Komplia 15 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOMPLİA 15 mg sert kapsül Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 15 mg lenalidomid içerir.

Yardımcı madde(ler):

Susuz laktoz 100,38 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Beyaz ile kırık beyaz renkli toz içeren opak turuncu renkli, siyah mürekkep ile “LEN ALTDOM

TD4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)

KOMPLİA, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde endikedir.

KOMPLİA, deksametazon veya bortezomib ve deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamışmultipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

KOMPLİA, deksametazon ile kombinasyon halinde, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)

KOMPLİA monoterapi olarak, diğer tedavi seçenekleri yetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskteki miyelodisplastiksendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

KOMPLİA, tek başına nüks veya dirençli mantle hücreli lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde diğer tedavi seçeneklerinin yetersiz kaldığı veya elverişsiz olduğu durumlarda endikedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

Foliküler Lenfoma (FL)

KOMPLİA, rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde, önceden tedavi edilmiş foliküler lenfomalı (Derece 1-3a) yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KOMPLİA tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:

• Doz klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bkz. Bölüm 4.4).

• Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, KOMPLİA ile ilişkili olduğu düşünülen 3.veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek içindoz ayarlamaları önerilmektedir.

• Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımı göz önündebulundurulmalıdır.

• Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse hasta dozu alabilir. Eğer bir dozunalınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse hasta bu dozu almamalı; fakat birsonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom

Yeni Tanı Almış MultiplM^^elom

•Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

•

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

• Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde,günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veyaintoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

Doz azaltma basamakları:

Lenalidomida Deksametazon^ Başlangıç dozu 25 mg 40 mg Doz düzeyi -1 20 mg 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg 12 mg Doz düzeyi -3 10 mg 8 mg Doz düzeyi -4 5 mg 4 mg Doz düzeyi -5 2,5 mg Geçerli değil a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli İlk kez <25 x 109/L'ye düştüğünde Tedavi siklusunun geri kalanı için lenalidomid dozajı durdurulura. >50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

aDoz sınırlayıcı toksisite (DST) bir siklusun >15. gününde ortaya çıkarsa, lenalidomid dozajı, mevcut 28 günlük siklusun en azından geri kalanı için kesintiye uğrayacaktır. Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-Nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde >1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelergözlendiğinde Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (dozdüzeyi -1). Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır. aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek to csisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan

faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Hematolojik toksisite için lenalidomid dozu, kemik iliği fonksiyonunda iyileşmeyi takiben (en az 2 ardışık kür boyunca hematolojik toksisitenin olmadığı: yeni kürün başlangıcında MNS >1,5 x 10⁹/Lve trombosit sayısı > 100 x 10⁹/L) bir sonraki daha yüksek doz düzeyinde (başlangıç dozuna kadar)yeniden başlatılabilir.

•

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı ve hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile lenalidomidkombinasyonu

Başlangıç tedavisi: Lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombine kullanımı

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise lenalidomid,

bortezomib ve deksametazon kombinasyonu başlatılmamalıdır.

Önerilen başlangıç dozu, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, her 21 günlük siklusun 1-14. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomiddir. Bortezomib (1,3 mg/m²) her21 günün 1, 4, 8, ve 11. günlerinde hafta iki kere olmak üzere subkutan olarak uygulanır. Lenalidomidile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgiliilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: Lenalidomidin deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

Lenalidomid dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabuledilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Lenalidomida Başlangıç dozu 25 mg Doz düzeyi -1 20 mg Doz düzeyi -2 15 mg Doz düzeyi -3 10 mg Doz düzeyi -4 5 mg Doz düzeyi -5 2,5 mg

Doz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir.

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <30 x 109 /L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >50 x109/L'ye döner ise Lenalidomide günde bir kez doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden 30 x 109 /L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir. >50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >1 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda Lenalidomid tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteleringözlenmesi halinde Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte Lenalidomid tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni düzeyi korunur.

•

Organ nakli için uygun olmayan hastalarda Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu takiben lenalidomid idamesi

Eğer MNS <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Önerilen başlangıç dozu; 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg lenalidomid, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4.günlerinde oral yoldan uygulanan 0,18 mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4.günlerinde oral yoldan uygulanan 2 mg/kg prednizondur. 9 siklusu tamamlayan veya intoleransnedeniyle kombinasyon tedavisini tamamlayamayan hastalar tek başına lenalidomid ile aşağıdakişekilde tedavi edilir: Hastalık progresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 21.günlerinde günde bir kez oral yoldan uygulanan 10 mg.

•

Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterlihematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) <1 x 10⁹/Lve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L ise lenalidomid başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg'dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-28.günlerinde). 3 siklus boyunca lenalidomid idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, dozgünde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu (10 mg) Doz arttırılırsa (15 mg)a Doz düzeyi - 1 5 mg 10 mg Doz düzeyi - 2 5 mg (28 günde bir 1-21. günler) 5 mg Doz düzeyi - 3 Geçerli değil 5 mg (28 günde bir 1- 21. günler) 5 mg'ın altında doz alınmaz (28 günde bir 1-21. günler)

a3 siklus boyunca lenalidomid idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg'a yükseltilebilir

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Eğer MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L veya plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı <30 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisinebaşlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg veardından her 28 günde bir 1-4. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg'dır.

İlacı reçete eden hekim, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu	25 mg
Doz düzeyi -1	15 mg
Doz düzeyi -2	10 mg
Doz düzeyi -3	5 mg

MNS Önerilen tedavi şeklia İlk kez <0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda Lenalidomid tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır. >0,5 x 109/L'ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojiktoksisitelerin gözlenmesi halinde Lenalidomid tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1 'den tekrar başlanır. Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte >0,5 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir. Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (dozdüzeyi -1, -2 veya -3). Günde 5 mg'ın altında doz alınmaz.

ğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararma göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve lenalidomid doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı <0,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <25 x 10⁹/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 10 mg'dır.

Doz azalt-ma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde; günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi -1 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; günde 1 defa 5 mg Doz düzeyi -2 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; günde 1 defa 2,5 mg Doz düzeyi -3 Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde; gün aşırı 2,5 mg

Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <25 x 109/L'ye düşer ise >7 gün boyunca en az 2 ölçümde >25 x 109/L - <50 x 109/L'ye döner ise ya daherhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar>50 x 109/L'ye yükselir ise Lenalidomid tedavisine ara verilir. Bir sonraki düşük doz düzeyinde Lenalidomid tekrar başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS Önerilen tedavi şekli <0,5 x 109/L'ye düşer ise Lenalidomid tedavisine ara verilir.

> 0,5 x 109/L'ye döner ise	Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar
	başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Lenalidomidin bırakılması

Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50'lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda hemoglobinde1 g/dL artış olmazsa lenalidomid tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle hücreli lenfoma (MHL)

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg'dır.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-4 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg Doz düzeyi-5 Her 28 günlük siklusun1 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı 5 mg

'2,5 mg kapsülün mevcut olduğu ülkelerde Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <50 x 109/L'ye düştüğünde >60 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1). 50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte >60 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi-2, -3, - 4, -5). Doz düzeyi -5'in altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye düştüğünde veya >38,5°C'lik ateş ile ilişkiliolarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109/L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ile Lenalidomid tedavisine ara verilir.

Foliküler lenfoma (FL)

Lenfomanın kemik iliğini infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10⁹/L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg'dır. Rituksimabın önerilen başlangıç dozu 1.siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1. günündeintravenöz (IV) olarak 375 mg /m²'dir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg Doz düzeyi-1 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg Doz düzeyi-2 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg Doz düzeyi-3 Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Rituksimab ile toksisiteye bağlı doz ayarlamaları için, ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne bakın. Trombositopeni

Trombositler Önerilen tedavi şekli <50 x 109/L'ye düştüğünde >50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1). 50 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte >50 x 109/L'ye döner ise Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi-2, -3). Dozdüzeyi -3'ün altına düşürülemez.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şeklia En az 7 gün boyunca <1 x 109/L'ye düştüğünde veya >38,5°C'lik ateş ile ilişkiliolarak <1 x 109/L'ye düştüğünde veya<0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır. >1 x 109/L'ye döndüğünde Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1). En az 7 gün boyunca 1 x 109/L'nin altına her bir ardışık düşüşte veya >38,5°C'lik ateş ileilişkili olarak <1 x 109/L'ye düştüğündeveya <0,5 x 109/L'ye düştüğünde Lenalidomid tedavisine ara verilir. Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid

Mantle hücreli lenfoma (MHL) veya foliküler lenfoma (FL)

Tümör lizis sendromu (TLS)

Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyicehidrate edilmelidir (oral olarak). TLS'yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında ve klinik olarakbelirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir.

Laboratuvar TLS'si veya 1. derece klinik TLS'si olan hastalarda lenalidomide devam edilebilir (mevcut doz sürdürülür) veya hekimin kararına bağlı olarak, dozu bir seviye azaltılarak lenalidomidkullanımına devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar şiddetli intravenözhidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır.Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılmasıhekimin kararına bağlı olacaktır.

2. - 4. derece klinik TLS'si olan hastalarda lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar şiddetli intravenözhidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaztedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0. dereceye geri döndüğünde,lenalidomid hekimin takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4).

Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. derece ya da 2. derece tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda lenalidomid tedavisine devam edilebilir. Hekiminkararına bağlı olarak, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler), sınırlı sürelikortikosteroidler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. 3 veya 4. derece TAR'lihastalarda, lenalidomid ile tedavi durdurulur ve NSAİİ'ler, kortikosteroidler ve/veya narkotikanaljeziklerle tedavi başlanır. TAR <1. dereceye gerilediğinde, lenalidomid tedavisine siklusun gerikalanı için aynı doz seviyesinde yeniden başlanır. Hastalar, 1. ve 2. derece TAR'ye yönelik olarakkılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bkz. Bölüm4.4).

Tüm endikasyonlar

Lenalidomid ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük dozdüzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntüdurumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ya da Eozinofilive Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları (DRESS) şüphesi olduğunda lenalidomidtedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

KOMPLİA kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid esas olarak böbreklerden değişmeden atılır; daha yüksek derecedeki böbrek yetmezliği olan hastalar bozulmuş tedavi toleransına sahip olabilirler (bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, bu hastagrubunda doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezlikli multipl miyelomu, miyelodisplastik sendromu, mantle hücreli lenfoması veya foliküler lenfoması olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Aşağıda yer alan dozayarlamaları orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu (KIKR<30 mL/dakika) veya son evre böbrekHastalığı (ESRD) olan hastalar için tedavinin başlangıcında ve tedavi boyunca önerilmektedir. ESRD(KIKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) ile faz 3 klinik deneyimler mevcut değildir.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIKR<50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1 Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KIKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Günde 1 defa 7,5 mg2 Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KIKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır. 1Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi to ere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a

yükseltilebilir. 27,5 mg'ın kapsülün mevcut olduğu ülkelerde

Mj-yelodi^^lastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIKR<50 mL/dakika) Başlangıç dozu Günde bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların1.-21. günlerinde) Doz düzeyi -1* Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların1.-28. günlerinde) Doz düzeyi -2* Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde) Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KIKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen) Başlangıç dozu Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların1.-21. günlerinde) Doz düzeyi -1* Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde) Doz düzeyi -2* Haftada iki defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların1.-28. günlerinde) Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KIKR<30 mL/dakika, diyaliz gerektiren) Başlangıç dozu Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların

*Yukarıda tanımlandığı üzere lenalidomid ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi sırasında ve tedaviye yenidenbaşlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR <50 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 7,5 mg2 Gün aşırı 15 mg Son Evre Böbrek Hastalığı KI KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

'Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg'a yükseltilebilir. 27,5 mg'ın kapsülün mevcut olduğu ülkelerde Foliküler Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (KIKR) Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde) Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KI KR <60 mL/dakika) Günde bir defa 10 mg1,2 Ağır derecede böbrek bozukluğunda KI KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen) Günde bir defa 5 mg Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KI KR <30 mL/dakika (diyaliz gerektiren) Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

'Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 siklustan sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir. 2Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya lenalidomid ile ilişkili olduğuna karar verilen diğer 3 veya 4. derece yan etkilerin kontrolü için doz azaltılması durumunda günaşırı 5 mg'ın veya günde bir kez 2,5 mg'ın altında doz uygulamayın.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda, lenalidomid tedavisine başlandıktan sonraki lenalidomid doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransını temel alarakyapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Lenalidomid karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Lenalidomid güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Halihazırda mevcut olan farmakokinetik veriler, bölüm 5.2'de açıklanmaktadır. Lenalidomid, 91 yaşına kadar multipl miyelomlu hastalarda, 95 yaşına kadar miyelodisplastik sendromlu hastalardave 88 yaşına kadar mantle hücreli lenfoma hastalarında klinik çalışmalarda kullanılmıştır (bkz. Bölüm5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış MultiplM^^elom

Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg'dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Lenalidomid alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonların daha yüksek bir insidansı vardır.

Lenalidomid kombine tedavi, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarında genç nüfusa kıyasla 75 yaşından büyük hastalarda daha az tolere edilir. İntolerans (3 veya 4. derece yan etkiler ve ciddi yanetkiler) nedeniyle 75 yaşından küçük hastalara oranla bu hastalarda tedavi kesilmesi daha yüksekorandadır.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış MultiplM^^elom

65 yaş veya üzeri multipl miyelom hastalarının oranı, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildir. Bu hastalarla daha gençhastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemektedir; bununla birlikte yaşlıkişilerin daha yatkın olduğu göz ardı edilmemelidir.

Miyelodisplastik Sendrom

Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda etkililik ve güvenlilikte genel bir farklılıkgözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma

Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalardabenzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya 6.1'de tanımlanan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

Gebe kadınlar,

Gebelik Önleme Programı'nın tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili KÜB'üne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlardateratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

• Yaş >50 ve doğal olarak >1 yıl amenore durumunda (kanser tedavisini takip eden veyalaktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz),

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasındanen az 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarakuygulanması gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile etkili doğum kontrolükonusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen hekimine danışmasınıngerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanıntedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılmasıgereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Önlem olarak veböbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak,lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda

beklenen teratojenik riski anlamalı,

• Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 günsüreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurmapotansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkekvazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

• Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süresonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşiiçin, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli birhekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden hekim, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın Gebelik Önleme Programı'nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesinesahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hastacinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili doğumkontrol yöntemlerinden en az birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili birkorunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant

• Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA)

• Medroksiprogesteron asetat depo

• Tubal sterilizasyon

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semenanaliziyle doğrulanmalıdır.

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

Kombinasyon halinde lenalidomid alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere lenalidomid monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantlehücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptifhaplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa,yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oralkontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılmasıkontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerinkullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Gebelik testi

Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bugereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurmapotansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesiaynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara lenalidomid temin edilmesi,reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, lenalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak hekimiziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta lenalidomid ile tedaviyebaşladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleriilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak hekimi ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmışolmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusundabilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden en az 7 gün sonrasına kadar kan, semen ya da sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir(bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadanönce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberliksağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişibeklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı'nda belirtilen sıkı gebelik önlemetedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü,hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Herbir Ulusal Sağlık Otoritesi ile iş birliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamayakoyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veyaeşdeğer bir materyalin kullanımını ve ulusal bölge içindeki endikasyon dışı kullanımları yakından takipetmek için endikasyon ile ilgili detaylı bilginin toplanmasını içermektedir. Tercihen gebelik testi vereçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeliolan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılannegatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar içinreçeteler onaylanmış endikasyon doz rejimlerine göre maksimum 4 haftalık tedavi süresi için olabilir(bkz. Bölüm 4.2) ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresin için olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleriMiyokard enfarktüsü

Miyokard enfarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalarönceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmeli ve tüm değiştirilebilir riskfaktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesiiçin önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöztromboemboli riski lenalidomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, lenalidomid ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelomhastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmonerembolizm) riski ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir velenalidomidin prednizon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. Lenalidomidkombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multiplmiyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek - yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmeküzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eş zamanlıeritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotikriski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskiniartırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarındadikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçlarınbırakılmasına neden olmalıdır.

Hekimlere ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesidurumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahiphastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatanfaktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolikolay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesinebağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyontedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. Lenalidomid tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemekamacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahiltam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslardaher 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Foliküler lenfomada, izlemeşeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ile 4. sikluslar arasında 2 haftada birve daha sonra her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda kesilme ve/veya dozda azaltma gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2).
Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullamlmasım düşünmelidir.
Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eş zamanlı kullanıldığı hastalarda (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomlarıaçısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

Lenalidomidin diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda lenalidomid idamesi

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir.İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada, lenalidomid idame kollarında, plasebo idame kolları ilekarşılaştırıldığında (sırasıyla; CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisinden sonra%16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4 karşısında %0,7), 4. derece nötropeni daha yüksekbir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeniadvers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005-02'de hastaların%2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idamekolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (sırasıyla; CALGB100104'te, %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4 karşısında %0,5] ve IFM2005-02'de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir;tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesini değerlendiren çalışmalarda lenalidomid idame kollarında, plasebo idamekolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir(sırasıyla; CALGB 100104'te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9karşısında %4,1] ve IFM 2005-02'de %13,0 karşısında %2,9). Özellikle kanamaya neden olabilenilaçların eş zamanlı kullanıldığı hastalarda olmak üzere, hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızıcilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) dahil kanama belirtileri ve semptomları açısındandikkatli olmaları tavsiye edilmektedir. (bkz. Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ilekombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(%2,7'ye karşı %5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir(%0'a karşı %0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavikesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

3. veya 4. derece trombositopeni, RVd kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (%17,2'e karşı %9,4).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar lenalidomid ile düşük doz deksametazonkombinasyonu

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha az sıklıkta gözlenmiştir (Melfalan/prednizon/talidomid kolunda

%15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklus tedavi boyunca] %8,5, bkz. Bölüm 4.8). 4. derece nötropenik ateş epizotları karşılaştırma koluyla uyumlu bulunmuştur(Melfalan/prednizon/talidomid kolunda %0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazontedavisi uygulanan hastalarda %0,m6, bkz. Bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %8,1'e karşı %11,1).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygunolmayan hastalarda melfalan ve prednizon ile lenalidomid kombinasyonu

Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, lenalidomid içermeyen tedavi şemalarına göre daha yüksek 4. derecenötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) ve lenalidomid (R)kombinasyonunu (MPR), lenalidomid (R) monoterapisinin takip ettiği (MPR+R) ve melfalan,prednizon, lenalidomid kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takip ettiği (MPR+p) lenalidomidiçeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeni insidansı %34,1 iken melfalan,prednizon ve plasebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takip ettiği (MPp+p) tedavi şemasını alanhastalarda %7,8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8]. 4. derece febril nötropeni atakları seyrekolarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda %0'a kıyasla MPR+R/MPR+p ile tedaviedilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

Lenalidomidin melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek

3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda%13,7 ile karşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4; bkz. Bölüm 4.8).

•

Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedaviedilen hastalardaki %0,6'ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %5,1;bkz. Bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir(plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon iletedavi edilen hastalarda %0,6; bkz. Bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve

4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardakisırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %9,9ve %1,4; bkz. Bölüm 4.8).

•

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

•

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıylailişkilidir (bkz. Bölüm 4.8).

•

Foliküler lenfoma

Foliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo/rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4. derece nötropeni insidansıile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni, lenalidomid/rituksimab kolunda

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olaraktiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde lenalidomidin deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombine tedavisi ya da lenalidomid monoterapisi ya da uzun süreli lenalidomidkullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutan olarakuygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB'ne bakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümör alevlenmereaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedaviöncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda lenalidomide başlanırken dikkatliolunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmelive uygun tedbirler alınmalıdır.

•

Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks'i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı>7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümör alevlenme reaksiyonuhastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 ve MHL-002 çalışmalarında 1. derece ve 2. dereceTAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, nonsteroidalantienflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedavi edilmiştir. TAR içinterapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonraalınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

•

Foliküler lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. 1 ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarakkortikosteroidler, NSAİİ'ler ve/veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR için terapötikönlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra verilmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyi hidrateedilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

•Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

Erken ölüm

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek birrisk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erkenölüm meydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28'dir(%21) (bkz. Bölüm 5.1).

Advers olaylar

MHL-002 çalışmasında 1. tedavi siklusu esnasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, bu sayı kontrol kolunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolunda1. tedavi siklusu esnasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temelnedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Dolayısıyla yüksek tümör yükü bulunan hastalar, TAR belirtileri dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR için doz ayarlamalarıylailgili olarak bölüm 4.2'ye bakınız. Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon ya da >3 cmolan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksi^y^^ları

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens Johnson (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonlarını içeren alerjik reaksiyonvakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar reçete eden hekim tarafından bu reaksiyonların işaretve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve eğer bu semptomlar gelişirse derhal tıbbi yardımalmaları hastalara anlatılmalıdır. Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntüdurumunda veya SJS, TEN ya da DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bureaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak derireaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılmasıdüşünülmelidir. Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar,literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundanyakından takip edilmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalarlenalidomid kullanmamalıdır.

Laktoz intoleransı

KOMPLİA kapsüller laktoz anhidr ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

İkinci Primer Maligniteler

Daha önce tedavi görmüş lenalidomid/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38) bir artış (100hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer maligniteler bazal hücreli veyaskuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solidtümör malignitelerdir.

Nakle elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ile kombinasyon halindelenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite (Akut Miyeloid Lösemi, MDSvakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/yılı başına 0,36)kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda-her 100 kişide 0,74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda-her 100 kişide 1,57) ile kombinasyon halindelenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2,12 kat artış

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı (100 hasta/yılı başına 0,16) melfalan veprednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 0,79) kıyasla artmamıştır.

Progresyona kadar veya 18 ay boyunca deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid kullanan hastalarda (100 hasta/yılı başına 1,58) solid tümör ikinci primer malignite insidans oranında melfalanve prednizon ile kombinasyon halinde talidomide (100 hasta/yılı başına 1,19) kıyasla 1,3 kat artışgözlenmiştir.

Bortezomib ve deksametazon ile birlikte lenalidomid alan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında hematolojik ikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0 - 0,16 ve solid tümörikinci primer malignite insidans oranı 100 kişi başına 0,21 - 1,04'tür.

Lenalidomid ile ilişkili sekonder primer malignitelerin riskinde artış, kök hücre nakli sonrasında yeni tanı almış multipl miyelom bağlamında da önem taşımaktadır. Bu risk henüz tam anlamıylakarakterize edilmemiş olmakla birlikte, bu bağlamda lenalidomid düşünülürken ve kullanılırken budurum akılda bulundurulmalıdır.

En göze çarpanları AML, MDS ve B-hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoma dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin oranı, lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,31, plasebo kollarıiçin ise 100 hasta/yılı başına 0,58 (otolog kök hücre tedavisi [OKHT] sonrasında lenalidomide maruzkalan hastalarda 100 hasta/yılı başına 1,02 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayanhastalarda 100 hasta/yılı başına 0,60) şeklinde olmuştur. Solid tümör ikinci primer malignitelerininsidansı lenalidomid kolları için 100 hasta/yılı başına 1,36 ve plasebo kolları için 100 hasta/yılıbaşına 1,05 bulunmuştur (OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalan hastalar için 100 hasta/yılıbaşına 1,26 ve OKHT sonrasında lenalidomide maruz kalmayan hastalar için 100 hasta/yılı başına0,60).

Yüksek dozda melfalan ve OKHT uygulamasını takiben ya da melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisine başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkatealınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastalarıikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğuşekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS'de akut miyeloid lösemice ^progresyon

•

Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 risklimiyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanınbirleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML'yeprogresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalardatahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunanhastalardaki %17,3'e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

•

TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25'inde bulunmaktadır ve AML'ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli

miyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir lenalidomid klinik çalışmasının (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlünükleer boyamanın %1'i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6bulunmuştur (p=0,0038) (bkz. Bölüm 4.8).

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere ^progresyon

Mantle hücreli lenfomada; AML, B-hücre maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) tanımlanmış risklerdir.

Foliküler lenfomada ikinci ^primer maligniteler

Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps/refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo/rituksimab koluna kıyasla lenalidomid/rituksimab kolunda ikinci primer maligniteler riskinde artışgözlenmemiştir. Hematolojik AML ikinci primer maligniteler lenalidomid/rituksimab kolunda 100kişi-yıl başına 0,29'da meydana gelirken, plasebo/rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0,29olarak görülmüştür. Lenalidomid/rituksimab kolunda hematolojik artı katı tümör ikinci primermalignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, 30,59 aylık medyan takip süresinde(0,6 ile 50,9 ay arasında), plasebo/rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 1,17'ye kıyasla, 100kişi-yılı başına 0,87 idi.

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Hekimler, ikinci primer malignitelerin gelişimi için hastaları izlemelidir. Lenalidomid tedavisi düşünüldüğünde hem lenalidomidin potansiyel faydası hem de ikinci primer malignite riski gözönünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozuklukları

Kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit vekarma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetli hepatotoksisiteninmekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı,başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerle tedavi muhtemel risk faktörleriolabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler başlangıç değerlerinedöndüğünde, daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler yoluyla atılmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olanhastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eş zamanlı viralkaraciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyonbozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde takip edilmesi önerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılanlenalidomidin deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizon, Talidomid)'ye göreve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid idamesinde plaseboyagöre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece > 3 enfeksiyonlarhastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleribulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük,ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak içinerken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon

Lenalidomid kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, lenalidomid tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulan yaygın herpeszoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

Lenalidomid kullanan ve önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları lenalidomidin kesilmesine neden olan ve uygunantiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. Lenalidomid ile tedaviyebaşlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitifçıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekteolmuş hastalarda lenalidomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktifHBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakından izlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefaloyati

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonrabildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresif kemoterapi ileönceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Hekimler düzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeniveya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileri veya bulguları olan hastalardaayırıcı tanıda PML'yi dikkate almalıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkındabilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML'nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNA analizi veya birbeyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML'yi dışlamaz. Alternatif tanıkoyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, lenalidomid kalıcı olarak kesilmelidir.

Yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalar

75 yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS >2 veya KL

KRKR

<60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, lenalidomid kombinasyonlarınıtolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt

Lenalidomidi deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görmekabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatlekullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir

in vitro

çalışmada lenalidomid, test edilen çeşitlikonsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bunedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmaküzere ilaçların etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte,deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıcataşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerinetkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin

Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır.Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunupbulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir vevarfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibiönerilmektedir.

Digoksin

Günde bir kez lenalidomid 10 mg ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu %90 GA (güven aralığı) ile %14 artırmıştır; [%0,52 - %28,2]). Etkinin klinikkullanımda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olupolmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksinkonsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Statinler

Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

Deksametazon

Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (günde bir kez 40 mg) eş zamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (günde bir kez 25 mg) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı biretkisi olmamıştır.

P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

Lenalidomid,

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi X'tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bkz. Bölüm 4.4)kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğerlenalidomid ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirmeve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir hekime yönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir hekime yönlendirilmelidir.

Lenalidomid ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bkz.Bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özelpopülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya daçocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmamasıdurumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 haftaboyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenir velenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

500 mg/kg'a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200500 katı) kadar olan lenalidomid dozları ile sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması fertilite ve parenteral toksisite üzerinde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo vebulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş lenalidomid idamesi ile tedavi edilen hastalar

CALGB 100104'ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşımuygulanmıştır. Tablo 1 'de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olaylarınyanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonrameydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1 'de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisisırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02'deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla lenalidomid ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (>%5) şunlardır:

• Pnömoniler (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02'den

• Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104'ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kas spazmları(%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni (%23,5), gastroenterit(%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

CALGB 100104 çalışmasında plaseboya kıyasla lenalidomid idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%79 [idame tedavisi başladıktan sonra %71,9]), trombositopeni (%72,3[%61,6]), ishal (%54,5 [%46,4]), döküntü (%31,7 [%25]), üst solunum yolu enfeksiyonu (%26,8[%26,8]), yorgunluk (%22,8 [%17,9]), lökopeni (%22,8 [%18,8]) ve anemi (%21 [%13,8]) olmuştur.

Bortezomib ve deksametazonun lenalidomid ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

SWOG S0777 çalışmasında, lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonunda daha sık görülen ciddi adversreaksiyon (>%5):

• Hipotansiyon (%6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (%5)

Lenalidomid-deksametazon kombinasyonuna göre lenalidomid-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen advers reaksiyonlar: Yorgunluk (%73,7), periferik nöropati(%71,8), trombositopeni (%57,6), kabızlık (%56,1), hipokalsemi (%50).

Düşük doz deksametazon ve lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen, OKHT uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (>%5):

• Pnömoni (%9,8)

• Böbrek yetmezliği (akut dahil) (%6,3)

Rd veya Rd18 ile MPT'den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah azalması (%23,1),öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar

Melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo ve

ardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (> %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Febril (ateşli) nötropeni (%6)

• Anemi (%5,3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p'den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70), lökopeni (%38,8), kabızlık (%34), ishal (%33,3),döküntü (%28,9), pireksi (%27), periferik ödem (%25), öksürük (%24), iştah azalması (%23,7) veasteni (%22).

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom

İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bkz. Bölüm 4.4),

• 4. derece nötropeni (bkz. Bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar,yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi(%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

M^^elodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir faz 2 çalışma ve bir faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mglenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) bkz. Bölüm 4.4).

• 3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bkz. Bölüm4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6), bulantı(%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı (%16,7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 2 çalışma olan MHL-002'deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1). Buna ekolarak, destekleyici çalışma MHL-001'den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 3'e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Nötropeni (%3,6)

• Pulmoner embolizm (%3,6)

• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk(%21), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür (alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek bir riskaltındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölümmeydana gelmiştir. 52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%39,5) ve 6/28'dir (%21)(bkz. bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28'dir (%4). Lenalidomid kolunda tedavinin birincisiklusu sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temel nedeni adversolaylardır, 7/11 (%64). Yüksek tümör yükü, çapı >5 cm olan en az bir lezyon ya da >3 cm olan 3 lezyonolarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma

Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfoma hastalarında rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 3 çalışma olan NHL-007'deki 294 hastadan eldeedilen verilere dayanmaktadır. Buna ek olarak, destekleyici çalışma NHL-008'den elde edilen adversreaksiyonlar da Tablo 5'e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo/rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/rituksimab kolunda daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:

• Febril nötropeni (%2,7)

• Pulmoner embolizm (%2,7)

• Pnömoni (%2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid/rituksimab kolunda plasebo/rituksimab koluna (kollar arasında en az %2 daha yüksek sıklıkta) kıyasla daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%58,2), ishal(%30,8), lökopeni (%28,8), kabızlık (%21,9), öksürük (%21,9) ve yorgunluk (%21,9) idi.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalan ciddiyet sırasıylasunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (izole raporlardahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

mj-yelamda lenalidomid monoterapisi için tablolaştırılmış özetTablo 1. Lenalidomid idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın Pnömoniler^'a, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropenikenfeksiyon, bronşit^,influenza^, gastroenterit^,sinüzit, nazofarenjit, rinit	Çok yaygın Pnömoniler^,a,nötropenik enfeksiyon
	Yaygın Enfeksiyon^, idrar yolu enfeksiyonu?,*, alt solunumsistemi enfeksiyonu, akciğerenfeksiyonu^	Yaygın Sepsis^,b, bakteremi, akciğer enfeksiyonu^, alt solunum yoluenfeksiyonu bakteriyel,bronşit^, influenza^,gastroenterit^, herpes zoster^,enfeksiyon^
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın Miyelodisplastik sendrom?,*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın Nötropeni,?, febril nötropeni ,?, trombositopeni ,^,anemi, lökopeni^, lenfopeni	Çok yaygın Nötropeni,?, febril nötropeni,?, trombositopeni ,^, anemi,lökopeni^, lenfopeni Yaygın Pansitopeni^
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın Hipokalemi	Yaygın Hipokalemi, dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Parestezi	Yaygın Baş ağrısı
	Yaygın Periferik nöropatic
Vasküler hastalıklar	Yaygın Pulmoner embolizm^*	Yaygın Derin ven trombozu ,^,d
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Çok yaygın Öksürük Yaygın Dispne^, rinore	Yaygın Dispne^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın İshal, kabızlık, abdominal ağrı, bulantı	Yaygın İshal, kusma, bulantı
	Yaygın Kusma, üst abdominal ağrı
Hepato-bilier hastalıklar	Çok yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri	Yaygın Anormal karaciğer fonksiyon testleri
Deri ve deri altı doku	Çok yaygın	Yaygın

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık hastalıkları Döküntü, deri kuruluğu Döküntü, kaşıntı Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas spazmları Yaygın Miyalji, kas-iskelet ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın Yorgunluk, asteni, pireksi Yaygın Yorgunluk, asteni

? Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar * Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir " Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. a “Pnömoni” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni mikoplazmal,Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonitb “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis,Septik şok, Stafilokokkal sepsis c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

MultiplM^^elom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet

Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, pivotal multipl miyelom çalışmalarındaki karşılaştırma kollarına karşılıkhastalık ilerlemesine kadar devam eden lenalidomid içeren tedavi kollarındaki daha uzun tedavisürelerine göre ayarlanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinikçalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Pnömoni^^^, üst solunum yolu enfeksiyonu^, bakteriyel, viralve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlardahil) ?, nazofarenjit, farenjitbronşit^, rinit Yaygın: Sepsis?,??, akciğer enfeksiyonu^^, idrar yoluenfeksiyonu^^, sinüzit^	Yaygın: Pnömoni?,??, bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları(oportunistik enfeksiyonlardahil)^, selülit?, sepsis?,??,akciğer enfeksiyonu^^,bronşit^,solunum yolu enfeksiyonu^^,idrar yolu enfeksiyonu^^,enfeksiyöz enterekolit
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Bazal hücreli karsinoma^^ skuamöz deri kanseri^^*	Yaygın: Akut miyeloid lösemi^, miyelodisplastik sendrom^,skuamöz deri kanseri ,?,**

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
		Yaygın olmayan: T-hücre tipi akut lösemi^, bazal hücreli karsinoma ,^, tümörlizis sendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Nötropeni^'^'^^, tromposıtopenı '?'??, anemı^,hemorajik hastalık , lökopeni,lenfopeni	Çok yaygın: Nötropeni^,?,??, trompositopeni ,?,??, anemi^,lökopeni, lenfopeni
	Yaygın: Febril nötropeni'^,pansitopeni^ Yaygın olmayan: Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi	Yaygın: Febril nötropeni,?, pansitopeni^, hemolitik anemi Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık^
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: Hipokalemi^^^, hiperglisemi, hipoglisemi, hipokalsemi^,hiponatremi^, dehidratasyon^^,iştah azalması^^, kilo kaybı Yaygın: Hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+	Yaygın: Hipokalemi^^^, hiperglisemi, hipokalsemi^, diyabet^hipofosfatemi, hiponatremi^,hiperürikemi, gut,dehidratasyon^^, iştahazalması^^, kilo kaybı
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın: Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan: Libido kaybı	Yaygın: Depresyon, uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Periferik nöropatiler^^, parestezi, baş dönmesi^^,tremor, tat alma duyusununbozulması, baş ağrısı Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, senkop^^, nevralji, distezi	Çok yaygın: Periferik nöropatiler^^ Yaygın: Serebrovasküler olaylar^, baş dönmesi^^, senkop^^, nevralji Yaygın olmayan: İntrakranial hemoraji , geçici iskemik atak, serebral iskemi
Göz hastalıkları	Çok yaygın: Katarakt, bulanık görme	Yaygın: Katarakt
	Yaygın: Azalmış görme keskinliği	Yaygın olmayan: Körlük
Kulak ve iç kulak	Yaygın:

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
hastalıkları	Sağırlık (Hipoaküs dahil), kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon^'^^, bradikardi Yaygın olmayan: Aritmi, QT uzaması, atriyal çarpıntı, ventrikülerekstrasistoller	Yaygın: Miyokard enfarktüsü (akut dahil) ,^, atriyal fibrilasyon?,??,konjestif kardiyak yetmezlik^,taşikardi, kardiyakyetmezlik?,??, miyokardiyaliskemi^
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar , başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizmhipotansiyon^^	Çok yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm
	Yaygın: Hipertansiyon, ekimoz^	Yaygın: Vaskülit, hipotansiyon^^, hipertansiyon
		Yaygın olmayan: İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüstrombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Çok yaygın: Dispne^'^^, Epistaksis^, öksürük Yaygın: Dispne	Yaygın: Solunum sıkıntısı^, dispne?,??, pleuritik ağrı^^, hipoksi^^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare^'^^, konstipasyon^, abdominal ağrı^^, kusma^^,bulantı, dispepsi, ağızkuruluğu, stomatit Yaygın: Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidalhemoraji, peptik ülser hemorajive dişeti kanaması dahil) ,??disfaji	Yaygın: Gastrointestinal hemoraji ,?,??, ince bağırsaktıkanıklığı^^, diyare^^,konstipasyon^, karın ağrısı^^,bulantı, kusma^^
	Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı
Hepatobiliyer hastalıklar	Çok yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış	Yaygın: Kolestaz^, hepatotoksisite, hepatoselüler yaralanma^^, alanin

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
	Yaygın: Hepatoselüler yaralanma^^, anormal karaciğer fonksiyontestleri^, hiperbilirubinemi	aminotransferazda artış, anormal karaciğer fonksiyontestleri^
	Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği^	Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği^
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri^^, piruritus	Yaygın: Deri döküntüleri^^
	Yaygın: Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, deridehiperpigmentasyon, egzama,eritem
	Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaçdöküntüsü^^, ciltte renkdeğişikliği, fotosensitivitereaksiyonu	Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaçdöküntüsü^^
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok yaygın: Kas güçsüzlüğü^^, kas spazmları, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağ dokusu ağrısı verahatsızlığı (sırt ağrısıdahil?,??), ekstremitede ağrı,miyalji, artralji^	Yaygın: Kas güçsüzlüğü^^, kemik ağrısı^, kas-iskelet ve bağdokusu ağrısı ve rahatsızlığı(sırt ağrısı dahil?,??),
	Yaygın: Eklem şişmesi	Yaygın olmayan: Eklem şişmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: Böbrek yetmezliği (akut dahil)^,^^	Yaygın olmayan: Renal tübüler nekroz
	Yaygın: Hamatüri^, idrar retansiyonu, idrar kaçırma
	Yaygın olmayan: Edinilen Fanconi sendromu
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk?,??, ödem (periferik ödem dahil), pireksi?,??, asteni,influenza benzeri hastalıksendromları hastalık sendromu(pireksi dahil, öksürük,	Çok yaygın: Yorgunluk?,?? Yaygın: Periferik ödem, pireksi?,??, asteni

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titizlik) Yaygın: Göğüs ağnsı?,??, letarji Araştırmalar Çok yaygın: Kanda alkalen fosfataz artışı Yaygın: C-reaktif protein artışı Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yaygın: Düşme, kontüzyon^

?? Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR" Bkz. Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı ? Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİY ONLAR+Yalmzca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir. * Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir. ** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir

Monoterapi özet tablo

Aşağıdaki tablolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^	Çok yaygın:Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^, bronşit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trompositopeni ,^, nötropeni,?, lökopeni	Çok yaygın: Trompositopeni ,^, nötropeni,?, lökopeni Yaygın: Febril nötropeni,?
Endokrin hastalıkları	Çok yaygın: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması Yaygın: Aşırı demir yükü, kilo	Yaygın: Hiperglisemi^, iştah azalması

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık azalması Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Duygu durum değişikliği^,~ Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Yaygın: Parestezi Kardiyak hastalıklar Yaygın: Akut miyokard enfarktüsü'^, atriyal fibrilasyon^, kardiyakyetmezlik^ Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon, hematom Yaygın: Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu vepulmoner embolizm'? Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar Çok yaygın: Epistaksis^ Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Diyare^, abdominal ağrı (üst dahil), bulantı, kusma,konstipasyon Yaygın: Ağız kuruluğu, dispepsi Yaygın: Diyare^, bulantı, diş ağrısı Hepato-bilier hastalıklar Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri Yaygın: Anormal karaciğer laboratuvar testleri Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus Yaygın: Deri döküntüleri, pruritus Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı (sırt ve ekstremitelerdeağrı dahil), artralji, miyalji Yaygın: Sırt ağrısı^ Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Böbrek yetmezliği^ Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi, öksürük,faranjit, miyalji, kas-iskeletağrısı, baş ağrısı dahil) Yaygın: Pireksi Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre aitkomplikasyonlar Yaygın: Düşme

^Bkz. Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı. ? Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)'ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB'e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için faz 2 çalışma algoritmasınınkapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2 çalışmasında görülen adversreaksiyonların sıklığı, faz 3 çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay faz 2 çalışmasındagörüldüğü sıklıkta KÜB'e dahil edilmiştir.

# Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2 gönüllüde ortayaçıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasında farklılık)

o Lenalidomid alan gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece adversolaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid alan gönüllülerin %1 ' inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar velenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Miyelodisplastik sendrom faz 2 çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin >%5 'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4.derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1 ' inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^,nazofarenjit, pnömoni^ Yaygın: Sinüzit	Yaygın: Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistikenfeksiyonlar dahil)^, pnömoni^
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu	Yaygın: Tümör alevlenme reaksiyonu, skuamöz deri kanseri,?, bazalhücreli karsinoma,?
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trompositopeni, nötropeni,?, lökopeni^, anemi^ Yaygın: Febril nötropeni,?	Çok yaygın: Trompositopeni, nötropeni,?, anemi* Yaygın: Febril nötropeni,?, lökopeni*
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması, kilo azalması, hipokalemi Yaygın: Dehidratasyon^	Yaygın: Dehidratasyon*, hipnatremi, hipokalsemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın: İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın:	Yaygın:

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
	Tat alma duyusunun bozulması, baş ağrısı, periferik nöropati	Periferik duysal nöropati, letarji
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo
Kardiyak hastalıklar		Yaygın: Miyokard enfarktüsü (akut dahil) ,^, kardiyak yetmezlik
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipotansiyon^	Yaygın: Derin ven trombozu^, pulmoner embolizm ,^, hipotansiyon^
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar	Çok yaygın: Dispne^	Yaygın: Dispne^
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Diyare^, bulantı^, kusma^, konstipasyon Yaygın: Karın ağrısı^	Yaygın: Diyare^, karın ağrısı^, konstipasyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil), pruritus Yaygın: Gece terlemesi, cilt kuruluğu	Yaygın: Deri döküntüleri
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Çok yaygın: Kas spazmı, sırt ağrısı Yaygın: Artralji, ektremitelerde ağrı, kas güçsüzlüğü^	Yaygın: Sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü^, artralji, ektremitelerde ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Yaygın: Böbrek yetmezliği^
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Çok yaygın: Yorgunluk, asteni^, periferik ödem, influenza benzeri hastalıksendromları (pireksi^, öksürükdahil) Yaygın: Soğuk algınlığı nöbeti	Çok yaygın: Ateş^, asteni^, yorgunluk
Seçilmiş advers reaksiyonların açı	daması için bkz. Bölüm 4.8.

Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

• Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz 2 çalışması

o Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılıko Lenalidomid kolundaki gönüllülerin > %1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. dereceadvers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılıko Lenalidomid kolundaki gönüllülerin >%1'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylarlenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık

• Mantle hücreli lenfoma tek kol faz 2 çalışması

o Gönüllülerin >%5'inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

o 2 veya daha fazla gönüHüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar o 2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL 'de kombinasyon tedavisi^^^ tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için lenalidomid ile rituksimab kombinasyonunun kullanıldığı ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir.

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın: Pnömoni^, influenza, bronşit, sinüzit, idrar yolu enfeksiyonu	Yaygın: Pnömoni^, sepsis^, akciğer enfeksiyonu, bronşit,gastroenterit, sinüzit, idrar yoluenfeksiyonu, selülit^
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)	Çok yaygın: Tümör alevlenmesi ^ Yaygın: Ciltte skuamöz hücreli karsinom?,	Yaygın: Bazal hücreli karsinoma,?
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Nötropeni ,^ , anaemi^, trombositopeni, lökopeni**,lenfopeni***	Çok yaygın: Nötropeni,? Yaygın: Anemi^, trombositopeni, febril nötropeni^, pansitopeni,lökopeni**, lenfopeni***
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın: İştah azalması, hipokalemi Yaygın: Hipofosfatemi, dehidrasyon	Yaygın: Dehidratasyon, hiperkalsemi^, hipokalemi,hipofosfatemi, hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın: Depresyon, insomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın: Periferik duyusal nöropati, disguzi	Yaygın: Senkop
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan Aritmi^
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Hipotansiyon	Yaygın: Pulmoner embolizm ,^, hipotansiyon

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar Çok yaygın: Dispne^, öksürük Yaygın: Orofarengeal ağrı, disfoni Yaygın: Dispne^ Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Karın ağrısı^, ishal, kabızlık, mide bulantısı, kusma, dispepsi Yaygın: Üst karın ağrısı, stomatit, ağız kuruluğu Yaygın: Karın ağrısı^, ishal, kabızlık, stomatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü*, kaşıntı Yaygın: Kuru cilt, gece terlemeleri, eritem Yaygın: Döküntü*, kaşıntı Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Çok yaygın: Kas spazmı, sırt ağrısı, artralji Yaygın: Ekstremitede ağrı, kas zayıflığı, kas-iskelet ağrısı, miyalji, boyunağrısı Yaygın: Kas güçşüzlüğü, boyun ağrısı Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Akut böbrek hasarı^ Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Çok yaygın: Pireksi, yorgunluk, asteni, periferik ödem Yaygın: Halsizlik, üşüme Yaygın: Yorgunluk, asteni İncelemeler Çok yaygın: Alanin aminotransferaz artması Yaygın: Kilo azalması, kan bilirubin artması

^Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bkz. Bölüm 4.8. Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma: Kontrollü - 3. Aşama denemesi: o NHL-007 ADR'ler - Kontrol koluna kıyasla lenalidomid/rituksimab kolunda deneklerin >%5 'i ve Len kolunda en az %2 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (Güvenlilikpopülasyonu) o NHL-007 Derece 3/4 ADR'ler - Lenalidomid/rituksimab kolunda deneklerin en az %1'i ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az %1 daha yüksek sıklığa sahip tüm derece 3 veya derece 4tedaviyle ortaya çıkan AE'ler - (güvenlilik popülasyonu)o NHL-007 Ciddi ADR'ler - Lenalidomid/rituksimab kolunda deneklerin en az %1'i ve kontrol kolunakıyasla lenalidomid/rituksimab kolunda en az %1 daha yüksek sıklığa sahip tüm ciddi tedaviyle ortaya

FL tek kollu - faz 3 denemesi:

o NHL-008 ADR'ler - Deneklerin %5'i ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar, o NHL-008 Derece 3/4 ADR'ler - Tüm derece 3/4 tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar, deneklerin>%1'inde rapor edilmiştir.

o NHL-008 Ciddi ADR'ler - Tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar, deneklerin >%1'inde rapor edilmiştir..

?Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar +Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

Döküntü, döküntü PT'si ve makülo-papüler döküntüyü içerir.

Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma.

^*** Lenfopeni, PT lenfopeni içerir ve lenfosit sayısında azalma.

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 6: Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar	Bilinmiyor: Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viralenfeksiyonlar
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist vepolipler dahil olmak üzere)		Seyrek: Tümör lizis sendrom
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Bilinmiyor: Kazanılmış hemofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^ Bilinmiyor: Katı organ nakli reddi	Seyrek: Anafilaktik reaksiyon^
Endokrin hastalıkları	Yaygın: Hipertiroidizm
Solunum, göğüs bozuklukları ve medistinalhastalıklar	Yaygın olmayan: Pulmoner hipertansiyon	Seyrek: Pulmoner hipertansiyon Bilinmiyor: İnterstisyel pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar		Bilinmiyor: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler, inceve kalın bağırsakperforasyonları dahil)^
Hepato-bilier hastalıklar	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği ,	Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği ,

	toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit,karma sitolitik/kolestatikhepatit^	toksik hepatit^
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Yaygın olmayan: Anjiyoödem Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz^ Bilinmiyor: Lökositoklastik vaskülit eozinofili ve sistemiksemptomlarla ilaç reaksiyonu^
^ Seçilmiş advers reaksiyonların açı	daması için bkz. Bölüm 4.8.

Seçili advers reaksryonlarm tanımı Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir. Maymunlardalenalidomid, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bkz.Bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etkigöstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

•Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş Lenalidomid idame tedavisi gören hastalar

Otolog kökhücretransplantasyonunutakibenlenalidomididamesiplaseboidamesiile

karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB 100104'te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1'e %1,8] ve IFM 2005-02'de %16,4'e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve lenalidomidin kesilmesine neden olan nötropeniadvers olayları sırasıyla CALGB 100104'te hastaların %2,2'sinde ve IFM 2005- 02'de hastaların%2,4'ünde bildirilmiştir. 4. derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da lenalidomid idamekolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104'te%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4'e %0,5] ve IFM 2005-02'de %0,3'e%0).

Otolog kökhücretransplantasyonunutakibenlenalidomididamesiplaseboidamesiile

karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. derece trombositopeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB 100104'te %37,5'e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9'a %4,1] ve IFM2005-02'de %13'e %2,9).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalardabortezomib ve deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu

4. derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında lenalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür(%2,7'ye karşı %5,9). 4. derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir(%0'a karşı %0,4).

3 . veya 4. derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (%17,2'e karşı %9,4).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük dozdeksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

4. derece nötropeni, karşılaştırma koluna kıyasla düşük doz deksametazonla kombinasyon halinde lenalidomid uygulanan kollarda daha düşük düzeyde gözlenmiştir (Melfalan/prednizon/talidomidkolunda %15'e karşı Rd'de [sürekli tedavi] ve Rd18'de [dört haftalık 18 siklüs tedavi boyunca]%8,5). 4. derece nötropenik ateş seyrek olarak görülmüştür (Melfalan/prednizon/talidomid kolunda%0,7'ye karşı Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon tedavisi uygulanan hastalarda %0,6).

3 . veya 4. derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11'e karşı Rd ve Rd18 kollarında %8,1).

•

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan düşük doz melfalan veprednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen hastalar

Yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%7,8) kıyasla daha yüksek 4. derece nötropeni sıklığı (MPR+R/MPR+p'de %34,1) ileilişkilidir. 4. derece febril nötropeni görülme sıklığı daha yüksekti (MPp+p'de %0'a kıyaslaMPr+R/MPR+p'de %1,7).

Lenalidomidin yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p'ye (%13,7) kıyasla daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni(MPR+R/MPR+p'de %40,4) ile ilişkilidir.

•

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki %0,6'yakıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %5,1). 4. derece febril (ateşli)nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilenhastalardaki %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda %0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardakisırasıyla %2,3 ve %0'a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %9,9ve %1,4).

•

Miyelodisplastik sendrom hastaları

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9'a kıyasla lenalidomid iletedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki%0'a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2'sinde gözlenmiştir. Lenalidomid dahayüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alanhastalardaki %1,5'e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %37).

•

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (faz 2 çalışmasında kontrol kolundaki hastaların %33,7'siylekarşılaştırıldığında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %43,7'sinde). 3. veya 4. derece febrilnötropeni atakları, kontrol kolundaki hastaların %2,4'ünde gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilenhastaların %6'sında gözlenmiştir.

•

Foliküler lenfoma hastaları

Lenalidomidin foliküler lenfomada rituksimab ile kombinasyonu, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni oranıyla ilişkilidir (lenalidomid/rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %50,7'siylekarşılaştırıldığında plasebo/rituksimab ile tedavi edilen hastaların %12,2'sinde). Tüm 3. veya 4.derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve/veya büyüme faktörleriyle destekleyici bakımyoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarak gözlenmiştir(lenalidomid/rituksimab ile tedavi edilen hastalarda %2,7, plasebo/rituksimab ile tedavi edilenhastalarda %0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid/rituksimab ile tedavi edilen hastaların %1,4'ü ilekarşılaştırıldığında plasebo/rituksimab hastaların %0'ında).

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir, bu risk melfalan ve prednizon ile lenalidomid kombinasyonuile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen multiplmiyelom ve miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücre lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir(bkz. Bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçların eş zamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozuöyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokard enfarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard enfarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması,rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgilikomplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları dahil alerjik reaksiyon vakalarıbildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserleriniiçermektedir.

Akut miyeloid lösemi•Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT'den hemen sonra AMLvakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomidkombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük dozdeksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

•

Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve

TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML'ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı,del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi olan hastalarda %17,3 'e ve kompleks karyotipi olan hastalarda%38,6'ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlularda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML'ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara (%34,8) kıyaslatransfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (%11,1) daha düşük birAML'ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda TAR gözlenmişken, bu oran kontrol kolunda %0'dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklusta ortayaçıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyük kısmı 1. ya da2. derecedir. Tanıda MlPI'sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı >7 cm olanen az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002 çalışmasında iki tedavikolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. Destekleyici MHL-001 çalışmasındagönüllülerin yaklaşık %10'unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1. derece veya 2. dereceşiddetindedir ve tümü de tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Olayların büyük kısmı 1.siklusta meydana gelmiştir. MHL-001 çalışmasında TLS bildirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

NHL-007 çalışmasında, TAR, lenalidomid/rituksimab kolundaki hastaların 19/146'sında (%13), plasebo/rituksimab kolundaki 1/148 (%0,7) hastada bildirilmiştir. Lenalidomid/rituksimab kolundabildirilen TAR'lerin çoğu (19'da 18) tedavinin ilk iki siklusta meydana gelmiştir. Plasebo/rituksimabkolunda hiç hasta olmamasına karşılık, Lenalidomid/rituksimab kolunda bir FL hastası 3. dereceTAR olayı yaşamıştır. Çalışma NHL-008, 7/177 (%4) FL hastası TAR deneyimlemiştir (3 rapor 1.derece, 4 rapor 2. derece şiddetindedir); 1 rapor ciddi kabul edilmiştir. ^HL-007 çalışmasında, TLSlenalidomid/rituksimab kolunda 2 FL hastasında (%1,4) meydana gelirken, plasebo/rituksimabkolunda hiçbir FL hastasında görülmemiştir; hiçbir hastada 3 veya 4. derece olay yoktur. ^HL-008çalışmasında 1 FL hastasında (%0,6) TLS meydana gelmiştir. Bu tek olay, ciddi 3. derece adversreaksiyon olarak tanımlanmıştır. ^HL-007 çalışması için hiçbir hasta TAR veya TLS nedeniylelenalidomid/rituksimab tedavisini kesmemiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır.

Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg'a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisikonusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisiteesas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullins 1 (Roc1) düzenleyicisini içeren bir cullin halkası E3 ubiquitin ligaz enzim kompleksinin birbileşeni olan sereblona doğrudan bağlanır. Hematopoietik hücrelerde, sereblona lenalidomidbağlanması substrat proteinleri Aiolos ve Ikaros'u, lenfoid transkripsiyon faktörlerini toplayarakbunların her yerde bulunmasına ve ardından doğrudan sitotoksik ve immünomodülatör etkilere nedenolan degradasyona yol açar.

Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve apoptozunu arttırır (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi veNatural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve T ve NK T hücrelerinin sayısınıartırır. MDS (del 5q)'da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerin apoptozunu artırarak anormalklonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, ^DCC'yi arttırır ve foliküler lenfoma hücrelerinde tümör apoptozunu yönlendirir.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteleri içerir. Lenalidomid, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarlarınoluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıylafetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin,TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, aşağıda açıklandığı gibi yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastiksendromda bir faz 3 çalışmasında ve bir faz 2 çalışmasında ve mantle hücreli lenfomada bir faz 2çalışmasında ve iNHL bir faz 3 ve bir faz 3b çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

•Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda lenalidomid idamesi

Lenalidomid idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu,paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: C^GB 100104 ve IFM 2005-02.

CALGB 100104

Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT'ten sonraki 90-100 gün içinde lenalidomid veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-28. günlerinde günde bir defa10 mg'dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg'a kadaryükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

Çalışmadaki birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalımsonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 460 hasta randomizeedilmiştir: 231 hasta lenalidomid ve 229 hasta plasebo. Demografik özellikler ve hastalıkla ilişkilikarakteristikler iki kol arasında dengeli dağılmıştır.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalıkprogresyonundan önce lenalidomid almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu veölüm riskinde lenalidomid lehine %62'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; %95 GA0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 33,9 ay (%95 GA tahmin edilemez,tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19 ay (%95 GA 16,2;25,6) olarak bulunmuştur.

PFS yararı hem tam yanıtlı hasta alt grubunda hem de bir tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubunda gözlenmiştir.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7'de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

Lenalidomid (N=231) Plasebo (N=229) Araştırmacının değerlendirdiği PFS Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5) HR [%95 GA]c; p değerid 0,61 (0,48; 0,76); <0,001 PFS2e Medyana PFS2 süresi, ay (%95 GA)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64) HR [%95 GA]c; p değerid 0,61 (0,48; 0,78); <0,001 Genel sağkalım Medyana OS süresi, ay (%95 GA)b 111 (101,8, NE) 84,2 (71; 102,7) 8 yıllık sağkalım oranı, %(SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [%95 GA]c; p değerid 0,61 (0,46; 0,81); <0,001 Takip Medyanf (min, maks), ay: sağ kalan tüm hastalar 81,9 (0; 119,8) 81 (4,1; 119,5)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; SE=standart hataaMedyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.bMedyan %95 güven aralığı. cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarını karşılaştırmaya dayalı.

^dp-değeri gösterilen tedavi kollan arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandmlmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır
^Açıklayıcı sonlanım noktası (PFS2). Çalışma körlüğü kaldırıldığında PD'den önce çapraz geçiş yapan plasebo kolundaki hastaların aldığı lenalidomid ikinci basamak tedavi olarak değerlendirilmemiştir.^fSağ kalan tüm hastalar için OKHT sonrasında medyan takip.

Veri kesme noktaları:

17 Aralık 2009 ve 1 Şubat 2016

IFM 2005-02

Tanı zamanında <65 yaşında olan, OKHT geçirmiş ve hematolojik düzelme zamanında en az stabil hastalık yanıtına ulaşan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 2 kür lenalidomidkonsolidasyonu (25 mg/gün, 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde) sonrasında, lenalidomid veyaplasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-28.günlerinde günde bir defa 10 mg, doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra gündebir defa 15 mg'a kadar yükseltilmiştir). Tedavinin hastalık progresyonuna kadar sürdürülmesiplanlanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasınıkarşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hastalenalidomid ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalarhastalık progresyonundan önce lenalidomid tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primermalignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra lenalidomid kolu proaktif bir güvenlilik tedbiriolarak sonlandırılmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskindelenalidomid lehine %48'lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p<0,001). Medyan genel PFS lenalidomid kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

PFS yararı tam yanıtlı hasta alt grubunda, tam yanıta ulaşmayan hasta alt grubuna göre daha az olmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p <0,001).Medyan genel PFS, lenalidomid kolunda 44,4 ay (39,6; 52) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre lenalidomid için 0,80'dir (%95 GA0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, lenalidomid kolunda 69,9 ay (%95 GA 58,1; 80) ikenplasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı,plaseboya göre lenalidomid için 0,90'dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalımlenalidomid kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95GA 80,7; 108,4).

•

Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid, bortezomib ve deksametazon kombinasyonu

SWOG S0777 çalışmasında, daha önce hiç multipl miyelom tedavisi almamış ve kök hücre tedavisineuygun olmayan ya da yakın zamanda kök hücre tedavisi olmayı planlamayan hastalarda başlangıçtedavisi olarak bortezomibin, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonuna eklenmesi vesonrasında progresyon gelişene kadar lenalidomid deksematazon kombinasyonu kullanabilmesideğerlendirildi.

Lenalidomid, bortezomib ve deksametazon (RVd) kolunda olan hastalar, en fazla sekiz 21 günlük tedavi siklusunda (24 haftalık), 21 günde bir tekrarlanan tedavinin 1 ve 14. günleri arasında ağızdangünde 25 mg lenalidomid, 1, 4, 8, ve 11. günlerinde 1,3 mg/m² intravenöz bortezomib ve 1, 2, 4, 5,8, 9, 11 ve 12. günde ağızdan 20 mg deksametazon aldılar. Lenalidomid ve deksametazon (Rd)kolunda olan hastalar, en fazla altı 28-günlük tadavi siklusunda (24 haftalık), her 28 günlük siklusun1 ve 21. günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan40 mg deksametazon aldılar. Her iki kolda yer alan hastalar, tekrarlanan 28 günlük siklusun 1 ve 21.günler arası günde bir defa ağızdan 25 mg lenalidomid ve 1, 8, 15 ve 22. günlerinde ağızdan 40 mgdeksametazon alarak Rd koluna devam ettiler. Tedavi progresyon gelişene kadar devam ettirildi.

Birincil etkililik sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplamda 523 hasta çalışmaya katıldı, bunlardan 263 hasta RVd koluna, 260 hasta Rd koluna randomize edildi. Hastalarındemografik özellikleri ve hastalığa bağlı temel özellikleri kollar arasında iyi dengelendi.

Veri kesim tarihi olan 5 Kasım 2015'te (50,6 aylık takip) IRAC tarafından araştırılan primer analizde PFS sonuçları RVd lehine hastalık progresyonu veya ölümde %24 azalma gösterilmiştir (HR = 0,76;%95 GA 0,61; 0,94; p = 0,01). Medyan genel PFS, RVd kolunda 42,5 ay (%95 GA 34; 54,8), Rdkolunda 29,9 aydır (%95 GA 25,6; 38,2). Kök hücre nakli için uygunluk ne olursa olsun faydagözlenmiştir.

Çalışmanın sonuçları, 01 Aralık 2016'da hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 69 ay olduğu bir kesim kullanılarak Tablo 8'de sunulmuştur. Kök hücre nakline uygunluktan bağımsızolarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Başlangıç tedavisi RVd Rd (3-haftalık siklus x 8) (4-haftalık siklus x 6) (N = 263) (N = 260) PFS- IRAC değerlendirmesi (ay) Medyana PFS zamanı, ay (%95 GA)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [%95 GA]c; p-değerid 0,76 (0,62; 0,94); 0,010 Genel sağkalım (Ay) Medyana OS zamanı, ay (%95 GA)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [%95 GA]c; p-değerid 0,72 (0,56; 0,94); 0,013 Yanıt - n (%) Genel Yanıt: CR, VGPR, ya da PR 199 (75,7) 170 (65,4) > VGPR 153 (58,2) 83 (31,9) Takip (ay) Medyane (min, maks): bütün hastalar 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)

GA = güven aralığı; HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Verme KomitesiaMedyan değer Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.bMedyan zamanı, iki yüzlü %95 GA cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarını karşılaştırmaya dayalı (RVd:Rd).d p-değeri log-sıralama testine dayandırılmıştır.e Medyan takip randomizasyon tarihinden itibaren hesaplanmıştır.. Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genel sağkalım avantajıgöstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57; 0394; p=0,014). RVd kolunda 7 yıl sonracanlı kalan deneklerin oranı %54,7, Rd kolunda %44,7'dir.

•

Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında lenalidomid deksametazon kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaşında veya daha büyük olan veya 65 yaşından küçükse stem için aday olmayan hastalarda (kök hücre naklini reddeden veya maliyeti ya da diğersebeplerden dolayı kök hücre naklinin ulaşılabilir olmadığı hastalarda) yapılan faz 3, çok merkezli,randomize, açık etiketli, 3 kollu (MM-020) bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma (MM- 020),maksimum on iki 42 günlük siklus için melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) 2 farklı süre yani,progresif hastalığa [Rd kolu] kadar veya on sekiz 28 günlük siklusa [72 hafta, Rd18 kolu] kadar)boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırıldı. Hastalar 3 tedavi kolundanbirine randomize edildi (1:1:1). Hastalar, yaşa (<75'e karşı >75 yaş), evreye (ISS evre I ve Il'yekarşılık evre III) ve ülkeye göre katmanlandırılarak randomize edilmiştir.

Sürekli Rd ve Rd18 kolundaki hastalar, lenalidomid 25 mg'ı 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa almıştır. Deksametazon 40 mg dozda, her 28 günlük siklusun 1, 8, 15 ve 22. günlerindegünde bir defa verilmiştir. Sürekli Rd ve Rd 18 kollarında başlangıç dozu ve tedavi rejimleri yaşa veböbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). >75 yaşındaki hastalar içindeksametazonun başlangıç dozu, günde bir defa 20 mg'dır ve tekrarlayan 28 günlük siklusların 1, 8,15 ve 22. günlerinde verilmiştir. Çalışma sırasında tüm hastalara profilaktik antikoagülasyon (düşükmoleküler ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) verilmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik son noktası, progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Toplam 1623 hasta çalışmaya alınmış, 535 hasta Rd'ye, 541 hasta Rd18'e ve 547 hasta MPT'ye randomize edilmiştir.Hastaların demografik özellikleri ve hastalıkla ilgili temel özellikleri, her 3 kolda da iyidengelenmiştir. Genel olarak, hastalarda ileri evre hastalığı mevcuttur: toplam çalışmapopülasyonunun %41'inde ISS evre III, %9'unda ciddi böbrek yetmezliği bulunmaktadır (kreatininklirensi [Klkr] <30 mL/dk). Ortanca yaş 3 çalışma kolunda 73'tür.

Hayatta kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu 3 Mart 2014 tarihli bir çalışma kullanılarak PFS, PFS2 ve OS'nin güncellenmiş bir analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 9'dasunulmuştur:

Tablo 9: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS Araştırmacı değerlendirmesi (ay) Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)b 26 (20,7; 29,7) 21 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [%95 GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001 Rd'ye karşı Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001 Rd18'ye karşı MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e(ay) Medyana PFS2 zamanı, ay (%95 GA)b 42,9 (38,1; 47,4) 40 (36,2; 44,2) 35 (30,4; 37,8) HR [%95 GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) Rd'ye karşı Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,3 16 Rd18'ye karşı MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Genel sağkalım (Ay) Medyana O S süresi, ay (%95 GA)b 58,9 (56;NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52) HR [%95 GA]c; p-değerid Rd'ye karşı MPT 0,75 (0,62 ; 0,9); 0,002 Rd'ye karşı Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18'ye karşı MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Takip (Ay) Medyanf (min, maks): bütün hastalar 40,8 (0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0; 64,2) Miyelom cevabıg n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Genel yanıt: CR, VGPR ya da PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Yanıt Süresi (ay)h Medyana (%95 GA)b 35 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24) 22,3 (20,2; 24,9)

CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; GA; Güven aralığı; HR = tehlike oram; M = melfalan; NE= tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; R =lenalidomid; sürekli Rd = hastalık progresyonunun dokümantasyonuna kadar uygulanan Rd; Rd18 = < 18siklus uygulanan Rd; T= talidomid; VGPR = çok iyi kısmi yanıt;aMedyan, Kaplan-Meier tahminine dayalıdır.bMedyan, %95 GA cCox orantısal tehlike modeline dayalı olarak, gösterilen tedavi kolları ile ilişkili tehlike fonskiyonlarını karşılaştırmaya dayalı. dp-değeri gösterilen tedavi kolları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklılıklarının katmanlandırılmamış log-sıralama testine dayandırılmıştır eÇalışmanın sonlanım noktası (PFS2) fMedyan sensör için ayar yapmadan tek değişkenli istatistiktir g Çalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).hVeri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

•

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ve ardından nakil için uygun olmayan hastalarda idame tedavisi

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği 65 yaş ve üzeri ve serum kreatinin <2,5 mg/dL olan hastaların faz 3 çok merkezli, randomize çift kör 3 kollu çalışmasında (MM-015) değerlendirilmiştir. Çalışma,hastalık progresyonuna kadar lenalidomid idame tedavisi ile birlikte veya tek başına melfalan veprednizon (MPR) ile kombinasyon halinde lenalidomidi, maksimum 9 siklus için melfalan veprednizon ile karşılaştırmıştır. Hastalar, 3 tedavi kolundan birine 1:1:1 oranında randomize edilmiştir.Hastalar yaşa (<75'e karşı>75 yaş) ve evreye (ISS; Aşama I ve Il'ye karşı evre III) görerandomizasyonda sınıflandırılmıştır.

Bu çalışma, MPR kombinasyon tedavisinin (melfalan 0,18 mg/kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-4. günlerinde oral olarak; prednizon 2 mg/kg, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1. - 4. günlerindeoral yolla ve lenalidomid 10 mg/gün, tekrar eden 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral olarak)9 siklusa kadar indüksiyon tedavisi olarak kullanımını araştırmıştır. 9 siklusu tamamlayan veyaintolerans nedeniyle 9 siklusu tamamlayamayan hastalar, hastalık progresyonuna kadar tekrarlanan28 günlük siklusların 1-21. günlerinde oral olarak 10 mg lenalidomid ile başlayarak idame tedavisinegeçmiştir.

Çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, ilerlemesiz sağkalımdır (PFS). Çalışmaya MPR+R'ye randomize edilmiş 152 hasta, MPR+p'ye randomize edilmiş 153 hasta ve MPp+p'ye randomizeedilmiş 154 hasta olmak üzere toplam 459 hasta dahil edilmiştir. Hastaların demografik özelliklerive hastalıkla ilgili temel özellikleri 3 kolda da iyi dengelenmiştir; özellikle, her bir kola kayıtlıhastaların yaklaşık %50'si aşağıdaki özelliklere sahiptir; ISS Evre III ve kreatinin klirensi<60mL/dak. Medyan yaş MPR+R ve MPR+p kollarında 71 ve MPp+p kolunda 72 idi.

Hayatta kalan tüm denekler için medyan takip süresinin 62,4 ay olduğu Nisan 2013'te bir kesinti kullanan bir PFS, PFS2, OS analizinde, çalışmanın sonuçları Tablo 10'da sunulmuştur:

Tablo 10: Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

MPR+R (N=152) MPR+p (N=153) MPp+p (N=154) PFS Araştırmacı değerlendirmesi- (ay) Medyana PFS süresi, ay (%95 GA) 27,4 (21,3; 35) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR [%95 GA]; p-değeri MPR+R karşı MPp+p 0,37 (0,27; 0,5); <0,001 MPR+R karşı MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,001 MPR+p karşı MPp +p 0,78 (0,6; 1,01); 0,059 PFS2 - (ay) “ Medyana PFS2 zamanı, ay (%95 GA) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR [%95 GA]; p-değeri MPR+R karşı MPp+p 0,7 (0,54; 0,92); 0,009 MPR+R karşı MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065 MPR+p karşı MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051 Genel sağkalım (Ay) Medyana OS süresi, ay (%95 GA) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR [%95 GA]; p-değeri MPR+R karşı MPp+p 0,95 (0,7; 1,29); 0,736 MPR+R karşı MPR+p 0,88 (0,65; 1,2); 0,43 MPR+p karşı MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67 Takip (Ay) Medyan (min, maks): bütün hastalar 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelomyanıtı n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) Stabil Hastalık (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Yanıt Değerlendirilemiyor (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıtsüresi (CR + PR) - (ay)

MPR+R MPR+p MPp+p (N=152) (N=153) (N=154) Medyan (%95 GA) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12 (9,4; 14,5)

GA = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = tehlike oram; M = melfalan; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; p = plasebo; P = prednizon; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; SD = stabil hastalık;aMedyan Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır. °PFS2 (bir keşif uç noktası) tüm hastalar için (ITT) randomizasyondan 3. basamak antimiyelom tedavisinin (AMT) başlangıcına kadar geçen süre veya tüm randomize hastalar için ölüm olarak tanımlandı.

Destekleyici Yeni Tanı Konmuş Multipl M^^elom Çalışmaları

Yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 445 hastada açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz 3 çalışması (ECOG E4A03) yürütülmüştür; 222 hasta lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunarandomize edilmiş ve 223 hasta lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomize edilmiştir.Lenalidomid/standart dozu deksametazon koluna randomize edilen hastalar, ilk dört siklus için günde25 mg lenalidomid, 28 günde bir 1 - 21. günlerde artı 1 - 4., 9 - 12. ve 17 - 20. günlerde günde 40 mgdeksametazon almıştır. Lenalidomid/düşük dozlu deksametazon koluna randomize edilen hastalaragünde 25 mg lenalidomid 1 - 21. günler arasında 28 günde bir artı düşük doz deksametazon verilmiştir- Her 28 günde bir, 1, 8, 15 ve 22. günlerde günde 40 mg. Lenalidomid/düşük doz deksametazongrubunda, lenalidomid/standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (%29,3) kıyasla 20 hastaya(%9,1) en az bir doz ara verilmiştir.

Bir post-hoc analizde, medyan takip süresi 72,3 hafta olan yeni tanı konmuş multipl miyelom hasta popülasyonunda, lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6,8 (15/220), lenalidomid/standartdoz deksametazon koluna kıyasla %19,3 (43/223) daha düşük ölüm oranı gözlenmiştir.

Bununla birlikte, daha uzun bir takip ile, lenalidomid/düşük doz deksametazon lehine genel sağkalım farkı azalma eğilimindedir.

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu ile yapılan iki tane faz 3çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6'sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarındadeğerlendirilen 704 hastanın %44,6'sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1-21. günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22-28. günleri arasındagünde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks)grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1-28. günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Heriki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1-4, 9-12 ve17-20. günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon almıştır. İlk 4 tedavi siklusundansonra deksametazon dozu her bir 28 günlük siklusun 1-4. günleri arasında ağızdan günlük 40 mg'aazaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmiştir. Her ikiçalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda 175hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hastapopülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performansdurumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilirdurumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunugöstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/dekskolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundakihastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla,her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 11'de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (%95 GA: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonla tedavi görenhastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 GA: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuz sağkalım plasebo/deksametazonla tedavi gören hastalarda 20 hafta (%95 GA:16,1,20,1) iken

lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (%95 GA: 36,4, 62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min:0,1, maks:254,9) ve

plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmadadeksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmışçalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon ile tedaviedilen hastalarda 164,3 haftaya (%95 GA: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon ile tedavi edilenhastalarda 136,4 hafta (%95 GA: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomizeedilmiş olan 351 hastanın 170'i hastalık progresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktansonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazontedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajınınbulunduğunu göstermiştir (tehlike oranı = 0,833, %95 GA= [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 11: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti - MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihlerisırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Sonlanım Noktası	len/deks (N=353)	plasebo/deks (N=351)
Olaya Kadar Geçen Süre			Tehlike oranı [%95 GA*], p-değeria
Progresyona kadar geçen süre Medyan [%95 GA], hafta	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,35 [0,287; 0,426], p <0,001
Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta	48,1 [36,4; 62,1]	20 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p <0,001
Genel sağkalım Medyan [%95 GA], hafta1 yıllık genel sağkalım oranı	164,3 [145,1;192,6], %82	136,4 [113,1;161,7] %75	0,833[0,687;1,009] p = 0,045
Yanıt Oranı			Odds Oranı [%95 GA*], p-değerib
Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p <0,001 6,08 [3,13; 11,80], p <0,001

^aTedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi ^bİki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi*GA= Güven Aralığı

Mj-yelodi^^lastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 risklimiyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki anaçalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ilekarşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması(MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz 2çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004'te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardakitransfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ileyapılmıştır (çift kör faz; 16-52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en az birminör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroidyanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalık rogresyonuna ve kabul edilemeztoksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomidaldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastalarınplasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozdadevam etmelerine (dozun 5 mg'dan 10 mg'a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmeninsağlanmasında lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

Tablo 12: Etkililik sonuçlarının özeti - MDS-004 (çift kör faz) ve MDS-003 tedavi amaçlı

Sonlanım noktası MDS-004 N = 205 MDS-003 N = 148 10 mg^ N = 69 5 mg^^ N = 69 Plasebo* N = 67 10 mg N = 148 Transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün)# 38 (%55,1) 24 (%34,8) 4 (%6) 86 (%58,1) Transfüzyona gereksinimi olmama (>56 gün)# 42 (%60,9) 33 (%47,8) 5 (%7,5) 97 (%65,5) Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçenmedyan süre (hafta) 4,6 4,1 0,3 4,1 Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi(hafta) NR” NR NR 114,4 Hgb'de medyan artış, g/dL 6,4 5,3 2,6 5,6 ^ 28 günlük siklusların 21 gününe e lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler

28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğinolmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

# Hgb'de >1 g/dL artışla ilişkilidir.

“ Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır).

MDS-004'te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olantransfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1'e karşı %6). İzole del(5q)sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27'si (%57,4) kırmızı kanhücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresineulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mglenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL'dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24'ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı YaşamKalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlavesonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ilekarşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003'te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastaların transfüzyonagereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimiolmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL'dır. Majör ve minörsitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7'sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004'e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, son rejimine refrakter olan veya bir ila üç kez tekrarlanan hastalarda, Faz 2, çok merkezli, randomize açık etiketli bir çalışmaya karşı tek bir araştırmacıseçimine karşı mantle hücre lenfomalı hastalarda değerlendirilmiştir (çalışma MHL- 002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MHL ve BT ile ölçülebilir hastalığı olan en az 18 yaşında olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların önceden en az bir kombinasyon kemoterapi rejimi ile daha önceyeterli tedaviyi almaları gerekiyordu. Ayrıca, hastalar çalışmaya dahil edildiğinde yoğun kemoterapive/veya nakil için uygun olmamalıdır. Hastalar lenalidomid veya kontrol koluna 2:1 randomizeedilmiştir. Klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabin veya gemsitabin ile monoterapiden oluşanaraştırmacının seçim tedavisi randomizasyondan önce seçilmiştir.

Lenalidomid, ilerlemeye veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan 28 günlük siklusların ilk 21 günü (D1 ila D21) için günde bir kez 25 mg oral yoldan uygulanmıştır. Orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalar, aynı programda günde 10 mg daha düşük bir başlangıç lenalidomid dozualacaktır.

Başlangıç demografisi lenalidomid kol ile kontrol kolu arasında benzerdir. Her iki hasta popülasyonu da erkek / kadın oranı ile medyan süre 68,5 yıl'dır. ECOG performans durumu, önceki tedavilerinsayısı gibi her iki grup arasında benzerdir.

MHL-002 çalışmasındaki birincil etkililik sonlanım noktası progresyonsuz sağkalım (PFS) idi.

Tedavi Etme Amaçlı (ITT) popülasyon için etkililik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş ve aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Tablo 13: Etkililik sonuçlarının özeti - MHL-002 çalışması, tedavi etme amaçlı popülasyon

Lenalidomid Kolu Kontrol Kolu N=170 N=84 PFS 37,6 [24, 52,6] 22,7 [15,9, 30,1] PFS, medyan a [%95 GA]b (hafta) Sıralı HR [%95 GA]e 0,61 [0,44, 0,84] Sıralı log-rank testi, p-değerie 0,004 Yanıt a ,n (%) Tam yanıt (CR) 8 (4,7) 0 (0) Kısmi yanıt (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) Stabil hastalık (SD)b 50 (29,4) 44 (52,4) Progresif hastalık (PD) 34 (20) 26 (31) Yapılmadı/ Eksik 18 (10,6) 5 (6) ORR (CR, CRu, PR), n (%) [%95 GA]c 68 (40) [32,58, 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37] p-değerie <0,001 CRR (CR, CRu, PR), n (%) [%95 GA]c 8 (4,7) [2,05; 9.06] 0 (0.0) [95,7; 100] p-değerie 0.043 Genel sağkalım 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9] HR [%95 GA]c 0,89 [0,62; 1,28] Log-rank testi, p-değeri 0,52

GA = güven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Hücreli LenfomaUluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = genel yanıt oranı; PD = progresif hastalık; PFS =progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata.a Medyan KM tahminine dayanmaktadır. b Aralık, medyan sağkalım süresi hakkında %95 GA olarak hesaplandı. c Ortalama ve medyan, sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir. d Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar geçen süreyi (<3 yıl ve >3 yıl), son önceki sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve >6 ay), önceki SCT'yi (evet veya hayır), ve başlangıçta MIPI (düşük, orta ve yüksekriskli). e Sıralı test, örneklem büyüklüğü artışı için tabakalandırılmamış log-rank testi ve birincil analizin tabakalandırılmamış log-rank testi kullanılarak bir log-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasına dayanmaktadır. Ağırlıklar, 3. DMCtoplantısının yapıldığı sırada gözlemlenen olaylara ve birincil analiz sırasında gözlemlenen ve beklenen olaylar arasındakifarka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık gelen %95 GA sunulur.

ITT popülasyonunda MHL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki 6/84'e (%7) karşı 22/170 (%13) lenalidomid kolunda 20 hafta içinde ölümlerde genel bir belirgin artış vardır. Yüksek tümör yüküolan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (%20) ve 2/28 (%7) idi (bkz. Bölüm 4.4).

Foliküler lenfoma

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Lenalidomidin rituksimab ile rituksimab ve plaseboya karşı etkililiği ve güvenililiği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps/refrakter iNHL hastalarındadeğerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Histolojik olarak doğrulanmış MZL veya derece 1, 2 veya 3a FL (akış sitometrisi veya histokimya ile CD20+) ile araştırmacı veya lokal patolog tarafından değerlendirilen en az 18 yaşında olan toplam358 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir. Denekler daha önce en az bir önceki sistemikkemoterapi, immünoterapi veya kemoimmünoterapi ile tedavi edilmiştir.

Lenalidomid, 12 siklus boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlayan 28 günlük siklusların ilk 21 günü boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimab dozu,siklus 1'de (günde 1, 8, 15 ve 22) her hafta ve her 28 günlük siklusun 1. gününde, siklus 2'den 5'ekadar 375 mg/m²'dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hasta ağırlığı kullanılarakhastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

Çalışmanın birincil amacı, relaps/refrakter FL derece 1, 2 veya 3a veya MZL olan hastalarda lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonunun etkililiğini, rituksimab ve plasebo kombinasyonu ilekarşılaştırmaktır. Etkililik tespiti, IRC tarafından 2007 Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) kriterlerikullanılarak ancak pozitron emisyon tomografisi (PET) olmadan değerlendirildiği gibi birincilsonlanım noktası olarak PFS'ye dayanmaktadır.

Çalışmanın ikincil amaçları, rituksimab ve plaseboya kıyasla lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonunun güvenliliğini karşılaştırmaktır. Diğer ikincil amaçlar, aşağıdaki diğer etkililikparametrelerini kullanarak rituksimab ve lenalidomidin rituksimab ve plaseboya karşı etkililiğinikarşılaştırmaktır:

PET ve OS olmayan IWG 2007 tarafından genel yanıt oranı (ORR), CR oranı ve yanıt süresi (DoR).

FL ve MZL dahil olmak üzere genel popülasyondan elde edilen sonuçlar, 28.3° aylık bir medyan takip süresinde, çalışmanın birincil sonlanım noktası olan PFS'nin karşılandığını göstermiştir, tehlikeoranı (HR) (%95 güven aralığı [GA]) 0,45 (0,33, 0,61) p değeri <0,0001. Foliküler lenfomapopülasyonundan elde edilen etkililik sonuçları Tablo 14'te sunulmuştur.

Tablo 14: Foliküler lenfoma etkililik verilerinin özeti - Çalışma CC-5013-NHL-007

	FL
	(N =	295)
	Lenalidomid ve Rituksimab	Plasebo ve Rituksimab
	(N = 147)	(N = 148)
Progresyonsuz sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları)
Medyan PFSa (%95 GA) (aylar)	39,4 (25,1; NE)	13,8 (11,2; 16)
HR (%95 GA)	0,40 (0,29, 0,55)b
p-değeri	<0,0001c
Objektif cevapd (CR+PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC)	118 (80,3) (72,9, 86,4)	82 (55,4) (47; 63,6)
%95 GAf
Tam yanıtd, n (%) (IRC, 2007 IWGRC)	51 (34,7) (27; 43)	29 (19,6) (13,5; 26,9)
%95 GAf
Yanıt süresi (medyan) (ay) %95 GAa	36,6 _(24,9; NE)_	15,5 _(11,2; 25)_
Genel sagkalıme (OS)
OS hızı 2 yılda %	139 (94,8)	127 (85,8)
	(89,5; 97,5)	(78,5; 90,7)
HR [%95 GA]	0,45 (0,22; 0,92)b
Takip

Ortalama takip süresi 29,2 27,9 (min, maks.) (ay) (0,5; 50,9) (0,6; 50,9)

a Kaplan-Meier analizinden ortalama tahmin b Tehlike oranı ve güven aralığı tabakalandırılmamış Cox orantılı tehlike modelinden hesaplanmıştır. c Log-rank testinden P değerid İkincil ve keşif uç noktaları a-kontrollü değildir e Ortalama medyan takip süresi 28.6 ay iken, R2 kolunda 11 ölüm ve Kontrol Kolunda 24 ölüm meydana geldi. f Binom dağılımı için kesin güven aralığı.

Rituksimab 'a dirençli hastalar için foliküler lenfoma

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Araştırmacı veya yerel patolog tarafından değerlendirildiği üzere histolojik olarak doğrulanmış FL (Derece 1, 2, 3a veya MZL) ile en az 18 yaşında olan toplam 232 hasta, 12 siklus lenalidomid verituksimab ile ilk tedavi dönemine alınmıştır. İndüksiyon tedavisi süresinin sonunda CR/CRu, PRveya SD'ye ulaşan denekler, idame tedavisi süresine girmek için randomize edilmiştir. Kayıtlı tümdeneklere daha önce en az bir önceki sistemik antilenfoma tedavisi uygulanmalıdır. NHL-007çalışmasının aksine, NHL-008 çalışması rituksimaba dirençli (rituksimab tedavisinden sonraki 6 ayiçinde yanıt vermeyen veya nükseden) veya rituksimab ve kemoterapiye çift dirençli olan hastalarıiçermiştir.

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 1-21. günlerde, 12 siklus kadar veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya rıza veya hastalık ilerlemesinin geri çekilmesine kadar 20 günlük tekrarlanan 20mg'lık lenalidomid verilmiştir. Rituksimab dozu, siklus 1'de (1, 8, 15 ve 22. günde) ve her 28 günlüksiklusun (3,5,7,9 ve 11. siklus) 1. gününde 12 siklusa kadar 375 mg/m² idi. Rituksimab için tüm dozajhesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) ve gerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkililik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterlerinin (IWGRC) birmodifikasyonu kullanılarak, birincil son nokta olarak en iyi yanıtla ORR'ye dayanmaktadır. İkincilamaç tedavi süresi gibi diğer etkililik parametrelerini değerlendirmektir.

Tablo 15: Genel etkililik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) - Çalışma CC-5013-NHL-008

Bütün GönüUüler FL GönüUüler Toplam N=187a Rituksimab Refrakter: Evet N=77 Rituksimab Refrakter: Hayır N=110 Toplam N=148 Rituksimab Refrakter: Evet N=60 Rituksimab Refrakter: Hayır N=88 ORR, n (%) (CR+CRu+PR) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) RR, n (%) (CR+Cru) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) Yanıt gösteren hasta sayısı N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 Yanıt süresi 6 ay ve üzeri olanhastaların %sib(%95 GA)c 93 (85,1; 96,8) 90,4 (73; 96,8) 94,5 (83,9; 98,2) 94,3 (85,5; 97,9) 96 (74,8; 99,4) 93,5 (81; 97,9) Yanıt süresi 12 ay üzeri olanhastaların %sib 79,1 (67,4; 87) 73,3 (51,2; 86,6) 82,4 (67,5; 90,9) 79,5 (65,5; 88,3) 73,9 (43; 89,8) 81,7 (64,8; 91)

(%95 GA)c

GA = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkililiği değerlendirilebilir (IEE) popülasyonudur. b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR) belgelenmiş hastalıkilerlemesi veya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır. c İstatistikler Kaplan-Meier yönteminden elde edilmiştir. %95 GA Greenwood formülüne dayanmaktadır. Notlar: Analiz, yalnızca indüksiyon tedavisinin ilk doz tarihinden sonra ve herhangi bir Bakım Dönemitedavisinden ve İndüksiyon Döneminde daha sonraki herhangi bir antilenfoma tedavisinden önce PR veyadaha iyi olan kişiler için yapılır. Yüzde, toplam yanıtlayan sayısına bağlıdır.

Pedivatrik popülasvon

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), olgun B hücreli neoplazm koşulları için pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için geçerli olan lenalidomid için ürüne özel bir feragat vermiştir. (Pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerdedaha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim

:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgintıbbi ürün birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığaçıkması sırasıyla yaklaşık %56 ve %44'tür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eş zamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık %20 oranındabir azalmaya ve plazmadaki Cmaks'ta %50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid içinetkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıtçalışmalarında tıbbi ürün besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomidyemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, lenalidomidin oral emilim oranının MM, MDS ve MHL hastalarında benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

In vitro

(¹⁴C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla %23 ve%29'dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde bulunmaktadır (dozun <%0,01'i) ve sağlıklı gönüllülerde tıbbi ürün kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bkz.Bölüm 4.4).

Metabolizma:

İnsan

in vitro

metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450

enzimlerini inhibe eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısında etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir.

In vitro

çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisiolmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eş zamanlı olarakuygulandığında klinik açıdan anlamlı tıbbi ürün etkileşimlerine yol açması olası değildir.

In vitro

çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 veOAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcılarıyeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2'nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

In vitro

çalışmalar, lenalidomidin, insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ve OCT2 üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığınıgöstermektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrek atılımının toplam klirense katkısı %90 iken, lenalidomidin %4'ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun %82'si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla %4,59'unu ve %1,83'ünü temsil eder.Lenalidomidin böbrek klirensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli birderecede aktif olarak atılır.

5-25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom hastalarında ise 3 saat-5 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39-85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşınlenalidomid klirensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrekfonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlıböbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatininklirensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (<50 mL/dakika) toplam lenalidomid klirensininorantılı olarak azaldığını ve EAA'da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonunasahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığındaorta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olangönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatininklirensi>50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu <50mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu,lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklıgönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki tıbbi ürünün yaklaşık %30'u 4 saatlik tek bir diyaliz seansısırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlamasıbölüm 4.2'de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 - <1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST>ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafifkaraciğer yetmezliğinin lenalidomid klirensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir.Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)'nm, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS veya MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klirensiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda 2 Faz 1/2 çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günlerarasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır.Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaksdeğerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığınıgöstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profilsergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığınaorantısal bir şekilde artış göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ile en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasındaetkin maddenin uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve altekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyonkusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dışmalformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar >2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300mg/kg/gün tekrarlayan şekilde oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozdaböbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir.Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75mg/kg/günden daha düşük olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/güntekrarlayan şekilde oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, alyuvar, akyuvarve trombosit sayılarında azalma, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoidve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/güntekrarlayan şekilde oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler,miyeloid:eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAAkarşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozundaakyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

In vitroin vivo

(rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları ne gen ne de kromozomseviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ilekarsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda doza bağlı olarakakciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğusaptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir.10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (Sığır sütünden elde edilmiştir)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatKolloidal susuz silika

Kapsül kabuğundaki yardımcı maddeler

Jelatin (Sığırdan elde edilmiştir)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Saf su

Kapsül mürekkebindeki yardımcı maddeler

Şellak (E904)

Etanol, susuz (E1510)

İzopropil alkol Bütanol

Propilen glikol (E1520)

Güçlü amonyak çözeltisi (E527)

Siyah demir oksit (E172)

Potasyum hidroksit (E525)

Saf su

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

İndigo karmin (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kapsüller karton kutular içindedir. Her bir kutu her biri 7 kapsül içeren, üç adet OPA-AL-PVC alüminyum folyo blister içerir. Bu toplam 21 kapsüle karşılık gelir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalı ya da ezilmemelidir. Eğer lenalidomid tozu deriyle temas ederse deri derhal sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer lenalidomid mukoz membranlara temas ederse bol su ileiyice yıkanmalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Daha sonra, cildin maruz kalmasını önlemek için eldivenler dikkatlice çıkarılmalı, sızdırmaz birplastik polietilen poşete yerleştirilmeli ve yerel gerekliliklere uygun olarak atılmalıdır. Eller dahasonra su ve sabunla iyice yıkanmalıdır. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenenkadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış kapsüller

Hastalara, bu tıbbi ürünü kesinlikle başka bir kişiye vermemeleri ve varsa, kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına iade etmeleri sö ylenmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Turgut İlaçları A.Ş.

Şişli-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/829

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 30.12.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ