj iyoödem

Hepatobiliyer hastalıklar:

Seyrek: Hepatikyetmezlik, hepatit (kolestatik veyahepatoselüler),nekrotikhepatit,

kolestaz (sarılık dahil)

Yaygın: Döküntü,hipersensitivite/anjiyonörotiködem[yüzde,ekstremitelerde,

dudaklarda, dilde, glossitte ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4)]

Yaygın olmayan: Diyaforez, prurit, ürtiker, alopesi

Seyrek: Eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu, eksfoliyatif dermatit, toksik epidermal nekroliz, pemfigus, eritroderma

Aşağıdaki semptomların bazılarını ya da tümünü içerebilen bir sendrom raporlanmıştır: ateş, serozit, vaskülit, miyalji/miyozit, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar (ANA), eritrositsedimentasyon oranında (ESR) yükselme, eozinofili ve lökositoz. Döküntü, fotosensitiviteveya diğer dermatolojik belirtiler meydana gelebilir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği, proteinüri Seyrek: Oligüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: İmpotans Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Asteni Yaygın: YorgunlukYaygın olmayan: Malez, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Hiperkalemi, kan kreatininde artış

Yaygın olmayan: Kan üre düzeyinde artış, hiponatremi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, serum bilirubinde yükselmeler

Tek başına lerkanidipin

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde en yaygın raporlanan advers reaksiyonlar; periferal ödem, baş ağrısı, flushing, taşikardi ve palpitasyonlardır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Hipersensitivite

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Seyrek: Somnolans, senkop

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi, palpitasyonlar Seyrek: Anjina pektoris

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Flushing

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bulantı, dispepsi, üst abdominal ağrı Seyrek: Diyare, kusma

Bilinmiyor: Gingival hipertrofi¹, peritoneal bulanık atık¹

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Serum transaminaz artışı¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, prurit Seyrek: ÜrtikerBilinmiyor: Anjiyoödem¹

Yaygın olmayan: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Poliüri Seyrek: Pollakiüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Periferal ödem
Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk

Seyrek: Göğüs ağrısı

¹ Dünya çapında pazarlama sonrası spontan raporlama deneyiminden elde edilen advers reaksiyonlar

Bazı dihidropiridinler, seyrek olarak, prekordiyal ağrı veya anjina pektorise neden olabilir. Çok seyrek olarak, daha önce anjina pektorisi olan hastalar bu atakları daha sık, daha uzunsüreli veya daha şiddetli geçirebilir. İzole miyokard enfarktüsü vakaları görülebilir.Lerkanidipinin kan şekeri veya serum lipid değerleri üzerinde herhangi bir advers etkiyesahip görünmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:

[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası deneyimde, hastaneye yatışı gerektiren, bazı vakalarda kasıtlı olarak enalapril/lerkanidipin dozlarının 100'den 1000 mg'a kadar aşırı doz olarak uygulandığırapor edilmiştir. Bildirilen semptomlar (sistolik kan basıncında düşme, bradikardi,huzursuzluk, somnolans, vücudun yan kısmında ağrı) diğer ilaçların (ör.beta-blokerler)yüksek dozlarda eşzamanlı kullanımına da bağlı olabilir.

Enalapril ve lerkanidipinin tek başına yüksek dozda alınması ile oluşan semptomlar:

Enalapril ile doz aşımının bugüne kadar bildirilen en belirgin özellikleri, renin-anjiyotensin sisteminin blokajı ile birlikte seyreden belirgin hipotansiyon (tabletlerinalınmasından 6 saat kadar sonra başlar) ve stupor'dur. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ileilişkili semptomları arasında, dolaşım şoku, elektrolit düzensizlikleri, böbrek yetmezliği,hiperventilasyon, taşikardi, palpitasyonlar, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürükbulunur. Serum enalaprilat seviyelerinin terapötik dozların alımı ile normalde görülenden100 ve 200 kat fazla olma durumu, enalaprilin sırasıyla 300 mg ve 440 mg alınması ileraporlanmıştır.

Diğer dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipin doz aşımı, aşırı periferik vazodilatasyon ile birlikte belirgin hipotansiyon ve refleks taşikardi ile sonuçlanır. Bununla birlikte, çokyüksek dozlarda, bradikardi ve negatif inotropik etkiye neden olacak şekilde periferalseçicilik yitirilebilir. Doz aşımı vakalarıyla ilişkili en yaygın advers reaksiyonlarhipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı ve palpitasyonlar olmuştur.

Enalapril ve lerkanidipinin tek başına yüksek dozda alınmasında, olguların tedavisi:

Enalapril ile doz aşımının önerilen tedavisi serum fizyolojik çözeltisinin intravenöz infüzyonudur. Hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Mevcutsa,anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminlerle tedavi de düşünülebilir.Tabletler kısa süre önce alınmışsa, enalapril maleatın atılması için önlemler alınmalıdır(kusturma, gastrik lavaj, abzorban veya sodyum sülfat verilmesi). Enalaprilat dolaşımdanhemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardi için kalppili tedavisi endikedir. Hayati belirtiler, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonlarısürekli olarak izlenmelidir.

Lerkanidipin ile klinik olarak belirgin hipotansiyon; kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesini, ekstremitelerin yükselmesini ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkatedilmesini içeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir.

Lerkanidipinin uzun süreli farmakolojik etkisi göz önünde bulundurulduğunda, hastanın kardiyovasküler durumunun en az 24 saat boyunca izlenmesi gereklidir. Ürünün proteinbağlanması yüksek olduğu için diyalizin etkili olması beklenmemektedir. Orta ila şiddetlizehirlenmelerin öngörüldüğü hastalar yoğun bakım ortamında gözlenmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve kalsiyum kanal blokerleri: Enalapril ve lerkanidipin.

ATC kodu: C09BB02

TANSİPREX esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncım kontrol etmede birbirini tamamlayıcı mekanizmaları olan iki bileşiğin; bir ADE inhibitörü (enalapril) ve birkalsiyum kanal blokeri (lerkanidipin)'in sabit kombinasyonudur.

Enalapril:

Enalapril maleat, enalaprilin maleat tuzudur. L-alanin ve L-prolin adlı iki aminoasitin bir türevidir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) anjiyotensin I'in vazopresör ajananjiyotensin II'ye dönüşmesini katalizleyen bir peptidil dipeptidazdır. Emilimden sonra,enalapril ADE'yi inhibe eden enalaprilata hidrolize olur. ADE'nin inhibisyonu, plazmaanjiyotensin II seviyesinin azalmasına, bu da plazma renin aktivitesinin artmasına [reninsalımının negatif geri beslemesinin (feedback) ortadan kalkmasına bağlı] ve aldosteronsalgılanmasında azalmaya yol açar.

ADE, kininaz II'yle aynı olduğu için enalapril de potent bir vazodepresör peptid olan bradikininin bozunmasını inhibe edebilir. Ancak, bu mekanizmanın enalaprilin terapötiketkilerindeki rolü hala anlaşılmış değildir.

Enalaprilin kan basıncını düşüren mekanizması başlıca renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanmasına bağlansa da, enalapril düşük renin seviyelerine sahip hastalardada antihipertansif etkilidir.

Enalaprilin hipertansif hastalara uygulanması, kalp hızında belirgin bir artış olmaksızın hem supin pozisyondaki hem de ayaktaki kan basıncını düşürür.

Semptomatik postural hipotansiyon seyrektir. Bazı hastalarda optimum kan basıncı kontrolüne ulaşılması birkaç haftalık tedaviyi gerektirebilir. Enalaprilin aniden bırakılmasıkan basıncındaki hızlı bir artışla ilişkilendirilmemiştir.

ADE aktivitesinin etkili inhibisyonu normal olarak enalaprilin tek dozunun oral alımından 2 ila 4 saat sonra meydana gelir. Antihipertansif etkinin başlangıcı genellikle uygulamadan 1saat sonra ve kan basıncınm maksimum düşmesi 4 ila 6 saat sonra görülür. Etkinin süresidoza bağlıdır, ancak önerilen dozlarla antihipertansif ve hemodinamik etkilerin en az 24 saatdevam ettiği gösterilmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar kan basıncı düşüşünün periferal arteriyal dirençteki düşüşle ve kardiyak debideki artışla alakalıolduğunu göstermiştir. Kalp hızında çok az değişiklik vardır ya da hiç yoktur. Enalaprilinalınmasından sonra, glomerüler filtrasyon hızı değişmeden kalırken böbrek kan akışı artar.Sodyum veya su tutulumuna dair bir belirti yoktur. Ancak tedaviden önce düşük glomerülerfiltrasyon hızına sahip hastalarda, bu hız genellikle artmıştır.

Böbrek yetmezliği gösteren, diyabeti olan veya olmayan hastalardaki kısa süreli klinik çalışmalarda enalaprilin alınmasından sonra albüminüride, IgG'nin üriner atılımında ve totalproteinde düşüş görülmüştür.

İki büyük randomizekontrollüçalışma(ONTARGET(ONgoingTelmisartanAloneandin

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri içinde anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Lerkanidipin:

Lerkanidipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum kanal blokeridir ve kalsiyumun kalp kası ve düz kaslara membranlar arası geçişini inhibe eder. Antihipertansif etkinin mekanizmasıvasküler düz kasta doğrudan gevşetici etkiye ve böylece total periferal direncidüşürmesine bağlıdır. Farmakokinetik plazma yarı ömrü kısa olmasına rağmen, yüksekmembran dağılım katsayısına bağlı olarak, lerkanidipinin uzun süreli bir antihipertansifetkisi vardır. Yüksek vasküler seçiciliği nedeniyle negatif inotropik etkisi yoktur.

Lerkanidipin ile oluşan vazodilatasyonun aşamalı bir başlangıcı vardır. Refleks taşikardi ile oluşan akut hipotansiyon hipertansif hastalarda seyrek olarak gözlenmiştir.

Diğer asimetrik 1,4-dihidropiridinlerle olduğu gibi, lerkanidipinin antihipertansif etkisi başlıca (S)-enantiyomerine bağlıdır.

Enalapril/Lerkanidipin

Bu bileşiklerin kombinasyonunun aditif antihipertansif etkisi vardır; her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla kan basıncını daha fazla düşürür.

- Enalapril maleat ve lerkanidipin hidroklorür 10 mg/10 mg

Lerkanidipin 10 mg'a yanıt vermeyen (oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı [DKB] 95- 114 ve Sistolik Kan Basıncı [SKB] 140-189 mmHg) 342 kişide yürütülen bir pivotal fazIII, çift kör, add-on klinik çalışmada, 12 haftalık çift kör tedaviden sonra SKB'de gözlenendüşüş, enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg kombinasyonu ile, tek başına lerkanidipin 10 mgile gözlenene oranla 5,4 mmHg daha büyük bulunmuştur (-7,7 mmHg'a karşı -2,3 mmHg,p<0,001). Aynı zamanda, DKB'deki düşüş, tekli tedaviyle karşılaştırıldığında, kombinasyontedavisi ile 2,8 mmHg daha büyüktür (-7,1 mmHg'a karşı -4,3 mmHg, p<0.001). Yanıtverenlerin oranı kombinasyon tedavisi ile tekli tedaviye göre anlamlı olarak daha yüksektir:SKB için %41'e karşı %24 (p<0,001) ve DKB için %35'e karşı %24 (p=0,032).Kombinasyon tedavisindeki hastalarda, tekli tedavideki hastalarla karşılaştırıldığında,anlamlı olarak daha yüksek bir oranda SKB (%39'a karşı %22, p<0,001) ve DKBnormalizasyonu (%29'a karşı %19, p=0,023) gerçekleşmiştir. Bu çalışmanın açık etiketli,uzun süreli takip fazında, kan basıncı >140/90 mmHg şeklinde sürmüşse, enalapril 20mg/lerkanidipin 10 mg kombinasyonu için bir titrasyona izin verilmiştir. Titrasyon 133/221hastada yapılmış ve vakaların 1/3'ünde titrasyondan sonra DKB normal hale gelmiştir.

- Enalapril maleat ve lerkanidipin hidroklorür 20 mg/10 mg

Enalapril 20 mg'a yanıt vermeyen (oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı [DKB] 95114 ve Sistolik Kan Basıncı [SKB] 140-189 mmHg) 327 kişide yürütülen pivotal, faz III, çift kör, add-on bir klinik çalışmada, enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg ile tedavi edilenhastalar monoterapi gören hastalarla karşılaştırıldığında SKB (-9,8 mm Hg'a karşı -6,7mmHg, p=0,013) ve DKB'de (-9,2'e karşı -7,5 mmHg, p=0,015) anlamlı olarak daha büyükbir düşüş göstermiştir. Yanıt verenlerin oranı, monoterapiye göre kombinasyon tedavisiyleanlamlı olarak daha yüksek değildir (%53'e karşı %43, DKB için p=0,076 ve %41'e karşı%33, SKB için p=0,116). Monoterapi gören hastalarla karşılaştırıldığında, kombinasyontedavisindeki hastalardaki DKB (%48'e karşı %37, p=0,055) ve SKB (%33'e karşı %28,p= 0,325) normalizasyonu açısından anlamlı bir fark olmamıştır.

- Enalapril maleat ve lerkanidipin hidroklorür 20 mg/20 mg

Orta dereceli hipertansiyonu olan (ofis oturur durumdaki DKB 100-109, SKB <180 mm/Hg ve ev DKB > 85 mmHg olarak tanımlanmıştır) 1039 hastada gerçekleştirilenplasebo ve aktif kontrollü, randomize, çift kör, faktöryel dizaynlı çalışmada, enalapril 20mg/lerkanidipin 20 mg alan hastalarda ofis ve ev SKB ve DKB değerlerinde plaseboyakıyasla daha anlamlı düşüşler görülmüştür (P<0,001). Başlangıçtaki ofis DKBdeğerlerinden klinik olarak anlamlı değişiklikler, kombinasyon tedavisinin 20 mg/20 mg (15,2 mmHg, n=113), tek başına enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) ya da tekbaşına lerkanidipin 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,092, n=113) ile karşılaştırılması ilegözlenmiştir. Benzer olarak, başlangıçtaki ofis SKB değerlerinden klinik olarak anlamlıdeğişiklikler, kombinasyon tedavisinin 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg), tek başına lerkanidipin20 mg (-13,0 mmHg, P=0,002) ya da tek başına enalapril 20 mg (-15,3 mmHg, P=0,055)ile karşılaştırılması ile gözlenmiştir. Klinik olarak anlamlı farklar ev SKB ve DKB ile degözlenmiştir. 20 mg/20 mg kombinasyon tedavisi ile plaseboya (P<0,001) ve her iki teklitedaviye (P<0,01) kıyasla, DKB (%75) ve SKB (%71) için yanıt verenlerin oranındaanlamlı yükselme görülmüştür. Kan basıncında normalizasyona ulaşmada 20 mg/20 mgkombinasyonu ile tedavi gören hastaların yüzdesi (%42) plasebo alan hastaların yüzdesine(%22) göre daha yüksek olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Enalapril ve lerkanidipinin eşzamanlı uygulanması ile farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir.

Enalaprilin farmakokinetiği Emilim:

Oral enalapril hızlı bir şekilde absorbe olur ve bir saat içinde enalapril doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Üriner geri kazanımı dikkate alındığında, oral enalaprilmaleattan enalaprilin absorpsiyonu yaklaşık %60'dır. Oral enalaprilin emilimigastrointestinal kanaldaki besin varlığından etkilenmez.

Dağılım:

Emilimi takiben, oral enalapril hızlı bir şekilde ve büyük oranda potent bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü olan enalaprilata hidrolize olur. Enalaprilatındoruk serum konsantrasyonları enalapril maleatın oral dozundan yaklaşık 4 saat sonraoluşur.

Oral enalaprilin çoklu dozlarını takiben enalaprilatın birikmesi için etkili yarı ömür 11 saattir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda, enalaprilat kararlı durum serumkonsantrasyonlarına tedavinin 4. gününden sonra ulaşılır.

Terapötik konsantrasyon aralığının üstünde, enalaprilin insan plazma proteinlerine bağlanma oranı % 60'ı geçmez.

Biyotransformasyon:

Enalaprilata dönüşümün dışında, enalaprilin önem taşıyan başka bir metabolizması bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Enalaprilatın atılmasıbaşlıcarenalyollaolur.İdrardakibaşlıcabileşenlerdozun

%40'mı teşkil eden enalaprilat ve değişmemiş haldeki enalaprildir (yaklaşık %20).

Böbrek yetmezliği:

Enalapril ve enalaprilata maruziyet böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Hafif-orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40-60 mL/dk.) olan hastalarda enalaprilatınkararlı durum EAA'sı günde bir kez 5 mg dozda aldıktan sonra, normal böbrek fonksiyonuolan hastalardakine göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde(kreatinin klerensi <30 mL/dk) EAA yaklaşık 8 kat artmıştır. Enalapril maleatın tekrarlanandozlarını takiben enalaprilatın etkili yarı ömrü, şiddetli böbrek yetmezliği durumunda uzarve kararlı durum için geçen süre gecikir (bkz. Bölüm 4.2).

Enalaprilat genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Diyaliz klerensi 62 mL/dk'dır.

Laktasyon:

Enalaprilin doruk süt konsantrasyonu 5 postpartum kadında, 20 mg'lık tek bir uygulamanın ardından, dozlamadan 4 ila 6 saat sonra, 1,7 mcg/L olmuştur (0,54 - 5,9 mcg/L aralığında).Enalaprilat ortalama doruk seviyeleri 1,7 mcg/L (1,2 - 2,3mcg/L aralığında) olarakölçülmüş; pikler 24 saat içinde çeşitli zaman aralıklarında meydana gelmiştir. Doruk sütseviyesi ile ilgili bilgiler ışığında, özellikle anne sütü ile beslenen infantlarda beklenenmaksimum alımın, maternal vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozun yaklaşık %0,16'sıdır.11 ay boyunca enalapril 10 mg/gün kullanan bir kadında, enalaprilin doruk süt seviyeleridozdan 4 saat sonra 2 mcg/L; doruk enalaprilat seviyeleri ise dozdan yaklaşık 9 saat sonra0,75 mcg/L olmuştur. 24 saatlik periyod boyunca sütte ölçülen toplam enalapril veenalaprilat miktarı sırasıyla 1,44 mcg/L ve 0,63 mcg/L'dir. Enalapril 5 mg tek dozuygulanmasından 4 saat sonra bir annede ve 10 mg tek doz uygulanan başka iki annede,enalaprilat süt seviyeleri tespit edilememiştir (<0,2 mcg/L); enalapril seviyeleribelirlenememiştir.

Lerkanidipinin farmakokinetiği Emilim:

Lerkanidipin oral uygulama sonrasında tamamen emilir ve doruk plazma seviyelerine yaklaşık 1,5-3 saat sonra ulaşılır.

Lerkanidipinin iki enantiyomeri benzer bir plazma seviyesi profili gösterir: pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre aynıdır ve doruk plazma konsantrasyonu ve EAA, (S)-enantiyomeri için ortalama 1,2 kat daha yüksektir. İki enanti yomerin eliminasyon yarı ömrüesas olarak aynıdır. “/n

vivo"

olarak iki enantiyomer arası dönüşüm gözlenmez.

Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak, tok durumda oral lerkanidipinin mutlak biyoyararlanımı %10 kadardır. Ancak, açlık durumundaki sağlıklı gönüllülerde alımından sonra biyoyararlanımı1/3'e düşer.

Lerkanidipinin oral yararlanılabilirliği yağlı bir yemekten sonra 2 saat içinde alındığında 4 kat artar. Bu nedenle ilaç yemeklerden önce alınmalıdır.

Dağılım:

Plazmadan doku ve organlara dağılım hızlı ve fazla miktardadır.

Lerkanidipinin plazma proteinine bağlanma oranı %98'i aşar. Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, plazma protein seviyeleri düşmüş olduğundan, ilacınserbest fraksiyonu daha yüksek olabilir.

Biyotransformasyon:

Lerkanidipin CYP3A4 ile büyük oranda metabolize edilir, idrar ve feçeste ana bileşik bulunmaz. Ağırlıklı olarak inaktif metabolitlerine dönüşür ve dozun yaklaşık %50'siidrarla atılır.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalar, lerkanidipinin, 20 mg dozun alınmasından sonra ulaşılan doruk plazma seviyelerinden 160 ve 40 kez daha yüksekkonsantrasyonlarda, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinde hafif bir inhibisyona nedenolduğunu göstermiştir.

Ayrıca, insanlardaki etkileşme çalışmaları, lerkanidipinin CYP3A4'ün tipik bir substratı olan midazolamın veya CYP2D6'mn tipik substratı olan metoprololün plazma seviyelerinideğiştirmediğini göstermiştir. Bu nedenle lerkanidipinin, terapötik dozlarda, CYP3A4veya CYP2D6 ile metabolize olan ilaçların biyotransformasyonunu engelleyeceğibeklenmez.

Eliminasyon:

Eliminasyon biyotransformasyon boyunca gerçekleşir.

Ortalama bir son eliminasyon yarı ömrü olarak 8-10 saat hesaplanmıştır ve lipid membranlara yüksek oranda bağlanma nedeniyle terapötik aktivite 24 saat sürer.Tekrarlı uygulamadan sonra birikme gösterilmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lerkanidipinin oral uygulanması dozla doğrudan orantılı olmayan plazma seviyelerine neden olur (doğrusal olmayan kinetik). 10, 20 ve 40 mg'dan sonra, pik plazmakonsantrasyonları 1:3:8 oranında ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri altında kalanalan 1:4:18 oranında olmuştur. Bu durum, ilk geçiş metabolizmasının gittikçe doygunluğaulaştığını düşündürür. Buna göre, yararlanım doz artışıyla artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar veya diyalize bağlı hastalar ilacın daha yüksek konsantras yonlarını göstermiştir (yaklaşık %70).

Karaciğer yetmezliği

Orta-şiddetli derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin istemik biyoyararlanımı muhtemelen artmıştır, çünkü ilaç büyük oranda karaciğerde metabolizeedilir.

Geriyatrik popülasyon

Lerkanidipinin yaşlı hastalardaki ve hafif-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu veya hafif-orta derece karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetik davranışı, genelhasta popülasyonunda gözlenenle benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enalapril / Lerkanidipin kombinasyonu

Enalapril ve lerkanidipin sabit kombinasyonunun potansiyel toksisitesi, sıçanlarda, 3 aya kadar oral uygulamadan sonra ve iki genotoksisite testinde çalışılmıştır. Kombinasyon ikiayrı bileşenin toksikolojik profilini değiştirmemiştir.

İki ayrı bileşen olan enalapril ve lerkanidipin için mevcut veriler aşağıda verilmiştir:

Enalapril

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlikeortaya çıkarmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmaları, enalaprilin sıçanlardaki doğurganlık ve üreme performansı üzerine etkisi bulunmadığını ve teratojenik olmadığını düşündürmektedir. Dişi sıçanlarınçiftleşme öncesinden başlayarak gebelikleri süresince dozlandığı bir çalışmada, laktasyonsüresince yavru ölümü insidansında artış gözlenmiştir. Maddenin plasentayı geçtiği ve annesütüne atıldığı gösterilmiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin, sınıf olarak,fetal gelişimin geç döneminde fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açan, özellikle dekafatasını etkileyen advers etkilere neden olduğu gösterilmiştir. Fetotoksisite, intrauteringelişimde gecikme ve patent duktus arteriyozus da bildirilmiştir. Bu gelişimsel anomalilerinkısmen ADE inhibitörlerinin fetal renin anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etkisine vekısmen de maternal hipotansiyondan kaynaklanan iskemiye ve fetal-plasental kan akışındave oksijen/besinlerin fetusa geçişindeki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir.

Lerkanidipin

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, insanlar için özel bir tehlikeortaya çıkarmamıştır.

Sıçanlar ve köpeklerdeki uzun süreli çalışmalarda gözlenen ilgili etkiler, ağırlıklı olarak, yüksek dozdaki kalsiyum kanal blokerlerinin bilinen etkileriyle doğrudan veya dolaylıolarak bağlantılı olup, aşırı farmakodinamik aktivitenin yansımasıdır.

Lerkanidipinle yapılan tedavinin sıçanlarda fertilite ve genel üreme performansına etkisi görülmemiştir. Ancak yüksek dozlarda, implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarıindüklemiş ve fetal gelişimi geciktirmiştir. Sıçanlar ve tavşanlarda hiçbir teratojenik etkikanıtı yoktur ancak diğer dihidropiri dinler hayvanlarda teratojenik bulunmuştur.Lerkanidipin doğum sırasında yüksek dozda (12 mg/kg/gün) uygulandığında distosiyiindüklemiştir.

Hamile hayvanlarda lerkanidipin ve/veya metabolitlerinin dağılımı ve anne sütüne atılımı incelenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiÇekirdek

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumSodyum nişasta glikolat (Tip A)

Povidon K30 Sodyum bikarbonatMagnezyum stearat

Film kaplama (Opadry 03F220079 Yellow) maddesi içeriği;

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Talk

Makrogol (polietilen glikol)

Kinolin sarısı alüminyum lake (E104)

Sarı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işık venemdenkorumakiçinorijinalambalajındasaklayınız.25°Caltındaki oda

sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TANSİPREX 20 mg/10 mg Film Kaplı Tablet, Alu-Alu blister folyolu 30 veya 90 adet film kaplı tablet içerecek şekilde, karton kutuda 1 adet kullanma talimatıyla kullanıma sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “ Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/762

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ