Elixaban 2,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ELİXABAN 2,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

:

Apiksaban: 2,5 mg

Yardımcı maddeler

:

Laktoz monohidrat: 51 mg/tablet

Ürün, sığır kaynaklı laktoz monohidrat içermektedir. Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu geçirmiş yetişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi.

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörübulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemikembolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastalarıiçin bkz. bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

Tavsiye edilen ELİXABAN dozu günde iki kez oral yolla alınan 2,5 mg'dır. İlk doz operasyondan 12 ila 24 saat sonra alınmalıdır.

Hekim, bu zaman aralığı boyunca uygulama zamanına karar vermek için operasyon sonrası kanama riskleri kadar VTE profilaksisi için erken antikoagülasyonun potansiyel yararlarınıda göz önüne alabilir.

Kalça replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 32 ila 38 gündür. Diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 10 ila14 gündür.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Tavsiye edilen ELİXABAN dozu günde iki kez oral yolla alınan 5 mg'dır.

Doz azaltılması:

Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; >80 yaş, <60 kg vücut ağırlığı veya >1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilenELİXABAN dozu günde iki kez 2,5 mg'dır.

Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

ELİXABAN'ın akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarakgünde iki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg'dır. Medikal kılavuzlaragöre; kısa tedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmişoperasyon, travma, immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir.

DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesinde, günde iki kez 5 mg ELİXABAN ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PE tedavisi sonrasında, günde iki kez 2,5 mgELİXABAN başlanmalıdır. Tedavinin idamesi için günde iki kez 2,5 mg ELİXABANaşağıdaki tabloda belirtildiği üzere kullanılmalıdır.

Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi

Doz şeması Maksimum günlük doz DVT veya PE tedavisi İlk 7 gün günde iki kez 10 mg 20 mg Takiben günde iki kez 5 mg 10 mg DVT veya PE için 6 aylık tedavinin tamamlanmasınıtakiben tekrarlayan DVTve/veya PE'nin önlenmesi Günde iki kez 2,5 mg 5 mg

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ELİXABAN yemeklerle birlikte veya tek başına, su ile alınmalıdır.

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için ELİXABAN tabletler ezilip suda veya su içinde %5'lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon halinegetirildikten veya elma püresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz. bölüm 5.2).Alternatif olarak, ELİXABAN tabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyonhaline getirildikten hemen sonra nazogastrik bir tüp aracılığı ile verilebilir (bkz. bölüm 5.2).Ezilmiş ELİXABAN tabletler su, G5W, elma suyu ve elma püresi içinde 4 saate kadarstabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir:

- Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PEtedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlaması gerekli değildir(bkz. bölüm 5.2).

- >80 yaş veya vücut ağırlığı <60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF)ve serum kreatinin >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan hastalarda inme ve sistemikembolizmi önlemek için, bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır. Eğerdoz azaltımı için diğer kriterler (yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. bölüm 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2):

- Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PEtedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİXABAN dikkatlikullanılmalıdır;

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi için hastalar ELİXABAN'ın günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozunualmalıdır.

Kreatinin klerensi <15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda ELİXABAN tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ELİXABAN, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

ELİXABAN'ın ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda ELİXABAN dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozunayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST) >2 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahiledilmemiştir. Bu nedenle ELİXABAN bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.4 ve 5.2). ELİXABAN başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ELİXABAN'ın güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 doz azaltılması).

Katater ablasyonu geçirecek hastalar

Katater ablasyonu geçirecek hastalar ELİXABAN kullanmaya devam edebilirler (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5)

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir.

Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlıtomografi taraması (CT)) kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbikılavuzlara uygun olarak düşünülmelidir.

Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5ardışık doz) 5 mg apiksaban verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini(bkz.

dozun azaltılmasıböbrek yetmezliği)

karşılaması durumunda en az 2,5 günboyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 2,5 mg'a düşürülmelidir.

Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg'lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda dozazaltma kriterleri karşılanıyorsa günde iki kez 5 mg'lık bir yükleme dozunu günde iki kez2,5 mg takip etmelidir (bkz. yukarıdaki yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin içindozun azaltılması ve Böbrek yetmezliği bölümleri). Yükleme dozunun uygulanmasıkardiyoversiyondan en az 2 saat önce olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda,antikoagülan tedaviye başlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardakiönerilere göre verilmedir.

NVAF, akut koroner sendrom (AKS) ve/veya perkütan koroner girişim (PKG) hastalarında

AKS'li ve /veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımıkonusunda sınırlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm 4.4, 5.1).

Vücut ağırlığı

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. bölüm 4.2 başındaki dozun azaltılması).

Cinsiyet

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlardan ELİXABAN'a geçiş

Parenteral antikoagülan tedavisinden ELİXABAN tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlıuygulanmamalıdır.

K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden ELİXABAN'a geçiş

Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden ELİXABAN'a geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2olduğunda ELİXABAN tedavisine başlanmalıdır.

ELİXABAN'dan VKA tedavisine geçiş

Hastaları ELİXABAN'dan VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca ELİXABAN uygulamasına devam edilmelidir. ELİXABAN'ı 2 günboyunca VKA tedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra ELİXABAN'm sonraki planlanandozunu uygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR >2 olana kadar ELİXABAN ve VKAtedavisini eş zamanlı uygulamaya devam edilmelidir.

Atlanan doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta ELİXABAN'ı hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin bileşen veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık.

• Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

• Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğerhastalığı (bkz. bölüm 5.2).

• Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riskiolan malign neoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinalyaralanma, yakın dönemde geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakındönemde geçirilmiş intrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyalvaris, arteriyovenöz malformasyon, vasküler anevrizma veya majör intraspinal veyaintraserebral vasküler anomaliler gibi lezyon veya belirgin majör kanama riski olandurumlar.

• Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin,dalteparin, vb.), heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar(varfarin, rivaroksaban, dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ilebirlikte kullanım (bu tedavilerden ELİXABAN'a veya ELİXABAN'dan butedavilere geçiş durumları (bkz. bölüm 4.2), fraksiyone olmamış heparinin gereklidozlarda bir merkezi venöz veya arteriyel kateterin idamesini sağlamak içinverildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparinin atriyal fibrilasyon için kataterablasyonu sırasında verilmesi dışında (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, ELİXABAN kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalardaELİXABAN'ın dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse ELİXABANkullanımı durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

ELİXABAN ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de; kalibre edilmiş kantitatif bir anti- Faktör Xa miktar tayini, ELİXABAN maruziyeti bilgisinin faydalıolabileceği, doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnaidurumlarda yararlı olabilir (bkz. bölüm 5.1).

Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka antikoagülan ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

ELİXABAN'ın antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz.

bölüm 4.5).

Hastalara, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar(NSAİİ) eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin ELİXABAN ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi ELİXABAN ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşıdikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA'nın eş zamanlı kullanımı, ELİXABAN ile majör kanama riskini yılda %1,8'den yılda %3,4'e arttırmıştırve varfarin ile kanama riskini yılda %2,7'den yılda %4,6'ya arttırmıştır. Bu klinikçalışmada, eş zamanlı dual antitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (%2,1) (bkz.bölüm 5.1).

AKS'si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyalfibrilasyon hastaları 6 ay boyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA'nın birliktekullanılması, ISTH (Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM(klinik olarak anlamlı non-majör) kanama riskini apiksaban ile tedavi edilen hastalardayıllık %16.4'den %33.1'e yükseltmiştir (bkz bölüm 5.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyalfibrilasyonu olmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2,04) kıyaslaELİXABAN (yılda %5,13) için ISTH majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

ELİXABAN uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. bölüm 4.5).

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda ELİXABAN'ın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup içinELİXABAN kullanımı tavsiye edilmez.

Antifosfolipid sendromu

Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar ile tedavi önerilmez.Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2glikoprotein I antikorları için) olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti iletedaviye kıyasla rekürren trombotik olaylarda artış ile ilişkilendirilebilir.

Cerrahi ve invaziv prosedürler

ELİXABAN, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlıkanama olasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğugirişimleri içerir.

ELİXABAN, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanınminimum düzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına

alınmasının beklendiği girişimleri içerir.

Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir.

İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda ELİXABAN'a tekrar başlanmalıdır(kardiyoversiyon için bkz. bölüm 4.2).

Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda ELİXABAN tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5).

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için ELİXABAN dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye araverilmesinden kaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle ELİXABAN ile antikoagülasyonungeçici olarak sonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrarbaşlatılmalıdır.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon

Nöroaksiyel anestezi (spinal/epidural anestezi) veya spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların engellenmesi için antitrombotik ajanlarile tedavi edilmiş hastalar uzun süreli veya kalıcı paraliziye neden olabilecek epidural ya daspinal hematom gelişme riski altındadır. Bu olaylara ilişkin risk, epidural kateterlerin postoperatif kullanımı veya hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ileartabilir. İlk ELİXABAn dozundan en az 5 saat önce, epidural kateterler çıkartılmalıdır.Travmatik veya tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile de risk artabilir. Hastalarnörolojik bozukluk belirti ve semptomları açısından (ör. bacaklarda uyuşukluk veyazayıflık, bağırsak veya mesane disfonksiyonu) sıklıkla izlenmelidir. Eğer nörolojikbozukluk görülürse, acilen tanı koyulması ve tedaviye başlanması gerekir. Nöroaksiyelgirişim öncesi hekim, antikoagüle edilmiş hastalarda veya tromboprofilaksi içinantikoagüle edilecek hastalarda olası yararlar ile riskleri değerlendirmelidir.

İntratekal veya epidural kateterlerle ELİXABAN uygulaması deneyimi bulunmamaktadır. Böyle bir ihtiyaç durumunda ve ELİXABAN'ın genel farmakokinetik özelliklerinedayanarak; ELİXABAN'ın son dozu ile kateterin çıkarılması arasında 20-30 saatlik birzaman aralığı (ör. 2 x yarı ömür) geçmelidir ve kateterin çıkarılmasından önce en az bir dozatlanmalıdır. Sonraki ELİXABAN dozu, kateter çıkarıldıktan en az 5 saat sonraverilmelidir. Diğer antikoagülan ilaçlarla olduğu gibi; nöroaksiyal blok ile deneyimsınırlıdır ve nöroaksiyal blok olduğunda ELİXABAN kullanılırken çok dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE'li hastalarda ELİXABAN'ın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğindenfraksiyone olmamış heparine alternatif olarak ELİXABAN önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. ELİXABAN'ın, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılmasıdüşünüldüğünde, elde edilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekildedeğerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik

veriler, bu hasta popülasyonunda apiksabanın plazma konsantrasyonunun arttığını göstermektedir. Bu durum kanama riskinde artışa yol açabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi,tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİXABAN dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm4.2 ve 5.2).

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardave serum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş >80olması veya vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda ELİXABAN günde iki kez 2,5 mg'lıkdüşük doza düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, ELİXABAN bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, ELİXABAN ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda ELİXABAN kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

ELİXABAN şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

ELİXABAN, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2xNÜS) veya total bilirubin >1,5xNÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle ELİXABAN bu popülasyondadikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). ELİXABAN başlanmadan önce, karaciğerfonksiyon testleri yapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIVproteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleriolan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda ELİXABAN kullanımı önerilmemektedir. Butıbbi ürünler ELİXABAN maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ek faktörlermevcudiyetinde (ör. şiddetli böbrek yetmezliği) bu oran daha da fazla artabilir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim

ELİXABAN'ın hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort

(Hypericum perforatum))

ile eşzamanlı kullanımı ELİXABAN maruziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya nedenolabilir. Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; apiksabanın tekbaşına kullanımı ile karşılaştırıldığında hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlüindükleyicileri ile apiksabanın birlikte uygulanması sonucunda azalmış etkililik ve dahayüksek kanama riski gözlenmiştir.

CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.5):

- Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE'nin önlenmesi, nonvalvüleratriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi vetekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİXABAN dikkatli kullanılmalıdır;

- DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden ELİXABANkullanılmamalıdır.

Kalça kırığı operasyonu

ELİXABAN, etkililik ve güvenliliğinin araştırılması amacıyla, kalça kırığı cerrahisine giren hastalardaki klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, ELİXABAN buhastalarda tavsiye edilmemektedir.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] apiksabanın etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenenterapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksekderecede değişkenlik göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

ELİXABAN laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan(EAA)'ında 2 kat artış ve ortalama apiksaban Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleriolan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir. (bkz.bölüm 4.4).

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidinverapamil) apiksaban plazma konsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. HemCYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığındaapiksaban için doz ayarlaması gerekli değildir. Örneğin, orta derece CYP3A4 ve zayıf P-gpinhibitörü olarak görülmekte olan diltiazem (günde bir kez 360 mg), ortalama apiksabanEAA değerinde 1,4 kat ve ortalama Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nininhibitörü olup CYP3A4'ü inhibe etmeyen naproksen (500 mg, tek doz), ortalamaapiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan klaritromisin (500 mg, günde ikikez), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 kat artışaneden olmuştur.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %54 ve %42oranında azalmaya neden olmuştur. Apiksabanın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gpindükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort) ile eşzamanlı kullanımı da apiksaban plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eşzamanlı tedavi süresince apiksaban dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hemCYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alanhastalarda; elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüleratriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi vetekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban dikkatle kullanılmalıdır.

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için apiksabanönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri, SSRI/SNRI'lar ve NSAİİ'ler

Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda fraksiyoneolmayan heparin (UFH) verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonusırasında UFH verildiği durumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken hallerdışında artmış kanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birliktetedavi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Enoksaparinin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti- Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mgkombinasyonu veya prasugrel (60 mg'lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ileuygulanan apiksaban ile kanama zamanında önemli bir artış veya trombositagregasyonunda daha fazla inhibisyon görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR veaPTT) artışlar, tek başına apiksabanın etkileriyle tutarlı olmuştur.

P-gp'nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerindeapiksaban için benzer artışlar görülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafındanindüklenen trombosit agregasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve apiksaban ilenaproksenin eş zamanlı uygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı biruzama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar apiksaban ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI'lar, NSAİİ'ler, ASA'lar ve/veyaP2Y12 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide apiksaban dikkatli kullanılmalıdır, çünkü butıbbi ürünler tipik olarak kanama riskini artırırlar (bkz. bölüm 4.4).

Diğer trombositagregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımıkonusunda sınırlı deneyim mevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından apiksabanile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg apiksabanın 100mg atenolol ile birlikte kullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksabanEAA ve Cmaks değerleri tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla %15 ve %18 azalmıştır. 10mg apiksaban 40 mg famotidin ile kullanımının apiksaban EAA veya Cmaks değerleriüzerinde bir etkisi yoktur.

ELİXABAN'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn

vitro

apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 >45 ^M) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etkigörülmemiş ve hastalarda görülen plazma konsantrasyonlarının pik plazmakonsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğu durumlarda CYP2C19 (IC50>20 ^M)aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespit edilmiştir. apiksaban, 20 ^M'ye kadar olankonsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle,apiksabanın bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klirensinietkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gp inhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin

: Apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir.Yani ELİXABAN P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen

: Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaksdeğerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Atenolol

: Apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-blokör olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması apiksaban maruziyetini azaltır (bkz. bölüm 4.9).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak ELİXABAN'ın gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Apiksabanın gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Apiksabanın veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, apiksabanın sütle atıldığını göstermektedir (bkz.bölüm 5.3). Emzirme dönemindeki çocuklarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısındanyararı ve tedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ELİXABAN'ın araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Apiksabanın güvenliliği, 21.000'den fazla hastayı içeren 7 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: VTE önlenmesi çalışmalarında 5.000'den fazla hasta, NVAF çalışmalarında11.000'den fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000'den fazla hasta; ortalama totalmaruziyet sırasıyla 20 gün, 1,7 yıl ve 221 gündür (bkz. bölüm 5.1).

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir.

VTE önlenmesi çalışmalarında toplamda, günde iki kez apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilen hastaların %11'inde advers reaksiyon görülmüştür. Apiksaban ile görülen kanama ilebağlantılı yan etkilerin genel insidansı apiksaban ile enoksaparinin karşılaştırıldığıçalışmalarda %10 olmuştur.

NVAF çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, apiksabana karşı varfarin çalışmasında %24,3 ve apiksabana karşı asetil salisilikasit çalışmasında %9,6 olmuştur. apiksabana karşı varfarin çalışmasında, apiksaban ileISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansıyılda %0,76 olmuştur. Apiksaban ile ISTH majör intraoküler kanama insidansı yılda %0,18olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, apiksabana karşı enoksaparin/varfarin çalışmasında %15,6 ve apiksabana karşıplasebo çalışmasında %13,3 olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100);

seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Yan etki tablosu

Sistem organ sınıfı Elektif kalça veya diz replasmanıoperasyonugeçirmiş yetişkinhastalardaVTE'ninönlenmesi Bir veya daha fazla risk faktörübulunan NVAF'lıyetişkin hastalarda inme ve sistemikembolizminönlenmesi DVT ve PE tedavisi, vetekrarlayanDVT vePE'ninönlenmesi(VTE tedavisi) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Yaygın Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafilaksi Seyrek Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Kaşıntı Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Y aygın Olmayan* Anjiyoödem Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Beyin hemorajisi^ Bilinmiyor Yaygın Olmayan Seyrek Göz hastalıkları Gözde kanama (konjunktival hemoraji dahil) Seyrek Yaygın Y aygın Olmayan Vasküler hastalıklar Hemoraji, hematom Yaygın Yaygın Yaygın Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil) Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Olmayan İntra-abdominal hemoraji Bilinmiyor Yaygın Olmayan Bilinmiyor Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis Yaygın Olmayan Yaygın Yaygın Hemoptizi Seyrek Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Solunum yolu hemorajisi Bilinmiyor Seyrek Seyrek Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Yaygın Yaygın Yaygın Gastrointestinal hemoraji Y aygın Olmayan Yaygın Yaygın Hemoroidal hemoraji Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Ağız hemorajisi Bilinmiyor Yaygın Olmayan Yaygın Hematokezya Y aygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama) Seyrek Yaygın Yaygın Retroperitoneal hemoraji Bilinmiyor Seyrek Bilinmiyor Hepato-biliyer hastalıklar Anormal karaciğer fonksiyon testleri, aspartat aminotransferazdaartış, kan alkalin fosfatazındaartış, kan bilirubin düzeyinde artış Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan

Sistem organ sınıfı	Elektif kalça veya diz replasmanıoperasyonugeçirmiş yetişkinhastalardaVTE'ninönlenmesi	Bir veya daha fazla risk faktörübulunan NVAF'lıyetişkin hastalardainme ve sistemikembolizminönlenmesi	DVT ve PE tedavisi, vetekrarlayanDVT ve PE'ninönlenmesi (VTEtedavisi)
Gamma-glutamiltransferazda artış	Yaygın Olmayan	Yaygın	Yaygın
Alanin aminotransferazda artış	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Deri döküntüsü	Bilinmiyor	Yaygın Olmayan	Y aygın
Alopesi	Seyrek	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Eritem multiforme	Bilinmiyor	Çok seyrek	Bilinmiyor
Kutanöz vaskülit	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kas hemorajisi	Seyrek	Seyrek	Y aygın Olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Hematüri	Yaygın Olmayan	Yaygın	Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Anormal vajinal hemoraji, ürogenital hemoraji	Y aygın Olmayan	Yaygın Olmayan	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Uygulama bölgesinde kanama	Bilinmiyor	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Araştırmalar
Gizli kan pozitif	Bilinmiyor	Yaygın Olmayan	Y aygın Olmayan
Yaralanma ve zehirlenme Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Kontüzyon	Yaygın	Yaygın	Y aygın
Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrası hematom, yara kanaması,damar giriş bölgesi hematomu vekateter bölgesi hematomu dahil), yarasızıntısı, kesi bölgesi kanaması (kesibölgesi hematomu dahil), operatifkanama	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Travmatik hemoraji	Bilinmiyor	Y aygın Olmayan	Y aygın Olmayan

*CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır. t “Beyin kanaması” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajikinme veya putamen, serebral, intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar.

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, ELİXABAN herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yerive derecesi veya kapsamına göre değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu

Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ELİXABAN doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir.Cerrahi hemostaz, taze donmuş plazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri içintersine çevirme ajanı uygulaması gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg'a kadar olan dozlarda (7 gün süresince günde iki kez (bid) 25 mg veya 3 gün süresince günde bir kez (od) 50 mg) oralyolla kullanılan apiksabanın sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlargörülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg apiksaban kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama apiksaban EAA değerini sırasıyla %50 ve %27 azaltmıştır ve Cmaksüzerinde etki göstermemiştir. Apiksaban tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalamayarılanma ömrü, apiksabandan 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardındansırasıyla 5,3 saate ve 4,9 saate düşmüştür. Bu nedenle, ELİXABAN doz aşımının veyayanlışlıkla kullanımının tedavisinde aktif kömür uygulanması yararlı olabilir.

Hayatı tehdit edici veya kontrol altına alınamayan kanamadan dolayı, antikoagülasyonu tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersineçeviren bir ajan mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları(PCC) veya rekombinant faktör VIIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde4-faktörlü bir PCC'nin 30 dakikalık infüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindekideğişikliklerle gösterilen apiksabanın farmakodinamik etkilerinin tersine döndüğügörülmüştür ve infüzyonun başlamasından sonra 4 saat içinde başlangıç değerlerineulaşılmıştır. Ancak apiksaban alan kişilerde 4-faktörlü PCC ürünleri kullanımının kanamayıgeri çevirebileceğine dair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüz apiksaban alanhastalarda rekombinant faktör VIIa kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.Kanamanın düzelme derecesine göre faktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması ve titrasyondüşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz apiksaban 5 mg uygulandığında hemodiyaliz apiksabanın EAA'ını %14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle,hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif

bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin IlI'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder.Apiksabanın trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombinaracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibeederek, apiksaban trombin üretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerindeapiksabanın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel vevenöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT),INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresiniuzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur vebüyük oranda değişkenlik gösterir. Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmekiçin bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insanplazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

Apiksaban, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitlerarasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece RotachromHeparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xaaktivitesi apiksaban plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek,ELİXABAN pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. Apiksabankonsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir apiksaban dozaralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki tablo her endikasyon için beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. Kalça veya diz replasman operasyonunu takiben VTE'ninönlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,6 kattan dahaaz bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesiiçin apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan dahaaz bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT vePE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattandaha az bir dalgalanma göstermiştir.

Tablo 3: Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

Apiksaban Cmaks (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban anti-FaktörXa aktivitesiMaks (lU/mL) Apiksaban anti-FaktörXa aktivitesiMin (lU/mL) Medyan [5., 95. persentil ] VTE'nin önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu Günde iki kez 2,5 mg 77 [41- 146] 51 [23- 109] 1,3 [0,67- 2,4] 0,84 [0,37- 1,8] İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF Günde iki kez 2,5 mg* 123 [69- 221] 79 [34- 162] 1,8 [1- 3,3] 1,2 [0,51- 2,4] Günde iki kez 5 mg 171 [91- 321] 103 [41- 230] 2,6 [1,4- 4,8] 1,5 [0,61- 3,4] DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi) Günde iki kez 2,5 mg 67 [30- 153] 32 [11- 90] 1 [0,46- 2,5] 0,49 [0,17- 1,4]

günde iki kez 5 mg	132 [59- 302]	63 [22- 177]	2,1 [0,91- 5,2]	1 [0,33- 2,9]
günde iki kez 10 mg	251 [111- 572]	120 [41- 335]	4,2 [1,8- 10,8]	1,9 [0,64- 5,8]

*ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.

Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesineyardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayinifaydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz reylasmanı operasyonu

Apiksaban klinik programı, elektif kalça veya diz replasmanı geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyonda VTE'nin engellenmesinde apiksabanın etkililik vegüvenliliğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplam 8.464 hasta, günde iki kez oral 2,5mg apiksaban (4,236 hasta) veya günde bir kez 40 mg enoksaparin (4.228 hasta) alacakşekilde, iki pivotal, çift-kör ve çok uluslu çalışmada randomize edilmiştir. Bu toplamsayıya, 75 yaş veya üzeri 1.262 hasta (apiksaban grubunda 618 hasta), düşük vücut ağırlığıolan 1.004 hasta (apiksaban grubunda 499 hasta) (<60 kg), BMI >33 kg/m² olan 1495 hasta(apiksaban grubunda 743 hasta) ve orta derece böbrek yetmezliği olan 415 hasta (apiksabangrubunda 203 hasta) dahildir.

ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmanı geçiren 5.407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmanı geçiren 3.057 hasta alınmıştır. Gönüllüler, günde iki kezoral yolla verilen apiksaban 2,5 mg (po bid) veya günde bir kez subkütan uygulanan 40 mgenoksaparin (sc od) almışlardır. İlk apiksaban dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonraverilirken enoksaparin operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem apiksaban hemde enoksaparin ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 gün ve ADVANCE-2 çalışmasında 1014 gün süreyle verilmiştir.

ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarında (8.464 hasta) çalışılan popülasyondaki hastaların medikal hikayelerine dayanarak, hastaların %46'sı hipertansiyon, %10'uhiperlipidemi, %9'u diyabet ve %8'i koroner arter hastasıydı.

VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin bir bileşimi olan primer sonlanım noktasında ve proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE-ilişkili ölümün bir bileşimi olan Majör VTEsonlanım noktasında apiksaban enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de dizreplasmanı geçiren hastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır (bkz. tablo4).

Tablo 4: Pivotal faz III çalışmalarda etkinlik sonuçları.

Çalışma ADVANCE-3 (kalça) ADVANCE-2 (diz) Çalışma tedavisi Doz Tedavi süresi Apiksaban 2,5 mg pobid 35±3 gün Enoksaparin 40 mg sc od35 ± 3 gün p-değeri Apiksaban 2,5 mg pobid 12 ± 2 gün Enoksaparin 40 mg sc od12 ± 2 gün p-değeri Toplam VTE/tüm nedenlere bağlı ölüm Olay/gönüllü sayısıOlay Hızı 27/1.949 %1,39 74/1.917 %3,86 <0,0001 147/976 %15,06 243/997 %24,37 <0,0001 Bağıl Risk %95 GA 0,36 (0,22, 0,54) 0,62 (0,51, 0,74)

Majör VTE
Olay/gönüllü sayısı	10/2.199 %0,45	25/2.195 %1,14	0,0107	13/1.195 %1,09	26/1.199 %2,17	0,0373
Olay Hızı
Bağıl Risk %95 GA	0,40 (0,15, 0,8)			0,5 (0,26, 0,97)

Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompoziti (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güvenlilik sonlanım noktalarında 40 mg enoksaparin ile tedaviedilen hastalara kıyasla apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilenlerde benzer oranlar görülmüştür(tablo 5). Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir.

Tablo 5: Pivotal faz II	I çalışmalarında kanama sonuçları1
	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apiksaban 2,5 mg po bid35 ± 3 gün	Enoksaparin 40 mg sc od35 ± 3 gün	Apiksaban 2,5 mg po bid12 ± 2 gün	Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 gün
Tedavi edilenlerin	n = 2.673	n = 2.659	n = 1.501	n = 1.508
Tedavi Süreci1
Majör	22 (%0,8)	18 (%0,7)	9 (%0,6)	14 (%0,9)
Fatal	0	0	0	0
Majör + CRNM	129 (%4,8)	134 (%5)	53 (%3,5)	72 (%4,8)
Tümü	313 (%11,7)	334 (%12,6)	104 (%6,9)	126 (%8,4)
Operasyon sonrası tedavi süreci2
Majör	9 (%0,3)	11 (%0,4)	4 (%0,3)	9 (%0,6)
Fatal	0	0	0	0
Majör + CRNM	96 (%3,6)	115 (%4,3)	41 (%2,7)	56 (%3,7)
Tümü	261 (%9,8)	293 (%11)	89 (%5,9)	103 (%6,8)

* tüm kanama kriterleri ameliyat bölgesi kanamasını içermektedir

¹ Enoksaparinin ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon öncesi)

² Apiksabanın ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon sonrası)

Kanama, anemi ve transaminaz düzeylerinde anormallik (ör. alanin aminotransferaz düzeyleri) gibi advers reaksiyonların toplam insidansı, elektif kalça ve diz replasmanıoperasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksaparin alanhastalara kıyasla apiksaban alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.

Diz replasmanı operasyonunda öngörülen tedavi süresi boyunca enoksaparin kolunda gözlenmemesine karşın, apiksaban kolunda 4 PE vakası saptanmıştır. Bu yüksek PE sayısıiçin bir açıklama verilememektedir.

Nonvalvüler atrival fıbrilasvonlu (NVAF) hastalarda inmevesistemik embolinin önlenmesi

Klinik programda (ARISTOTLE: Apiksabana karşı varfarin, AVERROES: Apiksabanakarşı ASA), 11.927 hasta Apiksabana randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hastarandomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan veaşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemikembolizmin önlenmesinde apiksabanın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzeretasarlanmıştır:

ARISTOTLE çalışması

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%4,7], bkz. bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı2,0-3,0) ile çift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışmailacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,1, ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların%18,9'unda geçirilmiş inme veya GİA vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlıüstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 6).

Tablo 6: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda etkililik sonuçları

Apiksaban N=9,120n (%/yıl) Varfarin N=9,081n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm 212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66- 0,95) 0,0114 İnme İskemik veya belirlenmemiş 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74- 1,13) Hemorajik 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35- 0,75) Sistemik embolizm 15 (0,09) 17 (0,1) 0,87 (0,44- 1,75)

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 2-3) %66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR'nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR'nin en yüksek H'lükbölümünde içinde varfarine karşı apiksaban için tehlike oranı 0,73 (%95 GA, 0,38, 1,40)olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etmestratejisiyle test edilmiştir. Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilitsekonder sonlanım noktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz.tablo 7). INR'nin terapötik aralıkta daha iyi tutulduğu durumlarda, apiksabanın varfarinegöre tüm nedenlere bağlı ölüm ile ilişkili faydasında göreceli azalma görülür.

Tablo 7: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda sekonder sonlanım noktaları

Apiksaban N=9,088n (%/yıl) Varfarin N=9,052n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri Kanama Sonuçları Majör* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,6- 0,8) <0,0001 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) İntrakraniyal 52 (0,33) 122 (0,8) Majör + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61- 0,75) <0,0001 Tümü 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68- 0,75) <0,0001 Diğer sonlanım noktaları Tüm nedenlere bağlı ölüm 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,8- 1) 0,0465 Miyokard enfarktüsü 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66- 1,17)

* ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama.

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,8 ve varfarin için %2,6 olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmadaincelenen genel popülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı apiksaban ile %0,76/yıl ve varfarin ile %0,86/yıl olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları,çalışmada incelenen genel popülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES çalışması

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5mg [%6,4], bkz. bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA,araştırmacının kararına göre günde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26,9), 243 mg (%2,1)veya 324 mg (%6,6) dozda verilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma etkinmaddesi uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,9, ortalama CHADS2 skoru 2,0 olmuştur vehastaların %13,6'sında geçirilmiş inme veya GİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR'lerin elde edilememesi/olası olmaması (%42,6), hastaların VKAtedavisini reddetmeleri (%37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisiniönermemesi (%21,3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi(%15) ve acil doz değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlükolmasının beklenmesini (%11,7) içermiştir.

Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisiüzerine erken sonlandırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,5 ve ASA için %1,3 olmuştur.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA'ya kıyaslaistatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 8).

Tablo 8: AVERROES çalışmasında sonuçları atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli etkililik

Apiksaban N=2.807n (%/yıl) ASA N=2.791n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32- 0,62) <0,0001 İnme İskemik veya belirlenmemiş 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31- 0,63) Hemorajik 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24- 1,88) Sistemik embolizm 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03- 0,68) İnme, sistemik embolizm, MI veya vasküler ölüm*^ 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53- 0,83) 0,003 Miyokard enfarktüsü 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,5- 1,48) Vasküler Ölüm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65- 1,17) Tüm nedenlere bağlı ölüm^ 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62- 1,02) 0,068

* Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir.

^ İkincil sonlanım noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. tablo 9).

Tablo 9: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda kanama olayları

Apiksaban N=2.798n (%/yıl) ASA N=2.780n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri Majör* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96- 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) İntrakraniyal, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majör + CRNM^ 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07- 1,78) 0,0144 Tümü 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10- 1,53) 0,0017

*ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. ^ Klinik olarak anlamlı non-majör

AKS'li ve/veya PKG geçirenNVAF hastaları

Açık etiketli, randomize, kontrollü 2'ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS'li (%43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastasıalınmıştır. Tüm hastalar lokal tedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel%90,3) almışlardır.

Hastalar AKS ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg;toplamda %4,2 düşük doz aldı) ya da VKA'ya ve ASA'ya (günde 2 kere 81 mg) ya daplaseboya randomize edilmişlerdir. Ortalama yaş 69,9'dur. Randomize edilen hastaların%94'ünün CHA2DS2-VASC skoru >2 ve %47'sinin HAS-BLED skoru >3'dür. VKA'yarandomize edilmiş hastaların terapötik alanda kalma süresi s (TTR) (INR 2-3) %56'dır(%32'si TTR altında %12'si TTR üstündedir).

AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. aydaprimer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksabankolunda ve VKA kolunda sırasıyla 241 (%10,5) ve 332 (%14,7) hastada görülmüştür (HR= 0,69, % 95 GA: 0,58, 0,82; non- inferiorite için 2 taraflı p <0.0001 ve süperiorite için p<0.0001). VKA için TTR'nin alt grupları kullanılarak yapılan ilave analizler en yüksekkanama oranının, TTR'nin en düşük çeyreği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kanamaoranı, apiksaban ve en yüksek TTR çeyreği arasında benzerlik göstermiştir.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (%16,1) ve 204(%9,0) hastada görülmüştür (HR = 1,88, % 95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p <0,0001).

Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (%13,7) ve 84 (%7,4) hastada görülmüştür. VKA iletedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolundasırasıyla 208 (%18,5) ve122 (%10,8) hastada görülmüştür.

Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendirilmiştir.

Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (%23,5) ve 632 (%27,4)hastada görülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozuveya acil revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolundasırasıyla 170 (%7,4) ve 182 (%7,9) hastada görülmüştür.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (%26.2) ve 569 (%24.7) hastadagörülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veyaacil revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 163(%7,1) ve 189 (%8,2) hastada görülmüştür.

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanmasıplanlanan 1.500 hastayı içermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar,apiksaban ya da heparin ve/veya VKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha öncekardiyoversiyon yapılması gerekli ise elektriksel ve/veya farmakolojik kardiyoversiyonuygulaması en az 5 doz günde 2 kere 5 mg (veya seçilen hastalarda günde iki kez 2,5 mg(bkz. bölüm 4.2)) apiksaban sonrası veya 10 mg'lık yükleme dozundan (veya seçilenhastalarda 5 mg'lık yükleme dozundan (bkz. bölüm 4.2)) en az 2 saat sonragerçekleştirilmiştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yükleme dozu (331 hasta 10 mg ve 11hasta 5 mg doz) almıştır.

Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (%0); heparin ve/veya VKA grubunda (%74,8; n=747; RR 0,00,% 95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (%0,8) hastada görülmüştür. Tümnedenlere bağlı ölüm, apiksaban gurubunda 2 (%0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1(%0,13) hastada görülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştir.

Major kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (%0,41) ve 11 (%1,5) hastada görülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (%0,83) ve 13 (%1,8) hastadagörülmüştür.

Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedayisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksabanın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTEve/veya PE için 6-12 aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veyaPE'nin önlenmesi (AMPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğinigöstermek üzere dizayn edilmiştir. Her iki çalışma da semptomatik proksimal DVT veyasemptomatik PE'si olan hastalarda randomize, paralel grup, çift-kör, çok ulusluçalışmalardı. Tüm kilit güvenlilik ve etkililik sonlanım noktaları bağımsız körlenmiş birkomite tarafından değerlendirilmiştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksabanı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 günboyunca günde iki kez subkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR>2 olana kadar) ve 6 ay boyuncaoral varfarin (hedef INR aralığı 2-3) tedavisine randomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56,9'dur ve hastaların %89,8'inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2-3) ortalama zaman yüzdesi 60,9'dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde,değişik merkez TTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte

enoksaparin/varfarine kıyasla apiksabanın relatif riski 0,79'dur (%95 GA, 0,39, 1,61).

Çalışmada, apiksabanın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasındaetkisinin enoksaparin/varfarine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz tablo 10).

Tablo 10: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçları

Apiksaban N=2.609n (%) Enoksaparin / VarfarinN=2.635 n (%) Rölatif risk (%95 GA) VTE veya VTE-ilişkili ölüm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,6- 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1) 23 (0,9) VTE-ilişkili ölüm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 84(3,2) 104 (4) 0,82 (0,61- 1,08) VTE veya KV-ilişkili ölüm 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57- 1,11) VTE, VTE-ilişkili ölüm veya majör kanama 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47- 0,83)

*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P<0.0001)

Apiksabanın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; %95 GA (0,51,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; %95 GA (0,5-1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş, cinsiyet, vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü,DVT trombozunun yeri, ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda geneldetutarlıydı.

Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanım noktasında apikasaban, enoksaparin/varfarine göre istatistiksel olarak üstündür[Rölatif risk 0,31; %95 GA (0,17- 0,55), p değeri <0,0001] (bkz. tablo 11).

Tablo 11: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

ELİXABAN N=2.676n (%) Enoksaparin / VarfarinN=2.689 Rölatif risk (%95 GA) Majör 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17- 0,55) Majör + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36- 0,55) Minör 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54- 0,7) Tümü 402 (15) 676 (25,1) 0,59 (0,53- 0,66)

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majörgastrointestinal kanama apiksaban ile tedavi edilen hastaların 6 (%0,2)'sında veenoksaparin/varfarin ile tedavi edilen hastaların 17 (%0,6)'sinde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, gündeiki kez 5 mg oral apiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836hasta (%33,7) AMPLIFY- EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasınakatılmıştır.

Ortalama yaş 56,7 dir ve hastaların %91,7'sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Çalışmada apiksabanın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstünbulunmuştur (bkz. tablo 12).

Tablo 12: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki etkililik sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg vs.plasebo Apiksaban 5 mg vs.plasebo _ni%)_ Tekrarlayan VTE veya tüm nedenlerebağlı ölüm 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15- 0,4)* 0,19 (0,11- 0,33)* DVT** 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE** 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Tüm nedenlere bağlı ölüm 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Tekrarlayan VTE veya VTE-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11- 0,33) 0,2 (0,11- 0,34) Tekrarlayan VTE veya KV-ilişkili ölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10- 0,32) 0,19 (0,11- 0,33) Ölümcül olmayan DVT*** 6 (0,7) 8 (1) 53 (6,4) 0,11 (0,05- 0,26) 0,15 (0,07- 0,32) Ölümcül olmayan PE*** 8 (1) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22- 1,21) 0,27 (0,09- 0,8) VTE-ilişkili ölüm 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06- 1,37) 0,45 (0,12-1,71)

* p değeri <0,0001

** kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiysesadece DVT raporlanmıştır).

*** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir.

Bir VTE'nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksabanın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban dozu için majör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklıolmamıştır. Günde iki kez apiksaban 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör +CRNM, minör ve tüm kanama insidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır(bkz. tablo 13).

Tablo 13: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg vs. plasebo Apiksaban 5 mg vs. plasebo

_ni%)_
Majör	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09- 2,64)	0,25 (0,03- 2,24)
Majör + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,2 (0,69- 2,1)	1,62 (0,96- 2,73)
Minör	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7)	1,26 (0,91-1,75)	1,7 (1,25- 2,31)
Tümü	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9)	1,24 (0,93- 1,65)	1,65 (1,26- 2,16)

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen

1 hastada (%0,1) gözlenmiş, günde iki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastadagözlenmemiş ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

10 mg'a kadar dozlarda apiksabanın mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içindeulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerinietkilemez. Apiksaban besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

Apiksaban 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, > 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilimile azalmış biyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi apiksabanın maruziyet parametreleri düşükila orta derece değişkenlik gösterir.

10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımısonrası gözlenen maruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile

2 adet 5 mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cmaks veEAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla %21 ve %16 dahadüşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir.

60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5mg apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalardagözlenenlere benzerdir.

Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için degeçerlidir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör

biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur.Değişmemiş ELİXABAN insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkilibileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez.

Eliminasyon:

Apiksabanın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. apiksabanın renal atılımıtoplam klerensin yaklaşık %27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdanilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşımaproteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

Apiksabanın toplam klerensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

ELİXABAN farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. Apiksaban, >25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ilebiyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksabanmaruziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatininklirensi 51 - 80 mL/dk), orta (kreatinin klirensi 30 - 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi15 - 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları(EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla %16, 29 ve 44 oranındaartmıştır. Böbrek yetmezliğinin apiksaban plazma konsantrasyonu ve anti- Faktör Xaaktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksabanınEAA'ı %36 artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılanhemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekildeapiksaban EAA'ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımıtedavisinde etkili olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, ELİXABAN 5 mg tek dozununfarmakokinetik ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklıgörülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR'de görülen değişimler, hafif-orta derecekaraciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve Cmaks'da herhangi birdeğişiklik yoktur.

Cinsiyet:

Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektifkalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren birpopülasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığıyaklaşık %30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların (0,5-50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir.Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir modelile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen iletutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fötal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonelçalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunugöstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksabanın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisiteçalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, budurum insanlarla karşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıktaolmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Kroskarmelloz sodyum (E468)

Sodyum lauril sülfat (E487)

Magnezyum stearat (E470b)

Film kaplama:

Opadry II Sarı şu bileşenleri içermektedir:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen dioksit (E1521)

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10, 20 ve 60 film kaplı tablet içeren şeffaf PVC/PE/PVDC blisterler içeren kartonlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği" ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Apiana Özel Sağlık Medikal Gıda Teks. Elek. Deko. Koz. İth. İhr. San. ve Tic. Ltd. Şti. Akdeniz / Mersin

8. RUHSAT NUMARASI

2022/825

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA)

• Yaşın >75 olması

• Hipertansiyon

• Diabetes mellitus

• Semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >II)