Desitu 50 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

Desitu 50 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril - Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her 1 mL'lik infüzyon çözeltisi;

Yardımcı maddeler:

Potasyum dihidrojen fosfat (E340) Sodyum hidroksit (E524)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için konsantre toz. (infüzyonluk toz)

Beyaza yakın renkli steril liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DESİTU aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:

• DESİTU (desitabin) Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun miyelodisplastik sendrom (MDS)sınıflandırmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 veRAEB-2) erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Ayrıca ek olarak diğer miyelodisplastiksendrom alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonlaseyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve tranfüzyonlarladüzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır.

• DESİTU, standart indüksiyon kemoterapisi için aday olmayan yetişkinlerde, Dünya SağlıkÖrgütü (WHO)'nun sınıflandırmasına göre yeni tanı konmuş de novo ya da sekonder akutmiyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DESİTU, kemoterapötik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde

uygulanmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

DESİTU için iki farklı uygulama şeması önerilmektedir: AML tedavisi için 5 günlük tedavi şeması ve MDS tedavisi için 3 ya da 5 günlük tedavi şeması önerilmektedir. Her iki tedavi şemasında dahastaların en az 4 siklus tedavi görmesi önerilir; ancak tam veya kısmi remisyon 4 sikluslasağlanamayabilir. AML faz 3 çalışmasında medyan yanıta kadar geçen süre (tam remisyon ya dakısmi trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon) 4,3 ay olarak bildirilmiştir. MDS'de, beşgünlük tedavi şemasında faz II çalışmalarda medyan yanıta kadar geçen süre (tam ve kısmiremisyon) 3.5 siklus olarak bildirilmiştir. MDS'de üç günlük tedavi şemasında faz III çalışmasındayanıta kadar geçen medyan süre 3 siklus olarak bildirilmiştir. Hastada yanıt alındığı sürece, hastatedaviden fayda gördüğü sürece ya da hastalık stabil kaldığı sürece, yani belirgin bir progresyonolmadığında tedaviye devam edilebilir.

Dört siklus sonra hastanın hematolojik parametreleri (örn. trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalık progresyonu görülürse (periferik blast sayısıartmaya devam eder ya da kemik iliği blast sayısı giderek kötüleşirse) hastanın tedaviye yanıtvermediğine karar verilerek, DESİTU'ya alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Bulantı ve kusma için premedikasyon rutin olarak önerilmemesine rağmen gerekiyorsa uygulanabilir.

Akut Miyeloid Lösemide Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DESİTU ardarda 5 gün süreyle her gün vücut yüzey alanının metrekaresi başına 20 mg dozda ve bir saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir siklusta toplam 5 doz).Günlük toplam doz 20 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam 100 mg/m²'liktoplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan en kısa zamandakalındığı yerden devam edilmelidir. Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye göre her4 haftada bir tekrarlanır. Hastaların en az 4 siklusta tedavi edilmesi önerilmektedir; ancak, bir tamya da kısmi remisyon elde edilmesi 4 siklustan daha uzun zaman alabilir. Hastalar tedaviye cevapverdiği, tedaviden yararlanmaya devam ettiği ya da stabil bir durum (örneğin; aşikar bir ilerlemeninbulunmaması) sergilediği sürece tedavi devam edebilir.

Eğer 4 siklustan sonra, hastanın hematolojik değerleri (örneğin; trombosit sayısı ya da mutlak nötrofil sayısı) tedavi öncesi değerlere dönmezse ya da hastalıkta ilerleme görülürse (periferik blastsayısı artıyorsa ya da kemik iliği blast sayısı kötüleşiyorsa), hasta tedaviye cevap vermeyen olarakdeğerlendirilebilir ve DESİTU'ya alternatif bir tedavi düşünülebilir.

Bulantı ve kusmayı önlemek amacıyla premedikasyon rutin olarak önerilmemekle birlikte, gerektiğinde uygulanabilir.

Miyelodisplastik Sendromda Tedavi Şeması MDS'de 3 Günlük Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DESİTU ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut yüzey alanının metrekaresi başına 15 mg sabit dozda ve üç saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir tedavisiklusunda toplam 9 doz). Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlı olarakyaklaşık 6 haftada bir tekrarlanır. Günlük toplam doz 45 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavisiklusunda toplam 135 mg/m²'lik toplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviyemümkün olan en kısa zamanda kalındığı yerden devam edilmelidir.

MDS'de 5 Günlük Tedavi Şeması

Tedavi siklusu sırasında, DESİTU ardarda 5 gün süreyle her gün vücut yüzey alanının metrekaresi başına 20 mg dozda ve bir saatlik intravenöz infüzyon ile uygulanır (her bir siklusta toplam 5 doz).Bu siklus hastanın klinik yanıtı ve gözlenen toksisiteye bağlı olarak 4 haftada bir tekrarlanır.Günlük toplam doz 20 mg/m²'yi geçmemeli ve her bir tedavi siklusunda toplam 100 mg/m²'liktoplam doz aşılmamalıdır. Dozun atlandığı durumlarda, tedaviye mümkün olan en kısa zamandakalındığı yerden devam edilmelidir. Bu şema ayaktan tedaviye olanak sağlar.

Miyelosupresyon ve ilişkili Komplikasyonların İdaresi

AML ve MDS'li hastaların hem tedavi görenlerinde, hem de görmeyenlerinde miyelosupresyon ve miyelosupresyonla ilişkili istenmeyen etkiler (trombositopeni, anemi, nötropeni ve febril nötropeni)yaygın olarak görülür. Miyelosupresyonun komplikasyonları arasında enfeksiyonlar ve kanamabulunmaktadır. Miyelosupresyon ve ilişkili komplikasyonların bulunduğu hastalarda tedavi aşağıdabelirtildiği şekilde modifiye edilebilir.

Akut Miyeloid Lösemi

Tedaviyi yürütmekte olan hekimin kararına göre aşağıda tarif edilen miyelosupresyonla ilişkili komplikasyonların bulunduğu hastalarda tedavi ertelenebilir:

• Febril nötropeni (vücut ısısı >38,5°C ve mutlak nötrofil sayısı <1,000/pL)

• Aktif viral, bakteriyel veya fungal enfeksiyon (intravenöz anti-infektiflerin uygulanmasını ya dayoğun destekleyici bakımı gerektiren)

• Kanama (trombosit sayısının <25,000/ pL olduğu gastrointestinal, genito-üriner ve pulmonersistem kanaması ya da merkezi sinir sisteminde herhangi bir kanama)

İyileşme olduğunda ya da uygun tedavilerle (anti-infektif tedavi, transfüzyonlar veya büyüme faktörleri) hastanın durumu stabil hale geldiğinde DESİTU tedavisi yeniden başlatılabilir.

Klinik çalışmalarda, DESİTU alan hastaların yaklaşık üçte birinde doz ertelenmesi gerekmiştir. Doz azaltılması önerilmez.

Miyelodisplastik Sendrom 5 Günlük Tedavi Şeması

Hastanın tedaviden yararını optimumda tutabilmek için bu klinik durumda dozda azaltma önerilmez, doz aşağıda belirtildiği şekilde ertelenmelidir:

• İlk 3 Tedavi Siklusunda Doz Şeması Değişiklikleri

Tedavinin ilk sikluslarında Evre 3 ve 4 sitopeni yaygındır ve bu durum MDS progresyonu anlamına gelmeyebilir. Üçüncü siklustan sonrasına kadar sitopeni durumlarının önceden tedavisi işeyaramayabilir.

İlk üç siklus için, orta şiddette nötropeni durumunda (mutlak nötrofil sayısı < 1000/pl), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tam dozla devam edilmesineçalışılmalıdır. Granülosit düzeyi 500/^1 üzerine çıkana kadar, tedaviyi yürüten kuruluşun kılavuzlarıdoğrultusunda ek antimikrobiyal profilaksi uygulanabilir. Klinisyenler, bu dönemde MDS'lihastalardaki enfeksiyonların önlenmesi ya da tedavisi için büyüme faktörlerinin erkenuygulanmasının gerekip gerekmediğini değerlendirmelidir.

Benzer şekilde orta şiddette trombositopeni durumunda (trombosit sayısı < 25.000/^!), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tedaviye tam dozla devamedilmesine çalışılmalıdır; kanama olayları görüldüğünde eş zamanlı trombosit transfüzyonlarıyapılmalıdır.

• Üçüncü Siklustan Sonraki Doz Şeması Değişiklikleri

Aşağıda belirtilen toksisitelerin tedaviyle ilişkisi en azından olası olarak değerlendirildiği durumlarda dozun uygulanması geciktirilmelidir:

- Kemik iliği baskılanmasıyla ilişkili şiddetli komplikasyonlar (uygun anti-infektif tedaviyerağmen düzelmeyen enfeksiyonlar, uygun tedaviye rağmen düzelmeyen kanamalar)

- Bir tedavi kürüne başlanmasından 6 hafta ya da daha uzun süreyle hastalıkta progresyonolmamasıyla beraber hiposelüler kemik iliği olarak (sellüleritenin %5 ya da daha düşükolması) tanımlanan uzamış kemik iliği baskılanması

Eğer düzelme (mutlak nötrofil sayısı > 1.000/gl ve trombosit sayısı >50.000/gl) için 8 haftadan uzun süre gerekirse hastada ilaç tedavisi kesilerek, bu 8 haftadan sonraki 7 gün içinde hastalıkprogresyonu açısından değerlendirilmelidir (kemik iliği aspirasyonuyla). En az 6 siklus tedavigörmüş ve tedaviden yarar görmeye devam eden hastalar için, progresyon olmadığı durumlardahekimin kararına göre 8 haftadan uzun bir gecikmeye izin verilebilir.

3 Günlük Tedavi Şeması

• İlk 3 Tedavi Siklusunda Doz Şeması Değişiklikleri

Tedavinin ilk sikluslarında Evre 3 ve 4 sitopeni yaygındır ve bu durum MDS progresyonu anlamına gelmeyebilir. Üçüncü siklustan sonrasına kadar sitopeni durumlarının önceden tedavisi işeyaramayabilir.

İlk üç siklus için, orta şiddette nötropeni durumunda (mutlak nötrofil sayısı < 1000/gl), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tam dozla devam edilmesineçalışılmalıdır. Granülosit düzeyi 500/gl üzerine çıkana kadar, tedaviyi yürüten kuruluşun kılavuzlarıdoğrultusunda ek antimikrobiyal profilaksi uygulanabilir. Klinisyenler, bu dönemde MDS'lihastalardaki enfeksiyonların önlenmesi ya da tedavisi için büyüme faktörlerinin erkenuygulanmasının gerekip gerekmediğini değerlendirmelidir.

Benzer şekilde orta şiddette trombositopeni durumunda (trombosit sayısı < 25.000/gl), hastadaki faydayı optimize etmek için standart tedavi siklusları sırasında tedaviye tam dozla devamedilmesine çalışılmalıdır; kanama olayları görüldüğünde eş zamanlı trombosit transfüzyonlarıyapılmalıdır.

• Üçüncü Siklustan Sonraki Doz Şeması Değişiklikleri

Bir önceki DESİTU tedavi siklusundaki kalıcı sitopeninin ilaç uygulamasıyla ilişkili kabul edildiği durumlarda hematolojik düzelme için (mutlak nötrofil sayısı > 1.000/^l ve trombosit sayısı>50.000/^l) gereken süre 6 haftayı geçtiğinde, bir sonraki DESİTU siklusu geciktirilebilir ve dozaşağıdaki algoritmaya göre azaltılabilir. Yapılacak daha sonraki sikluslarda bu azaltılmış dozlarladevam edilmeli; doz yeniden ayarlanmamalıdır.

- Düzelme için gereken sürenin 6 haftadan uzun, 8 haftadan az olduğu durumlarda, DESİTUuygulaması 2 hafta daha geciktirilebilir ve her sekiz saatte bir intravenöz infüzyonla uygulanan11 mg/m²'ye (33 mg/m²/gün, 99 mg/m²/siklus) düşürülebilir.

- Düzelme için gereken sürenin 8 haftadan uzun, 10 haftadan az olduğu durumlarda, DESİTUuygulaması 2 haftaya kadar geciktirilebilir ve her sekiz saatte bir intravenöz infüzyonlauygulanan 11 mg/m²'ye (33 mg/m²/gün, 99 mg/m²/siklus) düşürülür ve daha sonrakisikluslarda bu dozlarla devam edilebilir.

- Düzelme için gereken sürenin 10 haftadan uzun olduğu durumlarda ilaç tedavisi kesilerek, bu10 haftadan sonraki 7 gün içinde hastalık progresyonu değerlendirilmelidir (kemik iliğiaspirasyonuyla). Ancak en az 6 siklus tedavi görmüş ve tedaviden yarar görmeye devam edenhastalar için, progresyon olmadığı durumlarda hekimin kararına göre 10 haftadan uzun birgecikmeye izin verilebilir.

Uygulama şekli :

DESİTU, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Uygulama için bir santral venöz katetere gerek yoktur.

Tıbbi ürünün uygulamadan önceki sulandırılması ve seyreltilmesiyle ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olup olmadığı konusu araştırılmamıştır. Karaciğer fonksiyonlarındakötüleşme olursa, hastalar dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

DESİTU 18 yaşın altındaki AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililik kanıtlanmamıştır. Mevcut durumdaki veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2' de tanımlanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalara dahil edilmiş geriyatrik hastalara, genellikle daha genç yetişkin hastalara verilen aynı dozlar uygulanmıştır. Toksisite için doz azaltımı, genel popülasyoniçin belirlenen şekilde gerçekleştirilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Desitabin ya da bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

DESİTU tedavisi ile MDS'li ya da AML'li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı enfeksiyon ve kanama dahil komplikasyonlarda alevlenme görülebilir. Bu nedenle hastalar,potansiyel olarak ölümcül olaylarla sonuçlanabilen ciddi enfeksiyonlar (bakteri, mantar ya da virüsgibi herhangi bir patojenden dolayı) için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalarenfeksiyonun belirtileri ve semptomları için izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir.

AML klinik çalışmalarında, hastaların çoğunda başlangıçta Evre 3/4 kemik iliği baskılanması vardı. Başlangıçta Evre 2 anormallikleri olan hastalarda, kemik iliği baskılanmasının kötüleşmesihastaların çoğunda görüldü ve başlangıçta Evre 1 veya 0 anormallikleri olan hastalardan daha sıktı.DESİTU ile oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlüdür. Klinik açıdan gerekli olduğunda veher bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı düzenli bir şekilde yapılmalıdır.Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda,Bölüm 4.2 ve 4.8'de önerildiği şekilde DESİTU tedavisine ara verilebilir, ve/veya destekleyiciönlemler alınabilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyon etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil)vakaları raporlanmıştır. ILD'yi dışlamak için, akut başlangıç ya da pulmoner semptomlarınaçıklanamayan kötüleşmesi durumunda hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Eğer ILDolduğu tespit edilirse, uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım araştırılmamıştır. DESİTU uygulanırken karaciğer yetmezliği olan ve karaciğer yetmezliği belirti ve semptomları gösteren hastalarda dikkatliolunmalıdır. Terapiye başlamadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endikeolduğunda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım çalışılmamıştır. DESİTU uygulanırken şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatin klerensi [CrCl] <30 mL/dak) dikkatli olunmalıdır.Terapiye başlanmadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endike olduğunda böbrekfonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Kalp hastalığı

Ağır konjestif kalp yetmezliği ya da klinik olarak unstabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır ve bu nedenle DESİTU' nun bu hastalardaki etkililik ve güvenliliğikanıtlanmamıştır. Kardiyak dekompansasyonu olan kardiyomiyopati vakalarının, bazı durumlardatedavinin kesilmesinden, dozun azaltılmasından veya düzeltici tedaviden sonra geri dönüşlü olduğupazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir. Özellikle kalp hastalığı öyküsü olan hastalar, kalpyetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Diferansiyasyon sendromu

Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir (bkz. Bölüm 4.8).Diferansiyasyon sendromunu düşündüren bulgu veya belirtiler ilk başladığında, yüksek doz IVkortikosteroidler ile tedavi ve hemodinamik izlem düşünülmelidir. Belirtiler düzelene kadarDESİTU'nun geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir ve yeniden başlanması halinde dikkatliolunması tavsiye edilir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her flakonda 0,29 mmol (6,67 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktanve seyreltildikten sonra, bu ilaç bir dozunda 13,8 mg- 138 mg (0,6 ila 6 mmol) arasında sodyumiçerir (seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak), bu miktar da WHO tarafından biryetişken için önerilen maksimum günlük 2 g sodyumun % 0,7- 7' sine eşdeğerdir. DESİTU herml'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder. Enjeksiyon yerinde ağrıya nedenolabilir. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmek içinkullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 1 ila 10 mmol arasında potasyumiçerebilir. Bu sebeple azalmış böbrek fonksiyonu olan veya kontrollü potasyum diyetinde hastalardadikkatli olunmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Desitabinle gerçekleştirilen herhangi bir resmi klinik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Ardışık fosforilasyon ile aktive olan (intraselüler fosfokinaz aktivitesi yoluyla) ve/veya desitabinin inaktivasyonunda rol alan enzimlerle (sitidin deaminaz gibi) metabolize olan diğer maddeler ile ilaç- ilaç etkileşimine girme olasılığı vardır. Bu yüzden bu aktif maddeler desitabin ile kombineedilirken dikkatli olunmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi:

Sitokrom (CYP) 450 aracılı metabolik etkileşimler beklenmemektedir çünkü desitabin metabolizması bu sistem dışında oksidatif deaminasyon tarafından sağlanmaktadır.

Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:

İn vitroin vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Desitabinin genotoksik potansiyeli nedeniyle (Bkz. 5.3), çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DESİTU ile tedavi edilirken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 6 ay süreyle etkili konstraseptifyöntemler kullanmalı ve hamile kalmaktan kaçınmalıdır. DESİTU kullanımından sonra hamilekalmanın güvenli olduğu zaman aralığı bilinmemektedir. Erkekler etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmalıdırlar. Erkeklere, DESİTU kullanırken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 3 ay süreyleçocuk sahibi olmamaları önerilir (bkz. Bölüm 5.3).

Hormonal doğum kontrol yöntemleri ile desitabin kullanımı çalışılmamıştır.

Gebelik dönemi

DESİTU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zaralı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. DESİTU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. DESİTU'nun gebe kadınlardakullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Yapılan çalışmalar desitabinin fare ve sıçanlarda teratojenetkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar ve etki mekanizması nedeniyle DESİTU gebelikdöneminde ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda kullanılmamalıdır. Tedaviye başlanmadan önce tüm çocuk doğurma potansiyeline sahipkadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. DESİTU gebelik döneminde kullanılırsa veya hasta DESİTUkullanırken hamile kalırsa hasta, fetüse karşı olası hasar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DESİTU laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde desitabin tedavisine gerek duyulursa emzirmeyeson verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanda fertilite üzerinde desitabinin etkisine ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Klinik dışı hayvan çalışmalarında, desitabin erkek fertilitesini değiştirmiştir ve mutajeniktir. DESİTU tedavisine bağlı infertilite olasılığı nedeniyle, erkek hastalar, tedavi öncesi spermlerinisaklama; çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların ise oosit kriyoprezervasyonu konusundabir uzmandan destek almaları önerilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DESİTU'nun araç ve makina kullanımı üzerinde hafif etkisi vardır. Hastalar tedavi sırasında anemi gibi olumsuz etkilerin görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu nedenle araç ve makinekullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (>%35) pireksi, anemi ve trombositopenidir.

En yaygın Derece 3/4 advers ilaç reaksiyonları (>%20) pnömoni, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve anemiyi içermiştir.

Klinik çalışmalarda, Desitabin ile tedavi edilen hastaların %30'u ve komparatör kolunda tedavi edilen hastaların %25'i tedavi sırasında veya çalışma ilacının son dozunu izleyen 30 gün içindeölümle sonuçlanan advers olaylar yaşamıştır.

Desitabin tedavi grubunda, kadınlarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı erkeklere kıyasla daha yüksek olmuştur (%43'e karşı %32).

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarmm tanımı

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları

DESİTU tedavisiyle en sık olarak bildirilen hematolojik advers ilaç reaksiyonları arasında febril nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi ve lökopeni bulunur.

Desitabin tedavisi alan hastalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%2) ve gastrointestinal (GI) kanama (%2) gibi şiddetli trombositopeniye bağlı kanamayla ilişkili ve bazıları ölümlesonuçlanan ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Hematolojik advers ilaç reaksiyonları rutin tam kan sayımları ile izlenerek ve gerektiğinde erken destekleyici tedaviler uygulanarak yönetilmelidirler. Destekleyici tedaviler arasında tedaviyiyürüten kliniğin protokollerine göre profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya nötropeni için büyümefaktörü (örn. G-CSF) desteği ile anemi ya da trombositopeni için transfüzyonlar yer alır. Desitabinuygulamasının ertelenmesi gereken durumlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonel advers ilaç reaksiyonları

Desitabin tedavisi alan hastalarda septik şok, sepsis, pnömoni ve diğer enfeksiyonlar (viral, bakteriyel ve fungal) gibi potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilen enfeksiyonla ilişkili ciddi adversilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Desitabin tedavisi sırasında nötropenik kolit dahil enterekolit ve çekum iltihabı vakaları bildirilmiştir. Enterokolit septik komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuçlar ileilişkilendirilebilir.

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Desitabin alan hastalarda, enfeksiyöz etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil)vakaları raporlanmıştır.

Diferansiyasyon sendromu

Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilmektedir. Belirtileri ve klinikbulguları şunları içermektedir: respiratuvar distres, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmonerödem, periferik ödem, hızlı kilo artışı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon verenal disfonksiyon. Diferansiyasyon sendromu, eşzamanlı lökositoz ile birlikte veya tek başınagörülebilir. Kapiller kaçış sendromu ve koagülopati de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda yapılan güvenlilik değerlendirmesi, Desitabin'in farmakokinetiğini, güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için relaps veya refrakter AML'li (n=17) pediyatrikhastalarda (1-14 yaş) yapılan Faz 1 ve 2 çalışmasından elde edilen sınırlı güvenlik verilerinedayanmaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr/; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların 20 katfazlası dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artışbildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, öncelikle kemik iliği baskılanmasınınalevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08

Etki mekanizması

Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferazı inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ilesonuçlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel farklılaşmanın indüksiyonu veyahücresel yaşlanmasını takiben programlanmış hücre ölümüne neden olur.

Klinik deneyim:

MDS'de yapılan klinik çalışmalar

Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin' in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma(DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksekriskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günlerarasında 20 mg/m² dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklindeDesitabin uygulanmıştır. Tablo 2'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerleuyumlu bulunmuştur.

Tablo 2 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabin'in etkililiği

CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.Kaynak: DACO-020 CSR

Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaDesitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekizsaatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenözinfüzyon şeklinde uygulanmıştır.

Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 3'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etkidaha fazla belirgindir.

Tablo 3: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik

AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi;

Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon Kaynak: D-0007 CSR

AML 'de yapılmış klinik çalışmalar

Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır.Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada birtekrarlanacak şekilde 10 ardışık gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m² sitarabin tedavisi(n=215, %88.5) şeklindeki doktor tavsiyesi doğrultusunda hastanın seçiminden oluşan tedaviseçenekleri (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5gün ardarda tek günde bir kez 1- saatlik 20 mg/m² intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır.

Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü riskgrubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe

sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG performans skoru >2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği,akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz,%13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalımve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı[GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasınarağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etkibulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. İndüksiyonkemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabinkolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p-değeri=0,0437).

İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı. Desitabin kolunda %17,8(43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CRveya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtındevam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda[3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göreistatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğersonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir.

Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunangenel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarlauyumluydu.

Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primersonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi.Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmaküzere 5 gün peşpeşe günde bir kez 1 saatlik 20 mg/m² intravenöz infüzyon olarak uygulandı. ITTanalizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila%37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ayidi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).

Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin' in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Açık etiketli, çok merkezli bir Faz I/II çalışmasında, relaps veya refrakter AML'si olan 1 aylık ile <18 yaş arasındaki çocuklarda Desitabin'in sitarabin ile sıralı uygulamasının güvenliliğini veetkililiğini değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya toplam 17 hasta kaydedilmiştir ve 20 mg/m2 Desitabinalmıştır, bunlardan 9 hasta 1 g/m2 sitarabin ve 8 hasta maksimum tolere edilebilir doz olan 2 g/m2sitarabin almıştır. Tüm hastalarda çalışma tedavisine son verilmiştir. Tedavinin sonlanmasınınnedenleri; hastalık progresyonu (12 [%70,6] denek), organ nakliyle ilerleyen denekler (3 [%17,6]),araştırmacı kararı (1 [%5,9]) ve “diğer” (1 [%5,9])'dir. Bildirilen advers olaylar, yetişkinlerdeDesitabin 'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu negatif sonuçlaradayanarak, Desitabin 18 yaşından küçük AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililikbelirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Desitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasındadesitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.

Emilim

Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım

Bir saatlik intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon ve periferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer ikikompartmanlı model şeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücutağırlığı/1,73 m² vücut yüzeyi) farmakokinetik parametreleri Tablo 5'de listelenmiştir.

Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametrelerzamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve bu dozşemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilirdüzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi,periferikdokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubin ya dahastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.

Biyotransformasyon:

Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur. In vitro metabolizma verileri veinsan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkiliolmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, barsak epitelinde ve kanda olmak üzere sitidindeaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.

İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majörmetabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi vedesitabinin değişmeden düşük miktarda idrar yoluyla atılması (dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bumetabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece in vivo olarak metabolize olduğunugösterir. In vitro çalışmalar desitabinin CYP450 enzimlerini terapötik maksimum gözlenen plazmakonsantrasyonunun (Cmaks) 20 katına kadar ne inhibe ettiğini ne de indüklediğini göstermektedir. Busebeple CYP ile ilişkili metabolik ilaç etkileşimi beklenmemektedir ve desitabinin bu yolak ilemetabolize olan ajanlar ile etkileşim olasılığı düşüktür. Buna ek olarak in vitro veriler desitabininzayıf bir P-gp substratı olduğunu gösterir.

Eliminasyon:

Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 L/saat olarakbulunmuştur. Değişmeden atılan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığıdüşünülür.

Kanser hastalarında radyoaktif ¹⁴C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'mın idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaç olarak)göstermiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi resmi olarak araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgiler yukarıda bahsedilen 4çalışmadan ve MDS'li hastalardaki bir Faz I çalışmasından (N= 14, 15 mg/m2 x 3 saat q8h x 3 gün)derlenmiştir.

Yaşlılar

Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)

Pediyatrik popülasyon

Desitabinin popülasyon farmakinetik analizi, vücut ölçüsü hesabına göre AML'li pediyatrik hastaların AML'li veya MDS'li yetişkin hastalar karşısında, desitabinin farmakokinetikparametrelerinde bir farklılık olmadığını göstermektedir.

Cinsiyet

Desitabinin popülasyon farmakokinetik analizi erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Irk

Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığınaişaret etmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Desitabinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıda bahsedilen in vitrodeneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yer almadığına işaret etmektedir.Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, geniş aralıktaki totalbilirubin düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı bir anlamlı farmakokinetikparametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleri bozulmuş hastalardadesitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Desitabinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Sınırlı desitabin verileri üzerindeki popülasyon farmakokinetiği analizi, böbrek işlevlerinin bir göstergesiolan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisine işaretetmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesibeklenmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal gelişim ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan vetavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer toksisitenin,tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanmasıolduğunu göstermektedir. Gastrointestinal sistem toksisitesi ve erkeklerde planlanan düzelme

Sayfa 18 / 20

periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara desitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profiligöstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabinuygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir. Pediyatrik kullanımadair bilgi içn bölüm 4.2' ye bakınız.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Potasyum dihidrojen fosfat (E340)

Sodyum hidroksit (E524)

Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünlerden başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

Açılmamış flakonlar: Raf ömrü 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 aydır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 ml steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları (% 0,9 sodyum klorür, % 5dekstroz gibi infüzyon sıvıları) kullanılarak seyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan buseyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde odasıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saat bekletilmelidir. Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün yukarıdaönerilen zaman periyodu içinde kullanılmalıdır. Önerilen saklama süresini ve saklama koşulunutakip etmek ve sulandırma işleminin aseptik koşullarda yapıldığından emin olmak kullanıcınsorumluluğundadır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 ml steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları kullanılarakseyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arasısıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde oda sıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saatbekletilmelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

İçerisinde 50 mg desitabin içeren; butil plastik koruyuculu ve alüminyum contalı temiz Tip I 20 ml cam flakon üzerine plastik geçme kapak

Steril, beyaza yakın renkli liyofilize toz, tek doz flakonda ve karton kutuda sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Bu tıbbi ilaç tek kullanımlıktır.

Güvenli kullanım için öneriler

Çözelti ile deri temasından kaçınılmalı ve koruyucu eldiven takılmalıdır. Sitotoksik tıbbi ürünlerin hazırlanması ve uygulanmasıyla ilgili standart prosedürlere uyulmalıdır.

Seyreltme prosedürü

DESİTU, 10 mL'lik Enjeksiyonluk Steril Su ile aseptik olarak sulandırılmalıdır, sulandırıldıktan sonra her bir mL, pH'ı 6,7 - 7,3 olan 5,0 mg desitabin içerecektir. Sulandırdıktan sonraki 15 dakikaiçinde çözelti, % 0,9 Sodyum Klorür, %5 Dekstroz gibi infüzyon sıvıları ile 0,15 ila 1,0 mg/mL'liknihai bir konsantrasyona seyreltilmelidir. Raf ömrü ve seyreltildikten sonraki saklama önerileri içinBölüm 6.3'e bakınız.

DESİTU, diğer tıbbi ürünlerle aynı intravenöz hattan/yoldan infüze edilmemelidir.

İmha

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7 RUHSAT SAHIBI

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk. 1703/2Çayırova/KOCAELİTelefon: 0850 250 66 56e-mail:

[email protected]

8 RUHSAT NUMARASI

2022/782

9 İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ