Enox 6000 Anti-xa Iu/0,6 Ml Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENOX® 6000 anti-Xa IU/0,6 mL kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Enoksaparin sodyum: 0,6 ml'lik enjeksiyonluk çözelti 60 mg enoksaparin sodyum (6000 anti-Xa IU'ya eşdeğer) içerir.

Enoksaparin sodyum, domuz intestinal mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonu ile elde edilen biyobenzer olan bir biyolojik maddedir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ENOX yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

• Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dahil genel cerrahi geçirenler olmak üzere, ortave yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde (venlerde pıhtıoluşumunun önlenmesi)

• Venöz tromboemboli riski yüksek akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddi enfeksiyonlarve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıkları olan ve mobilitesi azalmış hastalardavenöz tromboemboli profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde

• Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektirme ihtimali olan pulmoner embolihariç, pulmoner emboli tedavisinde

• Akut koroner sendrom:

• Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segmentyükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulananhastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün(STEMI) tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

BelgPl9o^ZgOİ^^i/UygUİ« ^lığıuVeyl^üreİİSY3Su°“"“ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Orta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi:

1

• Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda, önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütanenjeksiyon yoluyla günde bir kez 2.000 lU'dur (20 mg). Enoksaparin sodyumun 2.000 lU'luk (20mg) preoperatif başlangıç dozunun (cerrahiden 2 saat önce), orta derecede riskli cerrahide etkili vegüvenli olduğu kanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemli derecede azalmış olanmobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiye devam edilmelidir.

• Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyum dozu,tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile günde bir kez verilen

4.000 IU 'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatif profilaksiye 12 saatten daha öncebaşlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş bir ortopedik cerrahiyi beklemekte olan yüksek risklihastalar), son enjeksiyon cerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı ve cerrahiden 12 saatsonra tekrar başlanmalıdır.

• Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiştromboprofilaksi önerilir.

• Kanser nedeniyle abdominal ya da pelvik cerrahi geçiren venöz tromboembolizm(VTE) riski yüksek hastalar için 4 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksiönerilir.

Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 4.000 IU'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile tedavi, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, en az 6ila 14 günuygulamr.14 günden uzun süren tedavinin faydası kanıtlanmamıştır.

Derin ven trombozu (DVT) ve Pulmoner emboli (PE) tedavisi

Enoksaparin sodyum subkütan (SC) enjeksiyon yoluyla günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) veya günde iki kez100 IU/kg (1 mg/kg) dozunda uygulanabilir.

Tedavi rejimi, tromboemboli riski ve kanama riski değerlendirmesini de içerecek şekilde hekim tarafından yapılacak bireysel bir incelemeye dayanılarak seçilmelidir. VTE yineleme riski düşük,komplikasyonsuz hastalarda günde bir kez 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) doz rejimi kullanılmalıdır.Obezite, semptomatik PE, kanser, yineleyen VTE veya proksimal (vena iliaca) trombozu olanhastalar gibi diğer tüm hastalarda günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) doz rejimikullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum tedavisi ortalama 10 gün uygulanır. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisibaşlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyaliz sırasında tromboz oluşumunun engellenmesi:

Önerilen doz 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyumdur. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için,doz ikili vasküler giriş için 50 lU/kg'a (0,5 mg/kg) ve tek vasküler giriş için 75 lU/kg'a (0,75mg/kg) azaltılmalıdır.

Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikle yeterli bir etkisağlanabilmektedir. Ancak fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda, örneğin normalden dahauzun bir seanstan sonra, 50 IU ila 100 lU/kg'lık (0,5 ila 1 mg/kg) ek bir doz uygulanabilir.

Profilaksi veya tedavi için ve hemodiyaliz seansı sırasında enoksaparin sodyum kullanan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Akut koroner sendrom: Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi ile akut STEMİ tedavisi:

Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, antitrombosit tedavisi ile kombinasyon halinde subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saatte bir uygulanan 100IU/kg'dır (1 mg/kg).

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2 - 8 gündür.

150-300 mg'lık başlangıç oral yükleme dozu (asetilsalisilik asit kullanmamış ise) ve 75-325 mg/gün uzun dönem idame dozu alan, asetilsalisilik asitin kontrendike olmadığı tüm hastalarda,tedavi stratejisinden bağımsız olarak asetilsalisilik asit kullanılması önerilmektedir.

Akut STEMI tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, 3.000 IU'luk (30 mg) tek bir intravenöz (IV) bolus doz ile 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) SC doz ve ardından 12 saatte bir SC yoldanuygulanan 100 IU/kg (1 mg/kg) şeklindedir (ilk iki SC dozun her biri için maksimum 10000 IU(100 mg)). Kontrendikasyon olmadığı sürece eş zamanlı olarak oral asetilsalisilik asit (günde birkez 75 mg ila 325 mg) gibi uygun bir antitrombosit tedavi uygulanmalıdır. Tedavinin, hangisininönce gerçekleşeceğine bağlı olarak 8 gün sürdürülmesi ya da hastaneden taburcu olunana kadardevam ettirilmesi önerilir. Enoksaparin sodyum bir trombolitik (fibrin spesifik veya değil) ilebirlikte uygulandığında, fibrinolitik tedavinin 15 dakika öncesi ve 30 dakika sonrası arasındaki birzamanda verilmelidir.

• 75 yaş ve üzeri hastalarda dozaj için Bkz. “Geriyatrik Popülasyon”.

• PCI ile tedavi edilen hastalar için, SC yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozu balonunşişmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verildiyse, ek doza gerek yoktur. Eğer son SCuygulama, balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verildiyse 30 IU/kg'lık (0,3mg/kg) IV bolus enoksaparin sodyum uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

ENOX, intramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Enoksaparin sodyum cerrahi sonrası venöz tromboembolik hastalık profilaksisi, DVT ve PE tedavisi,kararsız angina ve NSTEMI tedavisinde SC enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

• Akut STEMI için tedaviye tek IV bolus enjeksiyon ile başlanır ve hemen ardından SCenjeksiyon uygulanır.

• Hemodiyaliz sırasında ekstra korporeal dolaşımda tromboz oluşumunu önlemek için birdiyaliz devresinin arteriyel koluna uygulanır.

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektör, hemen kullanıma hazırdır.

İntravenöz (Bolus) enjeksiyon tekniği (yalnızca akut STEMİ endikasyonu için):

Akut STEMİ için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir SC enjeksiyon uygulanmalıdır.

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğer ilaçlarla olası karışımını önlemeküzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla, enoksaparin sodyumun intravenöz bolus şeklindeuygulamasının öncesinde ve sonrasında, seçilen intravenöz giriş yeterli miktarda serum fizyolojikya da dekstroz çözeltisiyle yıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz ya da normalserum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ile güvenle uygulanabilir. ¹

• Son SC uygulama balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verildiğinde, PCI için ek bolus

PCI ile tedavi edilen hastalar için eğer son SC uygulama balon şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmişse, 30 lU/kg'lık ek bir bolus uygulanmalıdır.

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 300 IU/mL'ye (3 mg/mL) seyreltilmesi önerilmektedir.

6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör ile, 300 IU/mL'lik (3 mg/ml) birçözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 mL'lik bir infüzyon torbası kullanılmasıönerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ya da su içinde % 5 dekstrozkullanarak):

Bir enjektörle infüzyon torbasından 30 mL çekin ve bu sıvıyı atın. 6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20 mL'nin içine enjekte edin.Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamak için seyreltilmişçözeltiden gereken hacmi bir enjektör ile çekin.

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (mL) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0,1] ya da aşağıdaki tablokullanılarak hesaplanabilir.Seyreltmenin kullanımdan hemen önce hazırlanması önerilmektedir.

Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim 300 IU (3 mg) /mL konsantrasyonunda tamamlanmış olur.

Belge

Ağırlık Gerekli doz 30 IU/kg (0,3 mg/kg) 300 IU (3 mg) / mL'lik nihai konsantrasyon seyreltildiğinde enjekte edilecek hacim [Kg] IU [mg] [mL] 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 1 W5fiaHTIYnTIvMnFv7,l AvSJ-^K ;ü^^l i elektron SHY lakı T T ikp 4 z a ile imzalanmıştır. 145 4350 ' ' 43,5 14,5 ' . ^ ^ .

150

4500

45

15

Arteriyel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteriyel hattı yoluyla uygulanır.

Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş

•

Enoksaparin sodyum ve K vitamini antagonistleri (VKA) arasında geçiş

VKA'nın etkisini izlemek için klinik gözlem ve laboratuvar testleri [Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen protrombin zamanı] yoğunlaştırılmalıdır.

VKA'nın maksimum etkisine ulaşana kadar belirli bir zaman geçtiğinden, INR'nin art arda yapılan iki testte bu endikasyon için arzu edilen terapötik aralıkta kalmasını sağlamak için gerekensüre boyunca enoksaparin sodyum tedavisine sabit dozda devam edilmelidir.

Hali hazırda VKA alan hastalar için, INR terapötik aralığın altına düştüğünde VKA tedavisi kesilmeli ve enoksaparin sodyumun ilk dozu uygulanmalıdır.

•

Enoksaparin sodyum ve direkt oral antikoagülanlar (DOAK) arasında geçiş

Hali hazırda enoksaparin sodyum alan hastalar için enoksaparin sodyum kullanımı durdurulmalı ve DOAK ürün bilgilerine uygun olarak, planlanan bir sonraki enoksaparin sodyumuygulamasından 0-2 saat önce DOAKuygulamasına başlanmalıdır.

Hali hazırda DOAK kullanan hastalar için enoksaparin sodyumun ilk dozu bir sonraki DOAK dozunun alınma zamanında verilmelidir.

Spinal/epidural anestezi veya lomber ponksiyonda uygulama

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi veya lomber ponksiyon durumunda antikoagülasyon uygulamaya karar vermesi halinde nöroaksiyal hematom riskinden dolayı dikkatlibir nörolojik izlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

-

Profilaksi için kullanılan dozlarda

Profilaktik dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 12 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır.

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 12 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirilmesi veya çıkarılması için zamanın en az 24 saat olacak şekilde iki katına çıkarılması değerlendirilmelidir.

2.000 IU (20 mg) enoksaparin sodyumun operasyondan 2 saat önce başlatılması, nöroaksiyelanestezi ile uyumlu değildir.

-

Tedavi için kullanılan dozlarda

Küratif dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirilmesi arasında en az 24 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Süreklilikarz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 24 saatlik gözlemyapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirilmesi veya çıkarılması için zamanın en az 48 saat olacak şekilde 2 katına çıkarılması değerlendirilmelidir.Günde iki kez doz alan hastalar (örneğin günde iki kez 75 IU/kg (0,75 mg/kg) ya da günde ikikez 100 IU/kg (1 mg/kg)) katater yerleştirilmesi veya çıkarılması öncesinde yeterli bir gecikmesağlanması için ikinci enoksaparin sodyum dozunu atlamalıdır.

Anti-Xa düzeyleri, bu zaman noktalarında halen tespit edilebilir ve bu gecikmeler nöroaksiyel hematomun önleneceğine dair bir garanti değildir.

Benzer şekilde spinal/epidural ponksiyondan veya katater çıkarıldıktan en az 4 saat sonrasına kadar enoksaparin sodyum kullanılmaması göz önünde bulundurulmalıdır. Bu gecikme, prosedürve hastanın risk faktörleri bağlamında, tromboz ve kanama riski göz önünde bulundurularakyapılacak bir fayda-risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mg şırıngaları kullanırken ilaçkaybını önlemek için, şırıngadan hava kabarcığı atılmamalıdır. Enjekte edilecek ilaç miktarınınhastanın vücut ağırlığına göre ayarlanması gerekiyorsa, enjeksiyondan önce fazla hacmin atılarakgerekli hacmin elde edilmesi için kullanıma hazır dereceli enjektörler kullanılmalıdır. Bazıdurumlarda enjektördeki derecelendirmeden dolayı tam doza ulaşmak mümkünolmayabilir, bu tipdurumlarda hacim en yakın dereceye yuvarlanmalıdır.

Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya kadar bırakılmamalıdır. Uygulamadansonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

Kendi kendine uygulama durumunda hastaya, ilaç kutusu ile birlikte verilen hasta kullanma talimatında yer alan talimatlara uyması tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Ağır böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri eksikliği nedeniyle, son evre böbrek hastalığı (kreatinin klirensi<15 mL/dak.) olan hastalar için enoksaparin sodyum önerilmemektedir.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-30 mL/dak. arasında) olan hastalarda doz tablosu

Endikasyon Doz rejimi Venöz tromboembolik hastalık profilaksisi Günde bir kez SC 2.000 IU (20 mg) DVT ve PE tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Kararsız angina ve NSTEMI tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Akut STEMI tedavisi (75 yaş altı hastalar) 1 x 3.000 IU (30 mg) IV bolus artı SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı ve dahasonra 24 saatte bir SC 100 IU/kg (1mg/kg) vücut ağırlığı

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve Orta Dereceli Böbrek Yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemeklebirlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiye edilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

STEMI hariç tüm endikasyonlar için, böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gerek yoktur (Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4). Yetmişbeş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisiiçin başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlangıç dozu subkütan yolla 12 saatte biruygulanan 75 IU/kg (0,75 mg/kg) olmalıdır (yalnızca ilk iki subkütan dozunun her biri içinmaksimum 7.500 IU (75 mg), ardından geriye kalan dozlar için 75 IU/kg (0,75 mg/kg) doz).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimi için Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4.

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) dahilolmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangibirine karşıaşırı duyarlılık,

• Son 100 gün içinde immün sistem aracılı heparin ilişkili trombositopeni (HIT) öyküsüveya dolaşımda antikor varlığı (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4)

• Klinik açıdan anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajik inme,gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı, yakın zamandageçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen ya da şüphelenilen özofageal varisler,arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar ya da majör intraspinal veyaintraserebral vasküler anormallikler dahil yüksek hemoraji riski olan durumlar

• Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında spinal ya da epiduralanestezi veya lokal-bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, ENOX için de potansiyel immünojenisite riski söz

konusudur.

Genel:

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz. Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlık, spesifik anti-Xa ve anti-IIa aktiviteleri, birim, dozajve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar. Bu da farmakokinetik ve ilişkili biyolojikaktivitelerinin (örn. antitrombin aktivitesi ve trombosit etkileşimleri) farklı olmasına yol açar. Buyüzden her ürünün spesifik kullanım şekline özellikle dikkat edilmesi ve talimatlara uyulmasıgerekmektedir.

Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) öyküsü (>100 gün):

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3). Antikorlarbirkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlarda enoksaparin sodyumkullanma kararı yalnızca dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra ve heparin dışıalternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesinin ardındanverilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi:

Antikor aracılı HIT riski DMAH'lerde de söz konusudur. Trombositopeni ortaya çıkarsa, genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlangıcını takip eden 5. ve 21. günler arasındagörülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu, tedavi sırasındaherhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısı ölçülmelidir. Hastalar busemptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursa birinci basamak hekimlerine bilgivermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlangıç değerinin %30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparin dışında alternatif başka bir antikoagülan tedavisine geçirilmelidir.

Hemoraji:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayin edilmelidir.

Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanama potansiyelinin arttığıaşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

- yakın tarihli iskemik inme,

- ağır arteriyel hipertansiyon,

- yakın tarihli diyabetik retinopati,

- nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçlar^ ıbifiikteıkul^an^fe(BkzmBölümı4.5).

Spinal/Epidural anestezi veya lomber ponksiyon:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateter veya iğnenin yerleştirilmesi ya daçıkarılması arasında en az profilaktik doz için 12 ve tedavi dozu için 24 saat bırakılmalıdır.Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının daha uzun olması düşünülebilir.

Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.

Enoksaparin sodyumun terapötik dozlarda uygulanmasından itibaren 24 saat içerisinde spinal/epidural anestezi veya lomber ponksiyon gerçekleştirilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcı paraliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylar günde bir kez 4000 IU(40 mg) veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadir olarak görülmektedir. Buolayların gerçekleşme riski, postoperatif kalıcı epidural kateterlerin kullanımı ile, non-steroidalanti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) gibi hemostazı etkileyen ilave ilaçların birlikte kullanımı ile,travmatik ya da tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile veya spinal cerrahi ya da spinalbiçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda daha fazladır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin/analjezinin veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak için ilacın farmakokinetikprofili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Epidural kateterin ya da lomber ponksiyonunyerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygun zaman enoksaparin sodyumun antikoagülanetkisinin düşük olduğu zamandır. Ancak her hastada yeterince düşük antikoagülan etkiyeulaşmak için gerekli zaman tam olarak bilinmemektedir. Kreatinin klirensi [15-30 mL/dakika]olan hastalar için, enoksaparin sodyumun eliminasyonu daha uzun olduğundan ekdeğerlendirmeler gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi ya da lomber enjeksiyon yöntemiyle antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motor defisitler (altekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesane disfonksiyonu gibi nörolojikbozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere sık izleme yapılmalıdır. Hastalara yukarıdakibelirti ve semptomların herhangi birini yaşamaları halinde derhal hekime bildirmeleri talimatıverilmelidir. Spinal hematom belirti veya semptomlarından kuşkulanılması halinde, hızlıca tanıkonulmalı ve omurilik dekompresyonu dahil olmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.

Deri nekrozu / Kutanöz vaskülit:

Deri nekrozu ve kutanöz vaskülit, düşük molekül ağırlıklı heparinler ile bildirilmiştir ve oluşması durumunda tedaviye hemen son verilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, Q dalgasız miyokard infarktüsü ve akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimi takiben kanama riskiniminimum düzeye indirmek için ENOX enjeksiyon dozları arasında bırakılması önerilen zamanaralıklarına kesin olarak uyulmalıdır. Bu, Perkütan Koroner Girişim sonrası ponksiyon bölgesindehemostaz elde edilmesi açısından önemlidir. El ile yapılan bir kompresyon yöntemininkullanılması durumunda, kılıf IV/subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyumenjeksiyonundan 6 saat sonra çıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisinin sürdürülmesidurumunda, planlanan bir sonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6 ila 8 saat geçmedenverilmemelidir. Girişim bölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri açısındangözlenmelidir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Akut enfektif endokardit:

Serebral kanama riski nedeniyle akut enfektif endokarditi olan hastalarda genellikle heparin kullanımı önerilmez.

Böyle bir kullanımın kesinlikle gerekli olduğu düşünülürse, karar yalnızca dikkatli bir bireysel fayda riski değerlendirmesinden sonra verilmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için enoksaparin sodyum enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskini azaltmak amacıylamekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin (günde iki kez 100 IU/kg (1mg/kg)) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapak blokajı ile sonuçlanan pıhtıgörülmüş ve bu sebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksi amacı ile enoksaparinuygulanan mekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlama sonrası raporlarda izole proteztromboz vakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlar tromboembolizmiçin yüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedir ve ayrıca trombosit agregasyonuyada fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTT ve ACT'deki artışlar ile enoksaparin sodyumun artanantitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyon yoktur ve dolayısıyla enoksaparinsodyumun aktivitesini izlemek için uygun ve güvenilir değildirler.

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için enoksaparin sodyum enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi için enoksaparinuygulanan mekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağı trombozu vakalarıbildirilmiştir. Altta yatan hastalıklar ve yetersiz klinik veriler gibi şaşırtıcı faktörler bu vakalarınincelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakaların bir kısmı trombozun maternal veya fetal ölüme yolaçtığı gebe kadınlardır.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik doz aralığında, kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte yaşlı hastalar (özellikle 80 yaş ve üzerindeki hastalar) terapötik doz aralığındakanama komplikasyonları açısından artan risk altında olabilirler. Akut ST-segment yükselmelimiyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi gören 75 yaş üzeri hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiyeedilir ve doz azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve anti-Xa aktivite ölçümü ilebiyolojik izleme düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri eksikliği nedeniyle son evre böbrek hastalığı (kreatinin klirensi<15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmemektedir.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatia^, gk^eftairo15mız30 imL/daktka) olan hastalarda enoksaparin Beigsödydffla rwaruzrka^^ 'âhfaffili rölçüde^artt^ğindan, terapötik verpröfHâktikrdozajr âfaırıa^iriçiar bir

dozaj ayarlanması önerilmektedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozaj ayarlanmasıönerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Enoksaparin sodyum, artan kanama riski nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Anti-Xa düzeylerinin izlenmesine dayanan doz ayarlaması, karaciğer sirozluhastalarda güvenilir değildir ve tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Düşük Kilo:

Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<57 kg) profilaktik dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruz kalmadaki artış, dahayüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiyeedilmektedir.

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm riski daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI > 30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak saptanmamıştır ve doz ayarlamasına yönelikbir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizm belirti ve semptomları açısındandikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hiperkalemi:

Heparinler özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve önceden var olan metabolik asidoz görülen ve potasyum düzeyini arttırdığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan (Bkz. Bölüm 4.5)hastalarda aldosteronun adrenal sekresyonunu baskılayarak hiperkalemiye neden olabilir (Bkz.Bölüm 4.8). Plazma potasyum düzeyi özellikle risk altındaki hastalarda düzenli olarakizlenmelidir.

Takip edilebilirlik:

Düşük molekül ağırlıklı heparinler biyobenzer olan biyolojik tıbbi ürünlerdir.

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanım önerilmez:

•

Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa, enoksaparin sodyum uygundurumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğinde kullanılmalıdır. Bu ajanlar arasındaaşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamatuvar dozlarda) ve ketorolak dahilNSAİ'ler.

- Diğer trombolitikler (örn. alteplaz, reteplaz, strepotkinaz, tenekteplaz, ürokinaz) veantikoagülanlar(Bkz. Bölüm 4.2)

Eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır:

Aşağıdaki ilaçlarla enoksaparin sodyum kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır:

•

Hemostazı etkileyen diğer ilûşiorgı^,

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

agregasyon inhibitörleri, klopidogrel, tiklopidin ve akut koroner sendromda endike olan glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kullanım sırasında kanama riskinden ötürü dikkatliolunmalıdır

- Dekstran 40

- Sistemik glukokortikoidler

•

Potasyum düzeylerini arttıran ilaçlar:

Serum potasyum düzeylerini arttıran tıbbi ürünlerle birlikte enoksaparin sodyum kullanımı sırasında hastaların dikkatli klinik ve laboratuvar takibi altında olması gerekir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgili herhangi bir bilgibulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparin sodyumunplasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır. Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyonaçısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır.

Gebe kadınlarda gebe olmayan kadınlaragöre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporoz riskinde artış olduğuna ilişkin genel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalp kapağı olan kadınlarlasınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Epidural anestezi planlanan kadınlarda işlem öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparin sodyumun oral emilimolasılığı düşüktür. ENOX emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENOX'un araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolitik komplikasyonlar açısından risk altındaki hastalarda ortopedik veyaabdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozunun profilaksisi için 1.776, hareket yeteneğişiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için 1.169,pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsızangina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1.578 ve akut ST-yükselmeli miyokardinfarktüsünün tedavisi için 10.176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Cerrahiyi takiben ya da hareket yeteneği ciddi şekilde kısıtlanmış akut hastalığıbulunan olgularda derin ven trombozu profilaksisi için kullanılan enoksaparin sodyum dozu,günde bir kez olmak üzere SC yolla 4.000 IU (40 mg)'dır. Pulmoner embolinin (PE) eşlik ettiğiveya etmediği derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan dozu ya da günde bir kez 150 IU/kg (1.5 mg/kg) subkütan dozu iletedavi edilmiştir. Kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için klinikçalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuş ve akut ST-yükselmelimiyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyum rejimi 3.000 IU'luk (30mg) IV bolusu takiben 12 saatte bir100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemoraji, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Yaygın: Hemoraji, hemorajik anemi *, trombositopeni, trombositoz

• Seyrek: Eozinofili *,tromboz ile birlikte immüno-alerjik trombositopeni olguları; bunlarınbazılarında tromboz ile birlikte organ enfarktüsü ya da ekstremite iskemisi görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Yaygın: Alerjik reaksiyon

• Seyrek: Şok dahil olmak üzere anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar *

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Baş ağrısı *

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Spinal hematom * (ya da nöroaksiyal hematom). Bu reaksiyonlar uzun süreli ya dakalıcı paraliz dahil değişik derecelerde nörolojik hasara yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıkları

• Çok yaygın: Hepatik enzim transaminazlar)

• Yaygın olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı *

• Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı *

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, kızarıklık

• Yaygın olmayan: Büllöz dermatit

• Seyrek: Alopesi (alopesi)*, kutanöz vaskülit*, genellikle enjeksiyon bölgesinde meydana gelen deri nekrozu* (bu fenomenlerden önce genellikle ağrılı ve infiltratif purpura ya daeritematöz plaklar görülmüştür), enjeksiyon bölgesinde nodüller* (kistik enoksaparin içeriğiolmayan enflamatuvar nodüller). Bu nodüller birkaç gün içinde iyileşmekte ve tedavininbırakılmasına yol açmamaktadırlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

• Seyrek: Uzun süreli tedavinin ardından osteoporoz * (tedavi süresi > 3 ay)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

• Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyonbölgesinde diğer reaksiyonlar (örn. ödem, hemoraji, aşırı duyarlılık, enflamasyon, kitle, ağrı yada reaksiyon)

• Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde deri nekrozu, lokal irritasyon

Araştırmalar

• Seyrek: Hiperkalemi * (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

*: Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers etkiler

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemoraji:

Bunlar arasında hastaların en fazla % 4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olguların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahi hastalarda hemorajikkomplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemoraji önemli bir klinikolaya yol açtığında ya da (2) hemoglobinde > 2 g/dl düşüşle birlikte gerçekleştiğinde veya > 2ünite kan ürünü transfüzyonu gerektirdiğinde. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler herdurumda majör kabul edilmiştir.

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkabilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif girişimler ya da hemostazı etkileyenilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

^a: örn. hematom, enjeksiyon bölgesi dışındaki ekimoz, yarada hematomu, hematüri, epistaksis vegastrointestinal kanama

Trombositopeni ve trombositoz

Sistem Organ Sınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığı veyokluğunda) Kararsız angına ve Qdalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMI hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Trombositoz^ Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni Çok yaygın: Trombositoz ^ Yaygın: Trombositopeni Yaygın olmayan: Trombositopeni Yaygın: Trombositoz^ Trombositopeni Çok seyrek: İmmüno-alerjik trombositopeni

PPediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Belirti ve semptomlar

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayı takiben enoksaparinsodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve Tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup,enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 100 IU (1 mg) enoksaparinsodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparin sodyum uygulanmasınınüstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikinci bir protamin dozunun gerekli olduğubelirlenmiş ise, 100 IU (1 mg) enoksaparin sodyum başına 0,5 mg protamin infüzyonuuygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra, protamin uygulanmasınagerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamin dozlarıyla dahi, enoksaparin sodyumunanti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralize edilmez (maksimum yaklaşık % 60). (Bkz.protamin tuzlarının reçete bilgileri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik ÖzeHİfelfeTg®- güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bu ürün bir biyobenzerdir.

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagülan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin madde sodyumtuzudur.

In vitro

saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlar arasındaki oran3,6'dır. Antikoagülan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık eder ve insanlarda antitrombotik aktivite sağlanır.

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.

Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagülasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vasküler endotelden kan dolaşımınavWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalma bulunmaktadır. Bu faktörlerin enoksaparinsodyumun genel antitrombotik etkisine katkı sağladıkları bilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrole göre 1,5

2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Cerrah^^le ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi

• Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hasta hastanedeyatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler ve taburculuksonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000 IU enoksaparin sodyum (n=90) ya da plasebokullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreli profilaksi sırasında DVT insidansıenoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlı ölçüde daha düşük bulunmuş ve PEbildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

	Enoksaparin Sodyum 4.000 IU (40 mg) gündebirkez SC n (%)	Plasebo günde bir kez SC n (%)
Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar	90 (100)	89 (100)
Total VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
• Total DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
• Proksimal DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı =0,008 #p değeri plaseboya karşı =0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, VTE'si olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262 hastaya başlangıçta hastanede yatış sırasında ^y@00iiUo(40ımg') iS©aen®ksaparin sodyum uygulanmış ve bu

'ar \i^urcueditdikfen'fonia^3''haftFsüreyle günde 'biPkezsc ^ yoııa4y0oO5IU(^ö ^mgf (n=^^i)

enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTE insidansı enoksaparin grubundahem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (% 16)'e karşı plasebo 45 (% 34,4); p=0,001) hem deproksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (% 6,1)'e karşı plasebo 28 (% 21,4); p < 0,001) için dahadüşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebo grupları arasında majör kanama açısındananlamlı fark belirlenmemiştir.

• Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi etkililikve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyle enoksaparin sodyum tedavisialmışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyle enoksaparin sodyum ya da plasebokullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31. günler arasındagerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomları gelişirse daha erken). Hastalar üç aysüreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasında dört hafta sürelienoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi ilekarşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır. Çiftkör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda % 12,0 (n=20) ve enoksaparinsodyum grubunda % 4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bu farklılık üçüncü ayda devametmiştir (% 13,8'e karşı % 5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlem fazında kanamaya da diğer komplikasyonlar açısından farklılık belirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi < 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 IU (20 mg) SC enoksaparin sodyum,günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebo karşılaştırmak amacıyla çiftkör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya kalp yetmezliği(NYHA Sınıfı III ya da IV); akut solunum yetmezliği ya da komplikasyonlu kronik solunumyetmezliği, akut enfeksiyonu, akut romatizmal hastalığı ve en az bir VTE risk faktörü (yaş > 75,kanser, geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığı ya dasolunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000 IU (40 mg)enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür.

Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Belg;

Enoksaparin sodyum 2.000 IU(20 mg)günde birkez SC n (%) Enoksaparin sodyum 4.000 IU(40 mg) günde birkez SC n (%) Plasebo n (%) Akut Hastalık Sırasında Tedavi Edilen Tüm Olgular 287 (100) 291(100) 288(100) Total VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) • Total DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) • Proksimal DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölüm bul^^aktadıTik imza ile imzalanmıştır. 3 ®opnğeğeri,'plasebo^M'fearşi*=0^000^®^^''^^^^^ Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 lU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayı sürdürmüştür. Total ve majörkanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda % 8,6 ve % 1,1, enoksaparin sodyum 2.000 lU (20mg) grubunda % 11,7 ve % 0,3 ve enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubunda ise % 12,6 ve% 1,7 olarak belirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığı çokmerkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarına randomizeedilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii) enoksaparinsodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin IV bolus (5,000 IU) vesonrasında sürekli infüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tüm hastalara aynı zamanda,enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk 72 saat içerisinde varfarinsodyum tedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR 2,0-3,0 olacak şekilde) ve bu tedavi90 gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisi minimum 5gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sine ulaşılana kadar sürdürülmüştür. Her ikienoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöz tromboembolizm riskini (DVT ve/veya PE) azaltmakaçısından standart heparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur. Aşağıdaki tabloda etkililik verilerisunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 150 IU/kg(1,5 mg/kg) gündebir kez SC n (%)	Enoksaparin sodyum 100 IU/kg(1 mg/kg) gündeiki kez SC n (%)	Heparin aPTT'ye göre ayarlı IV terapin (%)
PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tümDVT hastaları	298 (100)	312(100)	290 (100)
Total VTE (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
• Yalnızca DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
• Proksimal DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
• PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = venöz tromboembolik olay (DVT ve/veya PE) *Total VTE için tedavi farklarına ilişkin %95 güven aralığı: - Heparine karşı günde bir kez enoksaparin sodyum (-3,0 ila 3,5) - Heparine karşı 12 saatte bir enoksaparin sodyum (-4,2 ila 1,7).

Majör kanama sıklığı günde bir kez enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) grubunda % 1,7, günde bir kez enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) grubunda % 1,3 ve heparin grubunda %

2,1 olarak belirlenmiştir.

Kararsız angina ve ST-elevasyonsuz miyokard enfarktüsünün tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmaya kararsız anginanın akut fazında olan veya non-Q-dalgalı miyokard enfarktüsü geçiren 3.171 hasta katılmıştır. Bu hastalar asetilsalisilik asit ile birlikte(günde bir kez 100-325 mg) her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) SC enoksaparin sodyum ya daaPTT'ye göre ayarlanmış IV standart heparin almışlardır. Hastane tedavisi en az 2 gün ve en fazla8 gün uygulanmıştır ve tedavi klinik stabilizasyon, revaskülarizasyon, ya da taburculuğa kadarsürdürülmüştür. Hastalar en az 30 gün izlenmiştir. Heparin ile karşılaştırıldığında, enoksaparinsodyum angina pectoris, miyokard enfarktüsü ve ölümden oluşan kombine insidansı anlamlıölçüde azaltmıştır ve 14. gündeki insidans % 19,8'den % 16,6'ya düşmüştür (göreceli riskte %16,2'lik azalma). Kombine insidanstaki bu azalma 30 gün sonra da korunmuştur (% 23,3'den %19,8'e; göreceli riskte % 15 azalma).

Major kanamalarda anlamlı farklılık belirlenememiş, ancak SC enjeksiyon bölgesinde kanama daha sık bulunmuştur.

Akut ST-segment yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) tedavisi

Büyük ölçekli ve çok merkezli bir çalışmada fibrinolitik tedaviye uygun olan 20.479 STEMI hastası 48 saat süreyle 3.000 IU'luk (30 mg) tek IV bolus artı 100 IU/kg (1 mg/kg) SC doz veardından her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyum ya da aPTT'ye göreayarlanmış standart IV heparin kullanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca tüm hastalar en az30 gün süreyle asetilsalisilik asit ile tedavi edilmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar ve 75yaş ve üzerindeki yaşlı hastalarda enoksaparin sodyum dozu ayarlanmıştır. Subkütan yollauygulanan enoksaparin sodyum dozları hasta taburcu oluncaya kadar ya da maksimum sekiz günsüreyle (hangisi önce gerçekleşirse) uygulanmıştır.

4.716 hastaya çift-kör antitrombotik desteği altında perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Böylelikle, enoksaparin sodyum grubundaki hastalarda PCI daha önceki çalışmalardabelirlenmiş tedavi rejimi kullanılarak enoksaparin sodyum tedavisi sırasında (değişiklikyapılmaksızın) gerçekleştirilmiştir; buna göre son SC uygulama ile balonun şişirilmesi arasındakisüre 8 saatten az ise ek doz verilmemiş, son SC uygulama ile balonun şişirilmesi arasındaki süre 8saatten uzun ise 30 IU/kgIV bolus (0,3 mg/kg) enoksaparin sodyum verilmiştir.

Standart heparin ile karşılaştırıldığında enoksaparin sodyum primer sonlanım noktasını (randomizasyonu izleyen 30 gün içerisinde yineleyen miyokard enfarktüsü ya da herhangi birsebebe bağlı ölüm) anlamlı ölçüde azaltmıştır: enoksaparin sodyum grubunda % 9,9, standartheparin grubunda % 12 (göreceli riskte % 17 azalma; p < 0,001).

Etkililikle ilgili sonuçların bazılarında enoksaparin sodyumun sağladığı yararlar 48. saatte ortaya çıkmaya başlamış ve 48. saatte standart heparin ile karşılaştırıldığında yineleyen miyokardenfarktüsü için göreceli riskte % 35 azalma belirlenmiştir (p < 0,001).

Yaş, cinsiyet, enfarktüsün yerleşimi, diyabet öyküsü, geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tipi ve çalışma ilacıyla tedaviye kadar geçen süreye göre tanımlanan başlıcaalt- gruplarda enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde tutarlı yarar sağladığıbelirlenmiştir.

Randomizasyondan sonraki 30 gün içerisinde perkutanöz koroner girişim uygulanan hastalarda (göreceli riskte % 23 azalma) ya da medikal olarak tedavi edilen hastalarda(göreceli riskte % 15 azalma, etkileşim için p=0,27) enoksaparin sodyumun standart heparinegöre anlamlı tedavi yararı sağladığı görülmüştür.

Ölüm, yineleyen miyokard enfarktüsü ya da intrakraniyal yarardan oluşan 30 günlük bileşik sonlanım noktasına bakıldığında (net klinik yararı yansıtır) bu oranın enoksaparin sodyumgrubunda (% 10,1) heparin grubuna göre (% 12,2) anlamlı ölçüde daha düşük olduğu (p < 0,0001)ve enoksaparin sodyum lehine göreceli riskte % 17 azalma gerçekleştiği görülmüştür.

30. gündeki major kanama insidansı da enoksaparin sodyum grubunda (% 2,1) heparin grubuna (% 1,4) göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p < 0,0001). Enoksaparin sodyum grubunda (% 0,5)gastrointestinal kanama insidansı heparin grubuna göre (% 0,1) daha yüksek bulunmuş, bunakarşılık intrakraniyal kanama insidansının her iki grupta da benzer olduğu saptanmıştır(enoksaparin sodyum ile % 0,8 ve heparin ile % 0,7).

Enoksaparin sodyumun prirneBusonianımı iaoktası iMzerindaah^şt30 günde gösterdiği yararlı etki, 12 aylık izlem döneminde de korunmuştur.

Hepatik yetmezlik

Sirotik hastalarda (Child-Pugh sınıfı B-C) 4.000 lU (40 mg) enoksaparin sodyum kullanımına ilişkin literatür verilerine dayanarak, enoksaparin sodyumun portal ven trombozunu önlemekteetkili ve güvenli olduğu görülmektedir. Ancak literatür çalışmalarının bazı kısıtlı yönleriolabileceği unutulmamalıdır. Hepatik yetmezliği olan hastalarda kanama potansiyeli arttığından,enoksaparin sodyum bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) ve sirotik hastalarda(Child Pugh sınıfı A, B ya da C) resmi nitelikte doz bulma çalışması düzenlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esas olarak plazmaanti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIa aktivitesine göre araştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, validasyonu yapılmış amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparin sodyumun biyoyararlanımı % 100'e yakındır. Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 2.000 IU, 4.000 IU, 100 IU/kg ve 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1.5 mg/kg) dozlarınıntek subkütan uygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0,2, 0,4, 1,0 ve 1,3 anti-Xa IU/mL'yeulaşmaktadır.

3.000 IU (30 mg) dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1,16 IU/mL'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) ve sabit durum düzeylerinin% 88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabit duruma tedavinin ikinci günündeulaşılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4.000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık % 15daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. gün ulaşılmaktadır. Günde iki kez100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben sabit duruma 3.gün ile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık % 65 daha yüksek birortalama maruz kalma oranı ve sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/mL'lik ortalama pik ve tabandüzeyleri saptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür. Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SC uygulamalardansonra birikim görülmez.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütan uygulamadan yaklaşık3-4 saatsonra gözlenmekte ve günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) ve günde bir kez 150 IU/kg'ın (1,5mg/kg) tekrarlanan uygulanraa§j,nıventak^akinfiKasıyianm0,13 IU/mL ve 0,19 IU/mL'yeulaşmaktadır.

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmine yakındır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla sonderece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türlere metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klirensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik IV infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klirensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klirensi uygulanan dozun yaklaşık % 10'unu olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun % 40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylere kıyasla farklılıkgöstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birlikte düştüğünden, yaşlıhastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatik yetmezliğin şiddetindeki artış(Child- Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasında ilişki saptanmıştır. Bu azalmanın anasebebi, hepatik yetmezlikli hastalarda ATIII sentezindeki azalmaya bağlı olarak ATIIIdüzeylerinin de azalmasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyum klirensinin azaldığınıgöstermektedir.Sabit durumda eğri altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen anti- Xa maruz kalma,tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonra hafif böbrek yetmezliği(kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50mL/dakika) olan hastalarda küçük bir artış göstermektedir. Ağır böbrek yetmezliği (kreatininklirensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda ise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kezsubkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonra ortalama % 65 oranında anlamlı bir artışgöstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.2).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti- Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48 kg/m²) obezolmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Emaks(maksimum anti-Xa aktivitesi)artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla daha düşük bir kiloya göreayarlanmış klirens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 4.000 lU (40 mg) dozu takiben anti- Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığında düşük kilolukadınlarda (< 45 kg) % 52 ve düşük kilolu erkeklerde (< 57 kg) % 27 daha yüksek olduğusaptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hemodiyaliz:

25 IU, 50 IU ya da 100 IU/kg'lık tek IV dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mg/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzer bulunmuş, ancak EAAdeğerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eş zamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi dâhil olmak üzere

in vitroin vitroin vivo

sıçan kemik iliği kromozomal düzensizlik testindeklastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir. Gebe sıçan vetavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadar herhangi bir teratojeniketki veya fetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık subkütan toksisite araştırmalarında hem de10 mg/kg/gün dozuygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalık subkütan ve intravenöz toksisitearaştırmalarında hiçbir yan etki bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk Su

6.2 GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

İntravenöz (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ile güvenle uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Beig29°c'ninKaltıniak^^kö^^s^cakKğın9ao ^ambalajınds^^aklay^zi :i^zaötabı«da°sakiamayt«tz ve

dondurmayınız. Önceden doldurulmuş enjektörler tek kullanımlıktır; kullanılmayan kısım atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiPrimer ambalaj:

Şırınga haznesi: Tip I cam

Hipodermik iğne: Pasifleştirilmiş paslanmaz çelik iğne

İğne koruyucusu: Klorobutil Elastomer

Koruyucunun ucunda sert kauçuk: Polipropilen

Piston Tıpası: Klorobutil elastomeric tıpa

Piston kolu: Polipropilen, polistiren ya da polietilen olabilir.

Sekonder ambalaj:

1. Sekonder Ambalaj: PVC/Pet/Easypeel Blister

2. Sekonder Ambalaj: 280 g/m² Amerikan Blister karton kutuHer bir kutuda 2 veya 20 adet 0,6 ml'lik kullanıma hazır enjektör.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. TİC. AŞ.

Acıbadem Köftüncü Sokak No: 134718 Kadıköy/İSTANBUL Tel.: (216) 326 69 65Faks: (216) 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI:

253/20

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 05/11/2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

¹

3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu

3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu için, enoksaparin sodyum dereceli kullanıma hazır enjektörkullanılır ve enjektörde yalnızca 3.000 IU (30 mg) kalması için fazla hacim dışarıya boşaltılır.Sonrasında 3.000IU'luk (30 mg^^doz fhtpavtenöz'hâ¥içfneen^>ekte edilebilir.