Selincro 18 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SELINCRO 18 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

: Her film tablet 18,06 mg nalmefene eşdeğer 21,9 mg nalmefen hidroklorür dihidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film tablet 60,68 mg laktoz anhidr (inek sütü şekeri) içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oval bikonveks, 6 x 8,75 mm boyutunda, bir yüzü 'S' baskılı film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

SELINCRO, “içme risk düzeyi” (IRD) (Bkz. Bölüm 5.1) yüksek olan ancak fiziksel yoksunluk semptomları bulunmayan ve acil detoksifikasyon gerektirmeyen alkol bağımlısı yetişkinhastalarda alkol tüketimini azaltmak için endikedir.

SELINCRO, sadece tedaviye uyum sağlamaya ve alkol tüketimini azaltmaya odaklı devamlı bir psikososyal destekle birlikte uygulanmak üzere reçete edilmelidir.

SELINCRO, sadece başlangıç değerlendirmesinden iki hafta sonra yüksek içme risk düzeyini koruyan hastalarda başlanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

İlk muayenede, hastanın klinik durumu, alkol bağımlılığı ve alkol tüketim miktarı, hasta bildirimine dayanarak, değerlendirilmelidir. Bundan sonra hastadan, yaklaşık iki hafta boyuncaalkol tüketimini kaydetmesi istenmelidir.

Sonraki muayenede, bu iki haftalık süre boyunca yüksek IRD değerleri (Bkz. Bölüm 5.1) devam eden hastalarda, tedaviye uyum ve alkol tüketimini azaltma odaklı psikososyal destekeşliğinde SELINCRO tedavisine başlanabilir.

SELINCRO ihtiyaç duyulduğu şekilde alınır: Hastanın alkol alma riski hissettiği her gün, tercihen beklenen içme zamanından 1-2 saat önce, bir tablet alınmalıdır. Eğer hastaSELINCRO almadan içmeye başladıysa, hasta, mümkün olan en kısa sürede SELINCROalmalıdır.

Maksimum SELINCRO dozu, günde bir tablettir. SELINCRO besinlerle veya besinlerden bağımsız olarak alınabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Temel çalışmalar sırasında en fazla iyileşme ilk 4 hafta içinde gözlenmiştir. Hastanın tedaviye cevabı ve farmakoterapinin devamına olan ihtiyaç, periyodik olarak (örneğin: ayda bir)değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1). Doktor, alkol tüketiminin azalması, genel işlevsellik,tedaviye uyum açılarından hastanın gösterdiği gelişmeleri ve potansiyel yan etkilerideğerlendirmeye devam etmelidir. SELINCRO kullanımına ait klinik veriler, randomizekontrollü çalışmalarda 6-12 aylık bir süre için mevcuttur. SELINCRO tedavisi 1 yıldan dahauzun bir süre ile planlanıyorsa, dikkatli olunmalıdır.

Uygulama şekli:

SELINCRO oral kullanım içindir.

Film kaplı tablet bütün halinde yutulmalıdır.

Film kaplı tabletler bölünmemeli veya kırılmamalıdır. Çünkü SELINCRO, cilt ile doğrudan temas ettiğinde, ciltte hassasiyete neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.3).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

SELINCRO'nun 18 yaşından küçük adolesanlarda ve çocuklarda etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bununla ilgili veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon

65 yaşında ve daha yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı hipersensitivite durumunda

- Opioid agonist kullanan hastalarda (opioid analjezikler veya opioid agonistlerle (örn:metadon) veya kısmi agonistlerle (örn: buprenorfin) yerine koyma tedavisi) (Bkz.Bölüm 4.4)

- Opioidlere bağımlı veya yakın zamanda opioid bağımlısı olmuş hastalarda

- Opioid yoksunluğunun akut semptomlarını gösteren hastalarda

- Opioid kullanmaya başladığından şüphelenilen hastalarda

- Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıflaması)

- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR< 30 ml/dk/1,73 m²)

- Yakın zamanda akut alkol yoksunluk sendromu (halüsinasyonlar, nöbetler ve deliryumtremens dahil) öyküsü bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SELINCRO, tedavi amacı hemen alkolü bırakma (abstinans) olan hastalar için değildir. Alkol tüketiminin azaltılması alkolü bırakma (abstinans) yolunda ara bir hedeftir.

Opioid uygulaması

SELINCRO alan hastaya opioid uygulanması gereken acil bir durumda, istenen etkiyi sağlamak için gerekli opioid miktarı olağan miktardan daha fazla olabilir. Hasta, opioiduygulaması nedeniyle ortaya çıkabilecek solunum depresyonu semptomları ve diğer adversetkiler açısından yakından izlenmelidir.

Eğer acil bir durumda opioidlerin kullanılması gerekiyorsa, doz her zaman mutlaka bireysel olarak titre edilmelidir. Olağandışı büyük dozlar gerekliyse, hasta yakından izlenmelidir.

Opioid kullanılmasının beklendiği durumlardan 1 hafta önce SELINCRO kullanımı geçici olarak kesilmelidir (Elektif cerrahi sırasında opioid analjeziklerin kullanılması gibi).SELINCRO reçete eden doktor, hastasını, opioid kullanımının gerektiği bir durum olursa, enson ne zaman SELINCRO kullandığını doktoruna bildirmesi ve bunun çok önemli olduğukonusunda uyarmalıdır.

Opioid içeren (örneğin: öksürük ilaçları, opioid analjezikler (Bkz. Bölüm 4.5)). İlaçlar kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Komorbidite Psikiyatrik hastalıklar

Klinik çalışmalarda psikiyatrik etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer hastada SELINCRO tedavisine başlanması ile ilişkili olmayan ve/veya geçici olmayan psikiyatriksemptomlar gelişirse, doktor, semptomların alternatif nedenlerini düşünmeli ve SELINCROtedavisinin devamının gerekliliğini değerlendirmelidir.

SELINCRO, stabil olmayan psikiyatrik hastalığı olan hastalarda araştırılmamıştır. SELINCRO, major depresif bozukluk gibi mevcut psikiyatrik komorbiditesi olan hastalaraveriliyorsa, dikkatli olunmalıdır.

Depresyon eşlik etsin veya etmesin, alkol ve madde kötüye kullananlarda artmış olan intihar riski, nalmefen kullanımıyla azalmaz.

Nöbetler

Alkol yoksunluk nöbetleri de dahil olmak üzere nöbet öyküsü olan hastalarda deneyim sınırlıdır.

Böyle hastalarda alkol tüketimini azaltmaya yönelik tedaviye başlandığında dikkatli olunmalıdır.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği

SELINCRO yüksek bir oranda karaciğerde metabolize edilir ve büyük bir kısmı idrarla atılır. Bu nedenle SELINCRO, hafif ya da orta derecede karaciğer veya hafif ya da orta derecedeböbrek yetersizliği olan hastalara reçete edildiğinde dikkatli olunmalıdır (daha sık izleme gibi).

ALT veya AST düzeyleri normal üst limitin 3 katından daha fazla yükselmiş hastalar klinik geliştirme programına dahil edilmediğinden, bu grup hastalara SELINCRO önerilirken dikkatliolunmalıdır.

Geriyatrik hastalar (> 65 yaş)

65 yaşında veya daha yaşlı alkol bağımlısı hastalarda SELINCRO kullanımı ile ilgili sınırlı klinik veri bulunmaktadır.

65 yaşında veya daha yaşlı hastalara SELINCRO önerileceği zaman dikkatli olunmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Diğer durumlar

SELINCRO, potent bir UGT2B7 inhibitörü ile birlikte kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Laktoz

Her bir film tablet 60,68 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vivo

ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İn vitro

çalışmalara dayanarak, nalmefen veya metabolitleriyle en yaygın CYPP450 ve UGT enzimleri veya membran taşıyıcıları ile metabolize edilen ilaçlar birlikte uygulandığında,klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmez. UGT2B7 enziminin güçlü inhibitörleri olanilaçlar (Örneğin: diklofenak, flukonazol, medroksiprogesteron asetat, meklofenamik asit)birlikte uygulandığında, nalmefen maruziyeti önemli ölçüde artabilir. Zaman zamankullanımda bunun bir sorun yaratması beklenmez. Ancak, güçlü bir UGT2B7 inhibitörü ileuzun süre birlikte kullanılmaya başlandığında, nalmefene maruziyette olası bir artış göz ardıedilemez (Bkz. Bölüm 4.4). Bunun aksine, bir UGT indükleyicisi (Örneğin, deksametazon,fenobarbital, rifamisin, omeprazol) ile birlikte uygulama, nalmefenin plazmakonsantrasyonlarının subterapötik düzeylerde kalmasına neden olabilir.

SELINCRO, opioid agonistleri (Örneğin, öksürük ve soğuk algınlığı için kullanılan ilaçların belirli tipleri, bazı antidiyareik ilaçlar ve opioid analjezikler) ile birlikte alındığında, hastaopioid agonistten yarar sağlamayabilir.

Nalmefen ve alkol arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşmesi yoktur. Nalmefen uygulamasından sonra kognitif ve psikomotor performansta hafif bir bozulmagörülür. Ancak, nalmefen ve alkol kombinasyonunun etkisi, bu maddelerin ayrı ayrıalınmasıyla ortaya çıkan etkilerin toplamından daha fazla olmamıştır.

SELINCRO ve alkolün eşzamanlı alınması, alkolün entoksike edici etkilerini önlemez.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hasta hamile kaldığında veya hamilelik kararı aldığında doktorunu bilgilendirmesigerektiği hususunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

SELINCRO için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir veya veriler sınırlıdır (300'den daha az gebeliğe ait veri vardır).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SELINCRO çok gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, nalmefen ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir. (Bkz. Bölüm 5.3). Nalmefenin insan sütü ileatılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Yeni doğanlarda ve infantlarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya SELINCRO tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine/tedaviden vazgeçilip vazgeçilmeyeceğine karar verilirken, emzirmenin çocukacısından yararları ve tedavinin kadın açısından yararları dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Sıçanlardaki fertilite çalışmalarında, nalmefenin fertilite, çiftleşme, gebelik veya sperm parametreleri üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir. İnsanlara ait veri yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nalmefen uygulamasının ardından dikkat bozukluğu, görme bozukluğu, anormal hissetme, mide bulantısı, baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk ve baş ağrısı gibi advers etkilergörülebilir. Bu advers etkilerin büyük çoğunluğu, tedaviye başlama ile ilişkilidir ve hafif veyaorta şiddette ve kısa sürelidir.

Dolayısıyla, SELINCRO'nun araç ve makine kullanımı üzerine minör ila orta düzeyde etkisi olabilir ve SELINCRO tedavisine başlayacak hastaların özellikle dikkatli olması gereklidir.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özeti

Tablo 1'de yer alan advers etkilerin sıklıkları, alkol bağımlısı hastalarda yürütülen üç randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya dayanılarak hesaplanmıştır.

En yaygın advers etkiler, mide bulantısı, baş dönmesi, uykusuzluk ve baş ağrısıdır. Bu advers etkilerin çoğunluğu tedaviye başlama ile ilişkilidir ve hafif veya orta şiddette ve kısa sürelidir.

Klinik çalışmalarda konfüzyon durumu ve seyrek olarak halüsinasyonlar ve disosiyasyon bildirilmiştir. Bu etkilerin çoğunluğu, tedaviye başlanması ile ilişkilidir ve hafif veya ortaşiddette ve kısa süreli olmuştur (birkaç saatten birkaç güne kadar). Bu advers etkilerin büyükkısmı, tedavinin devamında ortadan kalkmış ve tekrarlı uygulama ile nüksetmemiştir. Buolaylar genel olarak kısa süreli olmakla birlikte, alkolik psikoz, alkol yoksunluk sendromuveya eşlik eden psikiyatrik hastalığın sonucu olarak ortaya çıkmış olabilir.

Advers etkilerin tablolaştırılmış listesi

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Advers etkilerin sıklığı

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers etki
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın	Uykusuzluk
	Yaygın	Uyku bozukluğu
		Konfüzyon durumu
		Huzursuzluk
		Libido azalması (libido kaybı dahil)
	Yaygın olmayan	Halusinasyon (işitme ile ilgili halusinasyon, dokunma ile ilgilihalusinasyon, görselhalusinasyon ve somatikhalusinasyon dahil)
		Disosiyasyon

Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş dönmesi
		Baş ağrısı
	Yaygın	Somnolans
		Titreme
		Dikkat bozukluğu
		Parestezi
		Hipoestezi
Göz hastalıkları	Bilinmiyor	Görme bozukluğu (çoğunlukla geçici)
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Taşikardi
		Çarpıntı
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Mide bulantısı
	Yaygın	Kusma
		Ağız kuruluğu
		Diyare
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Yaygın	Hiperhidroz
	Bilinmiyor	Anjioödem
		Ürtiker
		Kaşıntı
		İsilik
		Eritem
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Kas spazmları
	Bilinmiyor	Miyalji
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Bilinmiyor	Priapizm
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Yorgunluk
		Asteni
		Kırgınlık, halsizlik
		Anormal hissetme
Araştırmalar	Yaygın	Kilo kaybı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarmm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Patolojik kumar teşhisi konulmuş hastalarla yapılan bir çalışmada, 16 hafta boyunca 90 mg/gün doza kadar nalmefen uygulamaları incelenmiştir. İnterstisyel sistiti olan hastalardayapılan bir çalışmada, 20 hasta 2 yıldan daha uzun süre ile 108 mg/gün nalmefen almıştır. 450mg tek doz nalmefen alınması ile kan basıncı, kalp hızı, solunum hızı veya vücut sıcaklığındadeğişiklik olmadığı bildirilmiştir.

Bu çalışmalarda, olağan dışı hiçbir advers etki gözlenmemiştir, ancak deneyim sınırlıdır.

Doz aşımının tedavisi, gözlemsel ve semptomatik olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

F arm akoterapötik grup: Diğer sinir sistem ilaçları, alkol bağımlılığında kullanı lan il açlar ATC kodu: N07BB05

Etki mekanizması

Nalmefen belirgin g, 5, ve k reseptör profiline sahip bir opioid sistem modülatörüdür.

-

In vitro

çalışmalar, nalmefenin g ve 5 reseptörlerine antagonist ve k reseptörüneparsiyel agonist etkisi olan selektif bir opioid reseptör ligandı olduğunu göstermiştir.

-

In vivo

çalışmalar, nalmefenin, muhtemelen kortiko-mezolimbik fonksiyonları modüleederek, alkol tüketimini azalttığını göstermiştir.

Klinik dışı çalışmalar, klinik çalışmalar ve literatürden elde edilen veriler, SELINCRO ile herhangi bir şekildeki bağımlılık veya suistimal potansiyeline işaret etmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

SELINCRO'nun alkol bağımlılığı (DSM-IV) olan hastalarda alkol tüketimini azaltılması yönünden etkililiği, iki etkililik çalışmasında değerlendirilmiştir.

Delirium tremens

durumu,halüsinasyon, nöbet, önemli psikiyatrik komorbidite veya karaciğer fonksiyonlarında önemlianormallik öyküsü olan hastaların yanı sıra, tarama veya randomizasyon sırasında belirginşekilde fiziksel yoksunluk semptomları gösteren hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.Çalışmaya dahil edilen hastaların çoğunluğu (%80), taramada yüksek veya çok yüksek (İçmerisk düzeyi (İRD)) değerine (alkol tüketimi için Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)'nün İRDdeğerlerine göre, alkol tüketimi erkekler için >60 g/gün ve kadınlar için >40 g/gün) sahipti.Bunların %65'i, tarama ve randomizasyon arasında geçen sürede, yüksek veya çok yüksekİRD değerlerini korumuştur.

Her iki çalışmada; randomize, çift kör, paralel gruplu ve plasebo kontrollüdür. 6 aylık tedaviden sonra, SELINCRO alan hastalar, 1 aylık bir sonlanma dönemi için ya plasebo ya daSELINCRO için tekrar randomize edilmiştir. SELINCRO'nun etkililiği ayrıca, randomize, çiftkör, paralel gruplu, plasebo kontrollü 1 yıllık bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Tümüyle,çalışmalara 1941 hasta dahil edilmiş, bunlardan 1144 tanesi SELINCRO 18 mg PRN (Pro renata) ile tedavi edilmiştir.

İlk muayenede, hastanın klinik durumu, sosyal durumu ve alkol tüketim paterni hasta bildirimine dayanarak değerlendirilmiştir. 1-2 hafta sonra yapılan randomizasyonmuayenesinde, İRD değeri yeniden değerlendirilmiş ve SELINCRO, tedaviye uyum ve alkoltüketiminin azaltılması odaklı psikososyal girişim (BRENDA) ile birlikte başlanmıştır.SELINCRO gerek duyulduğunda alınmak üzere reçetelenmiş (PRN) ve bunun sonucunda,hastalar SELINCRO'yu, yaklaşık olarak toplam süredeki gün sayısının yarısında kullanmıştır.

SELINCRO'nun etkililiği başlıca iki birincil sonlanım noktası kullanılarak ölçülmüştür: Başlangıçtan itibaren 6 ay içinde, “bir ay içinde ağır içilen gün” sayısındaki değişiklik vebaşlangıç değerine göre 6 ay içinde “bir günlük toplam alkol tüketim miktarı”ndaki değişiklik.Bir ay içinde ağır içilen gün, erkekler için >60 g ve kadınlar için >40 g günlük saf alkoltüketimi olarak tanımlanmıştır.

Farmakolojik olmayan etkilere bağlı olarak, ilk muayene (tarama) ve randomizasyon arasındaki sürede, bazı hastaların “bir ay içinde ağır içilen gün sayısı” ve “bir günlük toplamalkol tüketim miktarı”nda anlamlı bir azalma ortaya çıkmıştır.

Çalışma 1 (n=579) ve Çalışma 2'de (n=655), tarama ve randomizasyon süresi arasında, toplam popülasyonun sırasıyla %18 ve %33'ü alkol tüketimini önemli oranda azaltmıştır. Başlangıçtayüksek veya çok yüksek İRD değeri olan hastalarla ilgili olarak, hastaların %35'i ilk muayene(tarama) ve randomizasyon viziti arasındaki dönemde, farmakolojik olmayan etkilere bağlıolarak, iyiye gitme göstermiştir. Randomizasyonda, bu hastalar o kadar az miktarda alkoltüketmiştir ki, daha fazla iyileşme söz konusu olmamıştır (taban etkisi). Bu nedenle,randomizasyonda yüksek veya çok yüksek İRD değerleri devam eden hastalar post hoc hedefpopülasyon olarak tanımlanmıştır. Bu post hoc popülasyonda tedavi etkisi, toplampopülasyonunkinden daha büyüktür.

SELINCRO'nun klinik etkililiği ve kliniğe uygunluğu, tarama ve randomizasyon aşamalarında, yüksek veya çok yüksek İRD değerleri gösteren hastalarda analiz edilmiştir.Başlangıçta, “bir ay içinde ağır içilen gün” sayısı, ayda ortalama 23 (hastaların %11'inde biray içinde ağır içilen gün sayısı 14'den azdır) ve toplam alkol tüketimi 106 g/gün idi. Hastalarınçoğu, “Alkol Bağımlılığı Skalası”na göre, düşük (%55'i için skor: 0-13) veya orta (%36'sı içinskor: 14-21) alkol bağımlılığı göstermiştir.

Randomizasyon sırasında yüksek veya çok yüksek İRD değerlerini sürdüren hastalarda yapılan post-hoc etkinlik analizi

Çalışma 1'de, çalışmadan çekilen hasta oranı, SELINCRO grubunda plasebo grubundan daha yüksektir (sırasıyla, %50 ve %32). “Bir ay içinde ağır içilen gün” sayısı, başlangıç için,SELINCRO grubunda (n=171) 23 gün/ay ve plasebo grubunda (n=167) 23 gün/ay idi.Çalışmaya devam eden ve 6. ayda etkinlik verilerini sağlayan hastalar için “bir ay içinde ağıriçilen gün” sayısı, SELINCRO grubunda (n=85) 9 gün/ay iken plasebo grubunda (n=114) 14gün/ay olmuştur. Başlangıçtaki “toplam alkol tüketim miktarı”, SELINCRO grubunda (n=171)102 g/gün iken plasebo grubunda (n=167) 99 g/gün'dü. Çalışmaya devam eden ve 6. aydaetkinlik verilerini sağlayan hastalarda “bir günlük toplam alkol tüketim miktarı”, SELINCROgrubu için (n=85) 40 g/gün ve plasebo grubu için (n=114) ise 57 g/gün olarak saptanmıştır.

Çalışma 2'de, çalışmadan çekilen hasta oranı, SELINCRO grubunda plasebo grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla, %30 ve %28). Başlangıçtaki “bir ay içinde ağır içilengün” sayısı, SELINCRO grubunda (n=148) 23 gün/ay ve plasebo grubunda (n=155) 22 gün/ ay

idi. Çalışmaya devam eden ve 6. ayda etkinlik verilerini sağlayan hastalar için “bir ay içinde ağır içilen gün” sayısı, SELINCRO grubunda (n=103) 10 gün/ay iken plasebo grubunda(n=111) 12 gün/ay olmuştur. Başlangıçtaki “bir günlük toplam alkol tüketim miktarı,SELINCRO grubunda (n=148) 113 g/gün iken plasebo grubunda (n=155) 108 g/gün'dü.Çalışmaya devam eden ve 6. ayda etkinlik verileri sağlayan hastalarda “toplam alkol tüketimmiktarı”, SELINCRO grubunda (n=103) 44 g/gün ve plasebo grubunda (n=111) ise 52 g/günolarak saptanmıştır.

Bu iki çalışmaya ait veri havuzunun yanıtlayan analizleri Tablo 2'de verilmektedir.

Tablo 2. Tarama ve randomizasyon sırasında yüksek veya çok yüksek İRD (İçme Risk Düzeyi) değeri gösteren hastalarda havuzlanmış yanıtlayan analiz sonuçları

Yanıta Plasebo Nalmefen Odds oranı (95% güven aralığı) p-değeri “Bir günlük toplam alkol tüketimmiktarı”, R70b %19,9 %25,4 1,44 (0,97; 2,13) 0,067 0-4 “Bir ay içinde ağır içilen gün”sayısı c %16,8 %22,3 1,54 (1,02; 2,35) 0,04

a Analizde, çalışmadan çekilen hastalar “yanıt vermeyen hasta” olarak değerlendirilir

b 6. ayda “toplam alkol tüketim miktarı” düzeyinde başlangıca göre >%70 azalma (28 günlük süre)

c 6. ayda (28 günlük süre) “bir ay içinde ağır içilen gün” sayısı: 0-4

SELINCRO için 1 ay süreli sonlanma (run-out) dönemi için veriler sınırlıdır.

1 yıllık çalışma

Bu çalışma toplam 665 hastada yürütülmüştür. Bu hastaların %52'si başlangıçta yüksek veya çok yüksek IRD değerine sahipti. Bunlardan %52'si (Toplam popülasyonun %27'sini temsileder) randomizasyon aşamasında da yüksek veya çok yüksek IRD değerlerini korumuştur. Bupost-hoc hedef popülasyonda, çalışmadan ayrılan hasta sayısı, nalmefen kullananlarda (%45)plasebo grubuna göre (%31) daha fazla olmuştur. “Bir ay içinde ağır içilen gün” sayısıbaşlangıçta, SELINCRO grubunda (n=141) 19 gün/ay ve plasebo grubunda (n=42) 19gün/ay'dır. Çalışmaya devam eden ve 1 yıl içinde etkililik verisi sağlayan hastalar için “bir ayiçinde ağır içilen gün” sayısı, SELINCRO grubu için (n=78) 5 gün/ay ve plasebo grubu için(n=29) 10 gün/ay bulunmuştur. “Toplam alkol tüketim miktarı”, başlangıçta, SELINCROgrubu için (n=141) 100 g/gün, plasebo grubu için (n=42) 101 g/gün' dü. Çalışmaya devameden ve 1 yıllık etkinlik verisi sağlayan hastalar için “Toplam alkol tüketim miktarı”,SELINCRO grubunda (n=78) 24 g/gün ve plasebo grubunda (n=29) 47 g/gün bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Alkol bağımlılığı tedavisinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında SELINCRO çalışma sonuçlarının sunulması yükümlüğü kaldırılmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Genel Özellikler

Emilim:

Nalmefen, 18,06 mg tek doz oral uygulama sonrası hızlı bir şekilde absorbe olur, yaklaşık 1,5 saat sonunda maksimum doruk konsantrasyonu (Cmaks) 16,5 ng/ml ve eğri altında kalan alanı(EAA) ise 131 ng*s/ml'dir.

Nalmefenin mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir. Yüksek yağ içeren besinlerle uygulanması toplam maruziyeti (EAA) %30 ve doruk konsantrasyonu (Cmaks) %50 arttırır. Dorukkonsantrasyona ulaşma süresi (tmaks) ise 30 dk gecikir (tmaks 1,5 saat). Bu değişikliğin klinikaçıdan anlamlı olmadığı düşünülür.

Dağılım:

Plazmada nalmefenin ortalama proteine bağlanma fraksiyonu yaklaşık %30'dur. Tahmin edilen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 3200 l'dir.

Nalmefenin 18,06 mg dozda tek doz ve tekrarlanan günlük dozlarla verilmesinden sonra yapılan bir PET çalışmasından elde edilen bağlanma oranı (occupancy) verileri, dozlamadansonraki 3 saat içinde %94-100 reseptöre bağlanma oranı göstermiştir. Bu durum, nalmefeninkolaylıkla kan-beyin bariyerini geçtiğini düşündürür.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamayı takiben nalmefen, yoğun ve hızlı bir şekilde metabolize olarak, dönüştürülmesinden birincil olarak sorumlu enzim UGT2B7 ve minor katkıları olan enzimlerUGT1A3 ve UGT1A8 ile, major metaboliti olan nalmefen 3-O-glukuronide dönüşür.Nalmefenin küçük bir kısmı sülfatasyon ile nalmefen 3-O-sülfata ve CYP3A4/5 ilenornalmefene dönüşür. Nornalmefen daha sonra nornalmefen 3-O-glukuronid ve nornalmefen3-O-sülfata dönüşür. Nalmefen 3-O-sülfat hariç, diğer metabolitlerin insanlardaki opioidreseptörler üzerine önemli farmakolojik etkilerinin olmadığı düşünülür. Nalmefen 3-O-sülfatise nalmefen benzeri potense sahiptir. Bununla birlikte, nalmefen 3-O-sülfat, nalmefenin%10'undan daha az konsantrasyonlarda bulunur ve bu nedenle nalmefenin farmakolojiketkisine major bir katkısının olmadığı şeklinde değerlendirilir.

Eliminasyon:

Glukuronid konjugasyonu ile metabolizasyonu nalmefen klirensinin başlıca mekanizmasıdır ve nalmefen ve metabolitlerinin başlıca eliminasyon yolu renal atılımdır. Toplam dozun %54'üidrarla, nalmefen 3-O-glukuronid halinde atılırken, nalmefen ve diğer metabolitlerininidrardaki miktarları ayrı ayrı %3'ten daha azdır.

Nalmefenin oral klirensi (CL/F) 169 l/saat ve terminal yarı ömrü 12,5 saat olarak tahmin edilir. Dağılma, metabolizma ve atılım verilerinden, nalmefenin yüksek hepatik ekstraksiyon oranı nasahip olduğu görülmektedir.

Doğrusalık/Doğrusal olmayan durum:

Nalmefen 18,06 mg ila 72,24 mg doz aralığında, Cmaks düzeyinde 4,4 kat artış ve EAAo-tau (kararlı durumda veya kararlı durum yakınında) düzeyinde 4,3 kat artışla, dozdan bağımsız birlineer farmakokinetik profili sergiler.

Nalmefen kadın-erkek, genç-yaşlı veya etnik gruplar arasında herhangi anlamlı farmakokinetik farklılık göstermez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı, nalmefenin klirensini küçük miktardaetkilemektedir (klirens vücut ağırlığında artış ile artmaktadır), ancak bu durumun klinik olarakanlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Tahmini glomerüler filtrasyon hızı kullanılarak sınıflandırılmış hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara tek oral doz nalmefen 18,06 mg uygulaması sağlıklı gönüllülerekıyasla daha yüksek bir nalmefen maruziyetiyle sonuçlanmıştır. Hafif, orta veya şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda EAA değeri sırasıyla 1,1 kat, 1,4 kat ve 2,4 kat daha yüksekolmuştur. Buna ilaveten, nalmefenin Cmaks ve eliminasyon yarılanma ömrü şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda 1,6 kata kadar daha yüksek olmuştur. Herhangi bir grupta, tmaksdeğerinde klinik olarak ilgili bir deği şiklik görülmemiştir. İnaktif majör metab olit nal m e f e n 3-O-glukuronid için, EAA ve Cmaks değerleri şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla

5,1 kat ve 1,8 kat daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara 18,06 mg tek doz nalmefen uygulanması ile maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre artmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği olanhastalarda maruziyet 1,5 kat artmış ve oral klirens yaklaşık olarak %35 azalmıştır. Ortaderecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, EAA 2,9 kat ve Cmaks 1,7 kat artarken oralklirens yaklaşık %60 azalmıştır. Hiçbir grupta, tmaks veya eliminasyon yarı ömründe klinikolarak anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara oral nalmefen uygulamasından sonraki farmakokinetik veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşında veya daha yaşlı hastalarda oral dozlama ile ilgili spesifik bir çalışma yapılmamıştır. IV uygulama ile yapılan bir çalışma, yaşlılardaki farmakokinetik özelliklerde, yaşlı olmayanyetişkinlerinki ile karşılaştırıldığında, önemli bir değişiklik göstermediğini düşündürmektedir(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nalmefenin farelere topikal uygulamasını takiben yapılan “Lokal Lenf Nodu Testi”nde, ciltte hassasiyet yaratma potansiyeli olduğu gösterilmiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, fertilite, gebelik, embriyon-fötal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili doğrudan zararlı etkiler göstermemiştir.

Tavşanlarda yürütülen bir embriyo-fötal gelişim toksisite çalışmasında, fetüslerde fötal ağırlık ve kemikleşmede gecikme şeklinde etkiler görülmekle birlikte, major anormalliksaptanmamıştır. Bu etkiler açısından hiçbir advers etki gözlenmeyen düzeydeki (HAEGD)EAA değeri, önerilen klinik dozdaki insan maruziyetinin altında idi.

Sıçanlarda yapılan pre-postnatal toksisite çalışmalarında, ölü doğmuş yavruların sayısında artış ve doğum sonrası yavruların yaşama başarısında düşüş gözlenmiştir. Bu etki, anne sıçanlaraolan toksisiteye bağlı bir indirekt etki şeklinde değerlendirilmiştir.

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, nalmefen veya metabolitlerinin süt ile atıldığını göstermiştir.

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel birtehlike göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selülozLaktoz, anhidr (inek sütü şekeri)

Krospovidon, tip A Magnezyum stearat

Tablet kaplama (Opadry OY-S-28849 Beyaz)

Hipromelloz Makrogol 400Titanyum dioksit (E171)

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanmaz.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutular içinde şeffaf, PVC/PVDC-aluminyum blisterler 7, 14, 28 ve 42 film kaplı tablet içeren ambalajlarda piyasaya sunulur. Tüm ambalaj büyüklükleri piyasada olmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Lundbeck İlaç Tic. Ltd. Şti.

FSM Mah. Poligon Cad. Buyaka 2 Sitesi No:8 1.Blok Kat:7 34771 Ümraniye/İstanbulTel: 0216 425 46 35Faks: 0216 538 96 00

8. RUHSAT NUMARASI

2014/846

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.11.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 12.05.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ