Elixaban 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

ELİXABAN 5 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde

:

Apiksaban: 5 mg

Yardımcı maddeler

:

Laktoz monohidrat: 102 mg/tablet

Ürün, sığır kaynaklı laktoz monohidrat içermektedir. Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli, oval, bikonveks tabletler.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörü bulunan nonvalvüleratriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Tavsiye edilen ELİXABAN dozu günde iki kez oral yolla alınan 5 mg'dır.

Doz azaltılması:

Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; >80 yaş, <60 kg vücut ağırlığı veya >1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilen ELİXABAN dozu gündeiki kez 2,5 mg'dır. Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

ELİXABAN'ın akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarak günde iki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg'dır. Medikal kılavuzlara göre; kısa tedavi süresi(en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon, travma, immobilizasyon)varlığında düşünülmelidir.

DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesinde, önerilen doz günde 2 kere 2,5 mg apiksabandır. DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesi endikasyonunda, aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi günde iki kez 5 mgELİXABAN ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PE tedavisi sonrasında, gündeiki kez 2,5 mg ELİXABAN başlanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 5.1).

Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi

Doz şeması Maksimum günlük doz DVT veya PE tedavisi İlk 7 gün günde iki kez 10 mg 20 mg Takiben günde iki kez 5 mg 10 mg DVT veya PE için 6 aylık ted tamamlanmasını takiben tekraDVT ve/veya PE'nin önlenmesi (j-ünde iki kez 2,5 mg 5 mg

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ELİXABAN yemeklerle birlikte veya tek başına, su ile alınmalıdır.

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için ELİXABAN tabletler ezilip suda veya su içinde %5'lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon haline getirildikten veya elmapüresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz. bölüm 5.2). Alternatif olarak, ELİXABANtabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyon haline getirildikten hemen sonra nazogastrikbir tüp aracılığı ile verilebilir (bkz. bölüm 5.2). Ezilmiş ELİXABAN tabletler su, G5W, elma suyu veelma püresi içinde 4 saate kadar stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir:

- DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. bölüm 5.2).

- >80 yaş veya vücut ağırlığı <60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) ve serumkreatinin >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan hastalarda inme ve sistemik embolizmi önlemekiçin, bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır. Eğer doz azaltımı için diğer kriterler(yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2):

- DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİXABAN dikkatlikullanılmalıdır;

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi

için hastalar ELİXABAN'm günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozunu almalıdır.

Kreatinin klerensi <15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda ELİXABAN tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ELİXABAN, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

ELİXABAN'ın ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda ELİXABAN dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gereklideğildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST) >2 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenleELİXABAN bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). ELİXABANbaşlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ELİXABAN'ın güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 doz azaltılması).

Katater ablasyonu geçirecek hastalar

Katater ablasyonu geçirecek hastalar ELİXABAN kullanmaya devam edebilirler (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5)

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir.

Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlı tomografi taraması (CT))kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbi kılavuzlara uygun olarakdüşünülmelidir.

Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 5 mgapiksaban verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini (bkz.

dozun azaltılmasıböbrek yetmezliği)

karşılaması durumunda en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışıkdoz) 2,5 mg'a düşürülmelidir.

Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg'lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda doz azaltma kriterlerikarşılanıyorsa günde iki kez 5 mg'lık bir yükleme dozunu günde iki kez 2,5 mg takip etmelidir (bkz.yukarıdaki yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması ve Böbrek yetmezliğibölümleri). Yükleme dozunun uygulanması kardiyoversiyondan en az 2 saat önce olmalıdır (bkz.bölüm 5.1).

Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda, antikoagülan tedaviyebaşlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardaki önerilere göre verilmedir.

NVAF, akut koroner sendrom (AKS) ve/veya perkütan koroner girişim (PKG) hastalarında

AKS'li ve /veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımı konusunda sınırlıdeneyim mevcuttur (bkz. bölüm 4.4, 5.1).

Vücut ağırlığı

VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 başındaki dozun azaltılması).

Cinsiyet

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlardan ELİXABAN'a geçiş

Parenteral antikoagülan tedavisinden ELİXABAN tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlı uygulanmamalıdır.

K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden ELİXABAN'a geçiş

Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden ELİXABAN'a geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2 olduğunda ELİXABANtedavisine başlanmalıdır.

ELİXABAN'dan VKA tedavisine geçiş

Hastaları ELİXABAN'dan VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca ELİXABAN uygulamasına devam edilmelidir. ELİXABAN'ı 2 gün boyunca VKAtedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra ELİXABAN'ın sonraki planlanan dozunu uygulamadanönce INR ölçülmeli ve INR >2 olana kadar ELİXABAN ve VKA tedavisini eş zamanlı uygulamayadevam edilmelidir.

Atlanan doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta ELİXABAN'ı hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin bileşen veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

• Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı (bkz.bölüm 5.2).

• Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malignneoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinal yaralanma, yakın dönemdegeçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyalhemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenöz malformasyon, vasküleranevrizma veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler gibi lezyon veyabelirgin majör kanama riski olan durumlar.

• Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin, vb.),heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban,dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ile birlikte kullanım (bu tedavilerdenELİXABAN'a veya ELİXABAN'dan bu tedavilere geçiş durumları (bkz. bölüm 4.2),fraksiyone olmamış heparinin gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya arteriyel kateterinidamesini sağlamak için verildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparinin atriyalfibrilasyon için katater ablasyonu sırasında verilmesi dışında (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, ELİXABAN kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalarda ELİXABAN'ındikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse ELİXABAN kullanımı durdurulmalıdır(bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

ELİXABAN ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de; kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa miktar tayini, ELİXABAN maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (bkz. bölüm 5.1).

Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka antikoagülan ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

ELİXABAN'ın antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz. bölüm 4.5).

Hastalara, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin ELİXABAN ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi ELİXABAN ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatli şekildedeğerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA'nın eş zamanlı kullanımı, ELİXABAN ile majör kanama riskini yılda %1,8'den yılda %3,4'e arttırmıştır ve varfarin ile kanamariskini yılda %2,7'den yılda %4,6'ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eş zamanlı dual antitrombosittedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (%2,1) (bkz. bölüm 5.1).

AKS'si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyal fibrilasyon hastaları 6 ayboyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA'nın birlikte kullanılması, iStH (UluslararasıTromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM (klinik olarak anlamlı non-majör) kanama riskiniapiksaban ile tedavi edilen hastalarda yıllık %16.4'den %33.1'e yükseltmiştir (bkz bölüm 5.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyal fibrilasyonuolmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2,04) kıyasla ELİXABAN (yılda%5,13) için ISTH majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

ELİXABAN uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. bölüm 4.5).

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda ELİXABAN'ın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için ELİXABAN kullanımı tavsiyeedilmez.

Antifosfolipid sendromu

Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar ile tedavi önerilmez. Özellikle üçlüpozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein I antikorları için)olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti ile tedaviye kıyasla rekürren trombotikolaylarda artış ile ilişkilendirilebilir.

Cerrahi ve invaziv prosedürler

ELİXABAN, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlı kanama olasılığının gözardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğu girişimleri içerir.

ELİXABAN, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimum düzeydeolmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasının beklendiğigirişimleri içerir.

Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir.

İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda ELİXABAN'a tekrar başlanmalıdır (kardiyoversiyon için bkz.bölüm 4.2).

Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda ELİXABAN tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5).

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için ELİXABAN dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye ara verilmesinden kaçınılmalıdırve herhangi bir nedenle ELİXABAN ile antikoagülasyonun geçici olarak sonlandırılması gerekiyorsa,mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrar başlatılmalıdır.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE'li hastalarda ELİXABAN'ın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğinden fraksiyone olmamışheparine alternatif olarak ELİXABAN önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. ELİXABAN'ın, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılması düşünüldüğünde, eldeedilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda apiksabanın plazma konsantrasyonunun arttığını göstermektedir. Bu durumkanama riskinde artışa yol açabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİXABAN dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2ve 5.2).

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda ve serum kreatinin düzeyi>1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş >80 olması veya vücut ağırlığı <60 kg olanhastalarda ELİXABAN günde iki kez 2,5 mg'lık düşük doza düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, ELİXABAN bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, ELİXABAN ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda ELİXABAN kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

ELİXABAN şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

ELİXABAN, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2xNÜS) veya total bilirubin >1,5xNÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle ELİXABAN bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır(bkz. bölüm 5.2). ELİXABAN başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteazinhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarlasistemik tedavi alan hastalarda ELİXABAN kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbi ürünlerELİXABAN maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ek faktörler mevcudiyetinde (ör. şiddetliböbrek yetmezliği) bu oran daha da fazla artabilir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim

ELİXABAN'ın hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort

(Hypericum perforatum))

ile eş zamanlı kullanımıELİXABAN maruziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyal fibrilasyonu olanhastalarda yapılan bir klinik çalışmada; apiksabanın tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında hemCYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile apiksabanın birlikte uygulanması sonucundaazalmış etkililik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir.

CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.5):

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesive tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİXABAN dikkatli kullanılmalıdır;

- DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden ELİXABAN kullanılmamalıdır.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] apiksabanın etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenen terapötik dozda bupıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek derecede değişkenlikgöstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

ELİXABAN laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan (EAA)'ında 2 kat artış veortalama apiksaban Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarlasistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir. (bkz. bölüm 4.4).

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin verapamil) apiksaban plazmakonsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlüinhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığında apiksaban için doz ayarlaması gereklideğildir. Örneğin, orta derece CYP3A4 ve zayıf P-gp inhibitörü olarak görülmekte olan diltiazem(günde bir kez 360 mg), ortalama apiksaban EAA değerinde 1,4 kat ve ortalama Cmaks değerinde 1,3kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü olup CYP3A4'ü inhibe etmeyen naproksen (500 mg,tek doz), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa nedenolmuştur.

P-gp'nin inhibitörü ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan klaritromisin (500 mg, günde iki kez), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 kat artışa neden olmuştur.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %54 ve %42 oranında azalmayaneden olmuştur. Apiksabanın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (ör. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort) ile eş zamanlı kullanımı da apiksaban plazmakonsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresince apiksaban dozununayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eşzamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTEönlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban dikkatle kullanılmalıdır. HemCYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalardaetkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için apiksaban önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri, SSRI/SNRI'lar ve NSAİİ'ler

Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda fraksiyone olmayanheparin (UFH) verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında UFH verildiğidurumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken haller dışında artmış kanama riskinebağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Enoksaparinin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mg kombinasyonu veyaprasugrel (60 mg'lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulanan apiksaban ile kanamazamanında önemli bir artış veya trombosit agregasyonunda daha fazla inhibisyon görülmemiştir.Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başına apiksabanın etkileriyle tutarlıolmuştur.

P-gp'nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde apiksaban için benzer artışlargörülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafından indüklenen trombosit agregasyonu üzerinde biretkisi görülmemiştir ve apiksaban ile naproksenin eş zamanlı uygulamasını takiben kanamazamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar apiksaban ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI'lar, NSAİİ'ler, ASA'lar ve/veya P2Y12inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide apiksaban dikkatli kullanılmalıdır, çünkü bu tıbbi ürünler tipikolarak kanama riskini artırırlar (bkz. bölüm 4.4).

Diğer trombositagregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımı konusunda sınırlı deneyimmevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından apiksaban ile birlikte kullanımıönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg apiksabanın 100 mg atenolol ile birliktekullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. İki ilacınbirlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerleri tek başına uygulamayakıyasla sırasıyla %15 ve %18 azalmıştır. 10 mg apiksaban 40 mg famotidin ile kullanımının apiksabanEAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

ELİXABAN'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn

vitro

apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 >45 ^M) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etki görülmemiş ve hastalarda görülenplazma konsantrasyonlarının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğudurumlarda CYP2C19 (IC50>20 ^M) aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespit edilmiştir.apiksaban, 20^M'ye kadar olan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5'i

indüklememiştir. Bu nedenle, apiksabanın bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klirensini etkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gp inhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin

: Apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yani ELİXABAN P-gparacılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen

: Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisiyoktur.

Atenolol

: Apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-blokör olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması apiksaban maruziyetini azaltır (bkz. bölüm 4.9).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak ELİXABAN'm gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir. Apiksabanın gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Apiksabanın veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, apiksabanın sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirmedönemindeki çocuklarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısından yararı vetedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ELİXABAN'ın araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Apiksabanın güvenliliği, 15.000'den fazla hastayı içeren 4 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: NVAF çalışmalarında 11.000'den fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000'den fazla hasta; ortalamatotal maruziyet sırasıyla 1,7 yıl ve 221 gündür (bkz. bölüm 5.1).

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir.

NVAF çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, apiksabana karşı varfarin çalışmasında %24,3 ve apiksabana karşı asetil salisilik asit çalışmasında%9,6 olmuştur.

Apiksabana karşı varfarin çalışmasında, apiksaban ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst

GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansı yılda %0,76 olmuştur. Apiksaban ile ISTH majör intraoküler kanama insidansı yılda %0,18 olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, apiksabana karşı enoksaparin/varfarin çalışmasında %15,6 ve apiksabana karşı plasebo çalışmasında%13,3 olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 2: Yan etki tablosu

Sistem organ sınıfı Bir veya daha fazla risk faktörü bulunan NVAF'lıyetişkin hastalarda inmeve sistemik embolizminönlenmesi DVT ve PE tedavisi, ve tekrarlayan DVT vePE'nin önlenmesi (VTEtedavisi) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Y aygın Yaygın Trombositopeni Y aygın Olmayan Yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafılaksi Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Kaşıntı Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan* Anjiyoödem Bilinmiyor Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Beyin hemorajisi^ Y aygın Olmayan Seyrek Göz hastalıkları Gözde kanama (konjunktival hemoraji dahil) Yaygın Yaygın Olmayan Vasküler hastalıklar Hemoraji, hematom Y aygın Yaygın Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil) Y aygın Yaygın Olmayan İntra-abdominal hemoraji Yaygın Olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Y aygın Y aygın Hemoptizi Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Solunum yolu hemorajisi Seyrek Seyrek Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Y aygın Yaygın Gastrointestinal hemoraji Y aygın Yaygın Hemoroidal hemoraji Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Ağız hemorajisi Yaygın Olmayan Yaygın

Sistem organ sınıfı	Bir veya daha fazla risk faktörü bulunan NVAF'lıyetişkin hastalarda inme vesistemik embolizminönlenmesi	DVT ve PE tedavisi, ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi(VTE tedavisi)
Hematokezya	Y aygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Rektal hemoraji, dişeti kanaması (İiniival kanama)	Y aygın	Yaygın
Retroperitoneal hemoraji	Seyrek	Bilinmiyor
Hepato-biliyer hastalıklar
Anormal karaciğer fonksiyon testleri, aspartat aminotransferazda artış, kanalkalin fosfatazında artış, kan bilirubindüzeyinde artış	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Gamma-glutamiltransferazda artış	Yaygın	Yaygın
Alanin aminotransferazda artış	Y aygın Olmayan	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Deri döküntüsü	Y aygın Olmayan	Y aygın
Alopesi	Y aygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Eritem multiforme	Çok seyrek	Bilinmiyor
Kutanöz vaskülit	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kas hemorajisi	Seyrek	Yaygın Olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Hematüri	Yaygın	Y aygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Anormal vajinal hemoraji, ürogenital hemoraji	Y aygın Olmayan	Y aygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Uygulama bölgesinde kanama	Y aygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Araştırmalar
Gizli kan pozitif	Y aygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Yaralanma ve zehirlenme Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Kontüzyon	Yaygın	Y aygın
Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrası hematom, yara kanaması, damargiriş bölgesi hematomu ve kateter bölgesihematomu dahil), yara sızıntısı, kesibölgesi kanaması (kesi bölgesi hematomudahil), operatif kanama	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Travmatik hemoraji	Y aygın Olmayan	Yaygın Olmayan

*CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır. t “Beyin kanaması” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajik inmeveya putamen, serebral, intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar.

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, ELİXABAN herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan

artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veya kapsamına göredeğişkenlik gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ELİXABAN doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir. Cerrahi hemostaz, taze donmuşplazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri için tersine çevirme ajanı uygulaması gibi uygun birtedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg'a kadar olan dozlarda (7 gün süresince günde iki kez (bid) 25 mg veya 3 gün süresince günde bir kez (od) 50 mg) oral yolla kullanılanapiksabanın sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg apiksaban kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama apiksaban EAA değerini sırasıyla %50 ve %27 azaltmıştır ve Cmaks üzerinde etkigöstermemiştir. Apiksaban tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalama yarılanma ömrü,apiksabandan 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla 5,3 saate ve 4,9 saatedüşmüştür. Bu nedenle, ELİXABAN doz aşımının veya yanlışlıkla kullanımının tedavisinde aktifkömür uygulanması yararlı olabilir.

Hayatı tehdit edici veya kontrol altına alınamayan kanamadan dolayı, antikoagülasyonu tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersine çeviren bir ajanmevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları (PCC) veya rekombinantfaktör VIIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde 4-faktörlü bir PCC'nin 30 dakikalıkinfüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindeki değişikliklerle gösterilen apiksabanınfarmakodinamik etkilerinin tersine döndüğü görülmüştür ve infüzyonun başlamasından sonra 4 saatiçinde başlangıç değerlerine ulaşılmıştır. Ancak apiksaban alan kişilerde 4-faktörlü PCC ürünlerikullanımının kanamayı geri çevirebileceğine dair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüz apiksabanalan hastalarda rekombinant faktör VIIa kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.Kanamanın düzelme derecesine göre faktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması ve titrasyon düşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz apiksaban 5 mg uygulandığında hemodiyaliz apiksabanın EAA'ını %14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksabandoz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest vepıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksabanın trombositagregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunudolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, apiksaban trombin üretimini ve trombüsgelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksabanın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda,hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyeltromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda,bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir.Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez.Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojentrombin potansiyelini azaltmıştır.

Apiksaban, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir.Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcutturve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi apiksaban plazma konsantrasyonları ileyakın doğrusal ilişki göstererek, ELİXABAN pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlereulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban dozaralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukurseviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veyatekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

Tablo 3: Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

Apiksaban Cmaks (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMaks (IU/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMin (IU/mL) Medyan [5., 95. persentil ] İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF Günde iki kez 2,5 mg* 123 [69- 221] 79 [34- 162] 1,8 [1- 3,3] 1,2 [0,51- 2,4] Günde iki kez 5 mg 171 [91- 321] 103 [41- 230] 2,6 [1,4- 4,8] 1,5 [0,61- 3,4]

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi)
Günde iki kez 2,5 mg	67 [30-153]	32 [11-90]	1 [0,46- 2,5]	0,49 [0,17- 1,4]
Günde iki kez 5 mg	132 [59-302]	63 [22-177]	2,1 [0,91- 5,2]	1 [0,33- 2,9]
Günde iki kez 10 mg	251 [111-572]	120 [41-335]	4,2 [1,8- 10,8]	1,9 [0,64- 5,8]

*ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.

Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnaidurumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Nonvalvüler atriyal fıbrilasyonlu (NVAF) hastalarda inmevesistemik embolinin önlenmesi

Klinik programda (ARISTOTLE: Apiksabana karşı varfarin, AVERROES: Apiksabana karşı ASA),11.927 hasta Apiksabana randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomize edilmiştir. Buprogram, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya dahafazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde apiksabanın etkililiğini vegüvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

• Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA)

• Yaşın >75 olması

• Hipertansiyon

• Diabetes mellitus

• Semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >II)

ARISTOTLE çalışması

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%4,7], bkz. bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı 2-3) ile çift kör olarakrandomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,1,ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların %18,9'unda geçirilmiş inme veya GİA vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir(bkz. tablo 4).

Tablo 4: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda etkililik sonuçları

	Apiksaban N=9,120n (%/yıl)	Varfarin N=9,081n (%/yıl)	Tehlike oranı GA)	P-değeri
İnme veya sistemik embolizm	212 (1,27)	265 (1,6)	0,79 (0,66- 0,95)	0,0114
İnme
İskemik veya belirlenmemiş	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74- 1,13)
Hemorajik	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35- 0,75)

Sistemik embolizm 15 (0,09) 17 (0,1) 0,87 (0,44- 1,75)

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 23) %66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR'nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR'nin en yüksek H'lük bölümünde içinde varfarinekarşı apiksaban için tehlike oranı 0,73 (%95 GA, 0,38, 1,4) olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle test edilmiştir. Hemmajör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlanım noktalarında istatistikselolarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz. tablo 5). INR'nin terapötik aralıkta daha iyi tutulduğudurumlarda, apiksabanın varfarine göre tüm nedenlere bağlı ölüm ile ilişkili faydasında göreceliazalma görülür.

Tablo 5: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda sekonder sonlanım noktaları

Apiksaban N=9,088n (%/yıl) Varfarin N=9,052n (%/yıl) Tehlike oranı GA) P-değeri Kanama Sonuçları Majör* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,6- 0,8) <0,0001 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) İntrakraniyal 52 (0,33) 122 (0,8) Majör + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61- 0,75) <0,0001 Tümü 2.356 (18,1) 3.060 (25,8) 0,71 (0,68- 0,75) <0,0001 Diğer sonlanım noktaları Tüm nedenlere bağlı ölüm 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,8- 1) 0,0465 Miyokard enfarktüsü 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66- 1,17)

* ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama.

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,8 ve varfarin için %2,6 olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmada incelenen genelpopülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı apiksaban ile %0,76/yıl ve varfarin ile %0,86/yıl olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmada incelenen genelpopülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES çalışması

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%6,4], bkz. bölüm4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre günde bir kez 81mg (%64), 162 mg (%26,9), 243 mg (%2,1) veya 324 mg (%6,6) dozda verilmiştir. Hastalaraortalama 14 ay boyunca çalışma etkin maddesi uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,9, ortalama CHADS2

skoru 2,0 olmuştur ve hastaların %13,6'sında geçirilmiş inme veya GİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR'lerin elde edilememesi/olası olmaması (%42,6), hastaların VKA tedavisinireddetmeleri (%37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi (%21,3),hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (%15) ve acil doz değişimidurumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlük olmasının beklenmesini (%11,7) içermiştir.

Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erkensonlandırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,5 ve ASA için %1,3 olmuştur.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA'ya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlükelde etmiştir (bkz. tablo 6).

Tablo 6: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli etkililik sonuçları

Apiksaban N=2.807n (%/yıl) ASA N=2.791n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32- 0,62) <0,0001 İnme İskemik veya belirlenmemiş 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31- 0,63) Hemorajik 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24- 1,88) Sistemik embolizm 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03- 0,68) İnme, sistemik embolizm, MI vasküler ölüm*^ 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53- 0,83) 0,003 Miyokard enfarktüsü 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,5- 1,48) Vasküler Ölüm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65- 1,17) Tüm nedenlere bağlı ölüm^ 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62- 1,02) 0,068

* Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir. ^ İkincil sonlanım noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. tablo 7).

Tablo 7: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda kanama olayları

Apiksaban N=2.798n (%/yıl) ASA N=2.780n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri Majör* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96- 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) İntrakraniyal, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majör + CRNM^ 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07- 1,78) 0,0144 Tümü 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10- 1,53) 0,0017

*ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. ^ Klinik olarak anlamlı non-majör

AKS'li ve/veya PKG geçirenNVAF hastaları

Açık etiketli, randomize, kontrollü 2'ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS'li (%43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastası alınmıştır. Tüm hastalar lokaltedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel %90,3) almışlardır.

Hastalar AKS ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg; toplamda %4,2 düşük dozaldı) ya da VKA'ya ve ASA'ya (günde 2 kere 81 mg) ya da plaseboya randomize edilmişlerdir.Ortalama yaş 69,9'dur. Randomize edilen hastaların %94'ünün CHA2DS2-VASC skoru >2 ve%47'sinin HAS-BLED skoru >3'dür. VKA'ya randomize edilmiş hastaların terapötik alanda kalmasüresi s (TTR) (INR 2-3) %56'dır (%32'si TTR altında %12'si TTR üstündedir).

AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenliliksonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksaban kolunda ve VKA kolundasırasıyla 241 (%10,5) ve 332 (%14,7) hastada görülmüştür (hR = 0,69, % 95 GA: 0,58, 0,82; non-inferiorite için 2 taraflı p <0.0001 ve süperiorite için p <0.0001). VKA için TTR'nin alt gruplarıkullanılarak yapılan ilave analizler en yüksek kanama oranının, TTR'nin en düşük çeyreği ile ilişkiliolduğunu göstermiştir. Kanama oranı, apiksaban ve en yüksek TTR çeyreği arasında benzerlikgöstermiştir.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (%16,1) ve 204 (%9,0) hastadagörülmüştür (HR = 1,88, % 95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p <0,0001).

Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (%13,7) ve 84 (%7,4) hastada görülmüştür. VKA ile tedavi gören hastalarda,majör veya cRnM kanama AsA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 208 (%18,5) ve122 (%10,8)hastada görülmüştür.

Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendirilmiştir.

Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (%23,5) ve 632 (%27,4) hastada görülmüştür.Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acil revaskülarizasyon)kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 170 (%7,4) ve 182 (%7,9) hastadagörülmüştür.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (%26.2) ve 569 (%24.7) hastada görülmüştür. Ölüm veyaiskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acil revaskülarizasyon) kompozitsonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 163 (%7,1) ve 189 (%8,2) hastada görülmüştür.

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanması planlanan 1.500 hastayıiçermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar, apiksaban ya da heparin ve/veyaVKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha önce kardiyoversiyon yapılması gerekli ise elektrikselve/veya farmakolojik kardiyoversiyon uygulaması en az 5 doz günde 2 kere 5 mg (veya seçilenhastalarda günde iki kez 2,5 mg (bkz. bölüm 4.2)) apiksaban sonrası veya 10 mg'lık yüklemedozundan (veya seçilen hastalarda 5 mg'lık yükleme dozundan (bkz. bölüm 4.2)) en az 2 saat sonragerçekleştirilmiştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yükleme dozu (331 hasta 10 mg ve 11 hasta 5 mgdoz) almıştır.

Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (%0); heparin ve/veya VKA grubunda (%74,8; n=747; RR 0,00,% 95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (%0,8) hastada görülmüştür. Tüm nedenlere bağlıölüm, apiksaban gurubunda 2 (%0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1 (%0,13) hastadagörülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştir.

Major kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (%0,41) ve 11 (%1,5) hastada görülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (%0,83) ve 13 (%1,8) hastada görülmüştür.

Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

DVT tedavisi, PE tedavisivetekrarlayan DVTvePE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksabanın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTE ve/veya PE için 6-12aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE'nin önlenmesi (AMPLIFY-EXT)için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğini göstermek üzere dizayn edilmiştir. Her iki çalışmada semptomatik proksimal DVT veya semptomatik PE'si olan hastalarda randomize, paralel grup,çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüm kilit güvenlilik ve etkililik sonlanım noktaları bağımsızkörlenmiş bir komite tarafından değerlendirilmiştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksabanı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 gün boyunca günde iki kezsubkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR>2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral varfarin (hedef INR aralığı2-3) tedavisine randomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56,9'dur ve hastaların %89,8'inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2-3) ortalama zaman yüzdesi 60,9'dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişik merkez TTRseviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte enoksaparin/varfarine kıyaslaapiksabanın relatif riski 0,79'dur (%95 GA, 0,39, 1,61).

Çalışmada, apiksabanın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasında etkisininenoksaparin/varfarine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz tablo 8).

Tablo 8: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçları

Apiksaban N=2.609n (%) Enoksaparin / VarfarinN=2.635n (%) Rölatif risk (%95 GA) VTE veya VTE-ilişkili ölüm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,6- 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1) 23 (0,9) VTE-ilişkili ölüm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 84(3,2) 104 (4) 0,82 (0,61- 1,08)

VTE veya KV-ilişkili ölüm	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57- 1,11)
VTE, VTE-ilişkili ölüm veya majör kanama	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47- 0,83)

*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P<0.0001)

Apiksabanın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; %95 GA (0,5-1,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; %95 GA (0,5-1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş, cinsiyet,vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVT trombozunun yeri, vegeçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı.

Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanım noktasında apikasaban, enoksaparin/varfarine göre istatistiksel olarak üstündür [Rölatif risk 0,31;%95 GA (0,17, 0,55), p değeri <0,0001] (bkz. tablo 9).

Tablo 9: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

ELİXABAN N=2.676n (%) Enoksaparin / Varfarin N=2.689 Rölatif risk (%95 GA) Majör 15 (0,6) n 9 (1,8) 0,31 (0,17- 0,55) Majör + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36- 0,55) Minör 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54- 0,7) Tümü 402 (15) 676 (25,1) 0,59 (0,53- 0,66)

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majör gastrointestinalkanama apiksaban ile tedavi edilen hastaların 6 (%0,2)'sında ve enoksaparin/varfarin ile tedavi edilenhastaların 17 (%0,6)'sinde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, günde iki kez 5 mg oralapiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta (%33,7) AMPLIFY-EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır. Ortalama yaş 56,7 dir vehastaların %91,7'sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Çalışmada apiksabanın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (bkz. tablo 10).

Tablo 10: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki etkililik sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg vs.plasebo Apiksaban 5 mg vs.plasebo _ Tekrarlayan VTE veya tüm nedenlerebağlı ölüm 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15- 0,4)* 0,19 (0,11- 0,33)* DVT** 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE** 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Tüm nedenlere bağlı ölüm	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Tekrarlayan VTE veya VTE-ilişkili ölüm	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11- 0,33)	0,2 (0,11- 0,34)
Tekrarlayan VTE veya KV-ilişkili ölüm	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10- 0,32)	0,19 (0,11- 0,33)
Ölümcül olmayan DVT***	6 (0,7)	8 (1)	53 (6,4)	0,11 (0,05- 0,26)	0,15 (0,07- 0,32)
Ölümcül olmayan PE***	8 (1)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22- 1,21)	0,27 (0,09- 0,8)
VTE-ilişkili ölüm	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06- 1,37)	0,45 (0,12-1,71)

* p değeri <0,0001

** kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadece DVTraporlanmıştır).

*** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir.

Bir VTE'nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksabanın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban dozu için majör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklı olmamıştır. Günde iki kezapiksaban 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör ve tüm kanamainsidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (bkz. tablo 11).

Tablo 11: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg vs. plasebo Apiksaban 5 mg vs. plasebo _ Majör 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09- 2,64) 0,25 (0,03- 2,24) Majör + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,2 (0,69- 2,1) 1,62 (0,96- 2,73) Minör 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7) 1,26 (0,91-1,75) 1,7 (1,25- 2,31) Tümü 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9) 1,24 (0,93- 1,65) 1,65 (1,26- 2,16)

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiş, günde iki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastada gözlenmemiş ve plaseboile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiştir.

Genel özellikler:

Emilim:

10 mg'a kadar dozlarda apiksabanın mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ilebirlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerini etkilemez. Apiksaban besinlerile birlikte veya tek başına alınabilir.

Apiksaban 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, > 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile azalmışbiyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30 varyasyon katsayısı(CV) ile de gösterildiği gibi apiksabanın maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlikgösterir.

10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenenmaruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiş tablethalinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cmaks ve EAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ilekarşılaştırıldığında sırasıyla %21 ve %16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinikaçıdan belirgin değildir.

60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg apiksaban tabletalan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir veCYP1A2, 2C8, 2c9, 2C19 ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş ELİXABAN insanplazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitlergörülmez.

Eliminasyon:

Apiksabanın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. apiksabanın renal atılımı toplam klirensin yaklaşık%27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinikdışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini(BSRP) için sübstrattır.

Apiksabanın toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

ELİXABAN farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. Apiksaban, >25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalmagösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban maruziyetinde renal fonksiyondaazalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 - 80 mL/dk), orta (kreatininklirensi 30 - 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 - 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda,apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla%16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin apiksaban plazma konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksabanın EAA'ı %36artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBHolan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde apiksaban EAA'ını %14düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16 sağlıklı gönüllü ilekarşılaştırıldığı bir çalışmada, ELİXABAN 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiğikaraciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR'degörülen değişimler, hafif-orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasındabenzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve Cmaks'da herhangi bir değişiklik yoktur.

Cinsiyet:

Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya dizreplasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popülasyon bazlı farmakokinetikanalizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranındadaha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş biraralıkta bulunan dozların (0,5-50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. Apiksabankonsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır.Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fötal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilenklinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksabanın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanamaeğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarla karşılaştırıldığındaklinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlarauyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Kroskarmelloz sodyum (E468)

Sodyum lauril sülfat (E487)

Magnezyum stearat (E470b)

Film kaplama:

Opadry II Pink şu bileşenleri içermektedir:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Triasetin

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren şeffaf PVC/PE/PVDC blisterler içeren kartonlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Apiana Özel Sağlık Medikal Gıda Teks. Elek. Deko. Koz. İth. İhr. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Akdeniz / Mersin

8. RUHSAT NUMARASI

2022/826

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ