Enox 4000 Anti-xa Iu/0,4 Ml Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENOX® 4000 anti-Xa/0,4 mL kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Enoksaparin sodyum: 0,4 ml'lik enjeksiyonluk çözelti 40 mg enoksaparin sodyum (4000 anti-Xa IU'ya eşdeğer) içerir.

Enoksaparin sodyum, domuz intestinal mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonu ile elde edilen biyobenzer olan bir biyolojik maddedir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ENOX yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

• Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dahil genel cerrahi geçirenler olmak üzere,orta ve yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde(venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi)

• Venöz tromboemboli riski yüksek akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddienfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıkları olan ve mobilitesiazalmış hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde

• Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektirme ihtimali olan pulmoneremboli hariç, pulmoner emboli tedavisinde

• Akut koroner sendrom:

• Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segmentyükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulananhastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün(STEMI) tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Orta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi:

• Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda, önerilen enoksaparin sodyum dozusubkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 2.000 lU'dur (20 mg). Enoksaparin sodyumun

2.000 IU'luk (20 mg) preoperatif başlangıç dozunun (cerrahiden 2 saat önce), orta derecederiskli cerrahide etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemli derecede azalmış olanmobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiye devam edilmelidir.

• Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyum dozu,tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile günde bir kez verilen4000 IU 'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatif profilaksiye 12 saatten daha öncebaşlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş bir ortopedik cerrahiyi beklemekte olan yüksek risklihastalar), son enjeksiyon cerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı ve cerrahiden 12 saatsonra tekrar başlanmalıdır.

• Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiştromboprofilaksi önerilir.

• Kanser nedeniyle abdominal ya da pelvik cerrahi geçiren venöz tromboembolizm(VTE) riski yüksek hastalar için 4 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksi önerilir.

Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 4.000 IU'dur (40 mg).

Enoksaparin sodyum ile tedavi, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, en az 6 ila 14 gün uygulanır.14 günden uzun süren tedavinin faydası kanıtlanmamıştır.

DVT ve PE tedavisi

Enoksaparin sodyum SC enjeksiyon yoluyla günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) veya günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) dozunda uygulanabilir.

Tedavi rejimi, tromboemboli riski ve kanama riski değerlendirmesini de içerecek şekilde hekim tarafından yapılacak bireysel bir incelemeye dayanılarak seçilmelidir. VTE yineleme riski düşük,komplikasyonsuz hastalarda günde bir kez 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) doz rejimi kullanılmalıdır.Obezite, semptomatik PE, kanser, yineleyen VTE veya proksimal (vena iliaca) trombozu olanhastalar gibi diğer tüm hastalarda günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) doz rejimi kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum tedavisi ortalama 10 gün uygulanır. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 sonundaki “Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlararasında geçiş”).

Hemodiyaliz sırasında tromboz oluşumunun engellenmesi:

Önerilen doz 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyumdur. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 50 IU/kg'a (0,5 mg/kg) ve tek vasküler giriş için 75 IU/kg'a (0,75mg/kg) azaltılmalıdır.

Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikle yeterli bir etkisağlanabilmektedir. Ancak fBbriftehal'kaiârknınkgeatfenıdiğinıdurumlarda, örneğin normalden daha

Belge u'zufbif seanstan y50i©^Ya'^i00 'lU/gg'lık (0,5ila 1ftg/feg)birdo'zeöygulanıbtffr'^-''''y^

Profilaksi veya tedavi için ve hemodiyaliz seansı sırasında enoksaparin sodyum kullanan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Akut koroner sendrom: Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi ile akut STEMİ tedavisi:

Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, antitrombosit tedavisi ile kombinasyon halinde subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saatte bir uygulanan 100IU/kg'dır (1 mg/kg).

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2 - 8 gündür.

150-300 mg'lık başlangıç oral yükleme dozu (asetilsalisilik asit kullanmamış ise) ve 75- 325 mg/gün uzun dönem idame dozu alan, asetilsalisilik asitin kontrendike olmadığı tüm hastalarda,tedavi stratejisinden bağımsız olarak asetilsalisilik asit kullanılması önerilmektedir.

Akut STEMI tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, 3.000 IU'luk (30 mg) tek bir intravenöz (IV) bolus doz ile 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) SC doz ve ardından 12 saatte bir SC yoldanuygulanan 100 IU/kg (1 mg/kg) şeklindedir (ilk iki SC dozun her biri için maksimum 10000 IU(100 mg)). Kontrendikasyon olmadığı sürece eş zamanlı olarak oral asetilsalisilik asit (günde birkez 75 mg ila 325 mg) gibi uygun bir antitrombosit tedavi uygulanmalıdır. Tedavinin, hangisininönce gerçekleşeceğine bağlı olarak 8 gün sürdürülmesi ya da hastaneden taburcu olunana kadardevam ettirilmesi önerilir. Enoksaparin sodyum bir trombolitik (fibrin spesifik veya değil) ilebirlikte uygulandığında, fibrinolitik tedavinin 15 dakika öncesi ve 30 dakika sonrası arasındaki birzamanda verilmelidir.

• 75 yaş ve üzeri hastalarda dozaj için Bkz. “Geriyatrik Popülasyon” paragrafı.

• PCI ile tedavi edilen hastalar için, SC yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozubalonun şişmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verildiyse, ek doza gerek yoktur.Eğer son SC uygulama, balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önceverildiyse 30 IU/kg'lık (0,3 mg/kg) IV bolus enoksaparin sodyum uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Enoksaparin sodyum cerrahi sonrası venöz tromboembolik hastalık profilaksisi, DVT ve PE tedavisi, kararsız angina ve NSTEMI tedavisinde SC enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

• Akut STEMI için tedaviye tek IV bolus enjeksiyon ile başlanır ve hemen ardından SCenjeksiyon uygulanır.

• Hemodiyaliz sırasında ekstra korporeal dolaşımda tromboz oluşumunu önlemek için bir diyalizdevresinin arteriyel koluna uygulanır.

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektör, hemen kullanıma hazırdır.

IV bolus enjeksiyonu (yalnızca akut STEMİ endikasyonu için):

Akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkütanöz enjeksiyon uygulanmalıdır.

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğer ilaçlarla olası karışımını önlemeküzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla, enoksaparin sodyumun intravenöz bolusuygulamasının öncesinde ve uygulamayı takiben, seçilen intravenöz giriş yeterli miktarda serumfizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyle yıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz yada normal serum fizyolojik ç&zieltis6i(%ı 0ı9)rite güvenleuyıgMlanabilir.

• 3.000 lU (30 mg) başlangıç bolus dozu

3.000 lU (30 mg) başlangıç bolus dozu için, enoksaparin sodyum dereceli kullanıma hazır enjektörkullanılır ve enjektörde yalnızca 3.000 lU (30 mg) kalması için fazla hacim atılır. Sonrasında 3.000lU'luk (30 mg) doz IV hat içine doğrudan enjekte edilebilir.

• SC yolla uygulanan son doz balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önceverildiğinde, PCI için ek bolus

PCI ile tedavi edilen hastalar için eğer son SC uygulama balon şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmişse, 30 IU/kg'lık ek bir bolus uygulanmalıdır.

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 300 IU/mL'ye (3 mg/mL) seyreltilmesi önerilmektedir.

6.000 IU'luk (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör ile, 300 IU/mL'lik (3 mg/ml)bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 mL'lik bir infüzyon torbası kullanılmasıönerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ya da su içinde % 5 dekstrozkullanarak):

Bir enjektörle infüzyon torbasından 30 mL çekin ve bu sıvıyı atın. 6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20 mL'nin içine enjekte edin.Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamak için gereken seyreltilmişçözelti hacmini bir enjektör ile çekin.

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (mL) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0,1] ya da aşağıdaki tablokullanılarak hesaplanabilir. Seyreltmenin kullanımdan hemen önce hazırlanması önerilmektedir.

Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim 300 IU (3 mg) /mL konsantrasyonunda tamamlanmış olur.

Ağırlık	Gerekli doz 30 IU/kg (0,3 mg/kg)		300 IU (3 mg) / mL'lik nihai konsantrasyona seyreltildiğinde enjekte edilecek hacim
[Kg]	IU	[mg]	[mL]
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
D^^T5ama Kodu:	3450 BITBHİİ lZ\V55^1UYnUvZW56SHY3S	, 34,5 a 3]3Y ^ Ua03NI	01111,5 a ile imzalanmıştır. L ' Belse Takin Adresi:httr)s://www.turkive.20v.tr/sa2lik-titck-ebvs
120	3600	36	12

Arteriyel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteriyel hattı yoluyla uygulanır.

Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş

•

Enoksaparin sodyum ve K vitamini antagonistleri (VKA) arasında geçiş

VKA'nın etkisini izlemek için klinik izlem ve laboratuvar testleri [Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen protrombin zamanı] yoğunlaştırılmalıdır.

VKA maksimum etkisine ulaşana kadar belirli bir zaman geçtiğinden, INR'nin art arda yapılan iki testte bu endikasyon için arzu edilen terapötik aralıkta kalmasını sağlamak için gereken süreboyunca enoksaparin sodyum tedavisine sabit dozda devam edilmelidir.

Hali hazırda VKA alan hastalar için, INR terapötik aralığın altına düştüğünde VKA tedavisi kesilmeli ve ilk enoksaparin sodyum dozu verilmelidir.

•

Enoksaparin sodyum ve direkt oral antikoagülan (DOAK) arasında geçiş

Hali hazırda enoksaparin sodyum alan hastalar için enoksaparin sodyum kullanımı bırakılır ve DOAK ürün bilgilerine göre, planlanan bir sonraki enoksaparin sodyum uygulamasından 0-2 saatönce DOAK uygulamasına başlanır.

Hali hazırda bir DOAK kullanan hastalar için enoksaparin sodyumun ilk dozu bir sonraki DOAK dozunun alınma zamanında verilmelidir.

Spinal/epidural anestezi veya lomber ponksiyonda uygulama

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi veya lomber ponksiyon durumunda antikoagülasyon uygulamaya karar vermesi halinde nöroaksiyal hematom riskinden dolayıdikkatlibir nörolojik izlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

-

Profilaksi için kullanılan dozlarda

Profilaktik dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 12 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır.

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 12 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirme veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 24 saate uzatılması değerlendirilir. Ameliyattan 2saat önce 2.000 IU (20 mg) enoksaparin sodyum başlanması, nöroaksiyel anestezi ile uyumludeğildir.

-

Tedavi için kullanılan dozlarda

Küratif dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 24 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 24 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/ddk; ©lari'hasta>iar'ifinf p^iks^^ön/katater yerleştirme veya çıkarma

Belge Do

zamanlamasının iki katına yani en az 48saate uzatilması değerlendirilir. Günde ikrkez d''^'

hastalar (örneğin günde iki kez 75 lU/kg (0,75 mg/kg) ya da günde iki kez 100 lU/kg (1 mg/kg)) katater yerleştirme veya çıkarmadan önce yeterli bir gecikmeye imkan tanımak için ikincienoksaparin sodyum dozunu atlamalıdır.

Anti-Xa düzeyleri, bu zaman noktalarında halen saptanabilir seviyededir ve bu gecikmeler nöroaksiyel hematomun olmayacağını garanti etmez.

Aynı şekilde spinal/epidural ponksiyondan veya katater çıkarıldıktan en az 4 saat sonrasına kadar enoksaparin sodyum kullanılmaması değerlendirilir.

Bu gecikme, prosedür ve hastanın risk faktörleri bağlamında tromboz ve kanama riski göz önünde bulundurularak yapılacak bir fayda-risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mg şırıngaları kullanırken ilaçkaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan hava kabarcıklarını dışarı atmayaçalışmayınız. Enjekte edilecek ilaç miktarının hastanın vücut ağırlığına göre ayarlanmasıgerekiyorsa, enjeksiyondan önce fazla hacmin atılarak gerekli hacmin elde edilmesi içinkullanıma hazır dereceli enjektörler kullanınız. Bazı durumlarda enjektördeki derecelendirmedendolayı tam doza ulaşmak mümkün olmayabilir, bu tip durumlarda hacim en yakın dereceyeyuvarlanmalıdır.

Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya kadar bırakılmamalıdır.Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

Kendi kendine uygulama durumunda hastaya, ilaç kutusu ile birlikte verilen hasta kullanma talimatında yer alan talimatlara uyması tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Ağır böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı (kreatinin klirensi<15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klirensi [ 5-30] mL/dak.)olan hastalarda doz tablosu Endikasyon Doz rejimi Venöz tromboembolik hastalık profilaksisi Günde bir kez SC 2.000 IU (20 mg) DVT ve PE tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Kararsız angina ve NSTEMI tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve Orta Dereceli Böbrek Yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemeklebirlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiye edilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

STEMI hariç tüm endikasyonlar için, böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gerek yoktur (Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4).Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsütedavisi için başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlangıç dozu subkütan yolla 12 saattebir uygulanan 75 IU/kg (0,75 mg/kg) olmalıdır (yalnızca ilk iki subkütan dozunun her biri içinmaksimum 7.500 IU (75 mg), ardından geriye kalan dozlar için 75 IU/kg (0,75 mg/kg) doz).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimi için Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4.

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) dahilolmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık,

• Son 100 gün içinde immün sistem aracılı heparin ilişkili trombositopeni (HIT) öyküsü veyadolaşımda antikor varlığı (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4)

• Klinik açıdan anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajik inme,gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı, yakın zamandageçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen ya da şüphelenilen özofageal varisler,arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar ya da majör intraspinal veyaintraserebral vasküler anormallikler dahil yüksek hemoraji riski olan durumlar

• Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında spinal ya da epiduralanestezi veya lokal-bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz. Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlık, spesifik anti-Xa ve anti-IIa aktiviteleri, birim,dozaj ve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar. Bu da farmakokinetik ve ilişkilibiyolojik aktivitelerinin (örn. antitrombin aktivitesi ve trombosit etkileşimleri) farklı olmasınayol açar. Bu yüzden her ürünün spesifik kullanım şekline özellikle dikkat edilmesi ve talimatlarauyulması gerekmektedir.

HIT öyküsü (>100 gün):

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3). Antikorlarbirkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlarda enoksaparin sodyumkullanma kararı yalnızca dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra ve heparin dışıalternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesinin ardındanverilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi:

Antikor aracılı HIT riski DMAH'lerde de söz konusudur. Trombositopeni ortaya çıkarsa, genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlangıcını takip eden 5. ve 21. günler arasındagörülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu, tedavi sırasındaherhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısı ölçülmelidir. Hastalar busemptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursa birinci basamak hekimlerine bilgivermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlangıç değerinin %30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparin dışında alternatifbaşka bir antikoagülan tedavisine geçirilmelidir.

Hemoraji:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayin edilmelidir. Tümdiğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanama potansiyelininarttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

- yakın tarihli iskemik inme,

- ağır arteriyel hipertansiyon,

- yakın tarihli diyabetik retinopati,

- nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçlarınıbtr^kte kulianımı a(Bkz.Balüm 4.5).

Spinal/Epidural anestezi veya lomber ponksiyon:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateter veya iğnenin yerleştirilmesi yada çıkarılması arasında en az profılaktik doz için 12 ve tedavi dozu için 24 saat bırakılmalıdır.Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının daha uzun olması düşünülebilir.

Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.

Enoksaparin sodyumun terapötik dozlarda uygulanmasından sonraki 24 saat içerisinde spinal/epidural anestezi veya lomber ponksiyon gerçekleştirilmemelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcıparaliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylar günde bir kez 4000IU (40 mg) veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadir olarak görülmektedir.Bu olayların gerçekleşme riski, postoperatif kalıcı epidural kateterlerin kullanımı ile, non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) gibi hemostazı etkileyen ilave ilaçların birliktekullanımı ile, travmatik ya da tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile veya spinal cerrahiya da spinal biçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda daha fazladır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin/analjezinin veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak için ilacınfarmakokinetik profili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Epidural kateterin ya da lomberponksiyonun yerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygun zaman enoksaparin sodyumunantikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır. Ancak her hastada yeterince düşük antikoagülanetkiye ulaşmak için gerekli zaman tam olarak bilinmemektedir. Kreatinin klirensi [15-30mL/dakika] olan hastalar için, enoksaparin sodyumun eliminasyonu daha uzun olduğundan ekdeğerlendirmeler gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi ya da lomber enjeksiyon yöntemiyle antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motor defisitler (altekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesane disfonksiyonu gibi nörolojikbozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere sık izleme yapılmalıdır. Hastalara yukarıdakibelirti ve semptomların herhangi birini yaşamaları halinde derhal hekime bildirmeleri talimatıverilmelidir. Spinal hematom belirti veya semptomlarından kuşkulanılması halinde, hızlıca tanıkonulmalı ve böyle bir tedavi nörolojik sekeli önleyemeyebilecek ya da düzeltemeyecek bile olsaomurilik dekompresyonu dahil olmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.

Cilt nekrozu/kutanöz vaskülit:

DMAH'ler ile cilt nekrozu ve kutanöz vaskülit bildirilmiş olup bu tip durumlarda tedavi derhal kesilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, NSTEMİ ve akut STEMİ tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimi takiben kanama riskini minimum düzeye indirmek için ENOX enjeksiyon dozlarıarasında bırakılması önerilen zaman aralıklarına kesin olarak uyulmalıdır. Bu, Perkütan KoronerGirişim sonrası ponksiyon bölgesinde hemostaz elde edilmesi açısından önemlidir. El ile yapılanbir kompresyon yönteminin kullanılması durumunda, kılıf IV/subkütan yolla uygulanan sonenoksaparin sodyum enjeksiyonundan 6 saat sonra çıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyumtedavisinin sürdürülmesi durumunda, planlanan bir sonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden6 ila 8 saat geçmeden verilmemelidir. Girişim bölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri

açısından gözlenmelidir.

Akut enfektif endokardit:

Akut enfektif endokarditi olan hastalarda heparin kullanımı serebral hemoraji riski nedeniyle genellikle önerilmez. Böyle bir kullanımın kesinlikle gerekli olduğu düşünülürse, karar yalnızcadikkatli bir bireysel fayda riski değerlendirmesinden sonra verilmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için ENOX enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskini azaltmak amacıyla mekanik kalpkapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin (günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg)) verilenbir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapak blokajı ile sonuçlanan pıhtı görülmüş ve busebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksi amacı ile enoksaparin uygulananmekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlama sonrası raporlarda izole protez trombozvakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlar tromboembolizm içinyüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedir ve ayrıca trombositagregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerinde herhangi bir etkisibulunmamaktadır.

Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTT ve ACT'deki artışlar ile enoksaparin sodyumunartan antitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyon yoktur ve dolayısıyla enoksaparinsodyumun aktivitesini izlemek için uygun ve güvenilir değildirler.

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için ENOX enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi için enoksaparin uygulanan mekanikkalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağı trombozu vakaları bildirilmiştir. Altta yatanhastalıklar ve yetersiz klinik veriler gibi şaşırtıcı faktörler bu vakaların incelenmesinikısıtlamaktadırlar. Bu vakaların bir kısmı trombozun maternal veya fetal ölüme yol açtığı gebekadınlardır.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik doz aralığında ile kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte yaşlı hastalar (özellikle 80 yaş ve üzerindeki hastalar) terapötik doz aralığındakanama komplikasyonları açısından artan risk altında olabilirler. STEMI tedavisi gören 75 yaşüzeri hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve doz azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm

4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve anti-Xa aktivite ölçümü ilebiyolojik izleme düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı (kreatinin klirensi<15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Belge Do- 9'0®fflE/daktka)®olânhastaiatda^genoKfeaparin

sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik ve profilaktik dozaj sınırları için bir

10

dozaj ayarlanması önerilmektedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozaj ayarlanmasıönerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Kanama potansiyeli arttığından karaciğer yetmezliği olan hastalarda enoksaparin sodyum dikkatli kullanılmalıdır. Anti-Xa düzeylerinin izlenmesine dayanan doz ayarlaması, karaciğersirozlu hastalarda güvenilir değildir ve önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2).

Düşük Kilo:

Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<57 kg) profilaktik dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruz kalmadaki artış, dahayüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiyeedilmektedir.

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm riski daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI > 30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak saptanmamıştır ve doz ayarlamasına yönelikbir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizm belirti ve semptomları açısındandikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hiperkalemi:

Heparinler özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve önceden var olan metabolik asidoz görülen ve potasyum düzeyini arttırdığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan (Bkz. Bölüm 4.5)hastalarda aldosteronun adrenal sekresyonunu baskılayarak hiperkalemiye neden olabilir (Bkz.Bölüm 4.8). Plazma potasyum düzeyi özellikle risk altındaki hastalarda düzenli olarakizlenmelidir.

İzlenebilirlik:

DMAH'lar biyobenzer olan biyolojik tıbbi ürünlerdir. Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hastadosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanım önerilmez:

•Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa, enoksaparin sodyum uygundurumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğinde kullanılmalıdır. Bu ajanlar arasındaaşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamatuvar dozlarda) ve ketorolak dahilNSAİ'ler.

- Diğer trombolitikler (örn. alteplaz, reteplaz, strepotkinaz, tenekteplaz, ürokinaz) veantikoagülanlar (Bkz. Bölüm 4.2)

Eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır:

Aşağıdaki ilaçlarla enoksap^^i^ ^;odyum kulfanimı i sı

rasıd

a dikkatli olunmalıdır:

Belge D(»ruiHemostazi'etkileye'n'diğeriyaçlar."UyQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

- Anti-agregan dozlarda (kardiyak koruma) kullanılan asetilsalisilik asit dahil trombosit

11

agregasyon inhibitörleri, klopidogrel, tiklopidin ve akut koroner sendromda endike olan glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kullanım sırasında kanama riskinden ötürüdikkatli olunmalıdır

- Dekstran 40

- Sistemik glukokortikoidler

Potasyum düzeylerini arttıran ilaçlar:

Serum potasyum düzeylerini arttıran tıbbi ürünlerle birlikte enoksaparin sodyum kullanımı sırasında hastaların dikkatli klinik ve laboratuvar takibi altında olması gerekir. (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.8).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deneysel araştırmalar bir fetotoksisite veya teratojenite bulgusu ortaya koymamıştır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgili herhangi bir bilgibulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparin sodyumunplasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyon açısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır. Gebe kadınlarda gebeolmayan kadınlara göre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporoz riskinde artış olduğuna ilişkingenel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalp kapağı olan kadınlarla sınırlıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Epidural anestezi planlanan kadınlarda işlem öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparin sodyumun oralemilim olasılığı düşüktür. ENOX emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolik komplikasyonlar açısından risk altındaki hastalarda ortopedik veyaabdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozunun profilaksisi için 1.776, hareket yeteneğişiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için 1.169,pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsızangina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1.578 ve akut ST-yükselmeli miyokardinfarktüsünün tedavisi için 10.176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Cerrahi geçiren ya da mobilitesi ciddi şekilde kısıtlanmış akut hastalığı bulunanolgularda derin ven trombozu profilaksisi için kullanılan enoksaparin sodyum dozu günde bir kezolmak üzere SC yolla 4.000 IU (40 mg)'dır. Pulmoner embolizmin (PE) eşlik ettiği veyaetmediği derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 100IU/kg (1 mg/kg) subkütan dozu ya da günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) subkütan dozu iletedavi edilmiştir. Kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için klinikçalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuş ve akut ST-yükselmelimiyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyum rejimi 3.000 IU'luk(30 mg) IV bolusu takiben 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemoraji, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Yaygın: Hemoraji, hemorajik anemi*, trombositopeni, trombositoz

• Seyrek: Eozinofili*

• Seyrek: Tromboz ile birlikte immüno-alerjik trombositopeni gelişen vakalar; bunlarınbazılarında tromboz ile birlikte organ enfarktüsü ya da ekstremite iskemisi görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Yaygın: Alerjik reaksiyon

• Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Baş ağrısı *

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Spinal hematom* (ya da nöroaksiyal hematom). Bu reaksiyonlar uzun süreli ya dakalıcı paraliz dahil değişik ıderecelerdenârDlfijikehasacaıyol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıkları

• Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış (başlıca: transaminaz düzeyi > 3 x normal üst sınır)

• Yaygın olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı*

• Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, eritem

• Yaygın olmayan: Büllöz dermatit

• Seyrek: Alopesi*

• Seyrek: Kutanöz vaskülit*, genellikle enjeksiyon bölgesinde cilt nekrozu* (bu fenomenlerdenönce genellikle ağrılı ve infiltratif purpura ya da eritematöz plaklar görülmüştür)

• Enjeksiyon bölgesinde nodüller* (kistik enoksaparin içeriği olmayan enflamatuvar nodüller).Birkaç gün içinde iyileşmekte ve tedavinin bırakılmasına yol açmamaktadırlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

• Seyrek: Uzun süreli tedavinin ardından osteoporoz* (tedavi süresi > 3 ay)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

• Yaygın:Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyon

bölgesinde diğer reaksiyonlar (örn. ödem, hemoraji, hipersensitivite, enflamasyon, kitle, ağrı ya da reaksiyon)

• Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde cilt nekrozu, lokal irritasyon

Araştırmalar

• Seyrek: Hiperkalemi* (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemorajiler

Bunlar arasında hastaların en fazla % 4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olguların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahi hastalarda hemorajikkomplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemoraji önemli bir klinik olayayol açtığında ya da (2) hemoglobinde > 2 g/dl düşüşle birlikte gerçekleştiğinde veya > 2 ünite kanürünü transfüzyonu gerektirdiğinde. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler her durumdamajor kabul edilmiştir.

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkabilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif işlemler ya da hemostazı etkileyenilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Sistem	Cerrahi	Medikal	DVT (PE	Kararsız angina	Akut STEMI
Organ	hastalarda	hastalarda	varlığında ve	ve Q dalgasız	hastalarında tedavi
Sınıfı	profilaksi	profilaksi	yokluğunda)	MI hastalarında tedavi

Çok yaygın: Yaygın; Çok yaygın: Yaygın: Yaygın: Kan ve lenf sistemi Hemoraji “ Hemoraji a Hemoraji a Hemoraji a Hemoraji a hastalıkları Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji Yaygın olmayan: İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji Yaygın olmayan ; İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji

a

örn. hematom, enjeksiyon bölgesi dışındaki ekimoz, yarada hematom, hematüri, epistaksis ve gastrointestinal kanama

Trombositopeni ve trombositoz

Sistem Organ Sınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığı veyokluğunda) Kararsız angina ve Qdalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMI hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositoz^ Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan ; Trombositopeni Çok yaygın: Trombositoz ^ Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan ; Trombositopeni Yaygın: Trombositoz^ Trombositopeni Çok seyrek: İmmüno-alerjik trombositopeni

P:Trombosit artışı>400 G/L

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Belirti ve semptomlar

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayı takiben enoksaparinsodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve Tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup,

^enoksap^{arin sod}y^{um son 8}

jiü

issz¹afflgtp.^{rotamin 100 IU (1 m}g^{) enoksa}p^arin

Belge Do

5.1 Farmakodinamik özellikler

Bu ürün bir biyobenzerdir.

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Heparinler ATC kodu: B01AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagülan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin madde sodyumtuzudur.

In vitro saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlar arasındaki oran3,6'dır. Antikoagülan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık eder ve insanlarda antitrombotik aktivite sağlanır.

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.

Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagülasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vasküler endotelden kandolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalma bulunmaktadır. Bu faktörlerinenoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisine katkı sağladıkları bilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrole göre 1,5

2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Cerrahiyle ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi •

Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hasta hastanedeyatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler ve taburculuk sonrası3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000 IU enoksaparin sodyum (n=90) ya da plasebokullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreli profilaksi sırasında DVT insidansıenoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlı ölçüde daha düşük bulunmuş ve PEbildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

	Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) günde birkez SCn (%)	Plasebo günde birkez SC n (%)
Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar	90 (100)	89 (100)
Total VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
• Total DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
• Proksimal DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı =0,008 #p değeri plaseboya karşı =0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, VTE'si olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262 hastaya başlangıçta hastanede yatış sırasında 4.000 lU (40 mg) SC enoksaparin sodyumuygulanmış ve bu hastalar taburcu edildikten sonra 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000IU (40 mg) (n=131) enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilde randomizeedilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTE insidansıenoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (% 16)'e karşı plasebo 45 (%

34.4) ; p=0,001) hem de proksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (% 6,1)'e karşı plasebo 28 (%

21.4) ; p < 0,001) için daha düşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebo grupları arasındamajör kanama açısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

• Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi etkililikve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyle enoksaparin sodyum tedavisialmışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyle enoksaparin sodyum ya da plasebokullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31. günler arasındagerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomları gelişirse daha erken). Hastalar üç aysüreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasında dört hafta sürelienoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi ilekarşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır. Çiftkör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda % 12,0 (n=20) veenoksaparin sodyum grubunda % 4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bu farklılık üçüncüayda devam etmiştir (% 13,8'e karşı % 5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlemfazında kanamaya da diğer komplikasyonlar açısından farklılık belirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi < 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 IU (20 mg) SC enoksaparinsodyum, günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebo karşılaştırmakamacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya kalpyetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da IV); akut solunum yetmezliği ya da komplikasyonlu kroniksolunum yetmezliği, akut enfeksiyonu, akut romatizmal hastalığı ve en az bir VTE risk faktörü(yaş > 75, kanser, geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığıya da solunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

İmzalanmıştır.

Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün

sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000 lU (40 mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür.Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg) günde bir kez SCn (%)	Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) günde bir kez SCn (%)	Plasebo n (%)
Akut Hastalık Sırasında Tedavi EdilenTüm Olgular	287 (100)	291(100)	288(100)
Total VTE (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
• Total DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
• Proksimal DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölüm bulunmaktadır* p değeri, plaseboya karşı =0,0002

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayı sürdürmüştür. Total ve majörkanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda % 8,6 ve % 1,1, enoksaparin sodyum 2.000 IU (20mg) grubunda % 11,7 ve % 0,3 ve enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubunda ise % 12,6 ve% 1,7 olarak belirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığı çokmerkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarına randomizeedilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii) enoksaparinsodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin IV bolus (5,000 IU) vesonrasında sürekli infüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tüm hastalara aynı zamanda,enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk 72 saat içerisinde varfarin sodyumtedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR 2,0 - 3,0 olacak şekilde) ve bu tedavi 90gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisi minimum 5gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sine ulaşılana kadar sürdürülmüştür. Her ikienoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöz tromboembolizm riskini (DVT ve/veya PE) azaltmakaçısından standart heparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur. Aşağıdaki tabloda etkililik verilerisunulmaktadır.

• Yalnızca DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
• Proksimal DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
• PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = venöz tromboembolik olay (DVT ve/veya PE) *Total VTE için tedavi farklarına ilişkin % 95 güven aralığı: - Heparine karşı günde bir kez enoksaparin sodyum (-3,0 ila 3,5) - Heparine karşı 12 saatte bir enoksaparin sodyum (-4,2 ila 1,7).

Majör kanama sıklığı günde bir kez enoksaparin sodyum 150 lU/kg (1,5 mg/kg) grubunda % 1,7, günde bir kez enoksaparin sodyum 100 lU/kg (1 mg/kg) grubunda % 1,3 ve heparin grubunda %

2,1 olarak belirlenmiştir.

Kararsız angina ve ST-elevasyonsuz miyokard enfarktüsünün tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmaya kararsız anginanın akut fazında olan veya non-Q-dalgalı miyokard enfarktüsü geçiren 3.171 hasta katılmıştır. Bu hastalar asetilsalisilik asit ile birlikte (gündebir kez 100-325 mg) her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) SC enoksaparin sodyum ya da aPTT'yegöre ayarlanmış IV standart heparin almışlardır. Hastane tedavisi en az 2 gün ve en fazla 8 günuygulanmıştır ve tedavi klinik stabilizasyon, revaskülarizasyon, ya da taburculuğa kadarsürdürülmüştür. Hastalar en az 30 gün izlenmiştir. Heparin ile karşılaştırıldığında, enoksaparinsodyum angina pectoris, miyokard enfarktüsü ve ölümden oluşan kombine insidansı anlamlı ölçüdeazaltmıştır ve 14. gündeki insidans % 19,8'den % 16,6'ya düşmüştür (göreceli riskte % 16,2'likazalma). Kombine insidanstaki bu azalma 30 gün sonra da korunmuştur (% 23,3'den % 19,8'e;göreceli riskte % 15 azalma).

Major kanamalarda anlamlı farklılık belirlenememiş, ancak SC enjeksiyon bölgesinde kanama daha sık bulunmuştur.

Akut ST-segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmada fibrinolitik tedaviye uygun olan 20.479 STEMI hastası 48 saat süreyle 3.000 IU'luk (30 mg) tek IV bolus artı 100 IU/kg (1 mg/kg) SC doz ve ardından her 12saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyum ya da aPTT'ye göre ayarlanmış standart IVheparin kullanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca tüm hastalar en az 30 gün süreyleasetilsalisilik asit ile tedavi edilmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olanlarda ve > 75 yaşındaki hastalardaenoksaparin sodyum dozu ayarlanmıştır. SC enoksaparin sodyum dozları hastaneden çıkış tarihinekadar ya da maksimum sekiz gün süreyle (hangisi önce gerçekleşirse) uygulanmıştır.

4.716 hastaya çift-kör antitrombotik desteği altında perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Böylelikle, enoksaparin sodyum grubundaki hastalarda PCI daha önceki çalışmalarda belirlenmiştedavi rejimi kullanılarak enoksaparin sodyum tedavisi sırasında (değişiklik yapılmaksızın)gerçekleştirilmiştir; buna göre son SC uygulama ile balonun şişirilmesi arasındaki süre 8 saatten azise ek doz verilmemiş, son SC uygulama ile balonun şişirilmesi arasındaki süre 8 saatten uzun ise30 IU/kg IV bolus (0,3 mg/kg) enoksaparin sodyum verilmiştir.

Standart heparin ile karşılaştırıldığında enoksaparin sodyum primer sonlanım noktasını (randomizasyonu izleyen 30 gün içerisinde yineleyen miyokard enfarktüsü ya da herhangi birsebebe bağlı ölüm) anlamlı ölçüde azaltmıştır: enoksaparin sodyum grubunda % 9,9, standartheparin grubunda % 12 (göreceli riskte % 17 azalma; p < 0,001).

Etkililikle ilgili sonuçların bazılarında enoksaparin sodyumun sağladığı yararlar 48. saatte ortaya çıkmaya başlamış ve 48. saatte standart heparin ile karşılaştırıldığında yineleyen miyokardenfarktüsü için göreceli riskte % 35 azalma belirlenmiştir (p < 0,001).

Yaş, cinsiyet, enfarktüsün yerleşimi, diyabet öyküsü, geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tipi ve çalışma ilacıyla tedaviye kadar geçen süreye göre tanımlanan başlıcaalt-gruplarda enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde tutarlı yarar sağladığıbelirlenmiştir.

Randomizasyondan sonraki 30 gün içerisinde perkutanöz koroner girişim uygulanan hastalarda (göreceli riskte % 23 azalma) ya da medikal olarak tedavi edilen hastalarda (göreceli riskte % 15azalma, etkileşim için p=0,27) enoksaparin sodyumun standart heparine göre anlamlı tedavi yararısağladığı görülmüştür.

Ölüm, yineleyen miyokard enfarktüsü ya da intrakraniyal yarardan oluşan 30 günlük bileşik sonlanım noktasına bakıldığında (net klinik yararı yansıtır) bu oranın enoksaparin sodyum grubunda(% 10,1) heparin grubuna göre (% 12,2) anlamlı ölçüde daha düşük olduğu (p < 0,0001) veenoksaparin sodyum lehine göreceli riskte % 17 azalma gerçekleştiği görülmüştür.

30. gündeki major kanama insidansı da enoksaparin sodyum grubunda (% 2,1) heparin grubuna (%

1,4) göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p < 0,0001). Enoksaparin sodyum grubunda (% 0,5)gastrointestinal kanama insidansı heparin grubuna göre (% 0,1) daha yüksek bulunmuş, bunakarşılık intrakraniyal kanama insidansının her iki grupta da benzer olduğu saptanmıştır(enoksaparin sodyum ile % 0,8 ve heparin ile % 0,7).

Enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde ilk 30 günde gösterdiği yararlı etki, 12 aylık izlem döneminde de korunmuştur.

Hepatik yetmezlik

Sirotik hastalarda (Child-Pugh sınıfı B-C) 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum kullanımına ilişkin literatür verilerine dayanarak, enoksaparin sodyumun portal ven trombozunu önlemekte etkili vegüvenli olduğu görülmektedir. Ancak literatür çalışmalarının bazı kısıtlı yönleri olabileceğiunutulmamalıdır. Hepatik yetmezliği olan hastalarda kanama potansiyeli arttığından, enoksaparinsodyum bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) ve sirotik hastalarda (Child Pughsınıfı A, B ya da C) resmi nitelikte doz bulma çalışması düzenlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

Genel Özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esas olarak plazma anti-Xaaktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIa aktivitesine göre araştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, validasyonu yapılmış amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparin sodyumun mutlak biyoyararlanımı % 100'e yakındır.

Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 2.000 IU, 4.000 IU, 100 IU/kg ve 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1,5 mg/kg) dozlarınıntek subkütan uygulanmasını bâakibenıi sarasıyla /yakla

şk

mQb2, 0,4, 1,0 ve 1,3 anti-Xa IU/mL'yeulaşmaktadır.

3.000 lU (30 mg) dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1,16 IU/mL'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) ve sabit durum düzeylerinin% 88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabit duruma tedavinin ikinci günündeulaşılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4.000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık % 15daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. gün ulaşılmaktadır. Günde iki kez100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben sabit duruma 3. günile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık % 65 daha yüksek birortalama maruz kalma oranı ve sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/mL'lik ortalama pik ve tabandüzeyleri saptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür. Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SC uygulamalardan sonrabirikim görülmez.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütan uygulamadan yaklaşık 3-4 saatsonra gözlenmekte ve günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) ve günde bir kez 150 IU/kg'ın (1,5 mg/kg)tekrarlanan uygulanmasını takiben sırasıyla 0,13 IU/mL ve 0,19 IU/mL'ye ulaşmaktadır.

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmine yakındır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türlere metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klirensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik IV infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klirensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klirensi uygulanan dozun yaklaşık % 10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun % 40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylere kıyasla farklılıkgöstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birlikte düştüğünden, yaşlı hastalardaenoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir (Bkz. Bölüm 4.4: Yaşlılarda Hemoraji;

Bölüm 4.2: Yaşlılar).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4.000 lU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatik yetmezliğin şiddetindeki artış(Child-Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasında ilişki saptanmıştır. Bu azalmanın ana sebebi,hepatik yetmezlikli hastalarda ATIII sentezindeki azalmaya bağlı olarak ATIII düzeylerinin deazalmasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyum klirensinin azaldığınıgöstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen anti- Xa maruz kalma,tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonra hafif böbrek yetmezliği(kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50mL/dakika) olan hastalarda küçük bir artış göstermektedir. Ağır böbrek yetmezliği (kreatininklirensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda ise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kezsubkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonra ortalama % 65 oranında anlamlı bir artışgöstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4: Böbrek Yetmezliği; Bölüm 4.2: Böbrek Yetmezliği).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti- Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48 kg/m²) obezolmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Emaks (maksimum anti-Xa aktivitesi)artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla daha düşük bir kiloya göre ayarlanmışklirens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 4.000 IU (40 mg) dozu takiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığında düşük kilolukadınlarda (< 45 kg) % 52 ve düşük kilolu erkeklerde (< 57 kg) % 27 daha yüksek olduğusaptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4: Düşük Kilo).

Hemodiyaliz:

25 IU, 50 IU ya da 100 IU/kg'lık tek IV dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mg/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzer bulunmuş, ancak EAAdeğerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eş zamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangibir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde herhangi bir mutajenik aktivite göstermemiştir. Ayrıca in vitro insan lenfositkromozomal düzensizlik testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomal düzensizlik testindeklastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir. Gebe sıçan vetavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadar herhangi bir teratojeniketki veya fetotoksisite bulgusuna rastanmamışt^a iie imzalanmıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve

köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık subkütan toksisite araştırmalarında hem de10 mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalık subkütan ve intravenöz toksisitearaştırmalarında hiçbir yan etki bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk Su

6.2 GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

IV (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ile güvenle uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Buzdolabında saklamayınız ve dondurmayınız.

Önceden doldurulmuş enjektörler tek kullanımlıktır; kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiPrimer ambalaj:

Şırınga haznesi: Tip I cam

Hipodermik iğne: Pasifleştirilmiş paslanmaz çelik iğne

İğne koruyucusu: Klorobutil Elastomer

Koruyucunun ucunda sert kauçuk: Polipropilen

Piston Tıpası: Klorobutil elastomeric tıpa

Piston kolu: Polipropilen, polistiren ya da polietilen olabilir.

Sekonder ambalaj:

1. Sekonder Ambalaj: PVC/Pet/Easypeel Blister

2. Sekonder Ambalaj: 280 g/m² Amerikan Blister karton kutuHer bir kutuda 2, 10 ve 20 adet 0,4 ml'lik kullanıma hazır enjektör.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Pozoloji ve uygulama şekli için bkz. Bölüm 4.2.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının KontroJüıYönetmsliğjSmftaygMnaalarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

ATABAY KİMYA SAN. TİC. AŞ.

Acıbadem Köftüncü Sokak No: 1 34718 Kadıköy/İSTANBULTel.: (216) 326 69 65Faks: (216) 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI:

253/19

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013

Ruhsat yenileme tarihi: 05.11.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: