Enox 10000 Anti-xa Iu/1,0 Ml Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENOX® 10000 anti-Xa IU/1,0 mL kullanıma hazır enjektör Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Enoksaparin sodyum: 1,0 ml'lik enjeksiyonluk çözelti 100 mg enoksaparin sodyum (10000 anti-Xa IU'ya eşdeğer) içerir.

Enoksaparin sodyum, domuz intestinal mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonu ile elde edilen biyobenzer olan bir biyolojik maddedir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ENOX yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

• Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dahil genel cerrahi geçirenler olmak üzere,orta ve yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde (venlerdepıhtı oluşumunun önlenmesi)

• Venöz tromboemboli riski yüksek akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddienfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıkları olan ve mobilitesiazalmış hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde

• Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektirme ihtimali olan pulmoneremboli hariç, pulmoner emboli tedavisinde

• Akut koroner sendrom:

• Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segmentyükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulananhastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün(STEMI) tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Belge Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Orta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi:

Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda, önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 2.000 IU'dur (20 mg). Enoksaparin sodyumun

2.000 lU'luk (20 mg) preoperatif başlanç dozunun (cerrahiden 2 saat önce), orta derecederiskli cerrahide etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemli derecede azalmış olanmobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiye devam edilmelidir.

• Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyum dozu, tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile günde bir kez verilen

4.000 IU 'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatif profilaksiye 12 saatten daha öncebaşlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş bir ortopedik cerrahiyi beklemekte olan yüksek risklihastalar), son enjeksiyon cerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı ve cerrahiden 12 saatsonra tekrar başlanmalıdır.

• Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiştromboprofilaksi önerilir.

• Kanser nedeniyle abdominal ya da pelvik cerrahi geçiren venöz tromboembolizm(VTE) riski yüksek hastalar için 4 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksiönerilir.

Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 4.000 IU'dur (40 mg).

Enoksaparin sodyum ile tedavi, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, en az 6 ila 14 gün uygulanır.14 günden uzun süren tedavinin faydası kanıtlanmamıştır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner emboli (PE) tedavisi

Enoksaparin sodyum subkütan (SC) enjeksiyon yoluyla günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) veya günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) dozunda uygulanabilir.

Tedavi rejimi, tromboemboli riski ve kanama riski değerlendirmesini de içerecek şekilde hekim tarafından yapılacak bireysel bir incelemeye dayanılarak seçilmelidir. VTE yinelemeriski düşük, komplikasyonsuz hastalarda günde bir kez 150 lU/kg'lık (1,5 mg/kg) doz rejimikullanılmalıdır. Obezite, semptomatik PE, kanser, yineleyen VTE veya proksimal (vena iliaca)trombozu olan hastalar gibi diğer tüm hastalarda günde iki kez 100 lU/kg'lık (1 mg/kg) dozrejimi kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum tedavisi ortalama 10 gün uygulanır. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyaliz sırasında tromboz oluşumunun engellenmesi:

Önerilen doz 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyumdur. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 50 lU/kg'a (0,5 mg/kg) ve tek vasküler giriş için 75lU/kg'a (0,75 mg/kg) azaltılmalıdır.

Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikle yeterli bir etkisağlanabilmektedir. Ancak fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda, örneğin normalden dahauzun bir seanstan sonra, 50 IU ila 100 lU/kg'lık (0,5 ila 1 mg/kg) ek bir doz uygulanabilir.

Profilaksi veya tedavi için ve hemodiyaliz seansı sırasında enoksaparin sodyum kullanan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Akut koroner sendrom: Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi ile akut STEMİ tedavisi:

Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, antitrombosit tedavisi ile kombinasyon halinde subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saatte bir uygulanan 100lU/kg'dır (1 mg/kg).

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2 - 8 gündür.

150-300 mg'lık başlanç oral yükleme dozu (asetilsalisilik asit kullanmamış ise) ve 75-325 mg/gün uzun dönem idame dozu alan, asetilsalisilik asitin kontrendike olmadığı tüm hastalarda,tedavi stratejisinden bağımsız olarak asetilsalisilik asit kullanılması önerilmektedir.

Akut STEMI tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, 3.000 IU'luk (30 mg) tek bir intravenöz (IV) bolus doz ile 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) SC doz ve ardından 12 saatte bir SCyoldan uygulanan 100 IU/kg (1 mg/kg) şeklindedir (ilk iki SC dozun her biri için maksimum10000 IU (100 mg)). Kontrendikasyon olmadığı sürece eş zamanlı olarak oral asetilsalisilik asit(günde bir kez 75 mg ila 325 mg) gibi uygun bir antitrombosit tedavi uygulanmalıdır.Tedavinin, hangisinin önce gerçekleşeceğine bağlı olarak 8 gün sürdürülmesi ya da hastanedentaburcu olunana kadar devam ettirilmesi önerilir. Enoksaparin sodyum bir trombolitik (fibrinspesifik veya değil) ile birlikte uygulandığında, fibrinolitik tedavinin 15 dakika öncesi ve 30dakika sonrası arasındaki bir zamanda verilmelidir.

• 75 yaş ve üzeri hastalarda dozaj için Bkz. “Geriyatrik Popülasyon”.

• PCI ile tedavi edilen hastalar için, SC yolla uygulanan son enoksaparin sodyum dozu balonunşişmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verildiyse, ek doza gerek yoktur. Eğer son SCuygulama, balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verildiyse 30 IU/kg'lık(0,3 mg/kg) IV bolus enoksaparin sodyum uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

ENOX, intramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Enoksaparin sodyum cerrahi sonrası venöz tromboembolik hastalık profilaksisi, DVT ve PE tedavisi, kararsız angina ve NSTEMI tedavisinde SC enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

• Akut STEMI için tedaviye tek IV bolus enjeksiyon ile başlanır ve hemen ardından SCenjeksiyon uygulanır.

• Hemodiyaliz sırasında ekstra korporeal dolaşımda tromboz oluşumunu önlemek için birdiyaliz devresinin arteriyel koluna uygulanır.

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektör, hemen kullanıma hazırdır.

İntravenöz (bolus) enjeksiyon tekniği (yalnızca akut STEMİ endikasyonu için):

Akut STEMİ için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkütanöz enjeksiyon uygulanmalıdır.

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğer ilaçlarla olası karışımını önlemeküzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla, enoksaparin sodyumun intravenöz bolusuygulamasının öncesinde ve sonrasında, seçilen intravenöz giriş yeterli miktarda serumfizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyle yıkanmalıdır. Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstrozya da normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ile güvenle uygulanabilir.

• 3.000 IU (30 mg) başlanç bolus dozu

3.000 IU (30 mg) başlanç bolus dozu için, enoksaparin sodyum dereceli kullanıma hazırenjektör kullanılır ve enjektörde yalnızca 3.000 IU (30 mg) kalması için fazla hacim atılır.Sonrasında bu 3.000 IU'lufe(30 ^gfdoas^^avenözh

atiç

ine ıdoğrudan enjekte edilebilir.

• SC yolla uygulanan son doz balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce

verildiğinde, PCI için ek bolus

PCI ile tedavi edilen hastalar için eğer son SC uygulama balon şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmişse, 30 IU/kg'lık ek bir bolus uygulanmalıdır.

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 300 IU/mL'ye (3 mg/mL) seyreltilmesi önerilmektedir.

6.000 IU'luk (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör ile, 300 IU/mL'lik (3mg/ml) bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 mL'lik bir infüzyon torbasıkullanılması önerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ya da su içinde % 5dekstroz kullanarak):

Bir enjektörle infüzyon torbasından 30 mL çekin ve bu sıvıyı atın. 6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20 mL'nin içineenjekte edin. Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamak içingereken seyreltilmiş çözelti hacmini bir enjektör ile çekin.

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (mL) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0,1] ya da aşağıdaki tablokullanılarak hesaplanabilir. Seyreltmenin kullanımdan hemen önce hazırlanmasıönerilmektedir.

Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim 300 IU (3 mg) /mL konsantrasyonunda tamamlanmış olur.

Belge Do

Ağırlık Gerekli doz 30 lU/kg (0,3 mg/kg) 300 IU (3 mg) / mL'lik nihai konsantrasyona seyreltildiğindeenjekte edilecek hacim [Kg] IU [mg] [mL] 45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5 120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 Bu belse, s IV42 elektronik imz 1 i14mzalanmıstır. ;n14'5 Kodu: 1Z\ /4350YnUyM0FyZlAxS3k0 f43(^NR Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 150 4500 45 15

Arteriyel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteriyel hattı yoluyla uygulanır.

Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş

•

Enoksaparin sodyum ve K vitamini antagonistleri (VKA) arasında geçiş

VKA'nın etkisini izlemek için klinik izlem ve laboratuvar testleri [Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen protrombin zamanı] yoğunlaştırılmalıdır.

VKA maksimum etkisine ulaşana kadar belirli bir zaman geçtiğinden, INR'nin art arda yapılan iki testte bu endikasyon için arzu edilen terapötik aralıkta kalmasını sağlamak için gereken süreboyunca enoksaparin sodyum tedavisine sabit dozda devam edilmelidir.

Hali hazırda VKA alan hastalar için, INR terapötik aralığın altına düştüğünde VKA tedavisi kesilmeli ve ilk enoksaparin sodyum dozu verilmelidir.

•

Enoksaparin sodyum ve direkt oral antikoagülan (DOAK) arasında geçiş

Hali hazırda enoksaparin sodyum alan hastalar için enoksaparin sodyum kullanımı durdurulmalı ve DOAK ürün bilgilerine göre, planlanan bir sonraki enoksaparin sodyum uygulamasından 0-2saat önce DOAK uygulamasına başlanır.

Hali hazırda bir DOAK kullanan hastalar için enoksaparin sodyumun ilk dozu bir sonraki DOAK dozunun alınma zamanında verilmelidir.

Spinal/epidural anestezi veya lomber ponksiyonda uygulama

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi veya lomber ponksiyon durumunda antikoagülasyon uygulamaya karar vermesi halinde, nöroaksiyal hematom riskinden dolayıdikkatli bir nörolojik izlem önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

-

Profilaksi için kullanılan dozlarda

Profilaktik dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 12 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır.

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 12 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirilmesi veya çıkarılması için zamanın en az 24 saat olacak şekilde iki katına çıkarılması değerlendirilmelidir.Ameliyattan 2 saat önce 2.000 IU (20 mg) enoksaparin sodyum başlanması, nöroaksiyel anesteziile uyumlu değildir.

-

Tedavi için kullanılan dozlarda

Küratif dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirilmesi arasında en az 24 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 24 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi [15-30] mL/dak. olan hastalar için, ponksiyon/katater yerleştirilmesi veya çıkarılması için zamanın en az 48 saat olacak şekilde iki katına çıkarılması değerlendirilmelidir.Günde iki kez doz alan hastalar (örneğin günde iki kez 75 IU/kg (0,75 mg/kg) ya da günde ikikez 100 IU/kg (1 mg/kg)) katater yerleştirme veya çıkarmadan önce yeterli bir gecikmeye imkantanımak için ikinci enoksaparin sodyum dozunu atlamalıdır.

^{Anti-Xa düze}y^{leri, bu za}maffi ein^okta^r^«^da„i^halgfliesâptâflâ^,i^{lir sevi}y^{ededir ve bu} g^ecikmeler nöroaksiyel hematomun olmayacağını garanti etmez.

Benzer şekilde spinal/epidural ponksiyondan veya katater çıkarıldıktan en az 4 saat sonrasına kadar enoksaparin sodyum kullanılmaması göz önünde bulundurulmalıdır. Bu gecikme, prosedürve hastanın risk faktörleri bağlamında tromboz ve kanama riski göz önünde bulundurularakyapılacak bir fayda-risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mg şırıngaları kullanırken ilaçkaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan hava kabarcıklarını dışarı atmayaçalışmayınız. Enjekte edilecek ilaç miktarının hastanın vücut ağırlığına göre ayarlanmasıgerekiyorsa, enjeksiyondan önce fazla hacmin atılarak gerekli hacmin elde edilmesi içinkullanıma hazır dereceli enjektörler kullanınız.

Bazı durumlarda enjektördeki derecelendirmeden dolayı tam doza ulaşmak mümkün olmayabilir, bu tip durumlarda hacimen yakın dereceye yuvarlanmalıdır.

Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya kadar bırakılmamalıdır.Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

Kendi kendine uygulama durumunda hastaya, ilaç kutusu ile birlikte verilen hasta kullanma talimatında yer alan talimatlara uyması tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Ağır böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri eksikliği nedeniyle, son evre böbrek hastalığı (kreatininklirensi <15 mL/dak.) olan hastalar için enoksaparin sodyum önerilmez.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi [15-30] mL/dak.) olan hastalarda doz tablosu

Endikasyon Doz rejimi Venöz tromboembolik hastalık profilaksisi Günde bir kez SC 2.000 IU (20 mg) DVT ve PE tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Kararsız angina ve NSTEMI tedavisi Günde bir kez SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı Akut STEMI tedavisi (75 yaş altı hastalar) 1 x 3.000 IU (30 mg) IV bolus artı SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı vedaha sonra 24 saatte bir SC 100 IU/kg (1mg/kg) vücut ağırlığı

Akut STEMI tedavisi (75 yaş üstü hastalar)	IV başlanç dozu yok, SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı ve daha sonra 24saatte bir SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücutağırlığı
Önerilen doz ayarlamaları hemodiyaliz endi	kasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve Orta Dereceli Böbrek Yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemeklebirlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiye edilmektedir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

STEMI hariç tüm endikasyonlar için, böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece yaşlı hastalarda doz azaltılmasına gerek yoktur (Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4).Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsütedavisi için başlanç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlanç dozu subkütan yolla 12saatte bir uygulanan 75 IU/kg (0,75 mg/kg) olmalıdır (yalnızca ilk iki subkütan dozunun her biriiçin maksimum 7.500 IU (75 mg), ardından geriye kalan dozlar için 75 IU/kg (0,75 mg/kg) doz).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimi için Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4.

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) dahilolmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerdenherhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Son 100 gün içinde immün sistem aracılı heparin ilişkili trombositopeni (HIT) öyküsüveya dolaşımda antikor varlığı (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4)

• Klinik açıdan anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajik inme,gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı, yakın zamandageçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen ya da şüphelenilen özofageal varisler,arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar ya da majör intraspinal veyaintraserebral vasküler anormallikler dahil yüksek hemoraji riski olan durumlar

• Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında spinal ya daepidural anestezi veya lokal-bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, ENOX için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Genel:

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz.

Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlık, spesifik anti-Xa ve anti-IIa aktiviteleri, birim, dozaj ve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar. Bu da farmakokinetik ve ilişkilibiyolojik aktivitelerinin (örn. antitrombin aktivitesi ve trombosit etkileşimleri) farklı olmasınayol açar. Bu yüzden her ürünün spesifik kullanım şekline özellikle dikkat edilmesi ve talimatlarauyulması gerekmektedir.

Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) öyküsü (>100 gün):

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Antikorlarbirkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlarda enoksaparin sodyumkullanma kararı yalnızca dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra ve heparin dışıalternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesinin ardındanverilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi:

Antikor aracılı HIT riski DMAH'lerde de söz konusudur. Trombositopeni ortaya çıkarsa, genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlancını takip eden 5. ve 21. günler arasındagörülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu, tedavi sırasındaherhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısı ölçülmelidir.

Hastalar bu semptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursa birinci basamak hekimlerine bilgi vermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlanç değerinin % 30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparin dışında alternatifbaşka bir antikoagülan tedavisine geçirilmelidir.

Hemoraji:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayin edilmelidir.Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanamapotansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

- yakın tarihli iskemik inme,

- ağır arteriyel hipertansiyon,

- yakın tarihli diyabetik retinopati,

- nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

Spinal/Epidural anestezi veya lomber ponksiyon:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateter veya iğnenin yerleştirilmesiya da çıkarılması arasında en az profilaktik doz için 12 ve tedavi dozu için 24 saatbırakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının daha uzun olması

8

düşünülebilir.

Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.

Enoksaparin sodyumun terapötik dozlarda uygulanmasından sonraki 24 saat içerisinde spinal/epidural anestezi veya lomber ponksiyon gerçekleştirilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3).Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcıparaliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylar günde bir kez 4000IU (40 mg) veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadir olarak görülmektedir.Bu olayların gerçekleşme riski, postoperatif kalıcı epidural kateterlerin kullanımı ile, non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) gibi hemostazı etkileyen ilave ilaçların birliktekullanımı ile, travmatik ya da tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile veya spinal cerrahiya da spinal biçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda daha fazladır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin/analjezinin veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak için ilacınfarmakokinetik profili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Epidural kateterin ya da lomberponksiyonun yerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygun zaman enoksaparin sodyumunantikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır. Ancak her hastada yeterince düşük antikoagülanetkiye ulaşmak için gerekli zaman tam olarak bilinmemektedir.

Kreatinin klirensi [15-30 mL/dakika] olan hastalar için, enoksaparin sodyumun eliminasyonu daha uzun olduğundan ek değerlendirmeler gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi ya da lomber enjeksiyon yöntemiyle antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motordefisitler (alt ekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesane disfonksiyonugibi nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere sık izleme yapılmalıdır.Hastalara yukarıdaki belirti ve semptomların herhangi birini yaşamaları halinde derhal hekimebildirmeleri talimatı verilmelidir. Spinal hematom belirti veya semptomlarındankuşkulanılması halinde, hızlıca tanı konulmalı ve omurilik dekompresyonu dahil olmak üzeretedaviye başlanılmalıdır.

Deri nekrozu/kutanöz vaskülit:

Deri nekrozu ve kutanöz vaskülit, düşük molekül ağırlıklı heparinler ile bildirilmiş olup bu tip durumlarda tedavi derhal kesilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, Q dalgasız miyokard infarktüsü ve akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulananvasküler girişimi takiben kanama riskiniminimum düzeye indirmek için ENOX enjeksiyon dozları arasında bırakılması önerilen zamanaralıklarına kesin olarak uyulmalıdır. Bu, Perkütan Koroner Girişim sonrası ponksiyonbölgesinde hemostaz elde edilmesi açısından önemlidir. El ile yapılan bir kompresyonyönteminin kullanılması durumunda, kılıfIV/subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyumenjeksiyonundan 6 saat sonra çıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisinin sürdürülmesidurumunda, planlanan bir sonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6 ila 8 saat geçmedenverilmemelidir. Girişim bölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri açısındangözlenmelidir.

Akut enfektif endokardit:

Akut enfektif endokarditi olan hastalarda heparin kullanımı serebral hemoraji riski nedeniyle genellikle önerilmez. Böyle bir kullanımın kesinlikle gerekli olduğu düşünülürse, karar yalnızcadikkatli bir bireysel fayda risk değerlendirmesinden sonra verilmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için enoksaparin sodyum enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskini azaltmakamacıyla mekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin (günde iki kez 100IU/kg (1 mg/kg)) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapak blokajı ile sonuçlananpıhtı görülmüş ve bu sebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksi amacı ileenoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlama sonrasıraporlarda izole protez tromboz vakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak protezi olan gebekadınlar tromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedir ve ayrıca trombositagregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerinde herhangi bir etkisibulunmamaktadır. Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) veACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir.

aPTT ve ACT'deki artışlar ile enoksaparin sodyumun artan antitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyon yoktur ve dolayısıyla enoksaparin sodyumun aktivitesini izlemek içinuygun ve güvenilir değildirler.

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için enoksaparin sodyum enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi için enoksaparinuygulanan mekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağı trombozu vakalarıbildirilmiştir. Altta yatan hastalıklar ve yetersiz klinik veriler gibi şaşırtıcı faktörler bu vakalarınincelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakaların bir kısmı trombozun maternal veya fetal ölümeyol açtığı gebe kadınlardır.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik doz aralığında ile kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte yaşlı hastalar (özellikle 80 yaş ve üzerindeki hastalar)terapötik doz aralığında kanama komplikasyonları açısından artan risk altında olabilirler. AkutST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi gören 75 yaş üzeri hastalardadikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve doz azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve anti-Xa aktivite ölçümü ilebiyolojik izleme düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri eksikliği nedeniyle son evre böbrek hastalığı (kreatininklirensi <15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15- 30 mL/dakika) olan hastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik ve profilaktik dozaj sınırları içinbir dozaj ayarlanması önerilmektedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi .50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozaj ayarlanması

^ ^ ^^Bubelge, güvemi eleKironiK miza ile imzalanmıştır.^J J

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Karaciğer yetmezliği:

Kanama potansiyeli arttığından karaciğer yetmezliği olan hastalarda enoksaparin sodyum dikkatli kullanılmalıdır.

Anti-Xa düzeylerinin izlenmesine dayanan doz ayarlaması, karaciğer sirozlu hastalarda güvenilir değildir ve önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2).

Düşük Kilo:

Düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) ve düşük kilolu erkeklerde (<57 kg) profilaktik dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruz kalmadaki artış, dahayüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiyeedilmektedir.

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm riski daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI > 30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak belirlenmemiştir ve doz ayarlamasınayönelik bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizm belirti ve semptomlarıaçısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hiperkalemi:

Heparinler özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve önceden var olan metabolik asidoz görülen ve potasyum düzeyini arttırdığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan (Bkz. Bölüm 4.5)hastalarda aldosteronun adrenal sekresyonunu baskılayarak hiperkalemiye neden olabilir (Bkz.Bölüm 4.8). Plazma potasyum düzeyi özellikle risk altındaki hastalarda düzenli olarakizlenmelidir.

Takip edilebilirlik:

Düşük molekül ağırlıklı heparinler biyobenzer olan biyolojik tıbbi ürünlerdir.

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanım önerilmez:

•

Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa, enoksaparinsodyum uygun durumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğinde kullanılmalıdır.

Bu ajanlar arasında aşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamatuvar dozlarda) ve ketorolak dahil olmaküzere NSAİ'ler.

- Diğer trombolitikler (örn. alteplaz, reteplaz, strepotkinaz, tenekteplaz, ürokinaz) veantikoagülanlar(Bkz. Bölüm 4.2)

Eş zamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır:

Aşağıdaki ilaçlarla enoksaparin sodyum kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır:

•

Hemostazı etkileyen diğer ilaçlar:

-

Anti-agregan dozlarda (kardiyak koruma) kullanılan asetilsalisilik asit dahil trombositagregasyon inhibitörleri, klopidogrel, tiklopidin ve akut koroner sendromda endike olanglikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kullanım sırasında kanama riskinden ötürüdikkatli olunmalıdır

- Sistemik glukokortikoidler

•

Potasyum düzeylerini arttıran ilaçlar:

Serum potasyum düzeylerini arttıran tıbbi ürünlerle birlikte enoksaparin sodyum kullanımı sırasında hastaların dikkatli klinik ve laboratuvar takibi altında olması gerekir. (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.8).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgili herhangi bir bilgibulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparin sodyumunplasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyon açısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır. Gebe kadınlarda gebeolmayan kadınlara göre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporoz riskinde artış olduğunailişkin genel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalp kapağı olan kadınlarla sınırlıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Epidural anestezi planlanan kadınlarda işlem öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparin sodyumun oral emilimolasılığı düşüktür. ENOX emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENOX'un araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir.

^{Bunlar, tromboembolik k}ompiikasyeonlırtrâsisifi^daenmri?a^km#^lr^{tındaki hastalarda ort}°p^{edik ve}y^a

Belge Dcgbdomınal leerrah^^ntakibenı zderinrıvenstBombozununTpfıofılaksiısi :/iç^ .1rS76^o\har£e^ketit(y@teneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için1.169, pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için

12

559, kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1.578 ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için 10.176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Cerrahi geçiren ya da hareket yeteneği ciddi şekilde kısıtlanmış akuthastalığı bulunan olgularda derin ven trombozu profilaksisi için kullanılan enoksaparin sodyumdozu günde bir kez olmak üzere SC yolla 4.000 IU (40 mg)'dır. Pulmoner embolinin (PE) eşlikettiği veya etmediği derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan dozu ya da günde bir kez 150 IU/kg (1.5 mg/kg)subkütan dozu ile tedavi edilmiştir. Kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsününtedavisi için klinik çalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuş veakut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyumrejimi 3.000 IU'luk (30 mg) IV bolusu takiben 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütanolmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemorajiler, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yayn (> 1/10); yayn (> 1/100 ila < 1/10); yayn olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Yayn: Hemoraji, hemorajik anemi ¹, trombositopeni, trombositoz

• Seyrek: Eozinofili ¹,tromboz ile birlikte immüno-alerjik trombositopeni olguları; bunlarınbazılarında tromboz ile birlikte organ enfarktüsü ya da ekstremite iskemisi görülmüştür(Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Yayn: Alerjik reaksiyon

• Seyrek: Şok dahil olmak üzere anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar ¹

Sinir sistemi hastalıkları

• Yayn: Baş ağrısı ¹

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Spinal hematom ¹ (ya da nöroaksiyal hematom). Bu reaksiyonlar uzun süreli ya dakalıcı paraliz dahil değişik derecelerde nörolojik hasara yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıkları

• Çok yayn: Karaciğer enzimlerinde artış (çoğunlukla normalin üst limitinden >3 katyüksek transaminazlar)

• Yayn olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı ¹

• Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı ¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Yayn: Ürtiker, kasıntı^ktzarıkfik¹

Belge Do

• Yayn olmayan: Büllöz dermatitmeydana gelen deri nekrozu* (bu fenomenlerden önce genellikle ağrılı ve infiltratif purpuraya da eritematöz plaklar görülmüştür), enjeksiyon bölgesinde nodüller* (kistik enoksapariniçeriği olmayan enflamatuvar nodüller). Birkaç gün içinde iyileşmekte ve tedavininbırakılmasına yol açmamaktadırlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

• Seyrek: Uzun süreli tedavinin ardından osteoporoz * (tedavi süresi > 3 ay)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

• Yayn: Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyon bölgesindediğer reaksiyonlar (örn. ödem, hemoraji, aşırı duyarlılık, enflamasyon, kitle, ağrı ya dareaksiyon)

• Yayn olmayan: Enjeksiyon bölgesinde deri nekrozu, lokal irritasyon

Araştırmalar

• Seyrek: Hiperkalemi * (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

*: Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers etkiler

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemorajiler

Bunlar arasında hastaların en fazla % 4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olguların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahi hastalarda hemorajikkomplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemoraji anlamlı bir klinikolaya yol açtığında ya da (2) hemoglobinde > 2 g/dl düşüşle birlikte gerçekleştiğinde veya > 2ünite kan ürünü transfüzyonu gerektirdiğinde. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler herdurumda major kabul edilmiştir.

Diğer antikoagülanlarda olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkabilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif girişimler ya da hemostazıetkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Sistem OrganSınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığında veyokluğunda) Kararsız angina ve Q dalgasızMI hastalarındatedavi Akut STEMI hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yayn: Hemoraji “ Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji Yayn; Hemoraji “ Çok yayn: Hemoraji “ Yayn olmayan: İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji Yayn: Hemoraji “ Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji Yayn: Hemoraji “ Yayn olmayan; İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji

a : örn. hematom, enjeksiyon bölgesi dışındaki ekimoz, yarada hematom, hematüri, epistaksis ve gastrointestinal kanama

Sistem Organ Sınıfı Cerrahi hastalarda profilaksi Medikal hastalarda profilaksi DVT (PE varlığı veyokluğunda) Kararsız angina ve Qdalgasız MIhastalarındatedavi Akut STEMI hastalarında tedavi Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yayn: Trombositoz^ Yayn: Trombositopeni Yayn olmayan; Trombositopeni Çok yayn : Trombositoz ^ Yayn: Trombositopeni Yayn olmayan; Trombositopeni Yayn: Trombositoz^ Trombositopeni Çok seyrek: İmmüno-alerjik trombositopeni

^: Trombosit artışı >400 G/L

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Belirti ve semptomlar

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayı takiben enoksaparinsodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve Tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup,enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 100 IU (1 mg) enoksaparinsodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparin sodyum uygulanmasınınüstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikinci bir protamin dozunun gerekli olduğubelirlenmiş ise, 100 IU (1 mg) enoksaparin sodyum başına 0,5 mg protamin infüzyonuuygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra, protamin uygulanmasınagerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamin dozlarıyla dahi, enoksaparinsodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralize edilmez (maksimum yaklaşık %60). (Bkz. protamin tuzlarının reçete bilgileri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

İD " " U* U* UA'

Bu ürün bir biyobenzerdir.

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagülan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin madde sodyumtuzudur.

In vitro

saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlararasındaki oran 3,6'dır. Antikoagülan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık eder veinsanlarda anti-trombotik aktivite sağlanır.

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.

Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagülasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vasküler endotelden kandolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalma bulunmaktadır. Bu faktörlerinenoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisine katkı sağladıkları bilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrole göre1,5-2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Cerrah^^le ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi

• Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hastahastanede yatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler vetaburculuk sonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000 IU enoksaparin sodyum (n=90)ya da plasebo kullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreli profilaksisırasında DVT insidansı enoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlı ölçüde dahadüşük bulunmuş ve PE bildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

	Enoksaparin sodyum4.000 IU (40mg) günde birkez SC n(%)	Plasebo günde bir kez SCn (%)
Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar	90 (100)	89 (100)
Total VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
• Total DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
• Proksimal DVT (%)	5 (5 6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı =0,008 #p değeri plaseboya karşı =0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, .VTE'si. olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262

*i ^öUDelge, güvemi eieKtromc imza ile imzalanmıştır^®

Belge Dthasayaodbıaş^ıançtanhaısta^ade s:yat^ystrasında 43Û00raiIUAd(40htfp:g)wSCrkfnoksıapaniffltcBoıdyum uygulanmış ve bu hastalar taburcu edildikten sonra 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000IU (40 mg) (n=131) enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilde randomizeedilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTE insidansıenoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (% 16)'e karşı plasebo 45 (%

34.4) ; p=0,001) hem de proksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (% 6,1)'e karşı plasebo 28 (%

21.4) ; p < 0,001) için daha düşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebo gruplarıarasında majör kanama açısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

• Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi etkililikve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyle enoksaparin sodyumtedavisi almışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyle enoksaparin sodyum ya daplasebo kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31. günler arasındagerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomları gelişirse daha erken). Hastalar üç aysüreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasında dört hafta sürelienoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi ilekarşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır. Çiftkör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda % 12,0 (n=20) veenoksaparin sodyum grubunda % 4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bu farklılık üçüncüayda devam etmiştir (% 13,8'e karşı % 5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlemfazında kanama ya da diğer komplikasyonlar açısından farklılık belirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi < 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 IU (20 mg) SC enoksaparinsodyum, günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebo karşılaştırmakamacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya kalpyetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da IV); akut solunum yetmezliği ya da komplikasyonlu kroniksolunum yetmezliği, akut enfeksiyonu, akut romatizmal hastalığı ve en az bir VTE risk faktörü(yaş > 75, kanser, geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığıya da solunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000 IU (40mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlı ölçüdedüşürmüştür. Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

Belge Do

Enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg) günde bir kez SCn (%) Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) günde bir kez SCn (%) Plasebo n (%) Akut Hastalık Sırasında TedaviEdilenTüm Olgular 287 (100) 291(100) 288(100) Total VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9) • Total DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9) • Proksimal DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE ve tromboembolik kökenli olduğu dügünülenölüft ;n4amaVodu: l,ZW^akrUrUJyM0FyZrÂxS3kUYnÛyQ3NR Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglik-titck-ebys * p değeri, plaseboya karşı =0,0002

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 lU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayı sürdürmüştür. Total vemajör kanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda % 8,6 ve % 1,1, enoksaparin sodyum 2.000IU (20 mg) grubunda % 11,7 ve % 0,3 ve enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg)grubunda ise %12,6 ve % 1,7 olarak belirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığı çokmerkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarına randomizeedilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii) enoksaparinsodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin IV bolus (5,000 IU) vesonrasında sürekli infüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tüm hastalara aynı zamanda,enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk 72 saat içerisinde varfarinsodyum tedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR 2,0-3,0 olacak şekilde) ve butedavi 90 gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisiminimum 5 gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sine ulaşılana kadarsürdürülmüştür. Her iki enoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöz tromboembolizm riskini(DVT ve/veya PE) azaltmak açısından standart heparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur.Aşağıdaki tabloda etkililik verileri sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 150 IU/kg(1,5 mg/kg) gündebir kez SC n (%)	Enoksaparin sodyum 100 IU/kg(1 mg/kg) gündeiki kez SC n (%)	Heparin aPTT'ye göreayarlı IV Terapi n (%)
PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tümDVT hastaları	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Total VTE (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
• Yalnızca DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
• Proksimal DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
• PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = venöz tromboembolik olay (DVT ve/veya PE) *Total VTE için tedavi farklarına ilişkin %95 güven aralığı: - Heparine karşı günde bir kez enoksaparin sodyum (-3,0 ila 3,5) - Heparine karşı 12 saatte bir enoksaparin sodyum (-4,2 ila 1,7).

Majör kanama sıklığı günde bir kez enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) grubunda % 1,7, günde bir kez enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) grubunda % 1,3 ve heparingrubunda % 2,1 olarak belirlenmiştir.

Kararsız angina ve ST-elevasyonsuz miyokard enfarktüsünün tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmaya kararsız anginanın akut fazında olan veya non-Q-dalgalı miyokard enfarktüsü geçiren 3.171 hasta katılmıştır. Bu hastalar asetilsalisilik asit ile birlikte(günde bir kez 100-325 mg) her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) SC enoksaparin sodyum yada aPTT'ye göre ayarlanmış IV standart heparin almışlardır. Hastane tedavisi en az 2 gün ve enfazla 8 gün uygulanmıştır ve tedavi klinik stabilizasyon, revaskülarizasyon, ya da taburculuğakadar sürdürülmüştür. Hastalar en az 30 gün izlenmiştir. Heparin ile karşılaştırıldığında,enoksaparin sodyum angina pectoris, miyokard enfarktüsü ve ölümden oluşan kombine

. . , ,, Bu befge güvenli elektronik irnza ile imzalanmıştır.ı/-vr»5in/

Belge Dj^idaft§bu: hnlamlhjYö^üdezıazlltmişır)3ive 14. Bgöftde?kdriffis^awsww%ki^9g^.deiiik%ekt6y6 ya düşmüştür (göreceli riskte % 16,2'lik azalma). Kombine insidanstaki bu azalma 30 gün sonra dakorunmuştur (% 23,3'den % 19,8'e; göreceli riskte % 15 azalma).

Major kanamalarda anlamlı farklılık belirlenememiş, ancak SC enjeksiyon bölgesinde kanama daha sık bulunmuştur.

Akut ST-segment yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMİ) tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmada fibrinolitik tedaviye uygun olan 20.479 STEMI hastası 48 saat süreyle 3.000 IU'luk (30 mg) tek IV bolus artı 100 IU/kg (1 mg/kg) SC doz ve ardından her12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyum ya da aPTT'ye göre ayarlanmış standartIV heparin kullanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca tüm hastalar en az 30 gün süreyleasetilsalisilik asit ile tedavi edilmiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ve > 75 yaşındakihastalarda enoksaparin sodyum dozu ayarlanmıştır. Subkütan yolla uygulanan enoksaparinsodyum dozları hasta taburcu oluncaya kadar ya da maksimum sekiz gün süreyle (hangisi öncegerçekleşirse) uygulanmıştır.

4.716 hastaya çift-kör antitrombotik desteği altında perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Böylelikle, enoksaparin sodyum grubundaki hastalarda PCI daha önceki çalışmalardabelirlenmiş tedavi rejimi kullanılarak enoksaparin sodyum tedavisi sırasında (değişiklikyapılmaksızın) gerçekleştirilmiştir; buna göre son SC uygulama ile balonun şişirilmesiarasındaki süre 8 saatten az ise ek doz verilmemiş, son SC uygulama ile balonun şişirilmesiarasındaki süre 8 saatten uzun ise 30 IU/kg IV bolus (0,3 mg/kg) enoksaparin sodyumverilmiştir.

Standart heparin ile karşılaştırıldığında enoksaparin sodyum primer sonlanım noktasını (randomizasyonu izleyen 30 gün içerisinde yineleyen miyokard enfarktüsü ya da herhangi birsebebe bağlı ölüm) anlamlı ölçüde azaltmıştır: enoksaparin sodyum grubunda % 9,9, standartheparin grubunda % 12 (göreceli riskte % 17 azalma; p < 0,001).

Etkililikle ilgili sonuçların bazılarında enoksaparin sodyumun sağladığı yararlar 48. saatte ortaya çıkmaya başlamış ve 48. saatte standart heparin ile karşılaştırıldığında yineleyenmiyokard enfarktüsü için göreceli riskte % 35 azalma belirlenmiştir (p < 0,001).

Yaş, cinsiyet, enfarktüsün yerleşimi, diyabet öyküsü, geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tipi ve çalışma ilacıyla tedaviye kadar geçen süreye göre tanımlananbaşlıca alt-gruplarda enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde tutarlı yararsağladığı belirlenmiştir.

Randomizasyondan sonraki 30 gün içerisinde perkutanöz koroner girişim uygulanan hastalarda (göreceli riskte % 23 azalma) ya da medikal olarak tedavi edilen hastalarda (göreceli riskte % 15azalma, etkileşim için p=0,27) enoksaparin sodyumun standart heparine göre anlamlı tedaviyararı sağladığı görülmüştür.

Ölüm, yineleyen miyokard enfarktüsü ya da intrakraniyal yarardan oluşan 30 günlük bileşik sonlanım noktasına bakıldığında (net klinik yararı yansıtır) bu oranın enoksaparin sodyumgrubunda (% 10,1) heparin grubuna göre (% 12,2) anlamlı ölçüde daha düşük olduğu (p <0,0001) ve enoksaparin sodyum lehine göreceli riskte % 17 azalma gerçekleştiği görülmüştür.

30. gündeki major kanama insidansı da enoksaparin sodyum grubunda (% 2,1) heparin grubuna (% 1,4) göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p < 0,0001). Enoksaparin sodyum grubunda (%0,5) gastrointestinal kanama insidansı heparin grubuna göre (% 0,1) daha yüksek bulunmuş,buna karşılık intrakraniyal kanama insidansının her iki grupta da benzer olduğu saptanmıştır(enoksaparin sodyum ile % 0,8 ve heparin ile % 0,7).

Enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde ilk 30 günde gösterdiği yararlı etki, 12 aylık izlem döneminde de

Belge Do

Hepatik yetmezlik

Sirotik hastalarda (Child-Pugh sınıfı B-C) 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum kullanımına

19

ilişkin literatür verilerine dayanarak, enoksaparin sodyumun portal ven trombozunu önlemekte etkili ve güvenli olduğu görülmektedir. Ancak literatür çalışmalarının bazı kısıtlı yönleriolabileceği unutulmamalıdır. Hepatik yetmezliği olan hastalarda kanama potansiyeli arttığından,enoksaparin sodyum bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) ve sirotikhastalarda (Child Pugh sınıfı A, B ya da C) resmi nitelikte doz bulma çalışmasıdüzenlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esas olarakplazma anti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIa aktivitesine görearaştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, validasyonu yapılmış amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparin sodyumun biyoyararlanımı % 100'e yakındır.

Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 2.000 IU, 4.000 IU, 100 IU/kg ve 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1,5mg/kg) dozlarının tek subkütan uygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0,2, 0,4, 1,0 ve 1,3anti-Xa IU/mL'ye ulaşmaktadır.

3.000 IU (30 mg) dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1,16 IU/mL'lik başlanç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) ve sabit durumdüzeylerinin % 88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabit duruma tedavininikinci gününde ulaşılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4.000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık% 15 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. gün ulaşılmaktadır.Günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takibensabit duruma 3. gün ile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık% 65 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ve sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/mL'likortalama pik ve taban düzeyleri saptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür. Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SC uygulamalardansonra birikim görülmez.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum ,anti-IIa aktivitesi subkütan uygulamadan yaklaşık 3-4Belge Dtsaaim&oara g©zlanmekteMv%®üBâeoiktj5ke®R100 IU/kge(^lkimg/ıkg)ttvfe/ıgündebifokeagk5ftcIU/kg'ın(1,5 mg/kg) tekrarlanan uygulanmasını takiben sırasıyla 0,13 IU/mL ve 0,19 IU/mL'yeulaşmaktadır.

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmine yakındır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türlere metabolizeolmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klirensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik IV infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klirensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klirensi uygulanan dozun yaklaşık % 10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun % 40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylere kıyasla farklılıkgöstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birlikte düştüğünden, yaşlıhastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm4.2).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatik yetmezliğin şiddetindeki artış(Child-Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasında ilişki saptanmıştır. Bu azalmanın anasebebi, hepatik yetmezlikli hastalarda ATIII sentezindeki azalmaya bağlı olarak ATIIIdüzeylerinin de azalmasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyum klirensininazaldığını göstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen anti- Xamaruz kalma, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonra hafifböbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) ve orta derecede böbrek yetmezliği(kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) olan hastalarda küçük bir artış göstermektedir. Ağır böbrekyetmezliği (kreatinin klirensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda ise, sabit durumda EAA,tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg) dozlarından sonra ortalama % 65 oranındaanlamlı bir artış göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.2).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti- Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48 kg/m²) obezolmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Emaks (maksimum anti-Xa aktivitesi)artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla daha düşük bir kiloya göre

^{ayarlanmış klirens söz konus}^^^u|'.güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DtKiloyagörezayarlan'fflâmcf'jdozuygölıartdığinda, teke birrstthkiötantt45.:000wIUk(;4öomg)ıdi&zu gtakiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığında düşük kilolu

kadınlarda (< 45 kg) % 52 ve düşük kilolu erkeklerde (< 57 kg) % 27 daha yüksek olduğu saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hemodiyaliz:

25 lU, 50 lU ya da 100 IU/kg'lık tek IV dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mg/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzer bulunmuş, ancak EAAdeğerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eş zamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde herhangi bir mutajenik aktivite göstermemiştir. Ayrıca

in vitro

insan lenfositkromozomal düzensizlik testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomal düzensizlik testindeklastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir. Gebe sıçan vetavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadar herhangi bir teratojeniketki veya fetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık subkütan toksisite araştırmalarında hem de 10mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalık subkütan veintravenöz toksisite araştırmalarında hiçbir yan etki bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk Su

6.2 GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

İntravenöz (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ile güvenle uygulanabilir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Dt^âRC'ıifluallındaıkij laccak^ığınaa nvş oa^alajındaı^aktayAnta; hQondurmayintztr/sagiik-titck-ebys

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiPrimer ambalaj:

Şırınga haznesi: Tip I cam

Hipodermik iğne: Pasifleştirilmiş paslanmaz çelik iğne

İğne koruyucusu: Klorobutil Elastomer

Koruyucunun ucunda sert kauçuk: Polipropilen

Piston Tıpası: Klorobutil elastomeric tıpa

Piston kolu: Polipropilen, polistiren ya da polietilen olabilir.

Sekonder ambalaj:

1. Sekonder Ambalaj: PVC/Pet/Easypeel Blister

2. Sekonder Ambalaj: 280 g/m² Amerikan Blister karton kutuHer bir kutuda 2 veya 20 adet 1,0 ml'lik kullanıma hazır enjektör.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. TİC. AŞ.

Acıbadem Köftüncü Sokak No: 134718 Kadıköy/İSTANBUL Tel.: (216) 326 69 65Faks: (216) 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI:

253/22

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 05.11.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

¹

Seyrek: Alopesi (saç dökülmesi)¹, kutanöz vaskülit¹, genellikle enjeksiyon bölgesinde