Deltyba 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DELTYBA 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 100 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Yuvarlak, sarı, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DELTYBA;

Yetişkin, adolesan ve vücut ağırlığı 30 kilogramın üstünde olan çocuk hastalarda, direnç veya tolere edilebilirlik nedeniyle etkili bir tedavi rejimi oluşturulamadığında, pulmoner çoklu ilaç-dirençli tüberküloz (MDR-TB) tedavisinde uygun bir kombinasyon rejiminin bir parçası olarakkullanım için endikedir.

Antibakteriyal ajanların kullanımına ilişkin resmi kılavuz göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Delamanid ile tedavi, çoklu ilaç-dirençli

Mikobakteriyum tüberkülozis

tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Delamanid, her zaman çoklu ilaç-dirençli tüberküloz (MDR-TB) için uygun bir kombinasyon rejiminin bir parçası olarak uygulanmalıdır. DSÖ kılavuzlarına göre, uygun bir kombinasyonrejimiyle tedaviye 24 haftalık delamanid tedavisinin tamamlanmasından sonra da devamedilmelidir.

Delamanidin doğrudan gözetimli tedaviyle (DOT) uygulanması önerilir.

Pozoloji:

Yetişkinler için önerilen doz, 24 hafta süreyle günde iki kez 100 mg'dır.

Pediyatrik popülasyon:

• Adolesan ve vücut ağırlığı 50 kilogramın üzerinde olan çocuklar için önerilen doz 24 hafta süreyle günde iki kez 100 mg'dır.

• Adolesan ve vücut ağırlığı 30 kilogramın üzerinde, 50 kilogramın altında olan çocuklar için önerilen doz 24 hafta süreyle günde iki kez 50 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Delamanid yemekle birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı düşünülmektedir. Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda delanamidin kullanımıyla ilgili verimevcut değildir ve kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı düşünülmektedir. Delamanid, hafif ile şiddetli arası hepatik bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Delanamidin 30 kilogramın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılara (> 65 yaş) ilişkin bilgi mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DELTYBA;

• Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de sıralanan yardımcı maddelerin herhangi birine karşıhipersensitivite durumunda,

• Serum albümin düzeyi <2,8 g/dL ise (Bkz. Bölüm 4.4),

• Güçlü CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örneğin karbamazepin) ile birliktekullanımda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Delamanid ile 24 ardışık haftadan daha uzun süre kullanım verisi yoktur.

Aşağıda sayılan hastalıkları tedavi etmek için delamanidin kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir:

• Ekstra pulmoner tüberküloz (örneğin merkezi sinir sistemi, kemik)

•

M. tüberkülozis

kompleksinin türlerinden başka Mikobakteriyel türlerden kaynaklanan

enfeksiyonlar.

• Latent

M. tüberkülozis

enfeksiyonu

İlaca duyarlı

M. tüberkülozisi

tedavi etmek için kullanılan kombinasyon rejimlerinin bir parçası olarak delamanidin kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Delamanide karşı direnç

Delamanid yalnızca, delamanide karşı direncin gelişmesini önlemek amacıyla DSÖ'nün MDR-TB için tavsiye ettiği uygun bir kombinasyon rejiminde kullanılmalıdır.

QT uzaması

Delamanid ile tedavi edilen hastalarda QT uzaması gözlemlenmiştir. Bu uzama tedavinin ilk 610 haftasında zaman içerisinde yavaşça artar ve daha sonra stabil kalır. QTc uzaması, majör delamanid metaboliti DM-6705 ile çok yakından ilişkilidir. Plazma albümin ve CYP3A4,sırasıyla DM-6705'nin formasyonunu ve metabolizmasını regüle eder.

Genel Öneriler

Elektrokardiyogramların (EKG) tedaviye başlamadan ve delamanidle tedavinin tamamı boyunca her ay alınması önerilmektedir. Delamanidin ilk dozundan önce ya da delamanidtedavisi sırasında QTcF >500 ms durumu gözlendiği takdirde, delamanid tedavisine ya hiçbaşlanmamalı ya da tedavi durdurulmalıdır. Delamanidin tedavisi sırasında kadın/erkekhastalar için QTc aralık süresi 450/470 ms'yi aşarsa, bu hastalarda EKG takibi daha sıkyapılmalıdır. Ayrıca, başlangıçta potasyum gibi serum elektrolitlerinin ölçülmesi ve anormalise düzeltilmesi önerilmektedir.

Özel Durumlar Kardiyak Risk Faktörleri

Delamanidin olası faydası potansiyel riskleri aşmadıkça, aşağıdaki risk faktörlerini taşıyan hastalarda delamanid tedavisine başlanmamalıdır. Bu hastalarda, delamanid tedaviperiyodunun tamamı boyunca çok sık EKG takibi yapılmalıdır:

• Bilinen konjenital QTc-aralığı uzaması veya QTc aralığını uzattığı bilinen her türlüklinik durum ya da QTc >500 ms.

• Semptomatik kardiyak aritmi öyküsü ya da klinikle ilişkili bradikardi.

• Şiddetli hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi (hipertrofik kardiyomiyopati dahil) yada sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalmanın eşlik ettiği konjestif kalpyetmezliği gibi aritmiye yatkınlık yaratan her türlü kardiyak durum.

• Hipokalemi, hipokalsemi veya hipomagnezemi başta olmak üzere elektrolitbozuklukları

• QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçları kullanmak. Bunlar arasında aşağıda sayılanlar yeralır (ancak bunlarla sınırlı değildir):

- Antiaritmikler (örneğin amiodaron, disopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid,kinidin, hidrokinidin, sotalol).

- Nöroleptikler (örneğin fenotiyazinler, sertindol, sultoprid, klorpromazin,haloperidol, mesoridazin, pimozid veya tiyoridazin), antidepresif ajanlar.

- Bazı antimikrobiyal ajanlar:

- Makrolidler (örneğin eritromisin, klaritromisin)

- Moksifloksasin, sparfloksasin (Bkz. Bölüm 4.4)

- Bedakilin

- Triazol antifungal ajanlar

- Pentamidin

- Sakinavir

- QT uzatma potansiyeline sahip belirli antimalaryaller (örneğin; halofantrin,kinin, klorokin, artesunat / amodiaksin, dihidroartemisinin / piperakinin)

- Bazı non-sedatif antihistaminikler (örneğin terfenadin, astemizol, mizolastin).

- Sisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloidleri, arsenik trioksit.

Hipoalbüminemi

Klinik bir çalışmada, hipoalbümineminin varlığı, delamanidle tedavi edilen hastalarda QTc aralığının uzama riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Delamanid, <2,8 g/dL (Bkz. Bölüm4.3) albümin düzeyine sahip hastalarda kontrendikedir. <3,4 g/dL serum albümin düzeyiyletedaviye başlayan ya da tedavi sırasında serum albümin düzeyi bu aralığa düşen hastalarda,delamanid tedavi periyodunun tamamı boyunca EKG değerlerinin çok sıklıkla izlenmesigerekmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulama

Delamanidin CYP3A4'ün kuvvetli bir inhibitörüyle birlikte (lopinavir/ritonavir) uygulanması, %30 daha yüksek DM-6705 metaboliti oluşumuna neden olur, bu da QTc uzamasıylailişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, delamanidin güçlü bir CYP3A4 inhibitörüyle birlikteuygulanması gerekliyse, delamanid tedavi periyodunun tamamı boyunca EKG'nin çok sıkizlenmesi önerilmektedir.

Delamanidin kinolonlarla birlikte uygulanması

60 ms'nin üzerinde olan tüm QTcF uzamaları, delamanidle birlikte florokinolon kullanılmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, MDR-TB için yeterli bir tedavi rejimioluşturmak için bu ilaçlarla birlikte uygulamasının kaçınılmaz olduğu durumlarda, delamanidtedavi periyodunun tamamı boyunca EKG'lerin çok sıklıkla izlenmesi önerilmektedir.

Hepatik bozukluk

DELTYBA, orta ile şiddetli arası hepatik bozukluk hastalarında önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda delamanid kullanımına ilişkin veri yoktur ve kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Biyotransformasyon ve eliminasyon

İnsanda delamanidin metabolik profili tam olarak açıklanmamıştır. Bu nedenle delamanid ile gerçekleşebilecek ilaç-ilaç etkileşimleri, bunun QTc aralığı üzerine etkisi de dahil olmak üzereklinik sonuçları önceden güvenle öngörülememektedir.

Yardımcı maddeler

DELTYBA film-kaplı tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Delamanidin tam metabolik profili ve eliminasyon özellikleri henüz tam olarak açıklanmamıştır.

Başka tıbbi ürünlerin DELTYBA üzerindeki etkileri

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç ilaç etkileşimleriyle ilgili çalışmalar, delamanidle (günlük 200 mg) birlikte güçlü sitokrom P450 (CYP) 3A4 indükleyicisinin (günlük rifampisin300 mg) 15 gün süreyle eşzamanlı uygulanmasından sonra, delamanide maruziyetin %45'ekadar düştüğünü göstermiştir. 10 gün boyunca günde iki kez 100 mg delamanidlekombinasyon halinde günde bir kez 600 mg dozda zayıf indükleyici efavirenz uygulandığında,delamanid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir düşüş gözlemlenmemiştir.

Anti-HIV ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında, delamanid 14 gün süreyle tek başına (günde iki kez 100 mg) ve tenofovir disoproksille (günde 245 mg) ya dalopinavir/ritonavirle birlikte (günde 400/100 mg) ve 10 gün süreyle efavirenzle birlikte (günde600 mg) uygulanmıştır. Delamanid maruziyeti, anti-HIV ilaçları tenofovir disoproksil veefavirenzle değişmeden kalmış (<%25 fark), ancak lopinavir/ritonavir içeren anti-HIVilaçlarıyla kombinasyon sonucunda hafif artmıştır.

DELTYBA'nın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

İnvitro çalışmalar, delamanidin CYP450 izozimlerini inhibe etmediğini göstermiştir.

İnvitro çalışmalar, delamanid ve metabolitlerinin, kararlı durumda Cmaks'tan yaklaşık 5 ilâ 20 kat daha fazla konsantrasyonlarda MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2,OATP1B1, OATP1B3 ve BSEP taşıyıcıları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir.Ancak bağırsaktaki konsantrasyonlar Cmaks'ın bu katlarından potansiyel olarak çok daha fazlaolabileceği için, delamanidin bu taşıyıcılar üzerinde etkisinin olma potansiyeli vardır.

Anti-Tüberküloz ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan bir klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, delamanid 15 gün süreyle tek başına (günde 200 mg) ve rifampisin/izoniazid/pirazinamidle (günde 300/720/1800mg) veya etambutolle birlikte (günde 1100 mg) uygulanmıştır. Birlikte kullanılan anti-TBilaçlarının (rifampisin [R]/ izoniazid [H]/ pirazinamid [Z]) maruziyeti etkilenmemiştir.Delamanid ile birlikte uygulama, etambutolün kararlı durum plazma konsantrasyonlarınıyaklaşık %25 oranında anlamlı düzeyde artırmıştır; klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Anti-HIV ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan bir klinik ilaç ilaç etkileşimi çalışmasında, delamanid 14 gün süreyle tek başına (günde iki kez 100 mg) ve tenofovir disoproksille (günde 245 mg) ya dalopinavir/ritonavirle birlikte (400/100 mg) ve 10 gün süreyle efavirenzle birlikte (günde 600mg) uygulanmıştır. Anti-HIV ilaçları tenofovir disoproksil, lopinavir/ritonavir ve efavirenzlekombinasyon halinde verilen delamanid, bu ilaçlara maruziyeti etkilememiştir.

QTc'yi uzatma potansiyeli olan tıbbi ürünler

QT uzamasına neden olan ilaçları almakta olan hastalarda delamanid kullanılırken dikkat edilmelidir. MDR-TB hastalarında moksifloksasin ve delamanidin birlikte uygulanmasıkonusunda çalışma yapılmamıştır. Moksifloksasinin delamanidle tedavi edilen hastalardakullanılması önerilmemektedir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DELTYBA tedavisi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

DELTYBA'nın hamile kadınlarda kullanılması önerilmemektedir. DELTYBA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılanaraştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

Laktasyon dönemi

Delamanid/metabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan farmakokinetik/toksikolojik çalışmalar, delamanidin sütle atıldığını göstermektedir.Yeni doğan/bebekler için risk göz ardı edilemez. Kadınların DELTYBA'yla tedavi sırasındaemzirmemesi önerilmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

DELTYBA'nın hayvanlarda dişi veya erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Delamanidin insanlarda fertilite üzerindeki etkileri konusunda hiçbir klinik veri mevcutdeğildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DELTYBA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta düzeyde bir etkisinin olması beklenmektedir. Hastalara, araç ve makine kullanma yetenekleri üzerinde potansiyel bir etkisiolabilecek bir advers reaksiyonla (örneğin baş ağrısı çok yaygın ve tremor yaygındır)karşılaştıkları takdirde bu aktiviteleri yapmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

İdeal tedavi rejimiyle kombinasyon halinde delamanid kullandığında en sık karşılaşılan advers etkiler (sıklık>%10); bulantı (%32,9), kusma (%29,9), baş ağrısı (%28,4), uyku bozukluğu(%28,2), baş dönmesi (%22,4), gastrit (%15,9), iştah azlığı (%13,1).

Advers Reaksiyon Tablosu

Advers ilaç reaksiyonları ve görülme sıklıkları 2 çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya dayandırılarak listelenmiştir

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her bir gruptaki advers etkiler kendi içinde azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
Endokrin hastalıkları		Hipotiroidia
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah azalması

	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan
Psikiyatrik hastalıklar	Uyku bozukluğub	Psikotik bozuklukc AnksiyetedDepresyoneHalüsinasyonf
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi Baş ağrısıg	Hipoestezi Tremor	Letarji
Kardiyak hastalıklar		Birinci derece atrioventriküler blokVentrikülerekstrasistolPalpitasyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		Boğaz iritasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma Mide bulantısı Gastrith	Dispepsi
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemikhastalıkları		Kas zayıflığı Kas spazmı
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar		Göğüs ağrısı
Araştırmalar		Kan kortizol düzeyinde artışiElektrokardiyogramdaQT uzaması

Aynı tıbbi tanımı veya durumu temsil eden terimler birlikte gruplandırılmıştır ve “Delamanid'e karşı advers ilaç reaksiyonları" tablosunda tek bir advers ilaç reaksiyonu olarak belirtilmiştir.Çift-kör klinik çalışmalarda raporlanan ve ilgili advers ilaç reaksiyonuna katkıda bulunanterimler, aşağıda listelendiği şekilde parantez içinde belirtilmiştir:

a. Hipotiroidi (hipotiroidi, birincil hipotiroidi)

b. Uyku bozukluğu (başlangıçta uykusuzluk, uykusuzluk, uyku bozukluğu)

c. Psikotik bozukluk (akut psikoz, psikotik bozukluk, reaktif psikoz, madde kaynaklı psikotikbozukluk)

d. Anksiyete (anksiyete, anksiyete bozukluğu, yaygın anksiyete bozukluğu)

e. Depresyon (depresif ruh hali ile uyum bozukluğu, depresif ruh hali, depresyon, majördepresyon, karışık anksiyete ve depresif bozukluk, kalıcı depresif bozukluk, depresif tipşizoafektif bozukluk)

f. Halüsinasyon (halüsinasyon; işitsel halüsinasyon; görsel halüsinasyon; dokunsalhalüsinasyon; karışık halüsinasyon; hipnopompik halüsinasyon; hipnogojik halüsinasyon)

g. Baş ağrısı (başta rahatsızlık hissetmek, baş ağrısı, migren, sinüs baş ağrısı, gerilim tipi başağrısı, vasküler baş ağrısı)

h. Gastrit (kronik gastrit, gastrit, erozif gastrit)

i. Kortizol artışı (Cushing sendromu, hiperadrenokortisizm, kortizol artışı)

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

EKG QTaralık uzaması

Faz 2 ve 3 çalışmalarda günlük toplam 200 mg delamanid kullanan hastalarda QTcF'de plaseboya göre düzeltilmiş ortalama yükselme 1.ayda 4,7-7,6 ms, 2.ayda 5,3-12,1 ms olmuştur.QTcF mesafesi >500 ms olma sıklığı 200 mg delamanid kullanan hastalarda %0,6 (1/161) -%2,1 (7/341) olurken plasebo ile birlikte ideal tedavi rejimi alan hastalarda %0 (0/160) - %1,2(2/170) olarak gözlenmiştir. Başlangıca göre QTcF'de 60 ms'den daha fazla değişim görülmesıklığı delamanid alan hastalarda %3,1 (5/161) - %10,3 (35/341) olurken plasebo alanhastalarda bu %0 (0/160) - %7,1 (12/170) olmuştur.

Palpitasyonlar

Faz 2 ve Faz 3 Çalışmalarda delamanid + en iyi tedavi rejimi alan hastalarda plasebo + en iyi tedavi rejimi alan hastalara kıyasla (%6,7) palpitasyon %7,9 sıklıkla gözlemlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

13 yaşından küçük çocuklar ve 6-17 yaş aralığındaki adolesanlar üzerinde yapılan çalışmaya göre çocuklarda görülen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve ciddiyeti erişkinlerle benzerdir.

Pazarda yer alıdığı dönemde ağırlıklı olarak pediatrik popülasyonda halüsinasyon vakaları bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda halüsinasyon insidansı çocuklarda (%5,4) ve yetişkinlerde(%1) yaygındı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trtel:04.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda hiçbir delamanid doz aşımı vakası görülmemiştir. Ancak ek klinik veriler, günde iki kez 200 mg, yani her gün toplam 400 mg delamanid alan hastalarda genel güvenlilikprofilinin, günde iki kez 100 mg önerilen dozu alan hastalardakine benzer olduğunugöstermiştir. Buna karşın, bazı advers reaksiyonlar daha fazla sıklıkta gözlemlenmiş ve QTuzaması hızı doz ilişkili olarak artmıştır. Doz aşımı tedavisi, delamanidin gastrointestinalkanaldan atılması için alınacak acil tedbirler ve gerekirse destekleyici bakımı kapsar. EKGsıklıkla izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimikobakteriyaller, tüberküloz tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar ATC kodu: J04AK06.

Etki mekanizması

Delamanidin farmakolojik etki mekanizması, mikobakteriyel hücre duvarı bileşenleri, metoksi-mikolik asit ve keto-mikolik asidin sentezinin inhibisyonudur. Tanımlanan delamanid metabolitleri, anti-mikobakteriyel aktivite göstermez.

Spesifik patojenlere karşı aktivite

Delamanid, mikobakterilerden başka bakteri türlerine karşı

in vitro

etki göstermez.

Direnç

Mikobakterilerde delamanide karşı direnç mekanizması olarak 5 koenzim F420 geninden birinde mutasyon öne sürülmektedir. Mikobakterilerde, delamanide spontan direncin

in vitro

sıklığı izoniazidinkine benzerdir ve rifampisininkinden daha fazladır. Delamanide direncintedavi sırasında oluşabileceği raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Delamanid, pretomanid dışındaşu anda kullanılan anti-tüberküloz ilaçların hiçbiriyle çapraz-direnç göstermemektedir. Bununmuhtemel nedeni delamanid ve pretomanid'in aynı yol üzerinden aktive olmalarıdır.

Duyarlılık testi yorumlayıcı kriterleri

İlaç duyarlılık testi için 7H11 agar besiyeri kullanıldığında, delamanid için önerilen epidemiyolojik eşik (ECOFF) ve duyarlılık testi yorumlayıcı kriterleri şunlardır:

ECOFF: 0,016 mg/L

Klinik sınır değer: S < 0,016 mg/L; R > 0,016 mg/L S = duyarlı; R = dirençli

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

Delamanid MDR TB tedavisinde iki, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen, başlangıçta balgam kültürü pozitif olan, isoniazid ve rifampisinedirençli, MDR TB'li, tedavi olmaya niyetli grup üzerinde balgam kültürü analizi yürütüldü.

İlk çalışmada (Çalışma 204) 64/141 (%45,4) hasta delamanid ile birlikte en ideal tedavi rejimini alırken 37/125 (%29,6) hasta en ideal tedavi rejimi ile birlikte plasebo almak üzererandomize edildi. Bu hastalardan 2 aylık balgam kültürü elde edildi (Mycobacteriumtuberculosis üredi'den, üreme yoka kadar, iki aylık ve 1 ay daha sürdürüldü) (p=0,0083).Balgam kültürü dönüşümü, ideal tedavi rejimi ile birlikte günde 2 kere 100 mg delamanid alanhastalarda ideal tedavi rejimi ile birlikte plasebo alan hastalara göre daha hızlı olmuştur(p=0,0056).

İkinci çalışmada (Çalışma 213) en ideal tedavi rejimine ek olarak delamanid 100 mg günde iki kere oral yoldan 2 ay boyunca uygulandı. Bunu takiben günde tek doz 200 mg olarak 4 ay dahadevam edildi. Balgam kültürü dönüşümü için geçen ortalama zaman en ideal tedavi rejimine ekolarak verilen delamanid grubunda 51 gün olurken en ideal tedavi rejimine ek olarak plaseboalan hastalarda bu süre 57 gün oldu (p=0,0562, Gehan's Wilcoxon rank sum testinintabakalandırılmış modifiye Peto-Peto modifikasyonu kullanıldı). Altı aylık tedaviden sonrabalgam kültürü dönüşümü başarılabilen hasta oranı en ideal tedavi rejimine ek olarak verilendelamanid grubunda %87,6 (198/226), en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo alanhastalarda bu oran %86,1 (87/101) olarak gerçekleşti (p=0,7131).

Balgam kültürü dönüşümü zamanına kadar olan tüm kayıp balgam kültürleri birincil analizlerde pozitif olarak kabul edildi. İki duyarlılık analizi yürütüldü; devam eden son gözlem(LOCF) analizi ve bookending metodolojisi kullanılarak yapılan analiz (negatif sonucunavarabilmek için önceki ve ardından gelen kültürlerin negatif olarak gözlenmesi gerekir, aksitakdirde sonuç pozitif olarak değerlendirilir). Hem en ideal tedavi rejimine ek olarak verilendelamanid hem de en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo kullanılan grupta balgam kültürüdönüşümü ortalama süresi 13 gün daha kısaydı (p=0,0281 LOCF'ye göre ve p=0,0052bookending'e göre).

Delamanid direnci (MIC 0,2 mcg/mL olarak tanımlanır) başlangıçta Çalışma 204'te 316 hastanın 2'sinde, Çalışma 213'te ise 511 hastanın 2'sinde gözlendi (827 hastanın 4'ünde,%0,48). Çalışma 213'te 6 ay kullanımdan sonra delamanid direnci 341 hastanın 4'ünde (%1,2)ortaya çıktı. Bu dört hasta delamanide ek olarak sadece iki ek ilaç kullanıyorlardı.

Pediyatrik popülasyon:

Temel bir tedavi rejimi ile birlikte kullanılan delamanidin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkinliği 242-12-232 numaralı çalışma (10 günlük farmakokinetik) ve bunu izleyen 242-12-233çalışması (farmakokinetik, güvenlilik ve etkinlik) ile değerlendirilmiştir. Her iki çalışma da tekkollu, açık etiketli yürütülmüştür. Bu çalışmalara ortalaması 13 yaş ortalamasıyla (7-17 yaşoranı) hastaların 16-45 kg aralığında 11/13 Asyalı, 7/13 kadın olan 13 hasta dahil edildi.

Hastalar MDR TB ya da muhtemel MDR-TB olarak doğrulandı ve 26 haftalık delamanid + uygun tedavi rejimi ve bunu takiben DSÖ'nün önerdiği en uygun tedavi rejimini tamamladılar.Yaşı 12 ve üzerinde olan adolesanlar günde iki kez 100 mg delamanid, yaşı 6-11 arasındanolan çocuklar ise günde iki kez 50 mg delamanid kullandılar. Bu uygulamada kullanılan doz,pediyatrik popülasyonda halen önerilen kiloya bağlı doz uygulamasına göre daha yüksekti.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Delamanidin oral biyoyararlanımı, açlık koşullarına kıyasla standart bir yemekle uygulandığında yaklaşık 2,7 kat artmaktadır. Plazma konsantrasyonları pikine, gıda alımındanbağımsız olarak, dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılmaktadır.

Dağılım:

Delamanid, >%99,5 toplam proteinlere bağlanma oranıyla tüm plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Delamanid büyük bir sanal dağılım hacmine sahiptir (Vz/F 2.100 L).

Biyotransformasyon

:

Delamanid, plazmada esas olarak albüminle ve daha az bir oranda ise CYP3A4 ile metabolize olur. Delamanidin tam metabolik profili henüz aydınlatılmamıştır ve önemli ölçüde bilinmeyenmetabolitleri keşfedildiğinde, birlikte uygulanan başka ilaçlarla ilaç etkileşimlerinin olmapotansiyeli vardır. Tanımlanan veya bilinen metabolitler anti-mikobakteriyel aktivitegöstermemekte, ancak DM-6705 başta olmak üzere bazıları QTc uzamasına katkıdabulunmaktadır. Tanımlanan metabolitlerin konsantrasyonları kademeli olarak artarak 6 ilâ 10haftadan sonra kararlı duruma ulaşmaktadır.

Eliminasyon:

delamanid idrarla

Delamanid, 30-38 saatlik bir yarılanma ömrü ile plazmadan uzaklaşır, atılmaz.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Delamanid plazma maruziyeti, dozdaki artışla orantılı değerin altında bir artış göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

:

Vücut ağırlığı 30 kilogramın üzerinde olan adolesan ve çocuklarda önerilen delamanid dozlarıyla tedavi sırasında erişkinlerle benzer plazma düzeylerine ulaşıldığı gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar

:

Delamanid oral dozunun %5'inden azı böbreklerden geri emilir. Hafif renal bozukluğun (50 mL/dk < kreatinin klerensi < 80 mL/dk.) delamanid maruziyetini etkilemediği görülmektedir.Dolayısıyla, hafif veya orta renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.Delamanid ve metabolitlerinin hemodiyaliz veya peritoneal diyalizle önemli düzeyde atılıpatılmadığı bilinmemektedir.

Hepatik bozukluğu olan hastalar:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğu düşünülmemektedir. Orta ile şiddetli arası hepatik bozukluğu olan hastalarda delamanid önerilmemektedir.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş):

Klinik çalışmalara 65 yaş üstü hasta dahil edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler, genotoksisite ve karsinojenik potansiyeliyle ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için spesifik bir risk olmadığını göstermektedir. Delamanid ve/veyametabolitleri, hERG potasyum kanallarının blokajı yoluyla kardiyak repolarizasyonunuetkileme potansiyeline sahiptir. Köpeklerde yapılan tekrarlayan dozlarla toksisite çalışmalarısırasında, çeşitli organların lenfoid dokusunda köpüklü makrofajlar gözlemlenmiştir. Bubulgunun kısmen geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir ve klinik açıdan anlamlılığıbilinmemektedir. Tavşanlarda tekrarlayan dozlarla yapılan çalışmalar, delamanid ve/veyametabolitlerinin vitamin K-bağımlı kan pıhtılaşması üzerinde inhibitör bir etkisinin olduğunuortaya koymuştur. Tavşanlarda üremeyle ilgili yapılan çalışmalarda, maternal olarak toksikdozlarda embriyo-fetal toksisite gözlemlenmiştir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetikveriler, delamanid/metabolitlerinin anne sütüne atılımını göstermiştir. Emziren sıçanlarda, annesütündeki delamanid Cmaks değerinin kandakinden 4 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir.Genç sıçanlarda yapılan toksisite çalışmalarına göre delamanid ile ilişkili tüm bulgular erişkinhayvanlarınki ile uyumlu bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Hipromelloz ftalatPovidon

all-rac-alfa-Tokoferol Mikrokristalin selüloz,

Sodyum nişasta glikolat (tip A)

Karmelloz kalsiyum Kolloidal silika hidratMagnezyum stearat

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Film kaplama

HipromellozMakrogol 8000Titanyum dioksitTalk

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/Alüminyum blisterde 40 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. / Japonya lisansıyla Abdi İbrahim Otsuka İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4 34467 Maslak / Sarıyer / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/382

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.05.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ