selektif inhibitörleri içeren NSAİİ'lerle birlikte

Semptomları kontrol etmek için gerekli en kısa sürede en düşük etkili doz kullanılarak istenmeyen etkiler en aza indirilebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıda açıklanan gastrointestinal vekardiyovasküler riskler).

Gastrointestinal (Gİ) etkiler-ülserasyon, kanama veya perforasyon riski:

Önceden uyarıcı belirtiler veya geçmişte ciddi gastrointestinal olay öyküsü olup olmadığına bakılmaksızın tedavi süresince herhangi bir zamanda NSAİİ'ler ile ilişkili olarak ölümcülolabilen gastrointestinal kanama, ülser ve perforasyon olguları bildirilmiştir. TİYOKAS alanhastalarda gastrointestinal kanama veya ülser meydana geldiğinde tedavi kesilmelidir.

Özellikle de kanama veya perforasyonun eşlik ettiği ülser öyküsü olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.3) ve yaşlı bireylerde NSAİİ dozu arttırıldıkça gastrointestinal kanama, ülser veyaperforasyon riski artmaktadır.

NSAİİ ile tedavi sırasında ciddi bir Gİ advers olay gelişen her beş hastadan yalnızca biri semptomatiktir. NSAİİ'ler nedeniyle üst Gİ ülser, majör kanama veya proferasyonların, 3 ila 6ay süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde, bir yıl tedavi gören hastaların ise yaklaşık%2-4'ünde meydana geldiği görülmektedir. Uzun süreli tedavi sırasında bu eğilimlerin devametmesi, hastanın tedavisinin herhangi bir safhasında ciddi bir Gİ olay gelişme olasılığınıarttırmaktadır. Bununla birlikte, kısa süreli tedavi dahi risksiz değildir.

NSAİİ kullanan, önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama hikayesine sahip hastalarda, bu risk faktörlerine sahip olmayan hastalara kıyasla Gİ kanama gelişme riski 10 kat fazladır. NSAİİ'lerile tedavi edilen hastalarda Gİ kanama riskini arttırabilecek diğer faktörler; oralkortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi, NSAİİ'ler ile tedavinin uzaması, sigarakullanımı, alkol kullanımı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olmasıdır.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, hastalar mümkün olan en kısa süreyle ve en düşük etkili NSAİİ dozu ile tedavi edilmelidir. Hastalar ve hekimler NSAİİtedavisi sırasında Gİ ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları açısından dikkatliolmalıdırlar ve eğer ciddi Gİ olaylardan şüphelenirse hemen ek bir değerlendirme yapılmalı veek bir tedaviye başlanmalıdır. Eğer ciddi advers olay ortadan kalkmazsa, NSAİİ tedavisidurdurulmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ'leri içermeyen alternatif tedavilerplanlanmalıdır.

Yaşlılar: Yaşlılarda özellikle ölümcül olabilecek gastrointestinal kanama ve perforasyon olmak üzere NSAİİ kaynaklı advers reaksiyon sıklığı artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Bu hastalar tedaviye uygun olan en düşük dozda başlamalıdır.

Tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen trometamol ile tedaviye başlamadan önce tamamen iyileşmiş olduklarından emin olmak için özofajit, gastrit ve/veya peptik ülser öyküsüaraştırılmalıdır. Gastrointestinal semptomları veya gastrointestinal hastalık hikayesi olanhastalar sindirim bozuklukları, özellikle gastrointestinal kanama açısından izlenmelidir.

Bu hastalarda ve eş zamanlı düşük doz asetilsalisilik asit veya gastrointestinal riski arttırma olasılığı bulunan diğer ilaçları kullanması gereken hastalarda koruyucu ajanlarla yapılankombinasyon tedavisi (örneğin, misoprostol veya proton pompası inhibitörleri) düşünülmelidir(bkz. aşağıdaki kısım ve Bölüm 4.5).

Özellikle yaşlılarda olmak üzere gastrointestinal toksisite öyküsü bulunan hastalar özellikle tedavinin başlangıç evrelerindeki olağan dışı abdominal semptomları (özellikle gastrointestinalkanama) bildirmelidir.

Oral kortikosteroidler, varfarin benzeri antikoagülanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri veya asetilsalisilik asit benzeri anti-platelet ajanlar gibi ülser veya kanama riskini arttırabilecekilaçları eş zamanlı alan hastalarda dikkatli olunması önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Tüm non selektif NSAİİ'ler trombosit agregasyonunu baskılayabilirler ve prostaglandin sentezi inhibisyonu ile kanama süresini uzatabilirler. Postoperatif dönemde düşük moleküler ağırlıklıheparinin profilaktik dozları ile birlikte deksketoprofen trometamol kullanımı, kontrollü klinikçalışmalarda değerlendirilmiştir ve koagülasyon parametreleri üzerinde herhangi bir etkisinerastlanmamıştır. Yine de, varfarin, diğer kumarinler ya da heparinler gibi hemostazı etkileyentedaviler alan hastalar, deksketoprofen trometamol kullanmışlarsa dikkatle izlenmelidirler (bkz.Bölüm 4.5).

NSAİİ tedavisiyle ilişkili sıvı tutulumu ve ödem bildirildiğinden hipertansiyon ve/veya hafif-orta şiddette konjestif kalp yetmezliği öyküsü bulunan hastalarda uygun takibin ve önerilerin yapılması gereklidir.

Klinik araştırmalar ve epidemiyolojik veriler bazı NSAİİ'lerin (özellikle yüksek dozda ve uzun süreli tedavide) kullanımının arteriyel trombotik olaylarda (örneğin miyokard enfarktüsü veyainme) hafif bir risk artışı ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Deksketoprofentrometamol açısından bu riski hariç tutacak yeterli veri bulunmamaktadır.

Renal etkiler:

Uzun süreli NSAİİ kullanımı renal papiller nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinler renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığıiçin, hastalarda renal toksisite de görülmüştür. Bu durumdaki hastalara NSAİİ uygulanmasıprostaglandin sentezinde ve ikincil olarak da renal kan akımında doza bağlı bir azalmaya sebepolabilmekte, bu da renal dekompansasyonu hızlandırabilmektedir. Böyle bir reaksiyonungözlenme riskinin çok yüksek olduğu hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalpyetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörü kullananlar ve yaşlılardır.

NSAİİ tedavisinin durdurulmasının ardından genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

Tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen trometamol plazma üre azotunu ve kreatinini arttırabilir. Diğer prostaglandin sentez inhibitörlerinde olduğu gibi, glomerular nefrit,interstisyel nefrit, renal papilar nekroz, nefrotik sendrom ve akut renal rahatsızlığa nedenolabilen renal sistem yan etkileri ile ilişiklendirilebilir.

İlerlemiş böbrek hastalıkları:

TİYOKAS, orta-şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatin klerensi < 59 ml/dk) kontrendikedir.

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Çok sayıda selektif ve non-selektif COX-2 inhibitörü ile yapılan, 3 yıla varan klinik çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokardinfarktüsü ve inme riskinde artma olduğu görülmüştür. Selektif veya non-selektif COX-2inhibitörü tüm NSAİİ'ler benzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veyakardiyovasküler hastalık riski taşıdığı bilinen hastalar daha yüksek risk altında olabilir. NSAİİtedavisi gören hastalarda advers kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak için endüşük etkili doz, mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Önceden görülmüş birkardiyovasküler semptom olmasa bile hekim ve hasta bu tür olayların gelişmesine karşı tetikteolmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovasküler olayların semptomları ve/veya belirtileri ve bunlarıngörülmesi halinde yapması gerekenler konusunda önceden bilgilendirilmelidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ'lerinaspirinle eş zamanlı olarak kullanımı ciddi Gİ olay görülme riskini arttırmaktadır.

KABG ameliyatını takip eden ilk 10-14 günlük dönemde ağrı tedavisi için verilen bir selektif COX-2 NSAİİ ile gerçekleştirilen iki geniş kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü veinme insidansında artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3).

TİYOKAS, koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı durumunda perioperatif ağrı tedavisinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Kontrol altında olmayan hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, iskemik kalp hastalığı gelişmiş, periferal arteriyel hastalık ve/veya serebrovasküler hastalığı olan hastalar sadecedikkatli bir değerlendirme yapıldıktan sonra deksketoprofen trometamol ile tedavi edilmelidir.Kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini (örneğin, hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetesmellitus, sigara içmek) taşıyan hastalarda uzun süreli tedaviye başlamadan önce benzer birdeğerlendirme yapılmalıdır.

Hipertansiyon ve/veya kalp yetmezliği hikayesi olan insanlarda olduğu gibi hepatik ve/veya renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip hastalarda, NSAİİkullanımı renal fonksiyon kötüleşmesi, sıvı tutulumu ve ödemle sonuçlanabilir. Diüretik tedavialan veya nefrotoksisite riskinde artış olacağından hipovolemi gelişen hastalarda da dikkatliolunmalıdır. Kalp yetmezliği tetikleme riskindeki artıştan dolayı özellikle daha önceden kalpyetmezliği hikayesi olan hastalar olmak üzere kardiyak rahatsızlık hikayesi olan hastalardaözellikle dikkatle uygulanmalıdır.

Hipertansiyon:

Diğer tüm NSAİİ'lerde olduğu gibi, deksketoprofen de hipertansiyon oluşumuna veya daha önceden mevcut olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olur ve bu iki durum dakardiyovasküler olay riskinin artmasına neden olabilir. Tiyazid grubu diüretikler ya da kıvrımdiüretikler ile tedavi edilen hastaların NSAİİ'leri kullanırlarken diüretik tedaviye yanıtlarıazalabilir. Deksketoprofen de dahil, NSAİİ'ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Deksketoprofen tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı(KB) yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

Deksketoprofen dahil NSAİİ'ler ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı retansiyonu (tutulumu) ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle deksketoprofen sıvı retansiyonu veya kalp yetmezliği olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Deri reaksiyonları:

Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ'lerin kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrolizi (TEN) deiçeren ve bazıları ölümcül olan ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu ciddiolaylar herhangi bir uyarı olmaksızın oluşabilir. Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının işaret vesemptomları konusunda önceden bilgilendirilmelidirler ve kaşıntı, mukozal lezyonlar veyadiğer aşırı duyarlılık belirtileri ilk görüldüğü anda TİYOKAS derhal kesilmelidir.

İstisna olarak, su çiçeği ciddi kutanöz ve enfeksiyöz yumuşak doku komplikasyonlarının kaynağı olabilir. Bugüne kadar, NSAİİ'lerin bu enfeksiyonların kötüye gitmesine olan katkısıgöz ardı edilmemiştir. Dolayısıyla su çiçeği durumunda TİYOKAS kullanılmamasıönerilmektedir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ'ler ile olduğu gibi deksketoprofen ile de, ilaca daha önceden maruz kalıp kalmadığı bilinmeyen bazı hastalarda, anafilaktoid reaksiyonlar görülebilir. TİYOKAS, aspirintriadı (Astımlılarda görülen analjezik intolerans veya asetilsalisilik asit intoleransına (ASAİ)“Aspirin triadı” denilmektedir) olan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi, tipikolarak, nazal polipli ve polipsiz riniti olan veya aspirin ya da NSAİİ kullanmalarının ardındanşiddetli ve ölümcül olabilen bronkospazm görülen astımlı hastalarda ortaya çıkmaktadır (bkz.Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4-Önceden var olan astım). Anafilaktoid reaksiyon görüldüğünde acilservise başvurulmalıdır.

Hamilelik:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde diğer NSAİİ'ler gibi deksketoprofen de kullanılmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun (anne karnında açık olup doğumu takiben kapanması gereken,kalpten çıkan iki büyük atardamar [aort ve pulmoner arter] arasındaki açıklık) erkenkapanmasına neden olabilir. TİYOKAS içeriğindeki tiyokolşikosidden dolayı tüm gebeliksüresince ve laktasyonda kontrendikedir.

TİYOKAS, hematopoetik bozukluklar, sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer NSAİİ'ler gibi, deksketoprofen infeksiyöz hastalıkların semptomlarını maskeleyebilir. NSAİİ'lerin kullanımı ile geçici yumuşak doku enfeksiyonları agrevasyonu izole vakalardabildirilmiştir. Bu yüzden tedavi sırasında bakteriyel enfeksiyon belirtilerinin ortaya çıkmasıveya ağırlaşması durumunda, hastanın vakit kaybetmeden bir doktora başvurması tavsiye edilir.

Önlemler

Genel:

Deksketoprofenin kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosteroidlerin aniden durdurulması, hastalığın alevlenmesine sebepolabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar, kortikosteroid tedavisinindurdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş ve kademeli olarak azaltmalıdır.

TİYOKAS'ın ateş ve enflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, infeksiyöz olmadığı düşünülen ağrılı durumların komplikasyonlarının saptanmasında kullanılan tanısal belirtilerinyararlanabilirliğini azaltabilir.

Hepatik etkiler:

Tüm diğer NSAİİ'ler gibi, bazı karaciğer parametrelerinde geçici küçük artışlara ve SGOT ve SGPT'de anlamlı artışlara neden olabilir. Bu gibi parametrelerde ilişkili artışlar olduğundatedavi sona erdirilmelidir.

Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde üst sınıra kadar yükselmeler meydana gelebilir. Bu laboratuvar anomalileriilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğinde kendiliğinden geçebilir.NSAİİ'ler ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %1'inde ALT ve ASTaktivitelerinde ciddi artışlar (normal düzeyin üst limitinin üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir.Ayrıca, seyrek olarak, sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğeryetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmış şiddetli hepatik reaksiyon vakaları dabildirilmiştir.

Karaciğer bozukluğu semptomuna işaret eden rahatsızlığı olan veya anormal karaciğer test sonucu olan hastalarda, deksketoprofen ile tedavi sırasında daha ciddi hepatik reaksiyonolaylarının gelişmiş olabileceği açısından değerlendirilmelidir. Anormal karaciğer fonksiyontestleri sebat eder veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veyasemptomlar gelişirse veya diğer belirtiler (örneğin; eozinofili, deri döküntüleri vb.) görülürseTİYOKAS ile tedavi durdurulmalı ve uygun tetkikler istenmelidir.

Hematolojik etkiler:

Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya bariz Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanamayan bir etki olabilir. Deksketoprofen de dahil olmak üzere NSAİİ'ler ile uzunsüreli tedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu gösterirlersehemoglobin, hematokrit seviyelerini düzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ'lerin bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe eden kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerine etkileri kantitatif açıdandaha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Önceden koagülasyon bozukluğu olan ya daantikoagülan kullanan ve trombosit fonksiyon değişikliklerinden dolayı istenmeyen etkileringörülmesi muhtemel hastalar TİYOKAS kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Önceden var olan astım:

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı, ölümle sonuçlanabilen şiddetli bronkospazmla ilişkilendirilmiştir.Aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer NSAİİ'ler arasında bronkospazm da dahilolmak üzere çapraz reaksiyon bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının bu formunun söz konusuolduğu hastalara TİYOKAS verilmemeli ve önceden astımı olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır.

Laboratuvar testleri:

Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hekimler Gİ kanamanın belirti ya da semptomları açısından hastaları izlemelidirler. Uzun süreliNSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya profilleri periyodik olarakkontrol edilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumlu klinik belirti ve semptomlargelişirse ya da sistemik belirtiler (örneğin; eozinofili, döküntü, vb.) ortaya çıkarsa ya dakaraciğer fonksiyon testleri anormal çıkarsa ya da kötüleşirse TİYOKAS tedavisidurdurulmalıdır.

Tiyokolşikosid ile ilişkili:

Klinik öncesi çalışmalarda, tiyokolşikosidin metabolitlerinden biri (SL59.0955), insanlarda oral yolla günde iki kez 8 mg'lık dozlarda gözlenen maruziyete yakın konsantrasyonlardaanöploidiye (bölünen hücrelerde kromozom sayılarının birbirine eşit olmaması) nedenolmuştur (bkz. Bölüm 5.3). Anöploidinin teratojenisite, embriyofetotoksisite/spontan düşük,kanser ve erkeklerde kısırlık için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bir önlem olarak,ürünün önerilen dozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2).

Tiyokolşikosid ile pazarlama sonrası karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak NSAİİ veya parasetamol kullanan hastalarda ağır vakalar (örn. fulminan hepatit) bildirilmiştir.Karaciğer hasarı belirti ve semptomları ortaya çıkarsa hastalara tedaviyi bırakmaları vedoktorlarıyla iletişim kurmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid, özellikle epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar olası bir gebeliğin potansiyel riski ve izlenmesi gereken etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında özenle bilgilendirilmelidir.

Diyare görülmesi halinde tiyokolşikosid tedavisi kesilmelidir.

Vazovagal senkop vakaları bildirilmiştir, bu nedenle enjeksiyon sonrasında hastalar takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiyokolşikosid için günlük maksimum oral doz 16 mg olup bu doz aşılmamalıdır ve 12 saat ara ile 2 doza ayrılmış şekilde alınmalıdır. Eğer bir doz atlanmışsa, bir sonraki doz, dozlarınyakın zamanlarda alınmasını önlemek adına her zamanki saatinde alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir 2 ml'lik ampulde, 5 ml biraya eşdeğer veya 2,08 ml şaraba eşdeğer, 200 mg etanol %96 (alkol) içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emzirenkadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalardadikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında sodyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDeksketoprofen ile ilişkili:

Aşağıdaki etkileşmeler genelde tüm non-steroidal antiinflamatuar (NSAİİ) ilaçlar için geçerlidir:

Önerilmeyen kombinasyonlar:

- Yüksek doz silikatlar da (> 3 g/gün) dahil olmak üzere diğer NSAİİ'ler: Sinerjitik etkiylegastrointestinal ülser ve kanama riskini arttırabileceklerinden, birkaç NSAİİ'nin eşzamanlıkullanılmasından kaçınılmalıdır.

- Antikoagülanlar: Deksketoprofenin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması, plateletfonksiyonunu inhibe etmesi ve gastroduodenal mukoza hasarına yol açması nedeniyleNSAİİ'ler varfarin benzeri anti-koagülanların etkilerini arttırabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Eğerkombinasyondan kaçınılamıyorsa, yakın klinik gözlem yapılmalı ve laboratuvar değerleri takipedilmelidir.

- Heparinler: Hemoraji riski artar (trombosit fonksiyonu inhibisyonu ve gastroduodenal mukozahasarına bağlı olarak). Eğer kombinasyondan kaçınılamıyorsa, yakın klinik gözlem yapılmalıve laboratuvar değerleri takip edilmelidir.

- Kortikosteroidler: Gastrointestinal ülser veya kanama riskinde artış (bkz. Bölüm 4.4).

- Lityum (birçok NSAİİ'lerle tanımlanmıştır): NSAİİ'ler kan lityum düzeylerini (lityumunböbreklerle atılımını azaltarak) artırırlar ve toksik düzeylere ulaşmasına neden olabilirler.Dolayısıyla bu parametre, deksketoprofen ile tedavinin başlangıcı, ayarlanması ve kesilmesisırasında izlemeyi gerektirir.

- Metotreksatın 15 mg/hafta veya daha yüksek dozlarda kullanılması: Antiinflamatuar ajanlarlakullanımı, metotreksatın renal klerensinin azalmasına bağlı olarak hematolojik toksisitesindeartışa neden olur.

- Hidantoinler ve sülfonamidler: Bu bileşiklerin toksik etkileri artabilir.

Dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Diüretikler, ADE inhibitörleri, antibakteriyel aminoglikozidler ve anjiyotensin II reseptörantagonistleri: Deksketoprofen, diüretiklerin ve diğer antihipertansif ürünlerin etkisiniazaltabilir. Böbrek fonksiyonu kompromize olan bazı hastalarda (örn. dehidrate hastalar ya daböbrek fonksiyonu bozuk kompromize yaşlı hastalar), siklo-oksijenazı inhibe eden ajanlar veADE inhibitörleri ya da anjiyotensin II reseptör antagonistlerin veya antibakteriyelaminoglikozidlerin birlikte kullanılması, böbrek fonksiyonunun genellikle geri dönüşlü olacakşekilde daha da bozulmasına neden olabilir. Deksketoprofen ile bir diüretiğin birliktereçetelendirildiği durumlarda hastaların yeterli düzeyde hidrate olduklarından emin olunmalıve tedavinin başlangıcında renal fonksiyonlar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

- Metotraksatın 15 mg/hafta'dan daha düşük dozlarda kullanılması: Genelde antiinflamatuarbileşiklerle renal klerensinin azaltılmasına bağlı olarak metotreksatın hematolojik toksisitesiartar. Kombinasyonun ilk haftalarında kan sayımı haftalık olarak izlenmelidir. Hafif renalfonksiyon bozukluğu olan durumlarla, yaşlılarda da izleme artırılmalıdır.

- Pentoksifilin: Kanama riskinde artış olabilir. Klinik izleme arttırılmalı ve kanama zamanı dahasık kontrol edilmelidir.

- Zidovudin: NSAİİ alımına başlandıktan bir hafta sonra oluşan şiddetli anemi ile retikülositlerüzerindeki etkiyle kırmızı hücre toksisitesinde artma riski vardır. NSAİİ'ler ile tedaviyebaşladıktan bir iki hafta sonra tam kan ve retikülosit sayısı kontrol edilmelidir.

- Sülfonilüreler: NSAİİ'ler plazma proteinlerine bağlanma yerlerinden uzaklaştıraraksülfonilürelerin hipoglisemik etkilerini artırabilirler.

Göz önünde bulundurulması gereken kombinasyonlar:

- Beta-blokörler: Bir NSAİİ ile tedavi, prostaglandin sentezinde azalma ile antihipertansifetkilerini azaltabilir.

- Siklosporin ve takrolimus: NSAİİ'lerin renal prostaglandin aracılıklı etkileriyle nefrotoksisiteartabilir. Kombinasyon tedavisi sırasında renal fonksiyon ölçülmelidir.

- Trombolitikler: Kanama riskinde artma.

- Anti-platelet ajanlar ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar): Gastrointestinalkanama riskinde artış (bkz. Bölüm 4.4)

- Probenesid: Deksketoprofenin plazma konsantrasyonları artabilir; bu etkileşme renal tübülersekresyon bölgesindeki inhibitör bir mekanizmaya ve glukuronokonjugasyona bağlı olabilir vedeksketoprofen dozunun ayarlanmasını gerektirir.

- Kardiyak glikozitleri: NSAİİ'ler plazma glikozid konsantrasyonunu arttırabilirler.

- Mifepriston: Prostaglandin sentez inhibitörlerinin, mifepristonun etkinliğini değiştirmesiteorik bir risk taşıdığından, NSAİİ'ler mifepriston alımından sonraki 8-12 gün içindekullanılmamalıdır.

- Kinolon antibiyotikleri: Hayvan deneklerinden elde edilen veriler, NSAİİ'ler ile birlikteyüksek dozda kinolon alımının, konvülsiyonların gelişme riskini artırabileceğinigöstermektedir.

Deksketoprofen ile ilişkili:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Deksketoprofenin çocuklarda ve adolesanlarda yapılmış çalışmaları bulunmamaktadır. Bu nedenle güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Tiyokolşikosid ile ilişkili:

Herhangi bir etkileşim bildirilmemiştir. Ancak benzer etkideki diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X'tir.

TİYOKAS gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tiyokolşikosidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar teratojenik etkiler dahil olmak üzere üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamakzorundadırlar.

Gebelik dönemi Deksketoprofen ile ilişkili:

Deksketoprofenin hamileliğin üçüncü trimestrinde kullanılması kontrendikedir.

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, hamileliği ve/veya embriyo-fetal gelişimi olumsuz yönde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler hamileliğin erken dönemindeprostaglandin sentezi inhibitörlerinin kullanılmasından sonra düşük ve kardiyak malformasyonriskinde artışla ilgili bir kaygıyı ortaya çıkarmışlardır. Mutlak kardiyovasküler malformasyonriski %1'in altında iken, yaklaşık %1,5 düzeyine yükselmiştir. Doz arttıkça ve tedavi süresiuzadıkça riskin arttığı düşünülmektedir.

Kesin gerekli olmadıkça, gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, deksketoprofen trometamol verilmemelidir. Deksketoprofen trometamol gebelik planlayan, gebeliğin birinci veya ikincitrimesterindeki hastalar tarafından kullanılacaksa, tedavi dozu mümkün olduğunca düşükolmalı ve tedavi süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde, tüm prostaglandin sentezi inhibitörleri fetüsü aşağıdaki risklerle karşı karşıya getirirler:

- Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon);

- Oligohidramniyozun eşlik ettiği böbrek yetmezliğine ilerleyebilen böbrek fonksiyonbozukluğu;

Gebeliğin sonunda ise anne ve yenidoğan aşağıdaki risklerle karşı karşıya kalabilir:

- Oldukça düşük dozlarda dahi görülebilen anti-agregasyon etki nedeniyle kanama zamanınınolası uzaması;

- Geç veya uzamış doğum eylemine neden olabilecek şekilde uterus kasılmalarının inhibisyonu

Tiyokolşikosid ile ilişkili:

Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğini değerlendirebilmek amacıyla yeterli klinik veribulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo ve fetüs için oluşabilecek potansiyel zararlarbilinmemektedir. Sonuç olarak, tiyokolşikosid gebelik döneminde ve çocuk doğurmapotansiyeli olup etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Laktasyon dönemi

Deksketoprofen emzirme döneminde kontrendikedir. Deksketoprofenin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Tiyokolşikosid anne sütüne geçtiği için, emzirme döneminde TİYOKAS kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite Deksketoprofen ile ilişkili:

Diğer NSAİİ'ler gibi, deksketoprofen trometamol kullanımı kadın fertilitesinde bozukluğa sebep olabilir ve hamile kalmaya çalışan kadınlarda önerilmez. Hamile kalmakta güçlük çekenya da infertilite açısından araştırılmakta olan kadınlarda, deksketoprofen trometamolkullanımının bırakılması düşünülmelidir. Açıkça gerekli olmadığı takdirde, deksketoprofenhamileliğin birinci ve ikinci trimesterinde kullanılmamalıdır.

Tiyokolşikosid ile ilişkili:

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında 12 mg/kg'a kadar olan dozlarda- hiçbir klinik etki indüklenmeyen doz seviyelerinde- hiçbir fertilite bozulması göstermemiştir.Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz.Genotoksisite); anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörüolduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bir önlem olarak, ürünün önerilen dozun üzerindekidozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tiyokolşikosidin araç ve makine kullanma üzerindeki etkisine dair veri yoktur.

Klinik çalışmalar, tiyokolşikosidin psikomotor performans üzerine etkisi olmadığını ortaya koymuştur. Bununla birlikte yaygın olarak sersemlik hali ortaya çıkabildiğinden, araç vemakine kullanırken bu durum dikkate alınmalıdır.

Baş dönmesi ve uyuşukluk oluşabileceğinden, deksketoprofenin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif ya da orta derecede etkisi olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda deksketoprofenin ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Deksketoprofen ile ilişkili:Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anemi

Çok seyrek: Nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Larinjeal ödem

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon, anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperglisemi, hipoglisemi, hipertrigliseridemi, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyuklama Seyrek: Parestezi, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Ekstrasistol, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, yüzde kızarıklık Seyrek: Hipertansiyon, yüzeysel tromboflebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Bradipne

Çok seyrek: Bronkospazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, dispepsi, diyare, kabızlık, kan kusma, ağız kuruluğu Seyrek: Peptik ülserasyon, peptik ülser kanaması veya perforasyonu (bkz. Bölüm 4.4)

Çok seyrek: Pankreas iltihabı

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, sarılık Çok seyrek: Hepatik hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, deri döküntüsü, terleme artışı Seyrek: Ürtiker, akne

Çok seyrek: Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), anjiyo ödem, yüzde ödem, fotosensitivite reaksiyonları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas sertleşmesi, eklem sertleşmesi, kas krampları, bel ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut renal yetmezlik, poliüri, böbrek ağrısı, ketonüri, proteinüri Çok seyrek: Nefrit veya nefrotik sendrom

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Adet dönemi bozuklukları, prostat bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yeri ağrısı, inflamasyon içeren enjeksiyon yeri reaksiyonları, morarma veya kanama

Yaygın olmayan: Isı artışı, kas yorgunluğu, ağrı, soğuk hissi Seyrek: Sertlik, periferal ödem

Araştırmalar

Seyrek: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler

Gastrointestinal: En sık gözlemlenen advers olaylar gastrointestinal özelliktedirler. Özellikle yaşlılarda olmak üzere bazen ölümcül seyredebilen peptik ülser, perforasyon veyagastrointestinal kanama meydana gelebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). İlacın kullanımından sonrabulantı, kusma, diyare, flatulans, kabızlık, dispepsi, karın ağrısı, melena, hematemez, ülseratifstomatit, kolit ve Crohn hastalığında kötüleşme (bkz. Bölüm 4.4) bildirilmiştir. Daha nadirengastrit gözlenmiştir.

NSAİİ tedavisiyle ilişkili olarak ödem, hipertansiyon ve kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Diğer NSAİİ'lerde olduğu gibi aşağıdaki istenmeyen etkiler ortaya çıkabilir: Belirgin olarak sistemik lupus eritematozus veya karışık bağ dokusu hastalığı olan hastalarda oluşabilen aseptikmenenjit ve hematolojik reaksiyonlar (purpura, aplastik ve hemolitik anemi ve nadirenagranülositoz ve medullar hipoplazi).

Stevens Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz (oldukça nadir) dahil büllöz reaksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik araştırmalar ve epidemiyolojik veriler bazı NSAİİ'lerin (özellikle yüksek dozda ve uzun süreli tedavide) kullanılmasına arteriyel trombotik olaylarda (örneğin miyokard enfarktüsüveya inme) hafif risk artışının eşlik edebildiğini ileri sürmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tiyokolşikosid ile ilişkili:Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı Seyrek: Ürtiker

Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem ve anaflaktik şoku içeren anaflaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans

Bilinmiyor: Genellikle intramüsküler enjeksiyon sonrasındaki ilk birkaç dakikada vazovagal senkop (bkz. Bölüm 4.4), konvülsiyonlar (bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek: Ajitasyon ve geçici bilinç bulanıklığı

Vasküler hastalıklar

Seyrek: İntramüsküler uygulamayı takiben çok nadir olarak hipotansiyon Çok seyrek: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare (bkz. Bölüm 4.4), gastralji Yaygın olmayan: Bulantı, kusmaSeyrek: Mide yanması

Hepatobilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sitolitik, kolestatik hepatit ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (bkz. Bölüm 4.4).

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisiDeksketoprofen:

Aşırı dozu takiben ortaya çıkan semptomlar bilinmemektedir. Benzer tıbbi ürünler, gastrointestinal (kusma, anoreksi, abdominal ağrı) ve nörolojik (uyuşukluk, vertigo,dezoryantasyon, baş ağrısı) rahatsızlıklara neden olmuştur.

Kazara veya fazla alımı veya uygulanması durumunda hastanın klinik durumuna göre acilen, semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Deksketoprofen trometamol diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Tiyokolşikosid:

Belirtiler: Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir.

Tedavi: Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tiyokolşikosid kombinasyonları ATC kodu: M03BX55

Deksketoprofen trometamol

Deksketoprofen trometamol S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiyonik asidin trometamin tuzu, non-steroidal antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) grubuna dahil analjezik, antiinflamatuar ve antipiretik bir ilaçtır.

Etki mekanizması

Deksketoprofen trometamolün etki mekanizması, prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile ilgilidir.

Özellikle, araşidonik asidin PGE1, PGE2, PGF2a ve PGD2 prostaglandinleri ve ayrıca PGI2 prostasiklin ve tromboksanları (TxA2 ve TxB2) üreten siklik endoperoksitler PGG2 vePGH2'ye dönüşümü inhibe olur. Ayrıca, prostaglandin sentezinin inhibisyonu, kinin gibi diğerinflamasyon mediyatörlerini de etkileyerek, direkt etkiye ek indirekt bir etkiye de neden olur.

Farmakodinamik etkiler

Deksketoprofenin hayvan ve insanlar üzerindeki deneylerde COX-1 ve COX-2 aktivitelerinin inhibitörü olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Çeşitli ağrı modellerinde yapılan klinik çalışmalar, deksketoprofen trometamolün etkin analjezik etkisi olduğunu göstermiştir.

Orta ile şiddetli ağrıların giderilmesinde IM ve IV olarak kullanılan deksketoprofen trometamolün analjezik etkinliği, kas-iskelet sistemi ağrılarında (akut bel ağrısı modeli) verenal kolikte olduğu kadar cerrahi ağrı modellerinde (ortopedik ve jinekolojik cerrahi/midecerrahisi) de incelenmiştir.

Yapılan çalışmalarda analjezik etki hızlı başlamış ve ilk 45 dakika içinde en yüksek seviyesine erişmiştir. 50 mg deksketoprofen alımından sonraki analjezik etki süresi genellikle 8 saattir.

Postoperatif ağrı ile ilgili klinik çalışmalar, deksketoprofenin, opioidler ile birlikte kullanıldığında opioid ihtiyacını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Hastalarınkontrolündeki bir analjezik cihaz vasıtasıyla morfin aldığı postoperatif ağrı gidermekonusundaki bir çalışmada, deksketoprofen ile tedavi görmekte olan hastalar, plasebo grubundabulunan hastalara göre anlamlı bir şekilde daha az morfine (%30-45 arası daha az) ihtiyaçduymuşlardır.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosit türevidir. Tiyokolşikosid,

in-vitro

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri,

in vivo

Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.

Çeşitli deneysel modellerde oral, subkütan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin antiiflamatuar ve analjezik etkinliğe sahip olduğu da anlaşılmıştır.

Ayrıca, farmako-EEG çalışmalarında, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerDeksketoprofen:

Emilim:

Deksketoprofen trometamolün IM yolla verilmesinden sonra, doruk konsantrasyonuna 20 dakikada erişilmektedir (10 ile 45 dakika arasındadır). 25 ile 50 mg arasındaki tek doz için,eğrinin altında kalan alanın (EAA), hem IM hem de IV kullanımlardan sonra doza orantılıolduğu kanıtlanmıştır.

Çok dozlu farmakokinetik çalışmalarda, son IM veya IV enjeksiyon sonrasındaki Cmaks ve EAA değerlerinin tek bir dozun alınmasından sonra elde edilenlerden farklı olmadığı gözlenmiştir.Bu durum vücutta ilaç birikiminin olmadığını göstermektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanan (%99) diğer ilaçlarda olduğu gibi, dağılım hacminin ortalama değeri 0,25 L/kg'dan düşüktür. Dağılım yarı ömrü yaklaşık olarak 0,35saattir.

Biyotransformasyon:

Deksketoprofen trometamolün uygulanmasından sonra idrarda sadece S-(+) enantiyomerinin elde edilmesi, insanlarda S-(+) enantiyomerinin, R-(-) enantiomerine dönüşmediğinigöstermektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü 1-2,7 saat arasında değişmektedir. Deksketoprofenin başlıca eliminasyon yolu, glukuronid konjügasyonunu izleyen renal atılımdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Deksketoprofen trometamol, intramüsküler veya intravenöz uygulamayı takiben sistemik maruziyet sırasında doza bağlı bir artış ile doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Tek ve tekrarlanan oral dozlarda sağlıklı yaşlı bireylerde (65 yaş ve üzeri) ilacın vücutta kalış süresi genç gönüllülere göre anlamlı olarak daha fazladır (%55'e kadar). Bununla beraber,doruk konsantrasyonları ve doruk konsantrasyonlara ulaşmak için geçen zamanda istatistikselolarak anlamlı bir fark yoktur. Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama eliminasyon yarıömrü uzamakta (%48'e kadar) ve total klerens ise azalmaktadır.

Tivokolsikosid:

Emilim:

IM uygulama sonrasında tiyokolşikosidin maksimum plazma konsantrasyonları 30 dakika içinde ortaya çıkar ve 4 mg'lık dozun ardından 113 ng/ml, 8 mg'lık dozun ardından 175 ng/mldeğerlerine ulaşılır. Bunlara karşılık gelen EAA değerleri sırasıyla 283 ve 417 ng.saat/ml'dir.

Farmakolojik olarak aktif metaboliti SL18.0740 daha düşük konsantrasyonlarda da gözlenir. Doz sonrasında 5. saatte ulaşılan Cmaks 11,7 ng/ml, EAA 83 ng.saat/ml'dir. İnaktif metabolitiolan SL59.0955 ile ilgili veri yoktur.

Dağılım:

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esasolarak serum albumini rol oynamaktadır.

IM 8 mg'lık dozun ardından tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klerensi, sırasıyla 42,7 litre/saat ve 19 litre/saattir. Her iki metaboliti ile ilgili veri yoktur.

Biyotransformasyon:

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oralyolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.0740'a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojik etkinliğinidestekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

Eliminasyon:

IM uygulama sonrasında tiyokolşikosidin görünür eliminasyon yarı ömrü (tı/2) 1,5 saat, plazma klerensi 19,2 L/saat'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İntramüsküler yoldan tek doz 8 mg tiyokolşikosid uygulamasından sonra, tiyokolşikosid ve glukuronid metabolitinin, aktif bileşenlere maruz kalma durumunu yansıtan ortalama eğrialtındaki alanı (EAA) yaklaşık 500 ng.saat/ml'dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileriDeksketoprofen:

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve immunofarmakolojinin klasik çalışmalarına dayanarak insanlar için Kısa ÜrünBilgileri'nin diğer bölümlerinde daha önce belirtilenler dışında özel bir tehlike göstermemiştir.Fareler ve maymunlar üzerinde yürütülen kronik toksisite çalışmaları, 3 mg/kg/gün'lük birGözlenmemiş Advers Etki Düzeyi (NOAEL) vermiştir. Yüksek dozlarda gözlenen başlıcaistenmeyen etki doza bağımlı olarak oluşan gastrointestinal erozyonlar ve ülserlerdir.

Tüm NSAİİ'lerin farmakolojik sınıfı için kabul edildiği üzere, hayvan modellerde deksketoprofen trometamol hem indirekt olarak gebelerde gastrointestinal toksisitesi ile hemde fetüsün gelişmesi üzerinde direkt olarak etki yaparak, embriyo-fötal hayatta kalımdafarklılıklara neden olabilir.

Hayvanlarda prostaglandin sentezi inhibitörü uygulamasının pre- ve post-implantasyon kaybında artış ve embriyo-fetal ölümle sonuçlandığı gösterilmiştir. Ek olarak, organogenezdöneminde prostaglandin sentezi inhibitörü verilen hayvanlarda kardiyovaskülermalformasyonlar dahil çeşitli malformasyonların görülme sıklığında artış bildirilmiştir.Bununla birlikte, deksketoprofen trometamol ile gerçekleştirilen hayvan çalışmalarındareprodüktif toksisite görülmemiştir.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlarda konvülsiyonlarasebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben

in vitroin vivo

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2,5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanantiyokolşikosid ile, primatlarda 0,5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyleintramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonlarıindüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebepolmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi),

in vitroin vi^voin vivo

Major glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık

in vitroin vitroin vivoin vivoin vitroin vitroin vitroin vitroin vivoin vivoin vitroin vitro

Anöjenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna neden olabilir. Anöploidi kromozom sayısının değişmesi ve heterozigotluğun kaybı ile kendini gösterir ve teratojenisite,embriyofetotoksisite/spontan düşük, üreme hücrelerini etkilediğinde erkeklerde kısırlık, vücuthücrelerini etkilediğinde kanser için potansiyel bir risk faktörü oluşturduğu bilinmektedir.

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg/kg dozda tiyokolşikosid fetotoksisite (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur. Toksiketki göstermeyen doz 3 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdanbaşlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga,kemikleşmede gecikme) gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg'a, yani klinik etki oluşturmayan doz düzeylerine kadar fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri,farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz. Genotoksisite); anöjenik etkinininsanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm4.4).

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum Klorür Etil alkol %96Sodyum HidroksitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

2 ml'lik amber (bal) renkli Tip 1 cam ampullerde.

6 ampul/kutu ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

TİYOKAS tek kullanımlıktır ve kalan çözelti atılmalıdır. İlacı uygulamadan önce çözeltinin berrak ve sarı renkte olduğundan emin olmak için çözelti gözle incelenmelidir, partiküllümadde gözleniyorsa kullanılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No: 14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2022/758

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ