Oxfet 360 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini salayacaktır. Salık meslei mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OXFET® 360 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks 360 mg

Yardımcı Maddeler

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Koyu mavi renkli, bikonveks, oblong film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

OXFET^® 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına balı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplı tablet, 2-5 yaşgrubunda ise; suda daılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildii hastalardatercih edilmemelidir.

OXFET® ayrıca transfüzyona balı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karacier demir konsantrasyonunun > 5 mg/gkuru aırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin> 800 mikrogram/l olması) tedavisinde endikedir.Karacier demir konsantrasyonu <3mg/g kuru aırlık veya serum ferritin <300 mikrogram/lolduunda tedavi sonlandırılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklıı ve süresi

Deferasiroks tedavisi, kronik aşırı demir yüklenmesinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

Transfüzyona balı kronik demir yüklenmesi:

OXFET® tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduuna işaret eden klinik izlem bulgularıortaya çıktıında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduunda) başlanması önerilir.Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki

^demiri ^uzaklaş^{tırmak ve mev}gutede,m^^yüJküffügere^ktiiz^biçjm^{de azaltmaktır}. ^Aş^{ırı demir} y^ükünü

uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler göz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda daılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım gösterir (bkz. Bölüm 5.2). Suda daılabilen tabletten film kaplı tabletegeçildiinde, film kaplı tablet dozu suda daılabilen tabletin dozundan %30 daha düşük olmalı veen yakın miktarı içeren tam tablet dozuna yuvarlanmalıdır.

Her iki formülasyon için de karşılık gelen dozlar aşaıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 1 Transfüzyona balı demir yüklenmesi için önerilen dozlar

Film kaplı tablet Suda daılabilen tablet Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite (yaklaşık 100 ml/kg)eritrosit süspansiyonundan sonra veya >1.000 mikrogram/l Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/ gün 30 mg/kg/gün >14 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu (bir yetişkin içinyaklaşık >4ünite/ay) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 ml/kg/ay eritrosit süspansiyonu (bir yetişkin içinyaklaşık <2ünite/ay) Deferoksamin ile iyi idareedilen hastalariçin Deferoksamin dozunun üçtebiri Deferoksamin dozunun yarısı izlem Aylık Hedef aralık 500-1.000 mikrogram/l Ayarlama adımları (her3-6 ay) Artış >2.500 mikrogram/l 3,5 - 7 mg/kg/gün 28 mg/kg/gün' e kadar 5-10 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün'e kadar Azalış a ile imzalanmıştır. <2.500 mikrogram/l

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

	3,5 - 7 mg/kg/gün	5-10 mg/kg/gün
	>21 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalarda	>30 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalarda
	- Hedefe ulaşıldıında				500-1.000 mikrogram/l
Maksimum doz	28 mg/kg/gün		40 mg/kg/gün
Ara verme düşünülmeli					<500 ^g/l

Başlangıç dozu

Transfüzyona balı kronik demir yüklenmesinin OXFET® ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg vücut aırlııdır.

Ayda >14 mL/kg (yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 21 mg/kg OXFET®kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 mL/kg (yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 7mg/kg OXFET® kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterli etkililik eldeedilmezse doz artışı düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 5.1)

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüü hastalarda OXFET® film kaplı tablet başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri kadar düşünülmelidir (örneinhaftanın 5 günü, günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeeri] alan bir hasta OXFET® film kaplıtablet tedavisine, başlangıç dozu olarak günde 14 mg/kg ile geçmelidir). Bu günlük 14 mg/kgvücut aırlıı'ndan daha az bir doz ile sonuçlandıında, hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterlietkililik elde edilmezse doz artışı düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 5.1)

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre OXFET® dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3.5-7 miligram/kilogramlıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler(idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir. 21 mg/kg'lıkdozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örnein serum ferritin düzeyleri sürekli 2500mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eilimi göstermeyen) hastalarda, 28mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan OXFET® ile uzunvadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yılizlenen 264 hasta). 21 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse,ilave artıma (maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol salamayabilir ve alternatif tedaviseçenekleri dikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol eldeedilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduunda alternatif tedaviseçenekleri düşünülmelidir. 38emg/feg^ıdantıdahaıyüksekiadozlar, bu düzeydeki dozlarda klinik

^ lecrubeler sınırlı olduundan önerilmemektedir. & ^ f.tös.t

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2.500 ^g/l'nin altında ve zaman içerisinde azalma eilimigösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir. Serumferritin düzeyi hedef deere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/L arasında) olanhastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 3,5 ila 7 mg/kgadımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Transfüzyona balı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduunda (karacier demir konsantrasyonu (KDK) >5 mg Fe/g ka veya serum ferritinin >800 mikrogram/L olması)başlatılmalıdır. KDK deerlendirmesi yapılmayan hastalarda aşırı şelasyon riskinin en azaindirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda daılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım gösterir (bkz. Bölüm 5.2). Suda daılabilen tabletten film kaplı tabletegeçildiinde, film kaplı tablet dozu suda daılabilen tabletin dozundan %30 daha düşük olmalı veen yakın miktarı içeren tam tablet dozuna yuvarlanmalıdır.

Her iki formülasyon için de karşılık gelen dozlar aşaıdaki tabloda gösterilmiştir. Tablo 2 Transfüzyona balı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

Başlangıç dozu:

Transfüzyona balı olmayan talasemi sendromlarının başlangıçtaki günlük doz 7 mg/kg vücut aırlııdır.

Doz ayarlamaları:

Serum ferritinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın KDK deeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2.000 mikrogram/L ise ve azalma eilimi göstermiyorsa ve dehasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7 mg/kg'lik doz artışlarıdüşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkü transfüzyona baımlıolmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindeki dozlarla deneyimbulunmamaktadır.

KDK'nin deerlendirilmedii ve serum ferritin düzeyinin <2.000 mikrogram/L olduu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg'ye arttırıldıı hastalarda KDK'nin <7 mg Fe/g ka veya serum ferritinin <2.000 mikrogram/L olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılması önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye ulaştıktan sonra (KDK <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin

<300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir. (Yeterli bir vücut demir düzeyi elde ettikten sonra tekrar demir birikimi olan hastaların yeniden tedavi edilmesi konusunda mevcut veri yoktur ve bunedenle yeniden tedavi önerilmez.)

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bütün olarak bir miktar suyla birlikte yutulmalıdır. Bütün tableti yutamayacak durumdaki hastalar için, film kaplı tabletler ezilip yumuşak bir yiyecek üstüne, örn. yourt veyaelma sosu (elma püresi) serpilerek verilebilir.

Film kaplı tabletler günde 1 defa, tercihen her gün aynı saatte ve aç karnına veya hafif bir yemekle birlikte alınmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezlii:

OXFET® böbrek yetmezlii olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klerensi <60 ml/ dakika' nın altında olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölümler 4.3 ve 4.4).

Karacier yetmezlii

OXFET® şiddetli hepatik bozukluu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluu olan (Child-Pugh B) hastalar için doz,dikkate deer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresif bir şekildearttırılmalıdır ve OXFET® bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karacier fonksiyonu, bütünhastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir ve bundan sonra ayda birizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon Transfüzyonel demir yüklemesi:

Hastanın tedaviye yanıtını deerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesinin her ay izlenmesi önerilmektedir.

Transfüzyona balı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralıındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutaırlıında zaman içerisinde meydana gelen deişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda daılabilen tablet ve paranteral demir şelatörlerinin kullanılabildii hastalarda tercih edilmemelidir.

2-5 yaş aralıındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür (Bkz. Bölüm 5.2). Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir dozgerekebilir. Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlamasıyapılarak takip edilmelidir.

Transfüzyona baımlı olmayan talasemi sendromları:

Transfüzyon baımlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin deerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için KDK ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin<800 mikrogram/l olduunda KDK üç ayda bir izlenmelidir.

23 aylıktan küçük çocuklarda:

23 aylıktan küçük çocuklarda OXFET®'in etkililii ve güvenlilii saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli deildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklıına sahip olduugörülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıı olanhastalarda,

• Dier demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenlilii saptanmamış olduundan, butip kombinasyonlarda, (Bölüm 4.5'e bakınız).

• Kreatinin klerensi <60mL/dakika olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek fonksiyonu:

Deferasiroks sadece başlangıç serum kreatinin deeri, yaşa uygun olarak normal aralık dahilinde olan hastalarda incelenmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatinin düzeyinde arka arkaya 2 ve daha fazla kez, >%33'ün üzerinde, bazı durumlarda normal aralıın üst sınırının üzerine çıkan artışlarmeydana gelmiştir. Bunların doza baımlı olduu görülmüştür.

Serum kreatinin artışı olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde deerler, doz ayarlaması ile birlikte <%33 düzeyine dönmüştür. Kalan üçte birlik grupta serum kreatinin artışı her zaman dozun azaltılması yada kesilmesine yanıt vermemiştir. Deferasiroksun pazarlama sonrası kullanımı sırasında akut böbrekyetmezlii olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8) Böbrek fonksiyonunda bozulma, pazarlamasonrası olgularının bazılarında, geçici ya da kalıcı diyaliz gerektiren böbrek yetmezliine nedenolmuştur.

Serum kreatinin düzeylerindeki artışın nedenleri açıklıa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak böbrek fonksiyonunu baskılayan tıbbi ürünler almakta olan ya da yüksek dozda deferasiroksve/veya düşük oranlarda transfüzyon almakta olan hastalar (erişkin bir hasta için <7 ml/kg/aypaketlenmiş kırmızı kan hücresi ya da <2 ünite/ay) için özel dikkat gösterilmelidir. Klinikçalışmalarda, 30 mg/kg'ın üzerine doz yükseltme sonrasında renal advers olaylarda artış gözlenmemişolmakla birlikte, 21 mg/kg'ın üzerindeki deferasiroks dozları ile birlikte renal advers olaylar riskindeartış olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Tedaviye başlanmadan önce serum kreatinin için iki defa deerlendirme yapılması önerilmektedir.

Serum kreatinin, kreatinin klerensideferasiroksile tedavi başlatıldıktan veya modifiye edildikten sonraki ilk bir ayda haftada bir, ardındanayda bir

izlenmelidir. Önceden mevcut böbrek hastalıkları olan hastalar ve böbrek fonksiyonunubaskılayan tıbbi ürünler almakta olan hastalar, komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındaolabilirler. Diyare ya da kusma gelişen hastalarda yeterli hidrasyonun sürdürülmesine dikkatedilmelidir.

Deferasiroks ile tedavi sırasında meydana gelen metabolik asidoza ilişkin pazarlama sonrası raporlar vardır. Bu hastaların büyük çounluunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconi sendromu) veyadiyare ya da asit baz dengesi bozukluunun bilinen bir komplikasyon olduu rahatsızlıklar mevcuttur.Asit-baz dengesi bu popülasyonlarda klinik açıdan endike olduu şekilde izlenmelidir. Metabolikasidoz gelişen hastalarda deferasiroks tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda, daha çok çocuklarda olmak üzere hiperamonyemik ensefalopati balamında bilinç düzeyinde deişikliklerle ilişkili böbrek yetmezliini ve renaltübülopatinin ciddi türlerini (Fanconi sendromu gibi) içeren pazarlama sonrası vakalar bildirilmiştir.OXFET® tedavisi sırasında mental durumunda açıklanamayan deişiklikler gelişen hastalardahiperamonyemik ensefalopatinin göz önünde bulundurulması ve amonyak düzeylerinin ölçülmesiönerilir.

Tablo 3 Renal izlem için doz ayarlaması ve tedavinin kesilmesi

Belge Do Serum kreatin Kreatinin klirensi Tedaviye başlamadan, ¦uftHC^odu: lZW56aklUYnUyZmxXakn İki .kez(2x) Igen JaklUSHY3ZW56 ve k imza ile imzalanmıştır. Belge Takip Adresi:https://ww^ Bir kez(1x) V.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kontrendikasyonlar			<60 ml/dk
izlem
-Terapinin başlangıcından veya doz deişikliindensonraki ilk ayda	Haftalık Aylık	ve ve	Haftalık Aylık
-Bundan sonra
Günlük dozun 7 mg / kg / gün azaltılması (film kaplı tablet formülasyonu) Dier nedenlere atfedilemeyen aşaıdaki parametreler ardışık 2 ziyarette gözlenirse,
Yetişkin hastalar Pediyatrik hastalar	Kalan tedavi- öncesi ortalamanın >%33'ü > uygun yaş NÜS**	ve ve/veya	azalma <NAS* (<90 ml/dk) azalma <NAS* (<90 ml/ dk)
Tedavi kesilmesi, doz azaltılması sonrası		, eer
Yetişkin ve pediatrik	Kalan > tedaviöncesiortalamadeer %33	ve/veya	azalma <NAS* (<90 ml/ dk)
*NAS: normal aralıın alt sınırı **NÜS: normal aralıın üst sınırı

Tedavi, klinik koşullara balı olarak yeniden başlatılabilir.

Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler ortaya çıkarsa ve / veya klinik olarak belirtilmişse, doz azaltma veya kesinti de düşünülebilir:

• Proteinüri (test, tedaviden önce ve ay sonra yapılmalıdır)

• Diyabetik olmayan ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyum ya da ürat, fosfatüriaminoasidüri (gerektiinde izlem) bulunan glukozüri

Böbrek tubulopatisi, esasen beta talasemisi olan OXFET® ile tedavi edilen çocuklarda ve ergenlerde bildirilmiştir.

Hastalar bir böbrek uzmanına sevk edilmeli ve doz azaltılması ve kesilmesine ramen aşaıdakiler ortaya çıkarsa, daha ileri özel tetkikler (böbrek biyopsisi gibi) düşünülmelidir:

• Serum kreatinin yüksek önemli derecede yükselmiş olarak kalır ve

• Böbrek fonksiyonunun başka bir belirtecinde kalıcı anormallik (örn., proteinüri, FanconiSendromu).

Hepatik fonksiyon

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda karacier fonksiyon testi yükselmeleri gözlenmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda bazen ölümcül olabilen pazarlama sonrası karacieryetmezlii vakaları, bildirilmiştir. Özellikle çocuklarda olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilenhastalarda hiperamonyemik ensefalopati balamında bilinç düzeyindeki deişikliklerle ilişkili ciddidurumlar meydana gelebilir. OXFET® tedavisi sırasında mental durumunda açıklanamayandeişiklikler gelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopatinin göz önünde bulundurulması veamonyak düzeylerinin ölçülmesi önerilir. Özellikle akut hastalıı olan çocuklar olmak üzere sıvıazalması olayları (ishal veya kusma gibi) görülen hastalarda yeterli hidrasyonun salanması içindikkatli olunmalıdır. Karacier yetmezliiyle ilgili birçok rapor, önceden var olan karacier sirozu dadahil olmak üzere önemli morbiditeye sahip hastaları içermektedir. Bununla birlikte, defreasiroks'unkatkıda bulunan veya aırlaştırıcı faktör olarak rolü göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce serum transaminazları, bilirubin ve alkalenin fosfatazın, ilk ay boyunca her 2 haftada bir ve daha sonra aylık olarak kontrol edilmesi önerilir. Serum transaminazdüzeylerinde, dier nedenlere atfedilemeyen kalıcı ve ilerleyen bir artış varsa, OXFET® kesilmelidir.

Karacier fonksiyon testi anormalliklerinin nedeni açıklıa kavuşturulduktan veya normal seviyelere döndükten sonra, kademeli doz artışı ile daha düşük dozda yeniden daha düşük bir dozda başlanarak,kademeli doz artırımı yapılması düşünülmelidir.

OXFET®, şiddetli karacier fonksiyon bozukluu olan hastalarda önerilmemektedir (Child-Pugh Sınıfı C) (bkz. bölüm 5.2)

Güvenlilik Takibi İçin Öneriler

Test	Takip Sıklıı
Serum kreatinin	Tedaviden önce iki kez. Tedavinin ilk ayında ve doz deişiklii yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasında aydabir.
Kreatinin klerensi, ve/veya plazma sistatin C	Tedaviden önce. Tedavinin ilk ayında ve doz deişiklii yapıldıktan sonraki ilk ay boyunca her hafta, sonrasında aydabir.
Proteinüri	Tedaviden önce. sonrasında aylık
Renal tubular fonksiyonu ile ilgili dier testler (diyabetik olmayanlardaglukozüri, ve serum potasyum, fosfat,magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri, aminoasidüri	Gerekli olduunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz	Tedaviden önce, Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler	Tedaviden önce, sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim	Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örnein, yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), eşlik eden hastalıklar advers olay riskini artırabildiinde, OXFET®'in yararı sınırlı olabilir verisklere göre daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda OXFET® ile tedavi önerilmez.

Yaşlı hastalarda olumsuz (advers) reaksiyonların sık olması (özellikle ishal) nedeniyle dikkatli olmalıdır.

Transfüzyona balı olmayan talasemi çocuklarında veriler çok sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, OXFET® tedavisi, pediatrik popülasyondaki advers reaksiyonları saptamak ve demiryükünü takip etmek için yakından izlenmelidir. Buna ek olarak, transfüzyona baımlı talasemisiolmayan OXFET®'li çocukları tedavi etmeden önce doktor, bu tür hastalarda uzun süreli maruzkalmanın sonuçlarının bilinmediini bilmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Erken gastrointestinal ülserasyon ve kanama, deferasiroks alan çocuklar ve ergenler dahil hastalarda bildirilmiştir. Bazı hastalarda multipl ülserler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sindirimperforasyonuyla komplike olan ülserler rapor edilmiştir. Ayrıca, ölümcül gastrointestinalhemorajilerin, özellikle hematolojik maligniteler ve / veya düşük trombosit sayısı olan yaşlıhastalarda rapor edilmiştir. Hekimler ve hastalar, OXFET® tedavisi sırasında gastrointestinalülserasyon ve kanamaların bulgu ve belirtileri konusunda uyanık olmalı ve ciddi birgastrointestinal advers reaksiyon şüphesi varsa derhal ek deerlendirme ve tedavi başlatmalıdırlar.Antikoagülan alan hastalarda ve 50 000 / mm3'ün (50 x 109 / l) altındaki trombosit sayıları olanhastalarda, OXFET® alan hastalarda, NSAID'ler, kortikosteroidler veya oral bisfosfonatlar gibi,ülserojenik potansiyeli bilinen maddelerle birlikte dikkatli olunmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5).

Deri hastalıkları

OXFET® tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Çou vakada döküntüler kendiliinden düzelir. Tedavinin kesilmesi gerekli olabilecei zaman, döküntü geçtikten sonra, tedaviye düşükdozda yeniden başlandıktan sonra kademeli doz artırımı yapılabilir. Şiddetli durumlarda buyeniden başlanan kısa süreli oral steroid uygulamasıyla birlikte yapılabilir. Pazarlama sonrasıStevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir.DRESS (eozinofili ile uyuşturucu reaksiyonu ve sistemik semptomlar) dahil olmak üzere dahaciddi cilt reaksiyonlarının riski göz ardı edilemez. SJS veya başka ciddi cilt reaksiyonlarındanşüphelenilirse, OXFET® derhal kesilmelidir ve yeniden atılmaması gerekir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Deferasiroks almakta olan hastalarda ciddi hipersensitivite reaksiyonlarının (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) olduu olgular bildirilmiştir; olguların çounda reaksiyon tedavinin ilk ayıiçinde başlar (bkz. Bölüm 4.8). Bu gibi reaksiyonlar oluşursa, OXFET® uygulamadanvazgeçilmeli ve uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. Anafilaktik şok riskinden dolayıhipersensitivite reaksiyonu geçiren hastalarda deferasiroks tekrar kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.3).

Görme ve işitme

İşitsel (işitme kaybı) ve göz (lens opasiteleri) rahatsızlıkları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). İşe başlamadan önce ve düzenli aralıklarla (12 ayda bir) işitsel ve oftalmik testler (fundoskopi dahil)önerilir. Tedavi sırasında rahatsızlıklar görülürse, dozda azaltma ya da kesinti düşünülebilir.

Kan hastalıkları

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin şiddetlenmesi) ve şiddetli anemi olduuna dair pazarmalama-sonrası bildirimlermevcuttur. Bu hastaların çounda sıklıkla kemik ilii yetmezlii ile ilişkili olan önceden var olanhematolojik bozukluklar bulunmaktadır. Bununla birlikte, katkıda bulunan veya aırlaştıran birrolü olduu dışlanamaz. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

Dier hususlar

Hastanın tedaviye cevabını deerlendirmek için serum ferritin'in aylık olarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Serum ferritin, sürekli olarak 500 mikrogram / l'nin altında (transfüzyonel aşırıdemir yükünde) veya 300 mikrogram / l'nin altına düşerse (transfüzyona balı olmayan talasemisendromlarında) tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazları için yapılan testlerin sonuçları kaydedilmeli ve eilimler için düzenli olarak deerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimlerinin 5 yıla kadar etkilenmedii saptanmıştır. (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyonel aşırı demir yüklü pediatrik hastaların tedavisinde genel önlem olarak, vücut aırlıı, boy ve cinselgelişim, tedaviden önce ve düzenli aralıklarla (12 ayda bir) izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, aşırı demir aşırı yüklenmesinin bilinen bir komplikasyonudur. OXFET® ile uzun süreli tedavi sırasında aşırı demir yüklemesi olan hastalarda kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

Deferasiroks'un dier demir şelatörleriyle birlikte güvenlilii salanamamıştır. Bu nedenle, dier demir şelatör terapileri ile kombine edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Yemekle etkileşim

Deferasiroks film kaplı tabletlerin Cmax'ları ya oranı yüksek bir yemekle birlikte alındıında (% 29 oranında) artmıştır. OXFET® film kaplı tabletler, tercihen her gün aynı saatte aç karına veyahafif bir öünde alınabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

OXFET®'in sistemik maruziyetini azaltabilecek ajanlar

Deferasiroks metabolizması UGT enzimlerine balıdır. Salıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg / kg'lık tekli doz, daılabilir tablet formülasyonu) ve güçlü UGTrifampisin (600 mg / gün tekrarlanan doz) eşzamanlı uygulanması deferasiroks maruziyetinde 44azalma ile sonuçlanmıştır % (% 90 CI:% 37 -% 51). Bu nedenle, OXFET®'in güçlü UGTindükleyicileri (örnein rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) ile birliktekullanımı, OXFET^® etkililiinde bir azalmaya neden olabilir. Hastanın serum ferritini,kombinasyon sırasında ve sonrasında izlenmeli ve gerekirse OXFET®'in dozu ayarlanmalıdır.

Enterohepatik döngünün düzeyini belirlemek için yapılan mekanistik bir çalışmada, kolestramin deferasiroks maruziyetini anlamlı olarak azaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Midazolam ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen dier ajanlarla etkileşim

Salıklı gönüllülerde yapılan çalışmada, deferasiroks dispersiyon haline getirilebilen tabletlerin

^{ve midazolamın (CY}?^3A4 p^rQ^b â^ubsirat^e eşzamafi^i o^larâLvefⁱl^{mesi, midazolam maruzi}y^etinin% Belge rfc7ııofanindai(% <90 ıGA:%)& £-%a

26)3

azalmasına neden TatmaşturıttKl^^vk . lotftamdar/f^^iketkt- daha

belirgin olabilir. Bu nedenle, etkinlikte azalma olasılıına balı olarak, deferasiroks CYP3A4

11

yoluyla metabolize olan maddelerle (örn., Siklosporin, simvastatin, hormonal kontraseptif ajanlar, bepridil, ergotamin) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve dier ajanlarla etkileşim

Salıklı bir gönüllü çalışmada, tek doz 0,5 mg olarak verilen bir CYP2C8 substrat olan repaglinid ile birlikte deferasiroks'ın ılımlı bir CYP2C8 inhibitörü (günde 30 mg / kg, daılan tabletformülasyonu) olarak eş zamanlı olarak uygulanması, repaglinid EAA ve Cmax'ı yaklaşık olarakartırdı 2-3 kat (% 90 CI [2,03-2,63]) ve 1.6 kat (% 90 CI [1,42-1,84]) idi. Repaglinid için 0,5mg'dan fazla dozajlar ile etkileşim kurulmadıından, deferasiroks ile repaglinid'in birliktekullanımı önlenmelidir. Kombinasyon gerekli görünüyorsa, dikkatli klinik ve kan şekerimonitorizasyonu yapılmalıdır (bakınız bölüm 4.4). Deferasiroks ile paklitaksel gibi dier CYP2C8substratları arasındaki etkileşim hariç tutulamaz.

Teofilin ve CYP1A2 tarafından metabolize edilen dier ajanlarla etkileşim

Salıklı bir gönüllü çalışmada, bir CYP1A2 inhibitörü (30 mg / kg / gün tekrarlanan doz, daılabilir tablet formülasyonu) ve CYP1A2 substrat teofilin (120 mg'lık tek doz) olarakdeferasiroksun birlikte uygulanması, teofilin EAA'sının artmasına neden olmuştur % 84 (% 90CI:% 73 ila% 95). Tek doz Cmaks etkilenmememiştir, ancak teofilin Cmaks artışının kronikdozlarda görülmesi beklenir. Bu nedenle deferasiroks'un teofilinle birlikte kullanılması önerilmez.Deferasiroks ve teofilin birlikte kullanılıyorsa, teofilin konsantrasyonunun ve teofilin dozununazaltılmasının izlenmesi düşünülmelidir. Deferasiroks ve dier CYP1A2 substratları arasındakibir etkileşim dışlanamaz. CYP1A2 tarafından aırlıklı olarak metabolize olan ve dar terapötikindeksi (örnein klozapin, tizanidin) olan maddeler için teofilin için de aynı tavsiyeler geçerlidir.

Dier bilgiler

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasid preparatlarının eşzamanlı uygulanması resmi olarak incelenmemiştir. Deferasiroks, demirden daha alüminyum için daha düşük afiniteye sahip olsa da,deferasiroks tabletlerini alüminyum içeren antasid preparatları ile alması önerilmez.

Deferasiroks'ın, ülserojen potansiyeli bilinen, yüksek dozda asetilsalisilik asit de dahil olmak üzere NSAID'ler, kortikosteroidler veya oral bisfosfonatlar gibi eş zamanlı olarak kullanılanmaddelerle gastrointestinal toksisite riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Deferasiroks'unantikoagülanlarla birlikte uygulanması gastrointestinal hemoraji riskini de arttırabilir.Deferasiroks bu maddelerle birleştirildiinde yakın klinik izleme gereklidir.

Deferasiroks ve busulfanın birlikte uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışa neden olur, ancak etkileşimin mekanizması belirsizliini korumaktadır. Mümkünse, doz ayarlaması içinbir busulfan test dozunun farmakokinetii (AUC, klirens) deerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeÇocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar / Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

OXFET®, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. 4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileşim ve dier etkileşim şekilleri). Çocuk dourma potansiyeline sahip kadınların, OXFET® kullanırkenkontrasepsiyon için ilave veya alternatif hormonsuz yöntemler kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak OXFET® gebelerde, açıkça gerekli olmadıı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut deildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadıı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve youn biçimde sütle atıldıını göstermektedir. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacaına ya da OXFET® tedavisinin durdurulup durdurulmayacaına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacaına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısındanfaydası ve OXFET® tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır. OXFET®kullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yetenei/Fertilite:

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut deildir.

Üreme toksisitesi potansiyeli, sıçanlarda ve tavşanlarda deerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojen etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetle toksik olanyüksek dozlarda verildiinde; iskelet yapısıyla ilgili varyasyonların sıklıında ve ölü doan yavrusayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerinde daha başka etkilereneden olmamıştır (Bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OXFET®'in araç ve makine kullanımı üzerinde az bir etkisi vardır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi (sersemlik hali) bildiren hastalar araç veya makine kullanırken ihtiyatlıolmalıdır (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

4.8 İstenmeyen etkiler

Transfüzyona balı kronik demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %26 kadarında gelişen ve daha çok bulantı, kusma, ishal veya karın arısı şeklinde olangastrointestinal hastalıklarla, hastaların yaklaşık %7'sinde görülen deri döküntüsü, uzun sürelideferasiroks tedavisi sırasında erişkin ve pediyatrik hastalarda en fazla bildirilen adversreaksiyonlardandır. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediatrik hastalarda ve yaşlılarda daha yaygındır.Doza balı olan bu reaksiyonlar, hemen her zaman için hafif-orta şiddettedir ve bunların neredeysetümü, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır. Serum kreatinin düzeylerinin hafif,normal sınırlar içerisinde kalacak şekilde, ilerleyici olmayan yükselmeleri, hastaların yaklaşık%36'sında görülmektedir. Bu advers reaksiyon da doza balıdır, çou zaman kendiliindenkaybolur ve bazen, doz azaltıldıında ortadan kalkar (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Beş yıla kadar süreli dört açık etiketli çalışmada ve iki randomize klinik çalışmada tedavi edilen, transfüzyona balı aşırı demi'F'yükferimesi°*olaff ^2;102'^'efiş>kin ve pediyatrik beta- talasemihastasının geriye dönük bir meta-analizinde, tedavinin ilk yılı sırasında erişkin hastalarda%13.2'lik (%95 GA: -%14.4 ila -%12.1; n=935) ve pediyatrik hastalarda %9.9'luk (%95 GA: -%11.1 ila -%8.6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi düşüşü gözlemlenmiştir. Bir yıldan uzunsüreyle takip edilen bir hasta alt kümesinde (n=250, beş yıla kadar), takip eden yıllarda ortalamakreatinin klirensinde başkaca bir düşüş gözlenmemiştir.

Transfüzyona balı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklenmesi olan hastalarda yapılan 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada; ishal (% 9,1), döküntü (% 9,1) vebulantı (% 7,3), 10 mg/kg/gün deferasiroks alan hastalar tarafından bildirilen çalışma ilacı ileilişkili en sık advers olaylar olmuştur. 10 mg/kg/gün deferasiroks alan hastaların % 5,5'i ve %1,8'i, sırasıyla anormal serum kreatinin ve kreatinin klirensi deerleri bildirmiştir. 10 mg/kg/gündeferasiroks ile tedavi edilen hastaların % 1,8'inde, karacier transaminazlarında başlangıca göre2 kat fazla ve normal üst sınırın 5 katı artışlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşaıdaki Tablo 1'de listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, anemi kötüleşmesi¹, nötropeni

Baışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş arısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi (sersemlik hali)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: saırlık

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Faringolaringeal arı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın arısı, karında şişkinlik, dispepsi

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser,

gastrit

^{Seyrek: Özof}'^ajit Bu belgea ile imzalanmıştır.

Belge iBiHnm^^oT^; Gwstrointestiöakpferi^asyoffk,'akut pankreatl^kip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karacier yetmezlii¹

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) Bilinmiyor:Stevens-Johnson Sendromu1, lökositoklastik vaskülit1, ürtiker1,

multiforme¹, alopesil, toksik epidermal nekroliz (TEN) ¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübülopati² (Fanconi sendromu), glikozüri

Bilinmiyor: Akut renal bozukluk¹, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübüler nekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası deneyimi sırasında yan etkiler bildirilmiştir. Bunlar, tıbbi ürüne maruz kalmasıklıını veya nedensel ilişkiyi güvenilir bir şekilde tespit etmenin her zaman mümkün olmadııspontane raporlardan oluşmaktadır.

² Hiperamonyemik ensefalopati balamında bilinçteki deişikliklerle ilişkili ciddi durumlarbildirilmiştir.

Belirtilen yan etkilerin tanımlanması

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karacier transaminazlarının yükselmesi hastaların % 2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatitdüşündüren, üst normal sınırdan 10 kat daha yüksek transaminaz yükselmeleri, (% 0,3) nadirdir.Pazarlama sonrası deneyimlerde özellikle önceden var olan karacier sirozlu hastalardadeferasiroks suda daılabilen tablet ile bazen ölümcül seviyede olan karacier yetmezliibildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Pazarlama sonrası metabolikasidoz raporları alınmıştır. Bu hastaların büyük çounluunda renal bozukluk, renal tübülopati(Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluunun bilinen bir komplikasyonolduu rahatsızlıklar mevcuttur (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Altta yatansafra koşulları ile ilgili kayıt olmaksızın ciddi akut pankreatit vakalar gözlenmiştir. Dier demirşelasyon tedavilerinde olduu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitmekaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir (bkz. bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Transfüzyonel aşırı demir yüklemesinde kreatinin klirensi

Transversal demir yüklemesi olan 2.102 erişkin ve pediatrik beta talasemi hastasının deferasiroks dispersiyonlu tabletlerle beş randomize ve dört açık etiketli çalışmada beş yıla kadar sürecek birsüre için retrospektif olarak yapılan bir meta-analizde erişkinlerde ortalama kreatinin klirensiazalması% 13.2'dir Çocuk hastalarda birinci yılda hastalar (% 95 GA -% 14.4 -% 12,1; n = 935)ve% 9.9 (% 95 CI: -% 11,1 - -% 8.6, n = 1.142) görülmüştür. Beş yıla kadar süreyle takip edilen250 hastada ortalama kreatinin klirens düzeylerinde bir düşüş görülmemiştir.

Transfüzyona balı olmayan talasemi sendromlu hastalarda klinik çalışma

Transfüzyona balı olmayan talasemi sendromları ve demir yüklemesi (daılabilir tabletler 10 mg / kg / gün dozunda), diyare (% 9,1), kızarma (% 9,1) ve bulantı (7,3) olan hastalarda yapılan 1yıllık bir çalışmada %) En sık çalışma ilacıyla ilişkili advers olaylardır. Anormal serum kreatininve kreatinin klirens deerleri hastaların sırasıyla% 5,5 ve% 1,8'inde bildirilmiştir. Karaciertransaminazlarının başlangıç seviyesinin 2 katından ve normalin üst sınırının 5 katındanyükseklii, hastaların% 1,8'inde bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Yapılan iki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimleri 5 yıla kadar etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Böbrek tubülopati, esasen deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemi olan çocuklarda ve ergenlerde bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, Fanconi sendromu balamında çocuklardametabolik asidoz vakalarının büyük bir kısmı meydana gelmiştir.

Özellikle çocuklar ve ergenlerde akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksalar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal arı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karacier enzimi ve kreatinin artışıvakaları dahil olmak üzere karacier ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıkla uygulanmıştek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna neden olmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

Aşırı doz (birkaç hafta süresince reçete edilen dozun 2-3 misli) vakaları bildirilmiştir. Bir vakada, doz aşımı dozun kesilmesini takiben uzun vadeli sonuçlar olmaksızın iyileşen subklinik hepatiteyol açmıştır. Aşırı demir yüklü talasemi hastalarında deferasiroks suda daılabilen tabletformülasyonunun 80 mg/kg'lık tek dozları iyi tolere edilmiş ve yalnızca hafif bulantıya ve ishaleneden olmuştur.

Bulantı, kusma, baş arısı ve diyare, doz aşımının akut belirtileri olabilir. Doz aşımında tedavi olarak hasta kusturulabilir veya hastanın midesi yıkanabilir ve semptomatik tedavi uygulanır.

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü,

ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle balanan, tridentat bir ligand nitelii taşıyan deferasiroks, vücuttakidemirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakır affinitesi düşükolan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük deerlerde sabit kalmasına nedenolmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks (suda daılabilen tablet formülasyonu); kilobaşına vücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını salamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar suda daılabilen tablet formülasyonu ile yürütülmüştür.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2 ila 5yaşındadır. Bu denekler, arka plandaki beta-talasemi, orak hücreli anemi ve dier douştan ya daedinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi veender görülen dier anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda daılabilen tablet formülasyonun bir yıl boyunca kullanılması;vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma salamış; karacierdeki demirkonsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karacier dokusu (biyopsi kuruaırlıı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926 mikrogram/Lazalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda giren demiroranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının salandıını göstermiştir. deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükümevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar salamıştır. Günde 10 mg/kg suda daılabilen tabletformülasyonun 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyon uygulanan veya deişim(exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini salayacak dozlardır. Serumferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karacierdeki demir konsantrasyonu deişiklikleriniyansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde kullanılabileceinigöstermiştir. MRG kullanan sınırlı klinik veriler (başlangıçta kardiyak fonksiyonu normal olan 29hasta) deferasirox ile 10-30 mg / kg / gün (daılabilir tablet formülasyonu) 1 yıl süreyleuygulanmasının kalpteki demir seviyelerini de azaltabileceini göstermektedir (ortalama olarak,MRI T2 *, 18,3'den 23,0 milisaniyeye yükseldi).

Beta talasemi ve transfüzyonel demir aşırı yükü çeken 586 hastadaki temel karşılaştırmalı çalışmanın temel analizi, toplam hasta popülasyonunun analizinde deferasiroks dispersiyonlutabletlerin deferoksamin'den daha kötü sonuç vermediini (non-inferior) göstermiştir Buçalışmanın post-hoc analizinden anlaşılacaı üzere, deferasiroks dispersiyonlu tabletler (20 ve

30 mg / kg) veya deferoksami^b(3g ia>i50img) £tedavii£©dileo karacier demir konsantrasyonu

Belge ı>7rmgiFetg altigvsbunaa/ Kg), giyfi-fiiteliksizkHtewereıtil'affMi^#ıiöö«uüla

birlikte, deferasiroks dispersiyonlu tabletler (5 ve 10 mg / kg) veya deferoksamin (20 ila 35 mg / kg) ile tedavi edilen karacier demir konsantrasyonu <7 mg Fe/g ka olan hastalarda, dengesizliknedeniyle inferiorite belirlenememiştir İki şelatörün dozlanması. Bu dengesizlik, deferoksaminkullanan hastaların, belirtilen doz protokolünden daha yüksek olsa bile çalışma öncesi dozlarındakalmalarına izin verilmesi nedeniyle meydana gelmiştir. Bu temel çalışmaya 6 yaşın altındaki 56hasta katıldı ve bunların 28'inde deferasiroks dispersible tabletler alındı.

Klinik öncesi ve klinik araştırmalardan, deferasiroks dispersiyonlu tabletlerin 2: 1'lik bir doz oranında (yani deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı olan deferasiroks daılabilir tabletlerinbir dozu) kullanıldıında deferoksamin kadar aktif olabilecei görülmüştür. Deferasiroks filmkaplı tabletler için, 3: 1'lik bir doz oranı düşünülebilir (yani, deferoksamin dozunun sayısal olaraküçte biri olan deferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Bununla birlikte, bu doz önerisi klinikçalışmalarda prospektif olarak deerlendirilmemiştir.

Buna ek olarak, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalıına sahip karacier demir konsantrasyonu >7 mg Fe / g ka olan hastalarda, deferasiroks vücuttaki toplam demiri dispersiyonhaline getirilebilir. Ortalama olarak karacier demir konsantrasyonu, deferasiroks dispersiyonlutabletlerle (başlangıç dozu 10 mg / kg / gün) 3,80 mg Fe / g ka azalmıştır ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda 0,38 mg Fe / g ka artmıştır (p <0,001). Deferasiroks dispersiyonlu tabletlerle(başlangıç dozu 10 mg / kg / gün) ortalama olarak serum ferritin 222,0 mikrogram / l oranındaazaldı ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram / l artmıştır (p <0.001).

Transfüzyonel hemosideroz ile 2 ila 6 yaş arasındaki 267 çocuun deferasiroks aldıı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2-6 yaş arasındaki pediatrik hastalarda OXFET®'in güvenlilik ve tolerabiliteprofilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktu (% 3,1) serum kreatinin düzeyinde% 33'ünüstünde ve üst sınırın üstünde olan artış (% 3,1) ve alanine aminotransferazın (ALT) üstten 5kattan fazla yükselmesi de dahil olmak üzere, yetişkin ve yaşlı pediyatrik popülasyonun genelerişkisiyle karşılaştırıldıında Normalin sınırı (% 4,3). ALT ve aspartat aminotransferazdaki tekliolaylar, çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla% 20,0 ve % 8,3'ünde bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda daılabilen tabletlerin, güvenliliinin deerlendirildii bir çalışmada, transfüzyona balı talasemisi veya miyeleodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediyatrik hastaya, 24 hafta tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda daılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, transfüzyona balı olmayan talasemi sendromları ve demir aşırı yükü olan hastalarda deferasiroks suda daılabilen tablet ile tedavideerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks suda daılabilen tablet rejiminin (5 ve 10mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ile eşlenen plasebonun (56 hasta) etkililiikarşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililikparametresi karacier demir konsantrasyonunda (KDK) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göremeydana gelen deişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrekarasında serum ferritinindeki deişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda, deferasiroks sudadaılabilen tablet toplam vücut demir göstergelerinde azalmalara yol açmıştır. Ortalamadakaracier demir konsantrasyonu deferasiroks suda daılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda(başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasiroks suda daılabilentablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 mikrogram/L azalırken,plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır (p<0,001).

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda daılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tabletformülasyonu (360 mg dozda), açlık koşullarında plazma konsantrasyon zaman erisinin (EAA)altındaki ortalama bölgeye göre deferasiroks daılabilir tabletlere (500 mg dozuna) eşdeerdir.Cmaks% 30 arttı (% 90 CI:% 20,3 -% 40,0); Bununla birlikte, klinik bir maruziyet / yanıt analizi,böyle bir artışın klinik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır.

Emilim:

Deferasirox (suda daılabilir tablet formülasyonu) yaklaşık 1,5 ila 4 saat arasındaki maksimum plazma konsantrasyonuna (tmaks) ortalama süre ile oral uygulama sonrasında emilir.Deferasiroksun (suda daılabilir tablet formülasyonu) mutlak biyoyararlanımı (EAA), intravenözbir dozla karşılaştırıldıında yaklaşık % 70'tir. Film kaplı tablet formülasyonunun mutlakbiyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplı tabletlerin biyoyararlanımı daılabilirtabletlere kıyasla % 36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin salıklı gönüllülere açlık koşullarında ve az yalı (ya içerii <10% kalori) ya da yüksek ya (ya içerii> kalori içerii>% 50) olan yemek yeme testi çalışması, EAA veCmaks, az yalı bir yemekten sonra hafifçe azaldı (sırasıyla% 11 ve% 16). Yüksek yalı biryemekten sonra EAA ve Cmaks arttı (sırasıyla% 18 ve% 29). Formülasyondaki deişiklie balıolarak ve yüksek yalı bir öün etkisinden dolayı Cmaks'teki artışlar katkı salayabilir ve bunedenle film kaplı tabletlerin boş bir karnında veya hafif bir yemekle alınması önerilir.

Daılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) balanır; deferasiroksun daılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14 litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolaı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacaı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların barsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Deferasiroksun ana metabolikyolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafındangerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılııyla gerçekleşen (oksidatif)metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık %8'i) gözükmektedir. Hidroksiüre, deferasiroksmetabolizmasını in vitro inhibe etmez. Deferasiroks enterohepatik döngüye urar. Salıklıgönüllülerle yapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanmasıdeferasiroks maruziyetinde (EAA) % 45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i).Eliminasyon yarılanma-ömrü (t

12

) ortalama 8-16 saat arasında deişmektedir. Deferasiroksunsafrayla atılmasında MRP2 ve MXR taşıyıcılar (BCRP) rol alır.

Dorusallık/dorusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks ve EAA 0-24saat deerleri dozla yaklaşık olarak lineer balantılı şekilde artar. Çoul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür.

BubelgemK imza ile imzalanmıştır;