Revandil 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kan ve Kan Yapıcı Organlar » Kanama Durdurucu İlaçlar » K Vitamini ve Diğer Hemostatikler » Diğer Sistemik Hemostatikler » Eltrombopag

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM' a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVANDİL 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

Her film kaplı tablette 25 mg eltrombopaga eşdeğer 31,9 mg eltrombopag olamin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kahverengi, bir yüzü “E1” baskılı diğer yüzü baskısız, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

REVANDİL, diğer tedavilere dirençli (örneğin kortikostreoid, immünoglobulinler veya splenektomiye rağmen) ya da splenektominin kontrendike olduğu veya yapılamadığı durumlarda 1 yaşından itibarenkronik immün trombositopenik purpura (ITP) hastalarının tedavisinde endikedir(bkz. bölüm 4.2 ve5.1).

REVANDİL, kazanılmış ağır aplastik anemi (SAA) olup, allogenik kök hücre nakli için uygun olmayan ve immunosupresif tedaviye yanıt vermeyen, trombosit sayısı <20.000g1 olan hastalarıntedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Eltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve bu kişinin gözetiminde uygulanmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir. Hastaların çoğunda trombositsayımında ölçülebilir artışlar 1-2 hafta içerisinde saptanmaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Erişkinler

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni

>50.000/mikrolitre' lik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temel almaktadır. Trombosit sayılarınınormal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız. Klinik çalışmalarda trombosit sayıları genel

olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2 hafta içinde yükselmekte ve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

6 ve 17 yaş arası pediyatrik ve erişkin popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg' dır. Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ile başlanmalıdır (bkz.bölüm 5.2).

1-5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopagın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 25 mg'dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımının ^50.000/ mikrolitre olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız. Günlükdoz 75 mg' ı aşmamalıdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag dozu Tablo 1'de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göre değiştirilmelidir.Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kan sayımları(CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta >50.000/ mikrolitre) elde edilene kadar haftada birdeğerlendirilmelidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil CBC daha sonra ayda biryapılmalıdır.

Klinik olarak endike durumlarda trombosit sayımının korunması için en düşük etkin dozlam rejimi kullanılmalıdır.

ablo 1 ITP hastalarında Eltrombopag dozunun ayarlanması

Trombosit Sayımı Dozun ayarlanması veya yanıt En az 2 haftalık tedaviyi takiben <50.000/ mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 75 mg/gün'e çıkarılmalıdır.1 >50.000/ mikrolitre ila S 150.000/ mikrolitre Kanamanın önlenmesi veya azaltılması için gerekli trombosit sayısının sağlanması için en düşük dozdaeltrombopag ve/veya eşzamanlı ITP tedavisiuygulanmalıdır. >150.000/ mikrolitre ila <250.000/ mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla azaltılmalıdır. Bu değişiklik ve sonraki herhangi bir doz ayarlamasınınetkisinin değerlendirilmesi için 2 hafta bekleyiniz.2 >250.000/ mikrolitre Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız. Trombosit sayımı <100.000/ mikrolitre düzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu 25 mg azaltarakyeniden başlatınız.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz. Karaciğer sirozu (karaciğer yetmezliği) olanhastalarda doz artırmadan önce üç hafta bekleyiniz (bkz. bölüm 4.4).

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg'dır ancak bazı hastalarda farklı günlerde farklı film kaplı tablet dozlarının bir kombinasyonu gerekli olabilir.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımları, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsa eltrombopag tedavisikesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Tedavinin kesilmesiyle trombositopeninyeniden ortaya çıkması olasıdır (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli Aplastik Anemi:

Başlangıç Doz Rejimi

Eltrombopag tedavisinde günde bir kez 50 mg dozunda başlanır. Asya kökenli hastalarda eltrombopag, günde bir kez 25 mg azaltılmış dozunda başlatılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Hastalardakromozom 7' de mevcut sitogenetik anormallikler varsa tedaviye başlanmamalıdır.

İzlem ve doz ayarlaması

Hematolojik yanıt, genellikle 150 mg'a kadar olmak üzere doz titrasyonu gerektirir ve eltrombopaga başlandıktan sonra 16 haftaya kadar bir süre alabilir (bkz. bölüm 5.1). Eltrombopag dozu,>50.000/mikrolitre hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerekli olduğu şekilde, 2 haftada bir 50mg'lık artışlarla ayarlanır. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadanönce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. Günde 150 mg dozu aşılmamalıdır. Eltrombopag iletedavi süresince klinik hematoloji izlenmeli ve düzenli karaciğer testleri yapılmalı ve Tablo 2'de anahatlarıyla tarif edildiği şekilde trombosit sayılarına dayalı olarak eltrombopag dozaj rejimidüzenlenmelidir.

Tablo 2 Şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag doz ayarlamaları

Trombosit sayısı Doz ayarı veya yanıt En az 2 hafta tedavi sonrasında <50.000/mikrolitre Günlük doz 50 mg'lık artışlarla en fazla 150 mg/gün dozuna yükseltilir. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. >50.000/mikrolitre ila <150.000/mikrolitre Trombosit sayılarını sabit tutacak en düşük eltrombopag dozu kullanılır. >150.000/mikrolitre ila <250.000/mikrolitre Günlük doz 50 mg azaltılır. Bu ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 haftabeklenir. >250.000/mikrolitre Eltrombopag durdurulur; en az bir hafta süreyle. Trombosit sayısı <l00.000/ mikrolitre olduğunda, 50 mg azaltılmış günlük doz ile tedaviye yeniden başlanır.

Üç değerli (beyaz kan hücresi, kırmızı kan hücresi ve trombositler) yanıt verenlerde doz azaltımı

En az 8 hafta devam eden, transfüzyon bağımsızlığı dahil üç değerli yanıta ulaşan hastalarda: eltrombopag dozu %50 azaltılabilir.

Eğer azaltılmış dozda 8 hafta sonrasında sayılar stabil seyrederse, eltrombopag tedavisine son verilir ve kan sayımları monitorize edilir. Trombosit sayıları <30.000/mikrolitre'ye, hemoglobin <9 g/dl'yeveya mutlak nötrofıl sayısı (ANC) <0.5 x 10⁹/l' ye düşerse, eltrombopaga önceki etkili dozdantekrar başlanabilir.

Tedaviye son verme

Eğer eltrombopag ile 16 haftalık tedaviden sonra herhangi bir hematolojik yanıt görülmezse, tedaviye son verilir. Yeni sitogenetik anormallikler tespit edilirse eltrombopag tedavisine sonvermenin uygunluğu değerlendirilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Aşırı trombosit sayısı yanıtları (Tablo2'de gösterildiği gibi) veya önemli karaciğer testi anormallikleri de eltrombopag tedavisine sonverilmesini gerektirir (bkz. bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler oral yolla alınmalıdır. Eltrombopag antiasidler, süt ürünleri (veya kalsiyum içeren diğer gıda ürünleri) veya polivalan katyonlar (Öm; demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyumve çinko) içeren mineral takviyeleri gibi ürünleri almadan en az 2 saat önce veya aldıktan en az dörtsaat sonra kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar (örneğin serum kreatinin testi ve/veya idraranalizi ile) yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag, beklenen yarar, portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru ^5) kullanılmamalıdır (bkz. bölüm4.4).

Karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopag kullanımı gerekliyse başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg olmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag başlanmasınınardından, doz artırmadan önce 3 hafta bekleyiniz.

Karaciğer yetmezliği olan şiddetli aplastik anemi hastaları, eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlamalıdır (bkz. bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dozubaşlatıldıktan sonra, doz yükseltilmeden önce 2 hafta beklenir.

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan, ITP'nin eşlik etmediği, trombositopenik hastalarda (trombositsayısı <50.000/mikrolitre) tromboembolik olayların riskinin (TEO) arttığı belirlenmiştir (bkz. bölüm4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

REVANDİL sınırlı etkililik ve güvenlilik verisi nedeniyle kronik ITP'de 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanım için önerilmemektedir. Şiddetli aplastik anemi (SAA) hastası çocuk veadölesanlarda (<18 yaş) eltrombopagın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcutdeğildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri ITP'li hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Eltrombopag ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstündeki denekler ile daha genç deneklerarasında eltrombopag güvenliliği açısından klinik olarak anlamlı farklar gözlenmemiştir ve 85 yaşüzerindeki hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlıve genç denekler arasında yanıtta farklılık tanımlanmamış olmakla birlikte bazı yaşlı hastalardadaha yüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. bölüm 5.2).

75 yaşın üzerindeki şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

AsyalI hastalar:

Asya kökenli (Öm: Çinli, Japon, Tayvanlı, Taylandlı veya Koreli) ITP hastaları için eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Hastanın trombosit sayımının izlenmesine devam edilmeli ve sonraki doz değişiklikleri için standart kriterler izlenmelidir.

Asya kökenli, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopagı günde bir kere 25 mg dozda başlatınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

REVANDİL, eltrombopag veya yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatotoksisite riski:

Eltrombopag uygulaması hayati risk taşıyabilecek hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı bulunan kişilerde eltrombopag kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan ITP ve SAA hastalarında eltrombopag uygulanırken daha düşükbaşlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken yakıntakip gereklidir. (bkz. bölüm 4.2).

Erişkin ve yaşlılarda ITP tanısı trombositopeni ile birlikte görülen diğer klinik koşulların elimine edilmesiyle doğrulanmalıdır. Özellikle 60 yaşın üstündeki hastalarda ve sistemik semptomlar veyaanormal belirtiler olan hastalarda olmak üzere hastalık ve tedavi sırasında bir kemik iliği aspiratı vebiyopsisi yapılması düşünülmelidir.

Kemoterapi kaynaklı trombositopeni ve myelodisplastik sendromlar (MDS) dahil diğer trombositopenik koşullarda eltrombopag'ın etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir.

Karaciğer dekompansasyonu (interferon ile birlikte kullanım):

Kronik hepatit C'si olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu: Düşük albümin düzeylerine (^35 g/1) sahip ya da başlangıçta son evre karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru ^10 olan hastalardatakip gereklidir.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar:

Eltrombopagın ITP klinik çalışmalarında tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayımlarında gözlenmiştir. Kalıtımsal (Önı; Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri (Önı;ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon, malignite,kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımını içerenancak bunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleri bulunan hastalardaeltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayıları yakından izlenmeli vetrombosit sayımları hedef düzeyleri aşarsa eltrombopag tedavisinin kesilmesi veya dozunazaltılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Herhangi bir etyolojiye bağlı tromboembolik olay(TEO) riski bulunan hastalarda risk-yarar dengesi göz önüne alınmalıdır.

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hasta sayısı sınırlıolduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Ruhsatlı en yüksek doz (150 mg/gün)SAA'lı hastalarda endike olduğundan ve reaksiyonun doğası gereği, bu hasta popülasyonundaTEO'lar beklenebilir.

Beklenen fayda belirlenmiş portal venöz tromboz riskinden ağır basmadıkça eltrombopag, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >5) olan ITP'li hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavinin uygun olduğudüşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarına eltrombopag uygulanırken dikkatliolunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda TEO riskinin arttığı belirlenmiştir. Eltrombopag alan143 kronik karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastanın 6'sı (%4) TEO (tümü portal venöz sistemde)yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 denekten 2'si (%1) TEO yaşamıştır (biri portal venözsistemde, biri miyokard enfarktüsü). Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i, 200.000/mikrolitreüzeri trombosit sayısında ve son eltrombopag dozundan sonraki 30 gün içinde trombotikkomplikasyon yaşamıştır.

Eltrombopag invazif prosedürlere hazırlık aşamasında kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama:

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben trombosit sayıları hastaların çoğunda 2 hafta içerisindebazal düzeylere dönmekte ve bu durum kanama riskini artırarak bazı vakalarda kanamaya nedenolmaktadır. Eltrombopag tedavisi antikoagülan veya antitrombosit maddeler kullanılırken kesilirsebu risk artmaktadır. Eltrombopag tedavisi kesildiğinde güncel tedavi kılavuzlarına göre ITPtedavisine yeniden başlanması önerilmektedir. Ek tıbbi tedavi antikoagülan ve/veya antitrombosittedavisinin kesilmesi, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir.Eltrombopag tedavisinin kesilmesinden sonraki 4 hafta süreyle trombosit sayımları haftada bir kezizlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski:

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgunun anlamlılığı henüzgösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bir eltrombopagdozunun belirlenmesini takiben, ayda bir kez diferansiyel lökosit sayımı (WBC) ile tam kan sayımı(CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirse yeni veya kötüleşen morfolojikanomaliler (Örn: göz yaşı şeklinde ve çekirdekli eritrositler, immatür lökositler) veya sitopeni içinperiferik kan örnekleri incelenmelidir. Hastada yeni morfolojik anomaliler veya sitopeni gelişirseveya mevcut durum kötüleşirse eltrombopag ile tedavi kesilmeli ve fibroz için boyama dahil birkemik iliği biyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) progresyonu:

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin progresyonunu uyarabileceklerine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoietik progenitör hücreekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir. TPO-R dahaçok myeloid seri hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir. TPO-R agonistleri için teorik olarak MDSgibi mevcut hematopoietik malignitelerde ilerlemeyi stimüle edebileceği yönünde bir endişemevcuttur.

MDS'li hastalarda bir TPO-R agonistinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlenmiştir ve MDS hastalığının akut myeloid lösemiye (AML) progresyonuolguları bildirilmiştir. Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP veya SAA tanısı, trombositopeni ilebaşvuran diğer klinik varlıkların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır, özellikle MDS tanısı dahiledilmemelidir. Hastalık ve tedavi süresince, başta 60 yaşın üzerindeki hastalar, sistemiksemptomları olanlar veya periferik blast hücrelerde artış gibi anormal işaretleri olan hastalardaolmak üzere, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi yapmak düşünülmelidir.

MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisinde REVANDİL' in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. REVANDİL, MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinik çalışmalar dışındakullanılmamalıdır.

SAA hastalarında sitogenetik anormallikler ve MDS/A^lL'ye progresyon:

SAA hastalarında sitogenetik anormalliklerin görüldüğü bilinmektedir. Eltrombopagın SAA hastalarında sitogenetik anormallikler riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. 50 mg/günbaşlangıç dozunda (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır)(ELTl 12523) Eltrombopag ile yürütülen bir faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinikçalışmasında yeni sitogenetik anormallikler yetişkin hastaların %17.l'inde gözlenmiştir [7/41

7

(bunlardan 4'ünde kromozom 7'de değişiklikler olmuştur)]. Çalışma sırasında sitogenetik anormalliğe kadar geçen medyan süre 2.9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELTl 16826), yeni sitogenetikanormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22.6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'dedeğişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altıhastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetikanormallik belirlenmiştir.

SAA'da eltrombopag ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların %4'ü (5/133) MDS tanısı almıştır. Tanıya kadar geçen medyan süre, eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra 3 ayolmuştur.

İmmün sistemi baskılayan tedavilere dirençli ya da bu tür bir terapi ile önceden yoğun ön tedavi görmüş SAA hastalarında eltrombopaga başlanmadan önce, tedavinin üçüncü ayında ve bundansonraki 6. ayda sitogenetik için aspirasyonu da içeren kemik iliği biyopsisi önerilir. Yeni sitogenetikanormalliklerin tespit edilmesi durumunda eltrombopag tedavisine devamın uygunluğudeğerlendirilmelidir.

Oküler değişiklikler:

Kemirgenlerde eltrombopag ile yapılan toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Katarakt için hastaların rutin monitörizasyonuönerilmektedir. Hemorajiler retina (preretinal) yüzeyinde, retina altında (subretinal) veya retinaldokuda oluşur. Çocuklarda kullanım öncesi göz muayenesini ve kullanım sırasında da kataraktolasılığının takibi önerilir.

QT/QTc uzaması:

Sağlıklı gönüllülerde günde 150 mg dozda yapılan bir QTc çalışmasında kardiyak repolarizasyonda klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. QTc intervali uzaması ITP hastalarında yapılan klinikçalışmalarda bildirilmiştir ancak bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Eltrombopag tedavisine yanıt kaybı:

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırmayapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyarılar ve önlemler pediyatrik popülasyon için de geçerlidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim:

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. REVANDİL alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirübin ve kreatinin testi ileetkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka biryöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopag'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Beş gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATPlBl ve BCRP substratı rosuvastatin'in 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaks değerini %103

(%90 GA: %82, %126) ve EAo-® değerini %55 (%90 GA: %42, %69) artırmıştır. Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ileetkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikte uygulandığında daha düşük bir statin dozudüşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri için dikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 5.2).

OATPlBl ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATPlBl (Örn: metotreksat) ve BCRP (Örn: topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir.

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (100 ^M'ye kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2El, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için

in vitro

inhibisyon sergilememiş olupprob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülen CYP2C8 ve CYP2C9 için birinhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 gün süreyle günde bir kez 75 mg dozundaeltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4(midazolam) için prob substratların metabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir.Eltrombopag ve CYP450 substratları birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimlerbeklenmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri

Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikte uygulanması, eltrombopagınCmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranında azaltmıştır. 600 mg siklosporininbirlikte uygulanması ise eltrombopagın Cmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla %39 ve %24 oranındaazaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozayarlamasına izin verilmektedir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopag, siklosporin ile birlikteuygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en az haftada bir kontrol edilmelidir. Trombositsayısına dayalı olarak eltrombopag dozunun yükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (şelasyon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içeren antiasidin(1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımı eltrombopagEAA0-® değerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA: %62, %76)azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşün önlenmesi içineltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğerürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saat sonra uygulanmalıdır (bkz.bölüm 4.2).

Lopinavir/ritonavir:

Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz 100 mg eltrombopag iletekrarlı doz günde iki kez lopinavir/ritonavirin 400 /100 mg rejiminin birlikte uygulanımınıneltrombopag plazma EAAinf değerinde %17 azalmaya neden olduğunu göstermiştir (%90 GA:%6.6, %26.6). Bu nedenle eltrombopag ve lop in avir/ritonavir birlikte uygulanırsa dikkatliolunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavi kesildiğinde eltrombopagdozunun uygun şekilde korunmasının sağlanması amacıyla trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGTlAl ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metaboli ze olmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin plazmaeltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğer yandan; birdenfazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopag konsantrasyonlarını artırma(örn., fluvoksamin) ya da azaltma (örn., rifampisin) potansiyeli vardır.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazaol, ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) ve anti-Dimmünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarkombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışına çıkmasının önlenmesiiçin izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim:

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (öm. süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte eltrombopag tablet uygulanıldığında plazma eltrombopag EAAo-oo ve Cmaks değerleri önemliölçüde düşmüştür. Bunun aksine, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [<50 mgkalsiyum] yedikten 2 saat önce ya da 4 saat sonra eltrombopag uygulanması plazma eltrombopagmaruziyetini değiştirecek klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz. bölüm 4.2).

Süt ürünleri içeren standart bir yüksek kalorili, yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile tablet formunda tek bir 50 mg'lık eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag ortalama EAAo-®değerini %59 ve ortalama Cmaks değerini %65 azaltmıştır.

Yüksek oranda kalsiyum, orta derecede yağ ve orta derecede kalorili bir öğün ile birlikte oral süspansiyonluk toz halinde 25 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulaması, plazmaeltrombopagın ortalama EAAo-® değerini %75 ve ortalama Cmaks değerini %79 azaltmıştır. Tekbir 25 mg'lık oral süspansiyonluk toz eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2 saatönce uygulandığında bu maruziyet azalması hafiflemiştir (ortalama EAAo-®, %20 ve ortalama Cmaks%14 azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyum içerikli (<50 mgkalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopag maruziyetini önemliölçüde etkilememiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REVANDİL kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamakzorundadırlar.

Gebelik dönemi

REVANDİL' in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

REVANDİL'in gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopag'ın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, Eltrombopag'ın süte geçtiğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.3).Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REVANDİL tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve REVANDİL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Diğer yandan, insanlar için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisideğerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliğini deiçeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yetişkin ve ^pediatrik hastalarda immün trombositopeni

REVANDİL'in güvenliği, tamamlanmış açık etiketli TRA108057, TRA105325 (EXTEND) and TRAl 12940 çalışma verilerine ek olarak, 403 hastaya REVANDİL ve 179 hastaya plasebonunuygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebo kontrollü TRA100773A ve B, TRA102537 (RAISE) veTRAl 13765 çalışmalarında değerlendirilmiştir. Hastalar 8 yıla kadar çalışma ilacı almıştır(EXTEND çalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisite vetrombotik/tromboembolik olaylar olduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10'unda görülen enyaygın advers reaksiyonlar bulantı, ishal ve artan alanin aminotransferazı içermektedir.

REVANDİL' in daha önce tedavi edilmiş ITP'li pediatrik hastalarda (1-17 yaş arası) güvenliliği iki

11

çalışmada gösterilmiştir. PETIT2 (TRAl 15450) 2 kısımlı, çift kör ve açık etiketli, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve çalışmanın randomizedöneminde 13 haftaya kadar REVANDİL (n=63) veya plasebo (n=29) almıştır. PETIT (TRAl08062) ise 3 kısımlı, birbirleriyle çakışmayan hasta gruplarına sahip, açık etiketli ve çift kör,randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş ve 7 haftayakadar REVANDİL (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır. Advers reaksiyonların profili, aşağıdaki*ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikte erişkinlerde görülenler ile benzer olmuştur. 1 yaşve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında en yaygın advers reaksiyonlar (>%3 ve plasebodan dahayüksek oranda) üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı,orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

Yetişkin hastalarda şiddetli aplastik anemi

Eltrombopagın şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) >6 ay ve 7 hasta (%21) >1 yıl süreyletedavi edilmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni ve sepsis/enfeksiyonolmuştur. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlar şunları içermiştir: başağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, bulantı, ishal, abdominal ağrı, transaminazlarda artış,eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, yorgunluk ve pireksi.

Aşağıda araştırmacının tedavi ile ilişkili olarak değerlendirdiği yan etkiler [yetişkin ITP için çalışmalar (N=763), pediatrik ITP için çalışmalar (N=l 71), SAA için çalışmalar (N=43) vepazarlama sonrası raporlar] MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığına göreliste halinde sunulmaktadır. Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

ITP çalışma ^ popülasyonu:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*, üst solunum yolu enfeksiyonu*

Farenjit, grip, oral herpes, pnömoni, sinüzit, tonsillit, solunum yolu enfeksiyonu, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan: Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Rektosigmoid kanser

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi, eozinofili, lökositoz, trombositopeni, azalan hemoglobin, azalan lökosit sayısı

Anizositoz, hemolitik anemi, miyelositoz, artan bant nötrofil sayımı, miyelosit varlığı, artan trombosit sayısı, artan hemoglobin

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış 12
Anoreksi, gut, hipokalsemi

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Artan alanin aminotransferaz**

Yaygın: Artan aspartat aminotransferaz**, hiperb ilirubinemi, anormal hepatik

fonksiyon

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatik lezyon, hepatit, ilaçla indüklenen karaciğer hasarı

**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkta olmakla birlikte eşzamanlı olarak meydana gelebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi, hiperhidroz, jeneralize prürit, peteşi

Yaygın olmayan: Ürtiker, dermatoz, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon

bozukluğu, deride renk değişikliği, deride eksfolyasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, kas spazmı, kemik ağrısı, sırt ağrısı, kas iskelet ağrısı

Yaygın olmayan: Kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

*** Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandırılmış terim

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi*, göğüs ağrısı, asteni

*Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Sıcak basması, damar ponksiyon yerinde hemoraji, sinirlilik hissi, yaralarda enflamasyon, kırıklık, yabancı cisim hissi

Artan kan alkalen fosfataz

Artan kan albumin, artan total protein,

azalan kan albumin, artan idrar pH'ı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Güneş yanığı

SAA calısma popülasyonu:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Y aygın: Kromatüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yorgunluk, pireksi, üşüme Asteni, periferik ödem, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalar Trombotik/tromboembolik olaylar (TEO'lar)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalarında (n = 446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derin ven trombozu (n = 6),pulmoner embolizm (n = 6), akut miyokard infarktüsü (n = 2), serebral infarktüs (n = 2) ve embolizmiiçermiştir (n = 1) (bkz. bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n = 288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak

2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143 hastanın 6'sı (%4)portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 deneğin 2'si (%1)

3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın 5'i, >200.000/mikrolitre trombosit sayısındaTEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı >200. 000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir.

Hepatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP'de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1-2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir. Kronik ITP'li erişkinlerdeyapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1 hasta ve eltrombopag grubunda 1hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır. Kronik ITP'li pediyatrik hastalardaki (1-17 yaşarası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT >3 x ULN eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4.7ve %0'ında bildirilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen SAA çalışmasında, hastaların %5'inde eşzamanlı ALT veya AST>3 x ULN, toplam (indirekt) bilirubin >1.5 x ULN değerleri ile birlikte bildirilmişir. Totalbilirubin>1.5 x ULN, hastaların %14'ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositopeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altı değerlere geçici düşüşlergözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirisinde kemik iliğinde disfonksiyonunu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır. Az sayıda ITP hastasındaeltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır.) (ELTl 12523) başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında, sitogenetikanormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17.1'i şeklinde olmuştur [7/41 (4' ünde kromozom 7'dedeğişiklikler tespit edilmiştir). Sitogenetik bir anormalliğe kadar çalışmaya devam edilen süre meydan

2.9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada (ELTl 16826), yeni sitogenetikanormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22.6'sı şeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'dedeğişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışma başlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altıhastada eltrombopag tedavisinin 3. ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetikanormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir SAA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi sonrasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELT116826 ve ELT116643), hastaların 1/28'i(%4) ve 1/62'si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: O 800 31400 08; faks: O 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımları aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumunda eltrombopag'ın şelatlanması ve dolayısıylaemiliminin sınırlandırılması için kalsiyum, alüminyum veya magnezyum preparatları gibi bir metalkatyon içeren preparatın oral yolla uygulanması düşünülmelidir. Trombosit sayıları yakındanizlenmelidir. Eltrombopag tedavisi dozlam ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmalıdır (bkz.bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalarında bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir dozaşımı raporu mevcuttur. Bildirilen yan etkiler hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı ve yorgunluğu içermiştir. İlacınalınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğer enzimlerin AST'de ULN'nin 1.6 katı,ALT'de ULN'nin 3.9 katı ve total bilirubinde ULN'nin 2.4 katıydı. Trombosit sayımları ilacınalınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitre olup maksimum trombosit sayımı 929.000/mikrolitre'dir. Tüm olaylar tedaviyi takiben sekelsiz geçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntem olmasıbeklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX05.

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R'nin transmembranbölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olan ancak aynı olmayansinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitör hücrelerindenmegakaryopoez diferansiasyonunun indüklemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik çalışmalar

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) çalışmaları

Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP'li erişkin hastalarda yapılan iki faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAISE [TRA102537] ve [TRA100773B]) veiki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] ve EXTEND [TRA105325] değerlendirilmiştir. Genelanlamda eltrombopag 277 ITP hastasına en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır.

Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar

RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazaltrombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayılarına göre 6aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalarda eltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır.29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28'i <25 mg dozundatutulmuş ve %29 ila %53'üne 75 mg dozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubunda hastalarınyarısından fazlasında daha önce >3 ITP tedavisi uygulanmış olup hastaların %36'sında splenektomiuygulanmıştı.

Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitre değerinin üstünde kalırkenplasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca 30.000/mikrolitre değerinin altındakalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopa verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır, p <0.001.Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundaki hastaların %13'ünde 6 haftalık tedavidensonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylıktedavi bitiminde hastaların %52 ve %16'sında yanıt elde edilmiştir.

	Eltrombopag N= 135		Plasebo N=62
Önemli sekonder sonlanma noktaları
Trombosit sayımı > 50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif sayısı, Ortalama (SS)	11.3 (9.46)		2.4 (5.95)
Değerlendirmelerin %> 75'inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/ mikrolitre), n (%) P-degeria	51 (38)		4 (7)
	<0.001
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 1-4) gelişen hastalar, n (%) P-degeria	106 (79)		56 (93)
	0.012
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 2-4) gelişen hastalar, n (%) P-degeria	44 (33)		32 (53)
	0.002
Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-degeria	24 (18)		25 (40)
	0.001
Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n)	63	31
Başlangıçtaki tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%) .P-değeria	37 (59)	10 (32)
	0.016

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

b - Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70'inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20'den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4) bildirmiştir. Herhangi birkanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Grade 2-4) hastaların oranıeltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitimine kadar başlangıcagöre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki <30.000/mikrolitre değerinden 43. günde ^50.000/mikrolitre değerine yükselme eldeedilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombosit sayısının>200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıt vermiş olarakkabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayısı açısındantedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam 114denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir.

	Eltrombopag		Plasebo
	N=74		N=38
Önemli primer sonlanma noktaları
Etkinlik analizi için uygun, n	73	37
Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar >50.000 /mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki<30.000/mikrolitre sayımına kıyasla), n (%)	43 (59)	6 (16)
P değeria	<0.001
Önemli sekonder sonlanma noktaları
43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n	51	30
Kanama (WHO Grade 1-4) n (%)	20 (39)	18 (60)
P değeria	0.029
a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayar	anmış lojistik regresyon modeli

Gerek RAISE gerekse TRA100773B'de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombositdeğerinden (^15,000/mikrolitre, >15,000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur.

RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı <15.000/ mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir(>50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43'ünde 6 haftalıktedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçta trombosit sayısı:<15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42'sinde 6 aylık tedavi bitimindeyanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilen hastaların %42 ila %60'ı 29. gündentedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Bir açık, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir.

Açık etiketli EXTEND (TRA105325) uzatma çalışmasında eltrombopag 302 hastaya uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılı ve 18 hasta 6 yılıtamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopag uygulamasından önce 19,000/glolmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6 7. yıllarındaki medyan başlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla85,000/gl, 85,000/gl, 105,000/gl, 64,000/gl, 75,000/gl, 119,000/gl ve 76,000/gl bulunmuştur.

Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn. splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliği gözönünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası)

Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir.

TRAl 15450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6'sında >50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan, plasebo karşısındaeltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıt olmuştur. Gönüllüler en az 1 yılönce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavialtında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başka ITP tedavilerine devam edememiştir ve trombositsayıları <30.000/mikrolitre olmuştur. 92 gönüllü 3 yaş grubu sınıfına göre (2: 1) eltrombopaga(n=63) veya plaseboya (n=29) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombositsayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18.0 [%95 GA: 2.3,140.9] p <0.001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5).

Tablo 5 Kronik ITP'li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı

Eltrombopag n/N (%)[%95 GA] Plasebo n/N (%)[%95 GA] Grup 1 (12 ila 17 yaş) 9/23 (%39) 1/10 (%10) [%20, %61] [%0, %45] Grup 2 (6 ila 11 yaş) 11/26 (%42) 0/13 (%0) [%23, %63] [N/A] Grup 3 (1 ila 5 yaş) 5/14 (%36) 0/6 (%0) [%13, %65] [N/A]

Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29],p=0.032).

Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71'i ve plasebo grubundakilerin %69'u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12'de herhangi bir kanama bildiren eltrombopaghastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğer yandan hafta 12'de plasebohastalarının %55'i herhangi bir kanama bildirmiştir.

Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53 'ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidler olmaküzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş (n=l) ya dabırakabilmiştir (n=7).

TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde 2:50. 000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oranı olmuştur. Hastalar,<30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITP tedavisine yanıt vermemiş ya dabu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomize dönemi sırasında hastalar üç yaş grubusınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veya plaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopagdozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4.3 [%95 GA:

1.4, 13.3] p=0.011).

PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20'si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15'si süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50'sinde kalıcı yanıt görülmüştür.

Şiddetli Aplastik Anemi

Eltrombopag, en az bir önceki immün sistemi baskılayıcı tedavi (IST) sonrasında dirençli trombositopenisi olan ve <30.000/mikrolitre trombosit sayısına sahip 43 şiddetli aplastik anemihastası ile yürütülen tek kolu, tek merkezli, açık etiketli bir çalışmada çalışılmıştır.

Olguların büyük kısmında (33 [%77]), herhangi bir sınıfta IST'a yeterli yanıtı olmama şeklinde tanımlanan 'primer refraktör hastalık' olduğu kabul edilmiştir. Kalan 10 hastada önceki tedavileretrombosit yanıtı yetersizdir. l0'u da önceden en az 2 IST rejimi ile tedavi edilmiş ve %50'si öncedenaz 3 IST rejimi almıştır. Fanconi anemisi, uygun tedaviye yanıt vermeyen enfeksiyon, nötrofillerde>%50 paroksismal noktumal hemoglobinüri (PNH) klon boyutu tanılarına sahip hastalar çalışmadışında tutulmuştur.

Çalışma başlangıcında medyan trombosit sayısı 20.000/mikrolitre, hemoglobin 8.4 g/dl, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 0.58 x 109/1 ve mutlak retikülosit sayısı 24.3 x l0 9/l olmuştur. Hastaların%86'sı kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonuna, %91'i ise trombosit transfüzyonuna bağımlıdır.Hastaların büyük kısmı (%84) önceden immün sistemi baskılayıcı en az 2 tedavi görmüştür. Üçhastanın çalışma başlangıcında sitogenetik anormalliklerinin olduğu belirlenmiştir.

Birincil sonlanma noktası, 12 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra değerlendirilen hematolojik yanıt olmuştur. Hematolojik yanıt, şu kriterlerden bir veya birkaçının karşılanması olaraktanımlanmıştır:1) trombosit sayılarında başlangıç değerinin üzerinde 20.000/mikrolitre' ye

yükselme veya en az 8 hafta süreyle transfüzyon bağımsızlığı ile birlikte stabil trombosit sayımları;2) hemoglobinde >1.5g/dl artış ya da ardışık 8 hafta boyunca 2:4 birim kırmızı kanhücresi (RBC) transfüzyonunda azalma; 3) %100 mutlak nötrofil sayısı (ANC) artışı veya >0.5 x109/1 ANC artışı.

Hematolojik yanıt oranı %40 bulunmuş (17/43 hasta; %95 GA 25, 56), bunların büyük çoğunluğu tek gruba yanıt şeklinde olmuş (13/17, %76), ayrıca hafta 12'de iki gruba 3 yanıt ve üç gruba 1 yanıttespit edilmiştir. Hematolojik yanıt ya da transfüzyondan bağımsızlık gözlenmediği takdirde 16hafta sonra eltrombopag kesilmiştir. Yanıt veren hastalar çalışmanın uzatma fazında tedaviye devametmiştir. Çalışmanın uzatma fazına toplam 14 hasta girmiştir. Bu hastaların 9'u çoklu gruba yanıtelde etmiş, 4/9'u tedavide kalmış ve 5'i aşamalı olarak eltrombopag tedavisini kesmiş ve yanıtınısürdürmüştür (medyan takip: 20.6 ay, aralık: 5.7 ila 22.5 ay). Kalan 5 hasta tedaviden ayrılmıştır;3'ünde neden, 3.ay uzatma çalışması vizitinde relapstır.

Eltrombopag ile tedavi sırasında hastaların %59'u (23/39) trombosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiş (trombosit transfüzyonu olmadan 28 gün) ve %27'si (10/37) RBC transfüzyonundanbağımsız hale gelmiştir (RBC transfüzyonu olmadan 56 gün). Yanıt vermeyen hastalarda trombosittransfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 27 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalardatrombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 287 gündür (medyan). Yanıt vermeyenhastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 29 gün olmuştur (medyan). Yanıtveren hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 266 gün olmuştur (medyan)

Çalışma başlangıcında transfüzyona bağlı olup yanıt veren hastaların %50'den fazlasında hem trombosit hem de RBC transfüzyonu gereksinimlerinde başlangıca göre >%80 azalma olmuştur.

Tedaviye dirençli SAA hastaları ile yürütülen devam etmekte olan, randomize olmayan bir faz II, tek kollu, açık etiketli çalışma olan bir destekleyici çalışmanın (Çalışma ELTl 16826) ön sonuçları

22

tutarlı sonuçlar göstermiştir. Veriler, 6 ayda hastaların %52'si tarafından bildirilen hematolojik yanıtlı planlı 60 hastanın 21 ile sınırlıdır. Birden fazla gruba yanıt hastaların %45'i tarafındanbildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRA100773A ve TRA100773B çalışmalarındaki 88 hastada elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon PK analizindeki 111 sağlıklı erişkin denekte eldeedilen veriler ile birleştirilmiştir. ITP hastaları için plazma eltrombopag EAA(0-t) ve Cmakshesaplamaları sunulmaktadır (Tablo 6).

Tablo 6: ITP'li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

Eltrombopag Dozu, günde bir kez	N	EAA(0-t) a , mikrogram.s/mL	Cmaksa, mikrogram/mL
30 mg	28	47 (39, 58)	3.78 (3.18, 4.49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8.01 (6.73, 9.53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12.7 (11.0, 14.5)

a - Popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalı EAA(0-t) ve Cmaks

Emilim:

Eltrombopag oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra meydana gelen bir doruk konsantrasyon ile emilmektedir. Eltrombopag ile eşzamanlı olarak antiasidler ve süt ürünleri ve mineral takviyelerigibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünlerin uygulanması eltrombopag maruziyetini anlamlışekilde azaltmaktadır (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopagın insanlara uygulandıktan sonraki mutlak oralbiyoyararlanımı bilinmemektedir. Üriner atılım ve feçes ile elimine olan metabolitlere dayalı olarak,75 mg'lık tek eltrombopag çözeltisi dozunun uygulanmasından sonra ilaç ile ilişkili materyalin oralabsorbsiyonunun en az %52 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albumine, yüksek oranda (>%99.9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir substrat olmakla birlikte P-glikoprotein veyaOATP1B1 için bir substrat değildir.

Biyotransformasyon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon yollan ile glukuronik asit, glutatiyon veya sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyo işaretli çalışmadaeltrombopag plazma radyokarbonEAAo-®' nın yaklaşık %64'ünü oluşturmuştur.

Ayrıca glukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitler saptanmıştır. İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre bir dozun yaklaşık %20'ninoksidasyon ile metabolize edildiği hesaplanmıştır. İn vitro çalışmalar, CYP1A2 ve CYP2C8'ineltrombopagın oksidatif metabolizmasından sorumlu izoenzimler olduğunu ileri sürmektedir.Glukuronidasyon için sorumlu izoenzimler olarak üridin difosfoglukuronil transferaz UGTlAl veUGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için alt gastrointestinal kanaldaki bakterilerin sorumluolabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31'i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemiş ana bileşik(eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemiş eltrombopag dozunyaklaşık %20'sini oluşturmaktadır. Eltrombopag'ın plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 21-32saattir.

Farmakokinetik etkileşimler

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomlan ile yapılançalışmalarda eltrombopag glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak UGTIAI ve UGTIA3tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitro

ortamda bazı UGT enzimlerini inhibe etmektedir. Eltrombopagve birlikte uygulanması olası ilaçların glukuronidasyonunda bireysel UGT enzimlerinin katkısısınırlı olduğundan glukuronidasyonu içeren klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleribeklenmemektedir.

Eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomlan ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumlu enzimler olarakCYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitroin vivo

verilere göre CYP enzimleriniinhibe etmez veya indüklemez (bkz. bölüm 4.5).

İn vitro

çalışmalar eltrombopagın bir OATPIBI ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATPlBl ve BCRP substratı rosuvastatinmaruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz. bölüm 4.5). Eltrombopag klinik çalışmalarındastatinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturmaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

İn vitro çalışmalar, eltrombopagın organik anyon taşıyıcı polipeptit OATPIBl için bir substrat olmadığını, ancak bu taşıyıcının bir inhibitörü olduğunu göstermiştir (ICso değeri 2.7 ^M (1.2^g/ml). İn vitro çalışmalar aynca eltrombopagın meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratı veinhibitörü (2.7 ^M ICso değeri (1.2 ^g/ml) olduğunu göstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir. Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tek doz olarakuygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlanımının en az %52 olduğuhesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAo-® değerisağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde %32 ila %36daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür. Böbrek yetmezliğibulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve belirgindeğişkenlik mevcuttu. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamışeltrombopag (aktif^ konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalardaeltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analiziyapılarak yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği hem orta

ve ağır düzeyde böbrek yetmezliği hem de karaciğer bozukluğu olan hastalarda saptanmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAo-® değerisağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 daha yüksek olup ortaşiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 daha yüksektir. Karaciğeryetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme vebelirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamışeltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir.

Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5) kullanılmamalıdır(bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Asya ırkının (Öm: Japon, Çinli, Tayvanlı ve Koreli) eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Asyalı) yapılan bir popülasyonfarmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizihesaplamalarına göre Asyalı ITP hastalarında temelde Beyaz ırktan olan Asyalı olmayan hastalarakıyasla eltrombopag EAA(o-t) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızınyaklaşık %49 daha yüksektir (bkz. bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (14 kadın) ve 88 ITP hastasında (57 kadın) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir.Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre kadın ITP hastalarında erkek hastalarakıyasla eltrombopag EAAo-t,) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızınyaklaşık %23 daha yüksektir.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası):

Eltrombopagın farmakokinetiği, iki çalışmada (TRA108062/PETIT ve TRAl 15450/PETIT-2) günde bir kez doz uygulanan 168 pediyatrik ITP hastasında değerlendirilmiştir. Oral uygulama(CL/P) sonrasında plazma eltrombopag görünür klirensi, beden ağırlığı ile orantılı artış göstermiştir.Irk ve cinsiyetin hesaplanan eltrombopag CL/F değerleri üzerindeki etkileri, pediyatrik ve erişkinhastalar arasında uyumlu olmuştur. Asyalı pediyatrik ITP hastalarında plazma eltrombopag EAA(o-,) değerleri, Asyalı olmayan hastalara göre %43 daha yüksek olmuştur. Pediyatrik kız hastalarınEAA(o-,) değerleri, erkek hastalara kıyasla %25 daha yüksek olmuştur.

Eltrombopagın ITP'li hastalardaki farmakokinetik parametreleri Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7 ITP'li pediyatrik hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri (günde bir kez 50 mg doz rejimi)

Yaş Cmaks (^m/ml) EAA(0-t) (^m.hr/ml) 12 ila 17 yaş (n=62) 6.80 103 (6.17, 7.50) (91.1, 116) 6 ila 11 yaş (n=68) 10.3 153 (9.42, 11.2) (137, 170)

1 ila 5 yaş (n=38) 11.6 (10.4, 12.9) 162 (139, 187) Veriler geometrik ortalama o arak sunulmaktadır (%95 GA). EAA(0-t) ve Cmaks, popülasyon

farmakokinetik (PK) post-hoc hesaplamalarına dayalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme vekarsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyel yanetkiler için tam bir model oluşturmamaktadır.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >6 katımaruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 75 mg/günuygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı maruziyette,farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 4-32. günler arasında(doz uygulama dönemi sonunda yaklaşık olarak 2 yaşındaki bir insana eşit) dozlar uygulanan, süttenkesme dönemi öncesindeki yavru sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda, EAA bazında 75 mg/gündozunda pediyatrik ITP hastalarındaki maksimum insan klinik maruziyetinin 9 katı maruziyetteoküler opasiteler gözlenmiştir. Diğer yandan, EAA bazında pediyatrik ITP hastalarındaki beşeriklinik maruziyetin 5 katı düzeyindeki tolere edilen dozlarda yavru sıçanlarda kataraktlargözlenmemiştir. Katarakt yetişkin köpeklerde 52 haftalık dozlamdan sonra gözlenmemiştir (EAA'yagöre insanlardaki 75 mg/gün dozundaki erişkin veya pediyatrik ITP hastalardaki klinik maruziyetin2 katı).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıca farelerde 25,75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında da gözlenmiştir. Bu etkilerdaha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratif değişiklikler ile karakterizedir.

En düşük dozda maruziyet, EAA bazında 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 1.2 veya 0.8 katında olmuştur. Renal etkiler EAA'ya göreinsanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda 28 hafta veköpeklerde 52 hafta sonra ITP hastalarında gözlenmemiştir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonu ve/veyanekrozu gözlenmiştir. EAA bazında, 75 mg/kg dozunda erişkin ITP hastalarındaki insan klinikmaruziyetinin sırasıyla 4 veya 2 katında ve pediyatrik ITP hastalarında insan klinik maruziyetinin 3veya 2 katında maruziyetlerde sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik dozuygulamalarından sonra herhangi bir hepatik etki gözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA'ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarda insanlardaki maksimum klinik maruziyetin >10 veya 7 katı), kısa süreli çalışmalardaretikülosit sayısında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi (sadece sıçanlarda)gözlenmiştir. Günlük 75 mg/kg dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA'ya göreinsanlarda maksimum klinik maruziyetin 2 ila 4 katı olan maksimum tolere edilen dozlardasıçanlarda 28 hafta, köpeklerde 52 hafta ve farelerde 2 yıla kadarki dozlamlardan sonra eritrositkütlesi veya retikülosit sayılarında herhangi bir önemli etki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li insanlardaki klinik maruziyetin 6 veya 4 katı) 28 haftalık bir toksisite çalışmasında
endosteal hiperostoz gözlenmiştir. ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 4 katı yaşam boyu (2 yıl) maruziyette fare veya sıçanlarda kemik değişikliği mevcut değildir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Eltrombopag farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetinsırasıyla 4 veya 2 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyon testi veya sıçanlardayapılan iki

in vivoin vitroin vivo

bulgular eltrombopag'ın insanlar için bir genotoksik risk oluşturmadığınıdüşündürmektedir.

Üreme toksisitesi

Eltrombopag sıçanlarda 20 mg/kg/güne (EAA bazında 75 mg/kg gün dozunda erişkin ve adölesan [12-17 yaş] ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 2 katı) kadarki dozlarda dişi fertilitesini,erken dönemde embriyo gelişimini ve embriyofetal gelişimi etkilememiştir.

Tavşanlarda 150 mg/kg/gün'e kadarki dozlarda (EAA'ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 0.3 ila 0.5 katı) embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcut değildir. Bununlabirlikte, sıçanlarda matemal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA'ya göre ITP hastalarındainsanlardaki klinik maruziyetin 6 katı), eltrombopag uygulanımı dişi fertilite çalışmasındaembriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), azalan fetal vücut ağırlığı vegravid uterin ağırlığı ve embriyofetal gelişim çalışmasında daha düşük servikal kosta insidansı veher iki çalışmada daha düşük fetal vücut ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir. Eltrombopag, beklenenfaydalar fetusun maruz kalacağı potansiyel riskten daha fazla değilse gebelik sırasındakullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.6). Eltrombopag sıçanlarda test edilen en yüksek 40 mg/kg/gündozunda (EAA'ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) erkeklerde fertiliteyietkilememiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında matemal toksik olmayandozlarda (10 ve 20 mg/kg/gün) F0 dişi sıçanlarda gebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyenetki gözlenmemiş olup yavrularda (Fl) büyüme, gelişim, nörodavranış veya üreme fonksiyonundada etki gözlenmemiştir. Eltrombopag ürünün F0 annelere uygulanmasını takiben 22 saatlik numunealma periyodunda tüm Fl sıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olup sıçanlarda eltrombopagmaruziyetinin olasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

Fototoksisite

İn vitro

eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA'ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarındainsanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 7 katı) veya oküler toksisite (EAA'ya göre erişkin veyapediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı) kanıtına rastlanmamıştır. Ayrıca36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasında eltrombopag 75 mg dozununuygulanmasından sonra fotosensitivitenin arttığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır. Bu ölçümgeciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununla birlikte spesifik klinik dışı çalışmayapılmadığından potansiyel fotoallerji riski göz ardı edilemez.

Jüvenil dönem hayvan çalışmaları

Sütten kesim öncesi sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda oküler opasiteler gözlenmiştir. Tolere edilen dozlarda, oküler opasite gözlenmemiştir (bkz. yukarıda 'Güvenlilik farmakolojisi vetekrarlanan doz toksisitesi' alt bölümü). Sonuç olarak, EAA değerine dayalı maruziyet marjları gözönüne alındığında, pediatrik hastalarda eltrombopag ile ilişkili katarakt riski göz ardıedilememektedir. Yavru sıçanlarda, erişkin ITP hastaları karşısında pediyatrik ITP hastalarındaeltrombopag ile daha büyük bir toksisite riskini düşündürecek bulgular bulunmamaktadır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Mikrokristalin selüloz (Tip 101)

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Povidon (K30)

Mikrokristalin selüloz (Tip 102)

Magnezyum stearat

Film kaplama (Opadry 03B265032 Brown)

HPMC 2910/Hipromelloz Titanyum dioksitSarı demir oksitMakrogol /PEGKırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf Ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

REVANDİL 25 mg film kaplı tablet, PVC/OPA/Alu Folyo - Alu Folyo blisterler içerisinde 14 film kaplı tablet içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mahallesi, Eski Büyükdere Caddesi No:4 34467 Maslak/Sarıyer/İstanbulTel: 0212-366 84 00Faks: 0212- 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/795

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
Günaşırı 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilir.
²

Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12.5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşırı artışların önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eşzamanlı olarakkullanılan ITP ürünleri doz rejimini değiştiriniz.