Xtandi 40 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

XTANDI 40 mg yumuşak kapsül

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir yumuşak kapsül 40 mg enzalutamid içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sorbitol.........57,8 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Yumuşak kapsül.

Beyaz ila hafif griye çalan beyaz renkli, bir yüzünde siyah mürekkeple yazılmış “ENZ” baskısı

bulunan, boyu eninden uzun yumuşak kapsül (yaklaşık 20 mm x 9 mm).

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

• XTANDI visseral metastazı olmayan metastatik hormona duyarlı prostat kanserli(mHDPK) yetişkin erkeklerde androjen düşürme tedavisiyle kombinasyon tedavisindeendikedir.

• Enzalutamid, bazal PSA değeri 2ng/ml üzerinde olan ve

PSA ikiye katlanma zamanı 6aydan daha kısa olan

, testosteron düzeyi 50ng/dl'nin altında olan, daha önce sitotoksikkemoterapi almamış olan, ECOG performans değeri 0 ve 1 olan, metastatik olmayankastrasyon dirençli prostat kanseri hastalarının kullanımında endikedir.

• XTANDI'nin, hormonal tedaviyle ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiyleprogresyonun PSA ve radyolojik görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği ve testosterondüzeyinin kastrasyon seviyesinde olduğu gösterilmiş olan, metastatik prostat kanserlihastalarda progresyona kadar kullanımı endikedir.

• XTANDI'nin kastrasyona dirençli progresyonun PSA ve görüntüleme yöntemleriylegösterildiği ve testosteron düzeyi kastrasyon düzeyinde olan (<50 ng/dl), kemoterapininkontrendike, kemik iliği rezervi ileri derecede azalmış ve/veya diabetus mellitus tanısıolan metastatik prostat kanserli hastalarda progresyona kadar kullanımı endikedir.

• Daha önce abirateron kullanmış hastalarda XTANDI kullanımı endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, oral olarak günde bir defada tek doz olarak alınan 160 mg (dört 40 mg kapsül)

enzalutamiddir.

Cerrahi olarak kastre edilmemiş hastaların tedavisi sırasında LHRH analoğu ile medikal kastrasyona devam edilmelidir. Bir hasta XTANDI'yi alması gereken zamanda almayıunutursa, reçete edilen dozun ilacın alınması gereken zamanına mümkün olan en yakın süredealınması gerekmektedir. Bir hastanın bir dozu almayı tüm gün unutması halinde, tedaviyenormal günlük doz ile bir sonraki gün bırakılan yerden devam edilmelidir.

Bir hasta Grade 3 ve üzeri toksisite veya tolere edilemez bir advers reaksiyon yaşarsa, dozlama bir hafta süreyle veya semptomlar Grade 2'ye ve/veya altına düzelene kadar durdurulmalıdır vesonrasında aynı dozda veya uygun görülürse, azaltılmış bir dozda (120 mg veya 80 mg) kaldığıyerden devam edilmelidir.

Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı

Güçlü C^2C8 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından mümkünse kaçınılmalıdır. Hastalara eşzamanlı güçlü bir CYP2C8 inhibitörü uygulanması zorunlu ise, enzalutamid dozu günde birdefada 80 mg olacak şekilde düşürülmelidir. Güçlü CYP2C8 inhibitörü ile eşzamanlı uygulamasonlandırıldığında, enzalutamid dozu güçlü CYP2C8 inhibitörüne başlamadan önceki doza geridöndürülmelidir

(Bkz. Bölüm 4.5).Uygulama şekli:

XTANDI, oral kullanım içindir. Yumuşak kapsüller çiğnenmemeli, çözülmemeli veya açılmamalıdır, su ile bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerle birlikte veya yiyeceklerden ayrıolarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta düzeyli veya ağır karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child Pugh Sınıf A, B veya C) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Bununla birlikte ağır karaciğeryetmezliği görülen hastalarda ilacın yarı ömründe bir artış gözlenmiştir.

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda dikkatliolunması tavsiye edilir

(Bkz. Bölüm 4.4).Pediyatrik popülasyon

XTANDI'nin çocuklarda kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur.

KDPK ve mHDPK'si olan erişkin erkeklerin tedavisi endikasyonunda, pediyatrik popülasyon için enzalutamidin ilgili bir kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına ihtiyaç yoktur

(Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Hamile olan veya hamile kalma potansiyeli olan kadınlar

(Bkz. Bölüm 4.6).4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbet riski

Enzalutamid kullanımı nöbetle ilişkilidir

(Bkz. Bölüm 4.8)

Nöbet geçiren hastalarda tedaviye devam kararı, her bir vaka özelinde alınmalıdır.

Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu

XTANDI ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak posterior tersinir ensefalopati sendromu bildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Posterior tersinir ensefalopati sendromu, hipertansiyonun eşlikettiği veya etmediği, hızla gelişen nöbet, baş ağrısı, konfüzyon, körlük ve diğer görsel venörolojik rahatsızlıklar gibi belirtileri içeren seyrek görülen, geri dönüşümlü, nörolojik birbozukluktur. Posterior tersinir ensefalopati sendromunun tanısı tercihen manyetik rezonansgörüntüleme ile beynin görüntülenerek doğrulama gerektirir. Posterior tersinin ensefalopatisendromu gelişen hastalarda XTANDI'nin kesilmesi önerilir.

İkinci Primer Maligniteler

Klinik çalışmalarda enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda ikinci primer malignite vakaları bildirilmiştir. Faz 3 klinik çalışmalarda, enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilenve plasebodan daha fazla olaylar; mesane kanseri (%0,3), kolon adenokarsinomu (%0,2),transizyonel hücreli karsinom (%0,2) ve transizyonel hücreli mesane karsinomuydu (%0,1).

Hastalara, enzalutamid tedavisi sırasında gastrointestinal kanama, makroskopik hematüri veya dizüri veya idrar sıkışması gibi diğer semptomlar fark ederse derhal doktorlarına başvurmalarıtavsiye edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım

Enzalutamid, güçlü bir enzim indükleyicisi olup, sıklıkla kullanılan birçok tıbbi ürünün etkinliğinin kaybolmasına yol açabilir

(Bkz. Bölüm 4.5'te verilen örnekler).(Bkz. Bölüm 4.5).

Varfarin ve kumarin benzeri antikoagülanların eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. XTANDI'nin CYP2C9 tarafından metabolize edilen bir antikoagülan (varfarin veyaasenokumarol gibi) ile eşzamanlı uygulanması halinde, ilave Uluslararası NormalleştirilmişOran (INR) takibinin yapılması gereklidir

(Bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü enzalutamid bu hasta popülasyonunda henüz incelenmemiştir.

Ağır karaciğer yetmezliği

Muhtemelen artan doku dağılımıyla bağlantılı olarak, ağır karaciğer yetmezliği görülen hastalarda ilacın yarı ömründe bir artış gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik anlamlılığı halenbilinmemektedir.

Bununla birlikte kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılması için gereken sürenin uzaması beklenmektedir ve yanı sıra maksimum farmakolojik etki başlangıcına ve enzim indüksiyonudüşüşüne kadar geçen süre artabilir

(bkz. Bölüm 4.5).

Yakın zamanda geçirilmiş kardiyovasküler hastalık

Faz 3 çalışmalarında yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüslü (son 6 ay içerisinde) veya stabil olmayan anjinalı (son 3 ay içerisinde), sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)> %45 olması dışında New York Kalp Derneği Sınıf (NYHA) III veya IV kalp yetmezliği olan,bradikardi veya kontrol edilemeyen hipertansiyon görülen hastalar hariç tutulmuşlardır.Hastalara XTANDI reçetelerken, bunun göz önünde bulundurulması gerekir.

Androjen düşürme tedavisi QT aralığını uzatabilir

QT uzamasına yönelik risk faktörleri öyküsü veya QT uzaması öyküsü olan hastalarda ve eşzamanlı olarak QT aralığını uzatabilecek tıbbi ürünleri

(Bkz. Bölüm 4.5)Torsades de pointes

potansiyeli de dahil olmak üzere yararrisk dengesini değerlendirmelidir.

Kemoterapi ile kullanımı

XTANDI'nin sitotoksik kemoterapi ile eşzamanlı kullanımının güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Enzalutamidin birlikte uygulanmasının intravenöz dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etkisi yoktur

(Bkz. Bölüm 4.5);

ancak, dosetaksele bağlı nötropeni oluşumunda artış olasılığı dışlanamaz.

Hipersensitivite reaksiyonları

Enzalutamid kullanımı ile ürtiker veya yüzde, dilde, dudakta ya da farinkste ödem gibi ancak bunlarla sınırlı kalmayan semptomlarla kendini gösteren hipersensitivite reaksiyonlarıgözlenmiştir

(Bkz. Bölüm 4.8).

Enzalutamid ile şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)bildirilmiştir. Reçete sırasında hastalara belirti ve semptomlar konusunda bilgi verilmeli ve ciltreaksiyonları için yakından izlenmelidir.

Yardımcı maddeler

XTANDI sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin enzalutamide maruziyeti etkileme potansiyeliCYP2C8 inhibitörleri

CYP2C8, enzalutamid eliminasyonunda ve aktif metabolitinin oluşmasında önemli bir rol oynamaktadır. Güçlü CYP2C8 inhibitörü gemfibrozilin (günde iki defa 600 mg) sağlıklı erkekgönüllülere oral uygulamasını takiben, enzalutamid EAA değeri %326 oranında artış göstermiş,öte yandan enzalutamid C

maksmaks(Bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 inhibitörleri

CYP3A4, enzalutamid metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan itrakonazolün (günde bir defa 200 mg) sağlıklı erkek gönüllülere oraluygulamasını takiben, enzalutamidin EAA değeri %41 artarken, C

maksmaks

yine değişmeden kalmıştır. XTANDI, CYP3A4 inhibitörleri ileeşzamanlı uygulandığında, herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

CYP2C8 ve CYP3A4 indükl^^iciler

Orta düzeyli CYP2C8 ve güçlü CYP3A4 indükleyici rifampinin (günde bir kez 600 mg) sağlıklı erkek gönüllülere oral yolla uygulanmasının ardından, enzalutamid artı aktif metabolitinin EAAdeğeri %37 düşmüş, Cmaks değeri ise değişmeden kalmıştır. XTANDI CYP2C8 veya CYP3A4indükleyicilerle birlikte uygulandığında herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

Enzalutamid'in diğer tıbbi ürünlere maruziyeti etkileme potansiyeliEnzim indüksiyonu

Enzalutamid, güçlü bir enzim indükleyicisidir ve pek çok enzimin ve taşıyıcının sentezini artırır; bu nedenle, enzimleri veya taşıyıcıların substratları olan çoğu yaygın tıbbi ürünleetkileşim beklenir. Plazma konsantrasyonlarındaki azalma önemli olabilir ve klinik etkininkaybına veya azalmasına yol açabilir. Aynı zamanda aktif metabolitlerin oluşma riskininartması da söz konusudur. İndüklenebilen enzimler; karaciğer ve bağırsaktaki CYP3A veCYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve üridin 5'-difosfo-glukuronoziltransferaz'dır (UGT'ler -glukuronid konjüge edici enzimler). Çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein 2 (MRP2) ve organikanyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1) gibi bazı taşıyıcılar da indüklenebilmektedir.

İn vivo

çalışmalar, enzalutamidin güçlü bir CYP3A4 indükleyici olduğunu ve orta düzeyde CYP2C9 ve CYP2C19'u indüklediğini göstermiştir. Enzalutamid (günde bir defa 160 mg) veduyarlı CYP substratlarının tek oral dozlarının prostat kanserli hastalarda eşzamanlı uygulaması,midazolamın (CYP3A4 substratı) EAA değerinde %86 düşüş, S-varfarinin (CYP2C9 substratı)EAA değerinde %56 düşüş ve omeprazolün (CYP2C19 substratı) EAA değerinde %70 düşüşile sonuçlanmıştır. UGT1A1 de indüklenebilir. XTANDI (günde bir kez 160 mg), metastatikkastrasyona dirençli prostat kanseri hastaları ile yürütülen bir klinik çalışmada, intravenöz yollauygulanan dosetakselin (her 3 haftada bir infüzyon yoluyla 75 mg/m²) farmakokinetiği üzerindeklinik olarak anlamlı herhangi bir etki göstermemiştir. Dosetakselin EAA değeri %12[geometrik ortalama oranı (GMR) = 0,882 (%90 GA: 0,767, 1,02)] azalmış, C_mak_s ise %4 [GMR =0,963 (%90 GA: 0,834, 1,11)] azalmıştır.

Metabolizma veya aktif transport yoluyla eliminasyona uğrayan belirli tıbbi ürünlerle etkileşim olması beklenir. Terapötik etkilerinin hasta için büyük önem arz etmesi ve doz ayarlamalarınınetkililiğe veya plazma konsantrasyonlarına dayalı olarak kolaylıkla yapılamaması halinde, butıbbi ürünlerin kullanımından kaçınılması ya da dikkatli kullanılmaları gerekir. Parasetamoluygulaması sonrasında karaciğer hasarı riskinin, enzim indükleyiciler ile eşzamanlı tedavigören hastalarda daha yüksek olduğundan şüphelenilmektedir.

Etkilenebilen tıbbi ürün grupları bu ilaçlarla sınırlı olmamakla birlikte şunlardır:

• Analjezikler (örn. fentanil, tramadol)

• Antibiyotikler (örn. klaritromisin, doksisiklin)

• Antikanser ajanlar (örn. kabazitaksel)

• Antiepileptikler (örn. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproik asit)

• Antipsikotikler (örn. haloperidol)

• Antitrombotikler (örn. ekonokumarol, varfarin, klopidogrel)

• Beta blokörler (örn. bisoprolol, propranolol)

• Kalsiyum kanal blokörleri (örn. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

• Kardiyak glikozitleri (örn. digoksin)

• Kortikosteroidler (örn. deksametazon, prednizolon)

• HIV antiviralleri (örn. indinavir, ritonavir)

• Hipnotikler (örn. diazepam, midazolam, zolpidem)

• İmmunosupresanlar (örn. takrolimus)

• Proton pompa inhibitörleri (örn. omeprazol)

• CYP3A4 ile metabolize olan statinler (örn. atorvastatin, simvastatin)

• Tiroid ajanları (örn. levotiroksin)

Her ne kadar bazı indüksiyon etkileri daha erken süreçte görülebilir olabilse de, enzalutamidin tam indüksiyon potansiyeli, kararlı-durum plazma konsantrasyonlarına ulaşıldığı, tedavibaşladıktan 1 ay sonrasına kadar ortaya çıkmayabilir. CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19veya UGT1A1'in substratları olan tıbbi ürünleri alan hastalar, enzalutamid tedavisinin ilk ayısırasında farmakolojik etkilerin olası kaybı (veya aktif metabolitlerin oluştuğu durumlardaetkilerde görülen artışlar) bakımından değerlendirilmeli ve uygun olduğu durumlarda dozayarlaması düşünülmelidir. Enzalutamidin uzun yarılanma ömrü düşünüldüğünde

(5,8 gün, Bkz.Bölüm 5.2),

enzimler üzerindeki etkiler, enzalutamid tedavisi durdurulduktan sonra bir ay veyadaha uzun süreyle devamlılık gösterebilir. Enzalutamid tedavisi durdurulduğu zaman,eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünün dozunda kademeli olarak bir azaltma yapılmasına ihtiyaçduyulabilir.

CYP1A2 ve CYP2C8 substratları

Enzalutamid (günde bir defada 160 mg), pioglitazonun (CYP2C8 substratı) EAA veya kafeinin (CYP1A2 substratı) C

maksmaksmaks

değerleri sırasıyla %11 ve %4 azalmıştır. Bir CYP1A2 ya da CYP2C8substratı XTANDI ile eşzamanlı uygulandığında, herhangi bir doz ayarlaması endike değildir.

P-gp substratları

İn vitromaks

değerleri sırasıyla %33 ve %17 oranında artmıştır. P-gp substratı olandar terapötik aralığa sahip tıbbi ürünler (örn. kolşisin, dabigatran eteksilat, digoksin), XTANDIile eşzamanlı uygulama halinde dikkatli kullanılmalıdır ve ideal plazma konsantrasyonlarınınkorunması için doz ayarlaması gerektirebilirler.

BCRP substratları

Enzalutamid, kararlı durumda, enzalutamid tedavisinden önce ve enzalutamid ile eş zamanlı olarak rosuvastatinin tekli oral dozunu alan prostat kanserli hastalarda, meme kanseri dirençproteini (mKDP) substratı olan rosuvastatin probuna maruziyette klinik olarak anlamlı herhagibir değişikliğe neden olmamıştır (en az 55 gün süreyle günde bir kez 160 mg enzatulamiddozunu eşzamanlı uygulama takip etmistir). Rosuvastatinin EAA'sı %14 oranında azalırken,C

maks

değeri %6 oranında artmıştır. mKDP substratı ile XTANDI eş zamanlı uygulandığındadoz ayarlaması gerekli değildir.

MRP2, OAT3 ve OCT1 substratları

İn vitro

verilere dayanarak, hem MRP2'nin (bağırsakta), hem de organik anyon taşıyıcısı 3 (OAT3) ve organik katyon taşıyıcısı 1'in (OCT1) (sistemik olarak) inhibisyonu ekarte edilemez.Teorik olarak, söz konusu taşıyıcıların indüksiyonu da mümkündür ve net etki şu an içinbilinmemektedir.

QTaralığını uzatan tıbbi ürünler

Androjen düşürme tedavisi QT aralığını uzatabileceğinden, XTANDI'nin QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler veya sınıf IA (örn. kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn. amiodaron,sotalol, dofetilid, ibutilid) antiaritmik tıbbi ürünler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler,vb. gibi

Torsades de pointes'i(Bkz. Bölüm 4.4).

Enzalutamid maruziyetinde gıda etkisi

Yiyeceklerin, enzalutamide maruziyet miktarında klinik olarak anlamlı herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Klinik çalışmalarda, XTANDI yiyecekler dikkate alınmaksızınuygulanmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta düzeyli veya ağır karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child Pugh Sınıf A, B veya C) olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Bununla birlikte ağır karaciğeryetmezliği görülen hastalarda ilacın yarı ömründe bir artış gözlenmiştir.

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda dikkatliolunması tavsiye edilir

(Bkz. Bölüm 4.4).Pediyatrik popülasyon

XTANDI çocuklarda endike değildir.

KDPK ve mHDPK'si olan erişkin erkeklerin tedavisi endikasyonunda, pediyatrik popülasyon için enzalutamidin ilgili bir kullanımı bulunmamaktadır.

XTANDI'nın pediyatrik popülasyondaki klinik güvenlilik ve etkililiğine ilişkin veri mevcut değildir

(Bkz. Bölüm 4.2).Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına ihtiyaç yoktur

(Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Kontrollü klinik çalışmalarda enzalutamid alan 4403 hastadan 3451 hasta (%78'i) 65 yaş ve üzerindedir ve 1540 hasta (%35'i) ise 75 yaş ve üzerindedir. Bu yaşlı hastalar ve daha gençhastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Enzalutamid gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir

(Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

XTANDI gebe olan ya da gebe olma ihtimali olan kadınlarda kontrendikedir.

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon

Enzalutamidin veya metabolitlerinin spermde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkin bir doğum kontrolü uygulamalıdır.Hastanın hamile bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi halinde, enzalutamid tedavisi sırasında vetedaviden sonraki 3 ay boyunca kondom kullanılması gerekir. Hastanın hamile kalma olasılığıolan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi halinde ise, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 ayboyunca kondom veya başka bir doğum kontrol yönteminin kullanılması gerekir. Hayvanlardayapılan çalışmalar, üreme toksisitesini göstermiştir

(Bkz. Bölüm 5.3).Gebelik dönemi

Enzalutamid kadınlarda kullanıma yönelik değildir.

XTANDI gebelik dönemi boyunca kontrendikedir

(Bkz. Bölüm 4.3, 5.3 ve 6.6).

XTANDI'nin hamilelikte kullanımı üzerine herhangi bir insan verisi bulunmamaktadır ve bu tıbbi ürün çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanıma yönelik değildir. Bu ilaç hamilekadınlar tarafından alındığında, doğmamış çocuğa zarar verebilir ya da potansiyel gebelikkaybına sebep olabilir

(Bkz. Bölüm 5.3 ve Bölüm 6.6).Laktasyon dönemi

Enzalutamid kadınlarda kullanıma yönelik değildir. Enzalutamidin insan sütünde bulunup, bulunmadığı bilinmemektedir. Enzalutamid ve/veya metabolitleri sıçan sütü ile atılmaktadır

(Bkz. Bölüm 5.3).Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları, enzalutamidin erkek sıçanlarda ve köpeklerde üreme sistemini etkilediğini göstermiştir

(Bkz. Bölüm 5.3).4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nöbeti de içeren psikiyatrik ve nörolojik olayların bildirilmiş olması nedeniyle

(Bkz. Bölüm 4.8),

XTANDI'nin araç veya makine kullanma yeteneği üzerine orta derecede etkisi olabilir.

Hastalar araç veya makine kullanımı sırasında potansiyel olarak psikiyatrik ve nörolojik olay yaşama risklerden haberdar edilmelidir. Enzalutamidin araç veya makine kullanma yeteneğiüzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers reaksiyonlar asteni/yorgunluk, sıcak basması, hipertansiyon, kırıklar ve düşmedir. Diğer önemli advers reaksiyonlar arasında iskemik kalp hastalığı ve nöbet yeralmaktadır.

Enzalutamid ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinde ve bikatulamid ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde nöbet görülmüştür.Enzalutamid ile tedavi edilen vakalarda seyrek olarak posterior tersinir ensefalopati sendromubildirilmiştir

(Bkz. Bölüm 4.4).

Yan etkilerin tablo halinde özeti

Klinik çalışmalar sırasında gözlenen yan etkiler sıklık kategorisine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplaması

içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lökopeni, nötropeni Bilinmiyor¹: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor¹: Yüzde ödem, dilde ödem, dudakta ödem, farinkste ödem

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete

Yaygın olmayan: Görsel halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, hafıza bozukluğu, amnezi, dikkat bozukluğu, disguzi, huzursuz bacak sendromu
Yaygın olmayan: Bilişsel bozukluk, nöbet^¥

Bilinmiyor¹: Posterior tersinir ensefalopati sendromu

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: İskemik kalp hastalığı°

Bilinmiyor¹: QT-uzaması

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Sıcak basması, hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor¹: Bulantı, kusma, diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kuru cilt, pruritus Bilinmiyor¹: Eritema multiforme, döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kırıklar ²

Bilinmiyor¹: Miyalji, kas spazmları, kas zayıflığı, sırt ağrısı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk

Yaralanma ve zehirlenme

Çok yaygın: Düşme

terimleri ile birlikte, anjina pektoris, koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü, akut miyokartd enfarktüsü, akut koroner sendrom, stabil olmayan anjina, miyokardiyal iskemi vekoroner arterde ateroskleroz gözlemlenmiştir.

^¥ Kısa standardize MedRA sorguları ile değerlendirilmiş “Konvülsiyon”, konvülsiyon, grand mal konvülsiyonu , kompleks parsiyel nöbetler, parsiyel nöbetler ve status epileptikustur. Budurum, seyrek olarak ölüme yol açabilecek komplikasyonlu nöbet vakalarını içermektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonlarının tarifi

Nöbet

Kontrollü klinik çalışmalarda, 160 mg enzalutamid günlük dozu ile tedavi edilen 4403 hastadan 24'ü (%0,5) bir kez nöbet yaşarken, plasebo alan hastaların dördünde (%0,2) ve bikatulamidalan hastaların birinde (%0,3) nöbet yaşanmıştır. Dozun, preklinik verilerle ve bir doz-arttırmaçalışmasından elde edilen verilerle yansıtıldığı üzere nöbet riskine yönelik önemli bir tahminfaktörü olduğu görülmektedir. Kontrollü klinik çalışmalarda, önceden nöbet geçirmiş veya nöbetiçin risk faktörü taşıyan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Nöbet için predispozan faktörlere sahip hastalarda (%1,6'sında nöbet öyküsü olan) nöbet insidansını değerlendirmek için yapılan tek-kollu 9785-CL-0403 (UPWARD) çalışmasında,enzalutamid ile tedavi edilen 366 hastadan 8'i (%2,2) nöbet geçirmiştir. Medyan tedavi süresi9,3 aydır.

Enzalutamidin hangi mekanizma ile nöbet eşiğini düşürebileceği bilinmemektedir; ancak enzalutamidin ve aktif metabolitinin GABA kapılı klor kanalına bağlandığı ve söz konusukanalın aktivitesini inhibe edebildiğini gösteren

in vitro

çalışmalardan edinilen verilerle ilişkiliolabilir.

İskemik Kalp Hastalığı

Randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, enzalutamid + ADT ile tedavi edilen hastaların %3,9'una karşılık plasebo+ ADT ile tedavi edilen hastaların %1,5'inde iskemik kalphastalığı oluşmuştur. Enzalutamid ile tedavi edilen on beş (%0,4) hastada ve plasebo ile tedaviedilen 2 (%0,1) hastada ölüme yol açan bir iskemik kalp hastalığı olayı görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Enzalutamidin antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, enzalutamid tedavisi durdurulmalı ve 5,8 gün yarılanma ömrü de dikkate alınarak genel destekleyici önlemlerinbaşlatılması gerekmektedir. Doz aşımını takiben hastalar artmış nöbet riski taşıyor olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve benzerleri, anti-androjenler ATC kodu: L02BB04

Etki mekanizması

Prostat kanserinin androjene duyarlı olduğu ve androjen reseptör sinyalinin inhibisyonuna yanıt verdiği bilinmektedir. Düşük veya tespit edilemeyen serum androjen düzeylerine rağmen,androjen reseptör sinyalizasyonu hastalık progresyonunu arttırmaya devam etmektedir. Tümörhücre büyümesinin androjen reseptörü üzerinden uyarılması, nükleer lokalizasyonu ve DNA'yabağlanmayı gerektirmektedir. Enzalutamid androjen reseptör sinyalizasyon yolağında pek çokbasamağı bloke eden, potent bir androjen reseptör sinyalizasyon inhibitörüdür. Enzalutamid,yarışmalı olarak androjen reseptörlerine androjen bağlanmasını ve sonuç olarak, aktive olmuşreseptörlerin nükleusa translokasyonunu ve androjen reseptörünün aşırı eksprese olduğu veantiandrojenlere prostat tümör hücrelerinin dirençli olduğu durumlarda bile akvite olmuşandrojen reseptörünün DNA ile birleşmesini inhibe eder. Enzalutamid tedavisi, prostat kanserihücrelerinin büyümesini azaltır ve kanser hücresinin ölümünü ve tümör regresyonunuindükleyebilir. Preklinik çalışmalarda, enzalutamid, androjen reseptörüne agonist etkigöstermemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Öncesinde dosetaksel ile kemoterapinin başarısız olduğu hastalarda yapılan bir faz 3 klinik çalışmada (AFFIRM), plasebo alan hastaların %1,5'ine karşılık, enzalutamid ile tedavi edilenhastaların %54'ünde PSA düzeylerinde başlangıç düzeylerine göre en az %50 azalmagörülmüştür.

Daha önce kemoterapi almamış hastalarda yapılan başka bir faz 3 klinik çalışmasında (PREVAIL), enzalutamid kullanan hastalar plasebo alan hastalarla kıyaslandığında, %78'ekarşı %3,5 oranında anlamlı ölçüde daha yüksek total PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden>%50 azalma olarak tanımlanmıştır) elde edilmiştir (fark =%74,5, p <0,0001).

Daha önce kemoterapi almamış hastalarda yapılan faz 2 klinik çalışmasında (TERRAIN), enzalutamid alan hastalar bikalutamid alan hastalarla kıyaslandığında, %82,1'e karşı %20,9oranında anlamlı ölçüde daha yüksek total PSA yanıt oranı (başlangıç değerinden >% 50 azalmaolarak tanımlanmıştır) göstermiştir (fark =%61,2, p <0,0001).

Daha önce en az 24 haftalık abirateron (artı prednizon) ile tedavi edilen hastaların dahil olduğu tek kollu çalışmada (9785-CL-0410), hastaların % 22,4'ünün PSA düzeylerinde başlangıca göre>%50'lik bir azalma olmuştur. Daha önceki kemoterapi geçmişine göre PSA düzeylerinde >%50 azalma olan hastaların sonuç oranı, daha önce kemoterapi almamış ve kemoterapi almışhasta gruplar için sırasıyla %22,1 ve %23,2 idi.

Metastatik ve metastatik olmayan kastrasyona dirençli prostat kanserinde yapılmış MDV3100-09 (STRIVE) klinik çalışmasında, enzalutamid kullanan hastalarda bikalutamid kullanan hastalara kıyasla %81.3'e karşılık % 31.3 (fark: %50, p<0.0001) oranında anlamlı derecededaha yüksek konfirme edilmiş PSA yanıt oranları (başlangıç değerine göre ^%50 azalma) eldeedilmiştir.

Metastatik olmayan kastrasyona dirençli prostat kanseri de MDV3100-14 (PROSPER) klinik çalışmasında, enzalutamid alan hastalar plasebo alan hastalarla kıyasla %76,3'e karşılık %2,4(fark = %73,9, p <0,0001) anlamlı düzeyde daha yüksek konfirme PSA yanıt oranları (başlangıçdeğerine göre ^%50 azalma) elde edilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Enzalutamidin etkililiği androjen düşürme tedavisi [Luteinleştirici hormon salgılatıcı hormon (LHRH) analoğu veya bilateral orşiektomi sonrasında] altında progrese olmuş prostat kanseriolan hastalarda yapılmış üç randomize, plasebo-kontrollü çok merkezli faz 3 klinik çalışmadabelirlenmiştir [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)].PREVAIL çalışmasına daha öncesinde kemoterapi almamış, metastatik KDPK hastaları dahiledilirken, AFFIRM çalışmasına öncesinde dosetaksel almış metastatik KDPK ve PROSPERçalışmasına ise, metastatik olmayan KDPK hastaları dahil edilmiştir. Ek olarak mHDPK'lihastalarda etkililik randomize, plasebo kontrollü çok merkezli bir faz 3 klinik çalışmasında daaraştırılmıştır [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Tüm hastalar LHRH analoğu almaya devam etmişya da bu hastalarda öncesinde bilateral orşiektomi yapılmıştır.

Aktif tedavi kolunda, XTANDI günde 160 mg dozda ağızdan uygulanmıştır. Dört klinik araştırmada (ARCHES, PROSPER, AFFIRM ve PREVAIL) hastalar kontrol kolunda plaseboalmış ve hastalara prednizon alma olanağı tanınmakla birlikte bu uygulama şart koşulmamıştır(izin verilen maksimum günlük doz 10 mg prednizon veya eşdeğeriydi).

PSA serum konsantrasyonundaki değişimler ile ayrı olarak her zaman klinik yarar öngörülmemektedir. Bu nedenle her bir çalışmaya yönelik aşağıda belirtilen tedaviyi bırakmakriterleri karşılanana kadar, her dört çalışmada da hastaların kendi çalışma tedavilerine devametmeleri tavsiye edilmiştir.

9785-CL-0335 (ARCHES) Çalışması (metastatik HDPK olan hastalar)

ARCHES çalışmasına, enzalutamid + ADT ile veya plasebo + ADT ile (ADT LHRH analogu veya bilateral orşiektomi olarak tanımlandı) tedavi almak üzere 1:1 randomize edilen 1150mHDPK hastası dahil edilmiştir. Hastalar günde bir kez 160 mg enzalutamid (N=574) veyaplasebo (N=576) almıştır.

Pozitif kemik taraması (kemik hastalığı için) ile belgelenmiş metastatik prostat kanseri veya bilgisayarlı tomografi veya manyetik resonans görüntülemede (yumuşak doku için) metastatiklezyonları olan hastalar çalışmaya dahil olmak için uygundu. Hastalık yayılımı bölgesel pelviklenf nodlarıyla sınırlı olan hastalar uygun değildi. Hastaların, 1. günden itibaren 2 ay içinde sontedavi uygulamasının tamamlanması ve dosetaksel tedavisi sırasında veya tamamlandıktansonra hastalık progresyonuna dair hiçbir kanıt olmaması halinde 6 siklusa kadar dosetakseltedavisi almalarına izin verilmiştir. Bilinen veya şüphelenilen beyin metastazı veya aktifleptomeningeal hastalığı olan veya nöbet öyküsü veya nöbete katkı sağlayabilecek herhangi birdurumu olan hastalar hariç tutulmuştur.

Demografik ve başlangıç özellikleri iki tedavi grubu arasında iyi dengelenmiştir. Her iki tedavi grubunda da randomizasyonda medyan yaş 70 idi. Toplam popülasyondaki hastaların çoğubeyaz ırktan (%80,5); %13,5'i Asya ırkından ve %1,4'ü siyah ırktan idi. Doğu İş Birliği OnkolojiGrubu Performans Durumu (ECOG PS) skoru çalışmaya girişte hastaların %78'inde 0 vehastaların % 22'sinde 1 idi. Hastalar, düşük ve yüksek hastalık hacmi ve prostat kanseri içinönceki dosetaksel tedavisine göre sınıflandırılmıştır. Hastaların %37'sinde düşük hastalıkhacmi, hastaların %63'ünde yüksek hastalık hacmi mevcuttu. Hastaların %82'si daha öncedosetaksel tedavisi almamıştı, daha önce %2'si 1-5 siklus ve %16'sı 6 siklus almıştı. Eşzamanlıdosetaksel ile tedaviye izin verilmemiştir.

Bağımsız merkezi incelemeye dayanan radyolojik progresyonsuz sağkalım (rPFS), randomizasyondan itibaren ilk objektif radyografik hastalık progresyonu veya ölüm(randomizasyon anından ilaç tedavisinin kesilmesinden sonraki 24 haftaya kadar herhangi birnedenden dolayı) kanıtına (hangisi önce gerçekleşirse) kadar geçen süre olarak tanımlanmışbirincil sonlanım noktasıydı.

Enzalutamid, bir rPFS olay riskinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı %61 oranında bir azalma göstermiştir [HR = 0,39 (%95 GA: 0,3, 0,5); p<0,0001]. Yüksek veya düşük hacimlihastalığı olan hastalarda ve önceden dosetaksel tedavisi almış ve almamış hastalarda tutarlırPFS sonuçları gözlemlenmiştir. Bir rPFS olayına kadar geçen medyan zamana enzalutamidkolunda ulaşılmadı ve plasebo kolunda 19,0 ay (%95 GA: 16,6 ay, 22,2 ay) olarak bulunmuştur.

Tablo 1: ARCHES çalışmasında enzalutamid veya plasebo ile tedavi edilen

hastalarda etkililik özeti (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi - ITT Analizi)

Enzalutamid + ADT (N = 574) Plasebo + ADT (N=576) Radyolojik Progresyonsuz Sağ çalım Olay sayısı (%) 91 (15,9) 201 (34,9) Medyan, ay (%95 GA)1 NR 19, (16,6, 22,2) Tehlike oranı (%95 GA)2 0,39 (0,3, 0,5) P-değeri2 p < 0,0001

NR = Ulaşılmadı 1. Brookmeyer ve Crowley yöntemi kullanılarak hesaplanmıştır. 2. Hastalık hacmi (düşük ve yüksek) ve önceki dosetaksel kullanımına göre (var veya yok)tabakalandırılmıştır.

Şekil 1: ARCHES çalışmasındaki rPFS'nin Kaplan-Meier eğrisi (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi - ITT Analizi)

Çalışmada değerlendirilen temel sekonder etkililik sonlanım noktaları, PSA progresyonuna kadar geçen süreyi, yeni antineoplastik tedavinin başlamasına kadar geçen süre, saptanamayanPSA oranını (<0,2 pg/L'ye kadar azalma) ve objektif yanıt oranını (bağımsız incelemeye dayalıRECIST 1.1) içermektedir. Plaseboya kıyasla enzalutamid ile tedavi edilen hastalardaistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler tüm bu sekonder sonlanım noktaları için gösterilmiştir.

Çalışmada değerlendirilen diğer temel sekonder etkililik sonlanım noktası genel sağkalımdır. Genel sağkalım için, 356 ölüm gözlendiğinde gerçekleştirilen önceden belirlenmiş nihaianalizde, enzalutamid almak üzere randomize edilen grupta plasebo almak üzere randomizeedilen gruba kıyasla ölüm riskinde %34 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir azalmagözlenmiştir [HR= 0,66, (%95 GA: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Her iki tedavi grubunda da genelsağkalım için medyan süreye ulaşılamamıştır. Tüm hastalar için tahmini medyan takip süresi

Şekil2:ARCHES çalışmasında genel sağkalımın Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi) Kaplan-Meier Eğrileri (Tedaviye

MDV3100-14 (PROSPER) çalışması (metastatik olmayan KDPK hastaları)

PROSPER çalışmasına, androjen deprivasyon tedavisi devam eden (ADT; LHRH analoğu ya da bilateral orşite_ktomi olarak tanımlanır) asemptomatik, yüksek riskli metastasik olmayan,1401 KDPK hastası dahil edilmiştir. Hastaların, PSA ikilenme zamanının < 10 ay olması, PSA> 2 ng/mL ve körlenmiş, bağımsız merkezi değerlendirme ile hastalığın metastaz yapmamışolmasının konfirmasyonu gerekliydi.

Hafif ve orta derecede kalp yetmezliği hikayesi olan hastalar (NYHA Sınıf I veya II) ve nöbet eşiğini düşürme ile ilgili ilaçlar kullanmalarına izin verildi. Daha önce nöbet hikayesi olan,nöbet geçirmeye yatkın olmasını sağlayan bir duruma sahip olan ve prostat kanseri için kesinön tedaviler (örn. kemoterapi, ketokonazol, abirateron asetat, aminoglutemid ve/veyaenzalutamid) almış olan hastalar dahil edilmedi.

Hastalar, günde bir kez 160 mg enzalutamid (N=933) alanlar veya plasebo alanlar (N=468) şeklinde 2:1 olarak randomize edildi. Hastalar, Prostat Spesifik Antijen (PSA) ikilenme zamanı(PSADT) (<6 ay veya > 6 ay) ve kemik hedefli ajanların kullanımı (var/yok) olaraksınıflandırıldı.

İki tedavi kolu arasındaki demografik ve başlangıç özellikleri, iyi dengelenmiştir. Enzalutamid kolunda, randomizasyon zamanındaki medyan yaş 74 ve plasebo kolunda ise, medyan yaş 73idi. Çalışmadaki hastaların çoğu (%71) beyaz ırktan; %16'sı Asya kökenli ve %2'si siyahırktandı. Hastaların %81'inin ECOG performans skoru 0 iken, %19'unun ECOG performansskoru 1'idi.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası metastazsız sağkalımdı (MFS). MFS, randomizasyondan radyolojik progresyona ya da radyolojik progresyona dair bir kanıt—olmadan tedavininsonlandırılmasından sonraki 112 gün içinde ölüme (hangisi önce olursa) kadar olan zamanolarak tanımlanmıştı. Çalışmada değerlendirilen, kilit ikincil sonlanım noktaları şunlardır; PSAprogresyonuna kadar geçen zaman, yeni bir antineoplastik tedavinin ilk kullanıma kadar geçenzaman genel sağkalım (OS). Ek ikincil sonlanım noktaları sitotoksik tedavinin ilk kullanımınakadar geçen süre ve kemoterapisiz sağkalım süresiydi. Sonuçlara için aşağıdaki tabloya bakınız(Tablo 2).

Plaseboya kıyasla [HR = 0,29 (% 95 GA: 0,24, 0,35), p <0,0001], enzalutamid ölüm veya radyolojik progresyonun rölatif riskinde istatistiki olarak anlamlı %71 azalma göstermektedir.Medyan MFS'nin 36,6 ay (%95GA: 33,1, NR) olduğu enzalutamid koluna kıyasla plasebokolunda 14,7 aydır (%95 GA: 14,2, 15,0). PSADT (< 6 ay ya da ^ 6 ay), demografik bölgeler(Kuzey Amerika, Avrupa, dünyanın kalan bölgeleri), yaş (< 75 yaş ya da ^ 75 yaş), öncesindekemik hedefli ajan kullanımı (var/yok) olarak önceden belirlenmiş tüm hasta alt gruplarındaMFS sonuçlarının tutarlı olduğu gözlenmiştir (Bakınız Şekil 3).

Tablo 2: PROSPER çalışmasının etkililik sonuçlarının özeti (Tedaviye Niyetlenilen Hasta)

Enzalutamid N = 933 Plaesebo N = 468 Primer Sonlanım Noktası Metastazsız sağ kalım Olay Sayısı (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Medyan, ay (%95 GA)^ 36,6 (33,1, ulaşılmamış) 14,7 (14,2, 15) Tehlike Oranı (%95 GA)^ 0,29 (0,24, 0,35) P-değeri^ p < 0,0001 Kilit İkincil Etkililik Sonlanım Noktaları Genel Sağkalım4 Olay Sayısı (%) 288 (30,9) 178 (38) Medyan, ay (%95 GA) 67,0 (64, NR) 56,3 (54,4, 63) Tehlike Oranı (%95 GA) 0,734 (0,608, 0,885) P-değeri3 p = 0,0011 PSA progresyonuna kadar geçen zaman Olay Sayısı (%) 208 (22,3) 324 (69,2) Medyan, ay (%95 GA)^ 37,2 (33,1, ulaşılmamış) 3,9 (3,8, 4,0) Tehlike Oranı (%95 GA)^ 0,07 (0,05, 0,08) P-değeri ^ p < 0,0001 İlk antineoplastik tedavi kullanımına kadar geçen zaman Olay Sayısı (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Medyan, ay (95% GA)^ 39,6 (37,7, ulaşılamamış) 17,7 (16,2, 19,7) Tehlike Oranı (95% GA)^ 0,21 (0,] 7, 0,26) P-değeri 4 p < 0,0001

NR: Ulaşılamadı. 1. Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır. 2. Tehlike oranı, Cox regresyon modeline dayanmaktadır (tedavi tek değişken olarak) PSA ikilenme zamanı ve tedaviöncesinde veya tedavi ile birlikte kemik hedefli ajan alımiına göre sınıflandırılır. Tehlike oranı plaseboya kıyasla < 1 olduğunda enzalutamide lehinedir. 3. P-değeri , öncesinde ya da birlikte kemik hedefli ajan kullanımı (var/yok) ve PSA ikilenme zamanına (< 6 ay, > 6ay) göre tabakalanmış log sıra-analizine dayanmaktadır.

Şekil 3: PROSPER çalışmasında Metastazsız sağ kalım için Kaplan-Meier Eğrileri (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi-ITT Analizi)

466 ölüm gözlendikten sonra yapılan final genel sağkalım analizinde, enzalutamid almak üzere randomize edilmiş hastalar, plasebo almak üzere randomize edilen hastalara kıyasla genelsağkalım için ölüm riskinde %26,6 azalma [tehlike oranı (HR)=0,734, (95% GA: 0,608; 0,885),p = 0,0011] ile istatiksel olarak anlamlı gelişme göstermiştir (Bakınız Şekil 4). Medyan takipsüresi sırasıyla enzalutamid kolu için 48,6, plasebo kolu için 47,2 ay idi. Enzalutamid ile tedaviedilen hastaların %33'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %65'i, tedavi sonrasında genelsağkalımı uzatabilecek en az bir antineoplastik tedavi almışlardır.

Şekil 4: PROSPER çalışmasında genel sağkalım için Kaplan-Meier Eğrileri (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun analizi)

Enzalutamid, plaseyo göre, PSA progresyonunun rölatif riskinde istatiksel olarak anlamlı %93 oranında azalma sağlamıştır [HR = 0,07 (%95 GA: 0,05, 0,08), p <0,0001]. Enzalutamid

kolunda PSA progresyonuna kadar geçen medyan zaman 37,2 ay iken (%95 GA: 33,1 ulaşılamamış), plasebo kolunda 3,9 aydır (%95 GA: 3,8, 4).

Enzalutamid, plaseboya göre yeni bir anti neoplastik tedaviye ilk başlangıç zamanını istatiksel olarak anlamlı şekilde geciktirmiştir [HR = 0,21 (%95 GA: 0,17, 0,26), p <0,0001].

Yeni bir antineoplastik tedavinin kullanımına kadar geçen medyan zamanı enzalutamid kolunda 39,6 ay iken (%95% GA: 37,7, ulaşılamamış), plasebo kolunda 17,7 ay olmuştur (% 95 GA:16,2, 19,7) (Bakınız Şekil 5).

Şekil 5: PROSPER çalışmasında ilk kez yeni bir antineoplastik tedavi-kullanımma kadar geçen zamanı Kaplan-Meier eğrisi (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi-ITT Analizi)

MDV3100-09 (STRIVE) çalışması (kemoterapi almamış metastatik olmayan /metastatikKDPK hastaları)

Primer androjen deprivasyon tedavisine rağmen serolojik veya radyolojik progresyonları olan 396 metastatik olmayan veya metastatik KDPK hastası, günde tek doz 160 mg enzalutamid(N=198) ya da günde tek doz 50 mg bikatulamid (N=198) alacak şekilde randomize edilerek,STRIVE çalışmasına dahil edilmiştir. Progresyonsuz sağkalım primer sonlanım noktasıdır verandomizasyondan, radyolojik progresyonun en erken objektif kanıtına kadar geçen zaman,PSA progresyonu ya da çalışmada iken ölüm olarak tanımlanmıştır.

Enzalutamid kolunda 19,4 ay (%95 GA: 16,5, ulaşılamadı) olan medyan progresyonsuz sağkalım süresi bikalutamid kolunda 5,7 aydır (%95 GA: 5,6, 8,1) [HR = 0,24 (%95 GA: 0,18,0,32), p <0,0001]. Enzalutamidin bikalutamide göre progresyonsuz sağkalım faydası öncedenbelirlenmiş hasta alt gruplarının hepsinde tutarlı bir şekilde gözlemlenmiştir. Metastaz olmayan(N = 139) alt grupta enzalutamid ile tedavi 70 hastadan 19'unda (%27,1) ve bikalutamid iletedavi edilen 69 hastadan 49'unda (%71) progresyonsuz sağkalım olayı mevcuttu. (Toplam 68olay). Tehlike oranı 0,24 (%95 GA: 0,14, 0,42) ve bir progresyonsuz sağkalım olayına kadargeçen medyan zamana enzalutamid kolunda ulaşılmazken, bikalutamid kolunda bu süre 8,6 ayolmuştur (Bakınız Şekil 6).

Şekil6:STRIVE çalışmasında progresyonsuz sağ kalım için Kaplan-Meier eğrileri (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi-ITT Analizi)

9785-CL-0222 (TERRAIN) çalışması (Kemoterapi almamış metastatikKDPK hastalar)

TERRAIN çalışmasına, günde 160 mg enzalutamid (N = 184) veya günde 50 mg bickalutamid (N = 191) almak üzere randomize edilmiş, 375 kemoterapi ve antiandrojen tedavisi almamışmetastatik KDPK hastaları dahil edilmiştir. Medyan progresyonsuz sağkalım süresi,enzalutamid alan hastalarda 15,7 ay iken-bikalutamid alan hastalarda 5,8 aydır [HR = 0,44 (%95GA: 0,34, 0,57), p <0,0001].

Progresyonsuz sağkalım, hangisi önce olursa, bağımsız merkezi inceleme ile radyolojik hastalık progresyonunun objektif kanıtı, iskeletle ilişkili olaylar, yeni bir antineoplastik tedavininbaşlanması veya herhangi bir nedenden ölüm olarak tanımlanmıştı. Tutarlı progresyonsuzsağkalım faydası, önceden belirlenmiş hasta altgruplarının hepsinde gözlenmiştir.

MDV3100-03 (PREVAIL) çalışması (Metastatik KDPK olan ve daha öncesinde kemoterapi almamış hastalar)

Daha önce kemoterapi almamış asemptomatik veya hafif semptomatik toplam 1717 hasta, yada gün de bir kez ağızdan 160 mg enzalutamid (N = 872) veya günde bir kez ağızdan plasebo (N =845) almak üzere 1:1 randomize edildi. Viseral hastalığı olan hastalar, hafif-orta derece kalpyetmezliği olan hastalar (NYHA Sınıf I veya II) ve nöbet eşiğinin düşürülmesi ile ilişkili tıbbiürün tedavilerini alan hastalara izin verildi. Önceden nöbet öyküsü veya nöbete yatkınlığıarttırabilecek bir durumu olan hastalar ve prostat kanserinden kaynaklanan orta veya şiddetliağrısı olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Hastalık progresyonuna (radyolojik progresyon,iskelet ile ilgili bir olay veya klinik progresyon kanıtı) ve sitotoksik bir kemoterapinin ya da biraraştırma ajanının başlatılmasına kadar veya kabul edilemez toksisite gözlenene kadar çalışmatedavisine devam edildi.

Hastaların demografik ve başlangıç hastalık özellikleri tedavi kolları arasında dengeliydi. Medyan yaş 71 (aralık 42-93) ve ırksal dağılım %77 beyaz, %10 Asyalı, %2 siyahi ve %11diğer veya bilinmeyen ırklar şeklindeydi. Hastaların %68'nin ECOG performans skoru 0;hastaların %32'sinin ise, ECOG performans skoru 1'di. Başlangıç ağrı değerlendirmesi, KısaAğrı Envanteri Kısa Formunda tanımına uygun olarak (0 ila 10 ölçeğinde son 24 saat süresinceen kötü ağrı), hastaların %67'sinde 0-1 (asemptomatik) ve hastaların %32'sinde 2-3 (hafifsemptomatik) şeklindeydi. Hastaların yaklaşık %45'inde çalışmaya girerken ölçülebiliryumuşak doku hastalığı ve hastaların %12'sinde ise, viseral (akciğer ve/veya karaciğer)metastazlar vardı.

Ortak primer etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım ve radyolojik progresyonsuz sağkalımdı (rPFS). Ortak primer sonlanım noktalarına ek olarak, sitotoksik kemoterapininbaşlatılmasına kadar geçen süre, en iyi genel yumuşak doku yanıtı, ilk iskelet ile ilgili olayakadar geçen süre, PSA yanıtı (başlangıç değerinden >%50 azalma), PSA progresyonuna kadargeçen zaman ve FACT-P toplam skoru düşüşüne kadar geçen zaman kullanılarak da faydadeğerlendirilmiştir.

Radyolojik progresyon, Prostat Kanseri Klinik Çalışmaları Çalışma Grubu 2 (PCWG2) kriterleri (kemik lezyonlarına yönelik) ve/veya Solid Tümörlerde Yanıt DeğerlendirmeKriterleri (RECIST v1.1) (yumuşak doku lezyonlarına yönelik) kullanılarak değerlendirilmiştir.rPFS analizinde, progresyonun radyolojik değerlendirilmesinde merkezi incelemekullanılmıştır.

540 ölüm gözlendiğinde, genel sağkalım için önceden belirlenmiş ara analizde, enzalutamid tedavisi plasebo tedavisine kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı iyileşmesağlanmıştır ve ölüm riskinde %29,4 azalma elde edilmiştir [HR=0,706, (%95 GA: 0,6; 0,84),p <0,0001]. 784 ölüm vakası gözlendiğinde, güncellenmiş bir sağkalım analizi yürütülmüştür.Bu analizin sonuçları ara analiz ile tutarlı idi (Tablo 3

, Şkil 6

). Güncellenmiş analiz sırasında,enzalutamid ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo tedavi edilen hastaların %81'imetastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde genel sağkalımı uzatabilen ardışık tedavilerialmıştır.

Enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artış olduğunu gösteren 5 yıllık PREVAIL verilerinin final analizi, plasebo alanhastaların %28'i enzalutamide geçmesine rağmen devam ettirilmiştir [HR = 0,835, (%95 GA:0,75, 0,93); p değeri = 0,0008]. 5 yıllık OS oranı, plasebo kolu için %21'e kıyasla enzalutamidkolu için %26 idi.

Tablo 3 : PREVAIL Çalışmasında Enzalutamid veya Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Genel Sağkalımı (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi - ITT Analizi)

	Enzalutamid (N = 872)		Plasebo (N = 845)
Önceden belirlenmiş ara analiz
Ölüm vakalarının sayısı (%)	241 (%27,6)		299 (%35,4)
Medyan sağkalım, ay (%95 GA)	32,4 (30,1, NR)		30,2 (28, NR)
P-değeria	p < 0,0001
Tehlike oranı (%95 GA) 2	0,71 (0,6, 084)
Güncellenmiş sağkalım analizi
Ölüm vakalarının sayısı (%)	368 (%42,2)	416 (%49,2)
Medyan sağkalım, ay (%95 GA)	35,3 (32,2, NR)	31,3 (288, 34,2)
P-değeria	p = 0,0002
Tehlike oranı (%95 GA) 2	0,77 (0,67, 0,88)
5 yıllık sağkalım analizi
Ölüm vakalarının sayısı (%)	689 (79)	693 (82)
Medyan sağkalım, ay (%95 GA)	35,5 (33,5, 38)	31,4 (28,9, 33,8)
P-değeri1	p = 0,0008

NR = Ulaşılamadı.

1. P-değeri tabakalandırılmamış bir log sıra testinden elde edilmiştir.

2. Tehlike Oranı, tabakalanmış bir orantısal riskler modelinden elde edilmiştir. Tehlikeoranı < 1 enzalutamid lehinedir.

Şekil 8: Alt gruplara göre 5 yıllık genel sağ kalım analizi: PREVAIL çalışmasında tehlike oranı ve %95 güven aralığı (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi - ITTAnalizi)

Önceden belirlenmiş rPFS analizinde, radyolojik progresyon veya ölüm riskinde %81,4 azalma ile [HR = 0,19 (%95 GA: 0,15, 0,23), p < 0,0001] tedavi grupları arasında istatistiksel olarakanlamlı iyileşme gösterildi. Enzalutamid ile tedavi edilen 118 hastada (%14) ve plasebo iletedavi edilen 321 hastada (%40) bir olaya rastlandı. Enzalutamid ile tedavi edilen gruptamedyan rPFS'ye ulaşılmadı (%95 GA: 13.8, ulaşılmadı) ve plasebo ile tedavi edilen grupta 3.9ay (%95 GA: 3,7, 5,4) olarak bulundu (Şekil 9). Önceden belirlenmiş hasta alt gruplarında (örn.yaş, başlangıç ECOG performansı, başlangıç PSA ve LDH, tanı anında Gleason skoru vetaramada viseral hastalık) tutarlı bir şekilde rPFS faydası gözlendi. Önceden belirlenmiş vearaştırmacının radyolojik progresyon incelemesine dayalı takip rPFS analizinde, tedavi gruplarıarasında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ve radyolojik progresyon veya ölüm riskinde%69,3 azalma gösterildi [HR = 0,31 (%95 GA: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Medyan rPFSenzalutamid grubunda 19,7 ay ve plasebo grubunda 5,4 ay olarak idi.

Primer analiz sırasından 1633 hasta randomize edilmişti.

Şekil 9: PREVAIL çalışmasında radyolojik progresyonsuz sağkalım Kaplan- Meier eğrisi (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi - ITT Analizi)

Ortak primer etkililik sonlanım noktalarına ek olarak, istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler aynı zamanda aşağıdaki prospektif olarak tanımlanmış sonlanım noktalarında da gösterilmiştir.

Sitotoksik kemoterapinin başlatılmasına kadar geçen medyan zaman enzalutamid alan hastalarda 28 ay ve plasebo alan hastalarda

10,T8

ay olmuştur [HR=0,35, (%95 GA: 0,3, 0,4),

p<0,0001].

Başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve objektif yumuşak doku yanıtı olan enzalutamid ile tedavi edilen hastaların oranı %58,8 (%95 GA: 53,8, 63,7) ve buna karşılık bu oran plaseboalan hastalarda %5'ti (%95 GA: 3, 7,7). Objektif yumuşak doku yanıtı bakımından enzalutamidve plasebo kolları arasındaki mutlak fark [%53,9'du (%95 GA: 48,5, 59,1, p<0,0001]. Tamyanıt enzalutamid ile tedavi edilen hastaların %19,7'sinde; plasebo ile tedavi edilen hastaların%1'inde bildirilmiştir. Kısmi yanıt ise, enzalutamid ile tedavi edilen hastaların %39,1'inde vebuna karşılık plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,9'unda bildirilmiştir.

Enzalutamid ilk iskelet ile ilişkili olay riskini %28 oranında anlamlı düzeyde azaltmıştır [HR = 0,718 (%95 GA:

0,61, 0,844) P<0,0001].

İskelet ile ilişkili bir olay prostat kanseri nedeniylekemiğe radyoterapi veya cerrahi uygulaması, patolojik kemik kırığı, omurilik basısı veya kemikağrısının tedavisine yönelik antineoplastik tedavinin değiştirilmesi olarak tanımlanmıştır.Analize 587 iskelet ile ilişkili olay dahil edilmiştir ve bu olaylardan 389'u (%66,3) kemiğeradyoterapi, 79'u (%13,5) omurilik basısı, 70'i (%11,9) patolojik kemik kırığı, 45'i (%7,6)kemik ağrısını tedavi etmeye yönelik antineoplastik tedavide değişiklik ve 22 olay (%3,7)kemiğe cerrahi uygulamasıydı.

Enzalutamid alan hastaların %78'inde istatistiksel olarak plasebo alan hastaların %3,5'lik oranına kıyasla daha yüksek oranda başlangıç değerinden >%50 düşüş olarak tanımlanmıştoplam PSA yanıt oranı elde edilmiştir (fark = %74,5, p <0,0001).

PCWG2 kriterlerine göre PSA progresyonuna kadar geçen medyan zaman enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda 11,2 ay ve plasebo almış hastalarda 2,8 ay olarak kaydedildi [HR=0,17,(%95 GA:

0,15, 0,20), P<0,0001].

FACT-P'de kötüleşme riskini enzalutamid tedavisi plaseboya göre %37,5 azaltmıştır

(P<0,0001).CRPC2 (AFFIRM) çalışması (önceden kemoterapi almış metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalar)

Enzalutamidin dosetaksel almış ve LHRH analoğu kullanmakta olan veya orşiektomi yapılmış metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalardaki etkililiği ve güvenliliği, randomize,plasebo-kontrollü, çok merkezli, faz 3 bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Toplamda 1199hasta, 2:1 oranında ya oral yolla günde bir defada 160 mg dozda enzalutamid almak (N = 800)ya da günde bir defada plasebo almak (N = 399) üzere randomize edilmiştir. Hastalarınprednizon veya başka bir glukokortikoid almasına izin verilmiş (izin verilen maksimum günlükdoz 10 mg prednizon veya buna eşdeğer doz olmuştur), ancak şart koşulmamıştır. Her iki tedavikoluna randomize edilen hastalar, hastalık progresyonuna (doğrulanmış radyografik progresyonveya iskeletle ilişkili olayların oluşumu olarak tanımlanmıştır) ve yeni sistemik antineoplastiktedavinin başlangıcına, kabul edilemez toksisiteye veya tedavinin bırakılmasına kadartedavilerini sürdürmüştür.

Tedavi grupları arasında aşağıdaki hasta demografik ve başlangıç hastalık özellikleri dengeli idi. Medyan yaş 69 (41-92 aralığı) ve ırksal dağılım %93 beyaz, %4 siyahi, %1 Asyalı ve %2diğer ırklar şeklinde olmuştur. ECOG performans skoru hastaların %91,5'inde 0-1 ve%8,5'inde 2 idi; %28'inde ortalama Kısa Ağrı Envanteri skoru > 4'tü (hastalar tarafındanbildirilen randomizasyon öncesinde yedi gün süreyle önceki 24 saat üzerinden hesaplanan enkötü ağrının ortalaması). Çoğu hastada (%91) kemikte metastazlar gözlenmiş ve hastaların%23'ünde viseral akciğer ve/veya karaciğer tutulumu bildirilmiştir. Çalışmaya girişte,randomize edilen hastaların %41'inde yalnızca PSA progresyonu bulunurken, hastaların%59'unda radyolojik progresyonu mevcuttu. Hastaların %51'i başlangıçta bifosfonatlarlatedavi görmekteydi.

AFFIRM çalışmasında, nöbete yatkın hale getirebilecek tıbbi durumu

(Bkz. Bölüm 4.8)

olan, nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen tıbbi ürünleri kullanan ve aynı zamanda, kontrol edilemeyenhipertansiyon gibi klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan, yakın zamandamiyokard enfarktüsü geçirmiş veya stabil olmayan anjinası olan, New York Kalp Derneği SınıfIII veya IV kalp yetmezliği olan (ejeksiyon fraksiyonu > %45 olanlar hariç), klinik olarakanlamlı ventriküler aritmilerin veya AV bloğunun (kalıcı pacemaker olmayanlar) görüldüğühastalar dahil edilmemiştir.

520 ölüm sonrasında yapılan protokolle önceden belirlenmiş ara analiz, enzalutamid ile tedavi edilen hastaların genel sağkalımında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlükolduğunu göstermiştir (Tablo 4 ve Şekil 10 ve 11).

Tablo 4: AFFIRM Çalışmasında Enzalutamid veya Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Genel Sağkalımı (Tedaviye Niyetlenilen Hasta Popülasyonunun Analizi - ITT Analizi

Enzalutamid (N=800) Plasebo (N=399) Ölümler (%) 308 (%38,5) 212 (%53,1) Medyan Genel sağkalım (ay) (%95 GA) 18,4 (17,3, NR) 13,6 (11,3, 15,8) P değeri3 p<0,0001 Tehlike oranı (%95 GA) 4 0,63 (0,53, 0,75)

NR: ulaşılamamış.

Şekil 11: AFFIRM çalışmasında alt gruplara göre genel sağ kalım- Tehlike Oranoı ve %95 güven aralığı

Genel sağkalımda gözlenen iyileşmeye ek olarak, ana ikincil sonlanım noktaları (PSA progresyonu, radyolojik progresyonsuz sağkalım ve iskelet ile ilişkili ilk olaya kadar geçenzaman) da enzalutamid lehine ve çoklu testlere göre ayarlama yapıldıktan sonra istatistikselolarak anlamlı bulunmuştur.

Araştırmacı tarafından yumuşak doku ve kemik taramasında 2 veya daha fazla kemik lezyonu görülmesine ilişkin RECIST v1.1 kriterleri kullanılarak değerlendirilen radyolojikprogresyonsuz sağkalım, enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda 8,3 ay ve plasebo almış olanhastalarda 2,9 ay olarak bulunmuştur [HR = 0,40, (%95 GA: 0,35, 0,47; p<0.0001]. Söz konusuanaliz dokümente edilmiş progresyon olmaksızın 216 ölümü ve 303'ü (%47) yumuşak dokuprogresyonuna bağlı, 268'i (%42) kemik lezyonu progresyonuna ve 74'ü (%11) hem yumuşakdokuya hem de kemik lezyonlarına bağlı bulunan 645 belgelenmiş progresyon vakasınıkapsamıştır.

%50 veya %90 konfirme edilmiş PSA düşüşü enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %54 ve %24,8 ve plasebo almış hastalarda sırasıyla %1,5 ve %0,9 olarak bulunmuştur(p<0,0001). PSA progresyonuna kadar geçen medyan süre enzalutamid ile tedavi edilenhastalarda 8,3 ay ve plasebo almış olan hastalarda 3,0 aydı [(HR = 0,25, (%95 GA: [0,2, 0,3);

p <0,0001].

İskelet ile ilişkili ilk olaya kadar geçen medyan zaman enzalutamid ile tedavi edilen hastalarda 16,7 ay ve plasebo almış hastalarda 13,3 ay olarak bulunmuştur [HR = 0,69, %95 GA: [0,57,0,84]; p<0,0001]. İskelet ile ilişkili bir olay prostat kanseri nedeniyle kemiğe uygulanan birradyoterapi veya cerrahi uygulanması, patolojik kemik kırığı, omurilik kompresyonu veyakemik ağrısının tedavisine yönelik antineoplastik tedavinin değiştirilmesi olaraktanımlanmıştır. Söz konusu analiz 448 iskelet ilişkili olayı kapsamıştır. Bu olayların 277'si(%62) kemiğe radyoterapi uygulanmasını, 95'i (%21) omurilik kompresyonunu, 47'si (%10)patolojik kemik kırığını, 36'sı (%8) kemik ağrısını tedavi etmek için antineoplastik tedavidedeğişiklik ve 7'si (%2) kemik cerrahisini içermekte idi.

9785-CL-0410 çalışması (metastatikKDPK'lı hastalarda abirateron sonrası enzalutamid)

Çalışma, abirateron asetat artı prednizon ile en az 24 haftalık tedaviden sonra enzalutamid(günde bir kez 160 mg) alan, progresif metastatik KDPK'lı 214 hastada yapılan tek kollu birçalışmadır. Medyan rPFS (radyolojik progresyonsuz sağkalım, çalışmanın primer sonlanımnoktası) 8,1 ay (%95 GA: 6,1, 8,3) idi. Medyan SO'ya ulaşılamamıştır. PSA Yanıtı (başlangıcagöre>%50 azalma olarak tanımlanan) %22,4 (%95 GA: 17,0, 28,6) idi. Daha önce kemoterapialan 69 hasta için medyan rPFS 7,9 ay (%95 GA: 5,5, 10,8) idi. PSA Yanıtı %23,2 (%95 GA:

13,9, 34,9) idi. Daha önce kemoterapi almamış 145 hasta için medyan rPFS 8,1 ay (%95 GA:5,7, 8,3) idi. PSA Yanıtı %22,1 (%95 GA: 15,6, 29,7) idi.

Abirateron sonrası bazı hastalarda enzalutamid tedavisi ile sınırlı bir yanıt alınmasına rağmen, bu bulgunun nedeni şu anda bilinmemektedir. Çalışma tasarımında muhtemel yarar sağlanacakhastaları tanımlanamamıştır veya enzalutamide ve abirateronun optimal uygulama sırasıbelirlenememiştir.

Geriyatrik popülasyon

Kontrollü klinik çalışmalarda enzalutamid almış 4403 hastadan, 3451 hasta (%78) 65 yaş ve üzeri ve 1540 hasta (%35) 75 yaş ve üzeri hastalardı. Daha yaşlı olan ve daha genç olan buhastalarda güvenlilik veya etkililik bakımından genel farklılıklar gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, prostat karsinomunda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında enzalutamid ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat

etmiştik (Bkz.Bölüm 4.2).