Belge Dogu^ls^kseiⁱⁿin^^a^ha^aö}n„et^eslⁿ4lllll^k!ffllⁱ'^pl'^aselo^^ont^roi^lüçft^ışmw^alas4^ay4öv^streıijffi-emⁱtb^tir.Uygulama şekli:

DUXALTA®, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsaktaçözünen) kaplamayı etkileyebilir. DUXALTA® öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. DUXALTA® ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalardakullanılmamalıdır (kreatinin klirensi < 30 mL/dakika; bkz. Bölüm 4.3).

DUXALTA®, herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik Popülasyon:

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1).

Duloksetinin 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalardaki genel anksiyete bozukluğunun tedavisi için güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'detanımlanmaktadır.

Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisi için güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta veya genel anksiyetebozukluğunda DUXALTA® günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özeldikkat gösterilmelidir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi aniden kesilmemelidir. DUXALTA® ile tedaviye son verilirken yoksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta içinde azaltılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolereedilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesidüşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DUXALTA®'dan monoamin oksidaz inhibitörüne geçiya da monoamin oksidaz inhibitöründen DUXALTA®'ya geçi

ş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DUXALTA® tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DUXALTA® tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamakiçin en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Aşırı duyarlılık: DUXALTA®, duloksetine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri: Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarlaciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği: DUXALTA®, karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.2).

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin: DUXALTA® ile fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetininplazma konsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Kontrol edilemeyen hipertansiyon: Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda DUXALTA® ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8).

Ciddi böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUyarılar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarmm, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenleözellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya dakesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibibeklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerekailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir._

Mani ve nöbetler

DUXALTA® mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Midriyazis

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da risk altındaki akut dar açılı glokom hastalarına DUXALTA® reçete edilirken dikkatliolunmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin noradrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansif krizvakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle,özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olanhastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncındaBelge Dcartışlaıco dudusumuı uYıkötülef«bilec«k!3k02hastalarda Beigdikkatlıeesiıhikullanılmaltdjri.tr/saDiutok-setiinmetabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da kademeli olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonuolan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klirens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ciddi böbrekyetmezliği olan hastalar için Bölüm 4.3'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalara ait bilgiler için ise Bölüm 4.2'ye bakınız.

Serotonin Sendromu

Diğer serotonerjik ajanlarla birlikte olduğu gibi, özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI'lar, SNRI trisiklik antidepresanlar ya da triptanlar dâhil), MAOİ'leri gibi serotoninmetabolizmasını bozan ajanlarla ya da antipsikotikler veya serotonerjik nörotransmittersistemlere etki edebilen diğer dopamin antagonistleri ile birlikte duloksetin tedavisiyle hayatıtehdit edici potansiyeli olabilen serotonin sendromu meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve4.5).

Serotonin sendromu semptomları mental durum değişikliklerini (örn. ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örn. taşikardi, düzensiz kan basıncı,hipertermi), nöromusküler anormalliklari (hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veyagastrointestinal semptomları (örn. bulantı, kusma, diyare) içerebilir.

Eğer serotonerjik ve/veya dopaminerjik nörotransmitter sisteme klinik etkisi kanıtlanmış diğer serotonerjik ajanlar ile birlikte eş zamanlı duloksetin tedavisi yapılıyorsa, özellikle tedavibaşlangıcı ve doz artışları süresince hastanın dikkatli takibi önerilir.

Sarı kantaron

DUXALTA®'nın sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içeren bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu: Depresyon; intihar düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu riskanlamlı remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla birsürede gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakından izlenmelidir. Geneldeklinik deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

DUXALTA®'nın reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Bunedenle majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde alınan aynı önlemler, diğerpsikiyatrik bozuklukları olan hastaların tedavilerinde de alınmalıdır.

İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük riskaltında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrikbozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmalarının meta analizi,plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanlarla birlikte intihar davranışında 25 yaş altındakihastalarda artış riski olduğunu göstermiştir.

Duloksetin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikletedavinin başlangıcında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskteolanların yakın takibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarakkötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğundagözlenmesi konusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinin başlangıcında izole intihar düşüncesi vedavranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi için risk faktörleri konusunda yukarıyabakınız. Hekimler üzüntülü düşünceler ve duyguları bildirmeleri için hastaları teşviketmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

DUXALTA® çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarakagresyon, muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedaviedilen çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinikihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkmasıaçısından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde büyüme,olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir (bkz.Bölüm 4.8).

Hemoraji

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve duloksetin dâhil serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanamaanormallikleri rapor edilmiştir. Duloksetin, postpartum hemoraji riskini artırabilir (bkz.Bölüm 4.6). Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbi ilaçlar (örn,NSAİİ'ler veya asetil salisilik asit (ASA)) kullanan hastalarda ve bilinen kanama yatkınlığıolan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi

Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dâhil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna(SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yakın zamanda sıvıdengesindeki değişiklik öyküsü olan veya sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan birdurumla karşılaşan yaşlılarda görülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerletedavi edilen hastalar gibi yüksek hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRIve SNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve dozazaltma hızının dâhil olduğu birçok faktöre bağlı olabilir.

En yaygın rapor edilen reaksiyonlar Bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilkbirkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtiler yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadirgörülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafta içindedüzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavikesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göreazaltılır (bkz Bölüm 4.2).

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu ve genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedaviederken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Akatizi / psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydanagelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verebilir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNA, MDB, GAB ve strese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımındansakınılmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dâhil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çoğu,tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıklı olarakhepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalardaduloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Cinsel işlev bozukluğu

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)'lar / serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)'lar cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (bkz. Bölüm4.8). SSRI/SNRI'ların kesilmesine rağmen semptomların devam ettiği, uzun süren cinsel işlevbozukluğuna ilişkin raporlar bulunmaktadır.

Şeker kürecikleri

DUXALTA®, yardımcı madde olarak şeker kürecikleri içermektedir. Şeker kürecikleri, sukroz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veyasukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ): Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içindetedaviyi bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarıömrü nedeniyle, DUXALTA®'yı bıraktıktan sonra ve MAOİ'ye başlamadan önce en az 5 günara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

DÜXALTA®'nm moklobemid gibi seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Linezolid antibiyotiği geri dönüşümlü bir seçici olmayanMAOİ'dir ve DUXALTA® ile tedavi edilen hastaya verilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri: CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dâhil olduğu için duloksetinin CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksekkonsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (gündetek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klirensini %77 azaltırken EAAo-ı'yı 6 katartırır. Bu nedenle DUXALTA® fluvoksamin gibi CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

MSS ilaçları: Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ait risk bu bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodiazepinler, morfinomimetikler, antipsikotikler,fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dâhil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerlebirlikte DUXALTA® kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonerjik ajanlar: Nadir vakalarda SSRI/SNRI'lar ile birlikte serotonerjik ajanları kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. DUXALTA® SSRI'lar, SNRI'lar gibiserotonerjik ajanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar, moklobemidveya linezolid gibi MAOİ'ler, sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)),tramadol, petidin, triptofan ve triptanları içeren 5-hidroksitriptamin reseptör agonistleri ilebirlikte kullanıldığında dikkatli olunması önerilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler: CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile birlikte kullanıldığında anlamlı olarak etkilenmemiştir.

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler: Duloksetin CYP2D6'nın orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek dozdesipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Duloksetin ile(günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu%71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlamasıönerilmemektedir. DUXALTA®, ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle(risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birliktekullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olanürünlerle dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar:

In vitroin vivo

ilaç etkileşimçalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar: Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riskipotansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetinuygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durumkoşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinlebirlikte kullanılması, başİMgiçgüvdeğeii'onigör

2

e iielNR^tır.ya da R veya S-varfarininfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasitler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasitler veya duloksetinin famotidin ile birliktekullanımmın duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlereoranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Doktorun tavsiye ettiği uygun doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, duloksetinin sistemik maruziyetseviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesinin maksimum klinik maruziyete göre daha düşükolduğunu göstermiştir.

İki geniş gözlemsel çalışma, genel olarak majör konjenital malformasyon riskinin arttığını göstermemektedir (birinci trimesterde duloksetine maruz kalan 2.500 kişiyi içeren ABD'denbir çalışma ve birinci trimesterde duloksetine maruz kalan 1.500 kişiyi içeren AB'den birçalışma). Kardiyak malformasyonlar gibi spesifik malformasyonlar üzerine yapılan analizler,kesin olmayan sonuçlar göstermektedir.

AB çalışmasında, gebeliğin sonlarında duloksetine maruziyet (gebeliğin 20. haftasından doğuma kadar herhangi bir zamanda) artmış erken doğum riski ile ilişkilendirilmiştir (2 kattanaz, gebeliğin geç dönemlerinde duloksetin ile tedavi edilen her 100 kadında yaklaşık 6 ilaveerken doğuma karşılık gelir). Çoğunluğu gebeliğin 35 ile 36. haftaları arasında meydanagelmiştir. Bu ilişki ABD çalışmasında görülmemiştir.

ABD çalışması gözlemsel verileri, doğumdan önceki ay içerisinde duloksetine maruz kalınmasının, doğum sonrası kanama riskini artırdığına (2 kattan az) dair kanıt sağlamıştır.

Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRI'ların özellikle geç gebelikte kullanımı sonucu yeni doğanda persistan pulmoner hipertansiyon riskini artırabileceğini göstermektedir. Yenidoğanda persistan pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışma

yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotonin geri

1111

.«BiJ belge,^Yenli e'lektronik imza.iJe imzalanmıştır.

alım inhibisyonu) a^{rdı e}aⁱSemez.ıp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, doğuma yakın dönemde maternal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilmesemptomları hipotoni, tremor, jitteriness, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleriiçerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç gündemeydana gelir.

Üçüncü trimesterin sonlarında duloksetin veya diğer SNRI ya da SSRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektirenkomplikasyonlar gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

DUXALTA®, fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerin potansiyel yararlardan fazla olduğu durumlarda gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen laktasyon dönemindeki 6 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin anne sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük bebek dozumaternal dozun (mg/kg bazında) yaklaşık %0,14'ü kadardır. (bkz. Bölüm 5.2). Bebeklerdeduloksetinin güvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DUXALTA® kullanımıönerilmemektedir,

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan ve çocuklarını sütten kesmek üzere seçilmiş 6 emziren kadında duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Bu kadınlara 3,5 gün süreyle günde ikikez 40 mg duloksetin verilmiştir. Anne sütünde ölçülen en yüksek konsantrasyon dozlamadanmedyan 3 saat sonra ölçülmüştür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememiştir. Budozda, anne sütündeki duloksetin miktarı yaklaşık olarak 7 mcg/kg/gün; tahmini günlük infantdozu, maternal dozun %1'inden daha az, yaklaşık olarak 2 mcg/kg/gün'dür. Duloksetinmetabolitlerinin anne sütündeki varlığı incelenmemiştir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında duloksetinin erkeklerin fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır ve kadınlar üzerindeki etkisi sadece maternal toksisiteye neden olan dozlardabelirgindir,

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (adolesanlara, mg/m² temelinde önerilen azami insan dozunun 3 katı) oral olarakuygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DUXALTA® kullanımında sedasyon ve baş dönmesi görülebilir. Hastalar sedasyon ya da başdönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanımı gibi potansiyel tehlikeli işlerdenkaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonlarınçoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavidevam ettikçe azalır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı endikasycnu için - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, somnolans, iştah azalması, kabızlık, hiperhidrozve ağız kuruluğudur.

Fibromiyalji endikasycnu için - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah azalması, hiperhidroz veajitasyondur.

Osteoartrite bağlı kronik ağrı endikasycnu için - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, yorgunluk, kabızlık, ağız kuruluğu, uykusuzluk,somnolans ve baş dönmesidir.

Kronik bel ağrısı endikasycnu için - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, baş dönmesi veyorgunluktur,

b. Advers reaksiyonların özeti

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve spontan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.

Advers reaksiycnlar

Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <

17000Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir) Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersizsendromu)⁶

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, ancrmal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi^5,7, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, oryantasyonbozukluğu, apati

Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi

Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, diskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi

Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikcmctor rahatsızlık⁶, ekstrapiramidal semptomlar⁶

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus¹

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, çoğunlukla atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kan basıncı artışı³, yüz kızarması

Yaygın olmayan: Senkop², hipertansiyon^3,7, ortostatik hipotansiyon², periferal soğukluk Seyrek: Hipertansif kriz^3,6

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme

Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı¹⁰, eozinofilik pnömoni⁶

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastrit, disfaji

Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu, mikroskobik kolit⁹

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit³, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz), akut karaciğer hasarıSeyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terlemede artış, döküntü

Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık

reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

Çok seyrek: Kutanöz vaskülit

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesiSeyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi

Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu, testiküler

ağrı

Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi, postpartum hemoraji⁶

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Düşmeler⁸, yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁷, anormal hissetme, soğuk hissetme, susama, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, yürüme güçlüğü

Araştırmalar

Yaygın: Kilo azalması

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı

¹ Konvülziyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.

² Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.

³ Bkz Bölüm 4.4.

⁴ Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlıkvakaları rapor edilmiştir.

⁵ Duloksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesive intihar davranışları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

⁶ Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebokontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

⁷ Plasebodan istatistiksel olarak anlamlı değil

⁸ Düşmeler yaşlılarda daha yaygın görülmüştür (>65 yaş)

⁹ Tahmin edilen sıklık tüm klinik araştırma verilerine dayanmaktadır.

¹⁰ Tahmin edilen sıklık plasebo-kontrollü klinik araştırma verilerine dayanmaktadır.

c. Seçili advers reaksiyonların tanımı

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi veya özellikle başta elektrik şokuna benzer hislerdâhil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans,ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı, miyalji, iritabilite, diyare,hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış, olabilir. Bu nedenle duloksetinle

' 'Bu Derge, güvenli eleKtroniK ımza'ife ımzaTanmfştır.

Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.HbA1c düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Buçalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutinbakım yapılan hastalarda HbA1c de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinletedavi edilen grupta %0,3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerindeve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakımyapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasındaQT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklikgözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, 7 ila 17 yaşlarında majör depresif bozukluğu olan toplam 509 pediyatrik hasta ve 7 ila 17 yaşlarında genel anksiyete bozukluğu olan toplam 241 pediyatrik hastaduloksetin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak, çocuklarda ve ergenlerde duloksetinin adversreaksiyon profili yetişkinlerde görülene benzerdir.

Yürütülen klinik çalışmalarda ilk olarak duloksetin koluna randomize edilen toplam 467 pediyatrik hasta, 10 haftada plasebo ile tedavi edilen 353 hastadaki ortalama 0,9 kg artış ilekıyaslandığında ortalama 0,1 kg kilo kaybı yaşamıştır. Sonradan, 4 ila 6 aydan fazla biruzatma döneminde ortalama sayıdaki hasta, yaş- ve cinsiyet- eşleşmesinden elde edilenpopülasyon verilerine göre beklenen başlangıç kilo persentili doğrultusunda iyileşme eğilimigöstermiştir.

Duloksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, 9 aylık çalışmalarda boy persentilinde %1'lik genel ortalama düşüş (7-11 yaşlarındaki çocuklarda %2'lik düşüş ve 12-17yaşlarındaki ergenlerde %0,3'lük artış) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı ölümlermeydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da diğer tıbbiürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma vetaşikardidir.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse

birlikte önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Aktif kömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksekhacim dağılımı ve zorlu diürezi olduğu için hemoperfüzyon ve kan değişimi perfüzyonunyararlı olma olasılığı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serctcnin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur, Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjikve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalininekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetininağrı inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarınınpotansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3,158 hastada (1,285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır.Duloksetinin önerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğuolan ayaktan tedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollüsabit doz akut çalışmalarının 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mggünlük dozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozukluğu olanhastalarda yapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasınıntoplam beşinde gösterilmiştir.

Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatiksemptomları dâhil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızlarıaçısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı istatistikselolarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük biroranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dâhil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay dahakullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ilekarşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsınönlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0,004). 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29'dur.

52 haftalık plasebo-kontroi^ eşift-kari (âedavidfiz;nük8fidenışMDB'si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekildeuzun semptomsuz bir dönem (p<0,001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevapvermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilenhastaların %14,4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33,1'inde depresif belirtilerin(P<0,001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalardaHAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlıhastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerlekarşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan eldeedilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunmasıönerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olanyetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

Duloksetin, plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğügibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları daplaseboyla karşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin, HAM-Atotal skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçlarıgöstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada, 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek dozduloksetin 60 mg - 120 mg, relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0,001)relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps insidansı, duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 30-120 mg'ın (esnek dozlama) etkililiği, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla duloksetin iletedavi edilen hastalar için HAM-A total skorundaki istatiksel olarak anlamlı gelişmeyigösteren bir çalışmada değerlendirilmiştir. Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalardagünde tek doz duloksetin 30-120 mg'ın etkililik ve güvenliliği genç yetişkin hastalarınçalışmalarında görülenlerle benzerdir. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olanyaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle popülasyonda bu dozunkullanımında dikkatli olunması önerilir,

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş)yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarındagösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalarçıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasındabelirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır.Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile tedavi edilen, hastaların %40'ında en az %30®aifF"azaldıSı beiiTtiimlşti^'^'En, az %50 ağrı azaltımına karşıgelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26 dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp

yaşamaması açısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinikcevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60 günlük tedavi süresince ağrıda%30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg'la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa AğrıEnvanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

Duloksetin 7 yaş altındaki hastalarda çalışılmamıştır.

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaş arasında 800 pediyatrik hastada iki adet randomize, çift-kör, paralel klinik çalışma gerçekleştirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Bu ikiçalışma altı aylık kontrollü uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo ve aktif(fluoksetin) kontrollü akut fazı içermektedir. Duloksetin (30-120 mg) de aktif kontrol kolu da(fluoksetin 20-40 mg) Revize Edilmiş Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki(Childhood Depression Rating Scale - Revised /CDRS-R) başlangıçtan bitişe kadar olandeğişikliklere göre istatistiki olarak plasebodan ayrılmamıştır. Fluoksetinle tedavi edilenlerlekıyaslandığında duloksetin alan hastalarda advers reaksiyonlar nedeniyle, çoğunlukla bulantınedeniyle, tedaviye devam etmeme daha fazla görülmüştür. 10 haftalık akut tedavi dönemindeintihar davranışları bildirilmiştir (duloksetin 0/333 [%0], fluoksetin 2/225 [%0,9], plasebo1/220 [%0,5]). Çalışmanın 36 haftalık toplam süresi boyunca, ilk olarak duloksetin kolunarandomize edilmiş 333 hastanın 6'sı ve ilk olarak fluoksetin koluna randomize edilmiş 225hastanın 3'ü intihar davranışları yaşamıştır (maruziyete göre ayarlanmış insidans yılda hastabaşına duloksetin için 0,039, fluoksetin için 0,026 olaydır). Ek olarak, plasebodan duloksetinegeçirilen bir hasta duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 7 ila 17 yaşlarındaki genel anksiyete bozukluğu olan 272 hastada yapılmıştır. Bu çalışma 18 haftalık uzatma tedavi döneminintakip ettiği 10 haftalık plasebo kontrollü akut fazı içermektedir. 30 mg'dan 60 mg'a yavaş dozyükselmesine izin vermek için esnek doz rejimi bu çalışmada kullanılmıştır. Tedavinin 10.haftasından sonra GAB için PARS şiddet skoruyla hesaplandığı gibi (2.7 noktalarınınduloksetin ve plasebo arasındaki ortalama farkı [%95 CI 1,3-4,0]) duloksetinle tedavi GABsemptomlarında istatiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir. Etkinindevamı değerlendirilmemiştir. 10 haftalık akut tedavi fazı süresince, duloksetin ve plasebogrupları arasındaki advers olaylar nedeniyle ilacın bırakılmasında istatiksel olarak anlamlı birfarklılık yoktur. Akut fazdan sonra plasebodan duloksetine geçirilen iki hasta, uzatma dönemisüresince duloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır. Bu yaş grubunda toplamfayda/risk üzerinde bir sonuç tespit edilmemiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Juvenil primer fibromiyalji sendromlu (JPFS) pediyatrik hastalarda duloksetin ile tedavi edilen grubun, primer etkililik ölçümü için plasebo grubundan ayrılmadığı tek bir çalışmayapılmıştır. Bu nedenle, bu pediyatrik hasta popülasyonunda etkililik kanıtı yoktur.Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel duloksetin çalışması, JPFS'li 13 ila 18 yaşlarıarasındaki 184 ergende (ortalama yaş 15,53) yapılmıştır. Çalışma, hastaların 30 mg/60 mgduloksetine veya günlük plaseboya randomize edildiği 13 haftalık bir kör periyoduiçermektedir. Duloksetin, Kısa Ağrı Envanteri (BPI) ortalama ağrı skorunun başlangıç noktasıolan primer sonuç ölçüsü ile ölçülen, ağrıyı azaltmada etkililik göstermemiştir. En küçük

Bd8.D.6B'd8

fls!8k-ibeti"

30/60 mg grubunda -1,62 iken plasebo grubunda -0,97 olmuştur (p = 0,052). Bu çalışmanın güvenlilik sonuçları, duloksetinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetininfarmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CY^2D6 metabolizasyonudurumuna bağlı olarak denekler arası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

:

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçensüreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerinklinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım

:

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin, albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğeryetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir.CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarakaraştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğubilgisini vermektedir.

Eliminasyon

:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klirensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir.Oral dozdan sonra görünen plazma klirensi 33-261 L/sa (ort.101 L/sa) arasında değişmektedir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klirensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klirens aralığındaki örtüşme nedeniyle cinsiyetebağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini gerektirmez.

^Yaş: Bu belge

Belge DtGenç veıya|li5(k&:dı'nlardaJ(^65Qya|) 3farffiakokineiikeflark}ıliklaptıtespitvedilımi(ş>tii's£(EAAk-%25 daha yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun) ancak değişikliklerin boyutu doz ayarlamasını

gerektirmemektedir. Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği:

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin Cmaks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrekyetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalardaduloksetinin görünür plazma klirensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2,3 kat uzun veEAA 3,7 kat yüksektir,

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler:

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonlarıplazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündekiduloksetin miktarı yaklaşık 7 mikrogram/gün'dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğinietkilememektedir,

Pediyatrik popülasyon:

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda günde bir defa oral olarak uygulanan 20 ila 120 mg doz rejimi sonrasında 3 çalışmanın verilerine dayalıpopülasyon modelleme analizi kullanılarak duloksetinin farmakokinetik profili karakterizeedilmiştir. Model pediyatrik hastalarda duloksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonununçoğunlukla yetişkin hastalarda gözlenen konsantrasyon aralığında olacağını öngörmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisibilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144mg/kg/gün) hepatoselüler adenomaların ve karsinomaların insidansında artış meydanagelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarakdeğerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda maternal yiyecek alımında ve vücut ağırlığında düşme, östrussiklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyetdüzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğutahmin edilmektedir. Tavşgpia|d,%üyeapilâ&oıemfe£iyotfâksi§ite. çalışmasında maksimum klinikBelge Dcmaiuziyetinw(EAA^oUaitfnda?Fy§laBS3si§temik miruzfyet Acdüzeylerinderkiyüksekagiiinsidatostakardiyovasküler ve iskelet malformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarının

yüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinikmaruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

Genç sıçanlarda 45 mg/kg/gün kullanılarak yapılan çalışmalarda, nörodavranış ile birlikte vücut ağırlığı ve yemek tüketiminde belirgin azalma, hepatik enzim indüksiyonu vehepatoselüler vaküolasyon üzerinde geçici etkiler görülmüştür. Genç sıçanlarda duloksetiningenel toksisite profili erişkin sıçanlardaki ile benzerdir. Advers etki görülmeme limiti 20mg/kg/gün'dür,

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Baz şeker veya temel şeker [sukroz ihtiva eder],

Şeker tozu [sukroz ihtiva eder],

PVPK (30),

HPMC E5,

Mısır Nişastası,

Demineralize su,

Polisorbat 80 (Tween 80),

Poliplasdon-XL (Krospovidon),

Hipromelloz (HPMC 6 CPS),

Talk,

Hipromelloz ASMF,

Trietil sitrat,

İzopropil alkol,

Metilen klorür,

Jelatin (sığır jelatini),

Titanyum dioksit,

İndigo karmin

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/PVC-PVDC blisterde, 28 kapsül. Kapsüller, her bir blister boşluğuna bir kapsül olmak üzere perforajlı olarak ambalajlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Belge D(Kulfaritim^amYş'^olknüVü^öfef^ayaFatift°^teryalle?'Tibbip Âtııiaifn^Köntfoiü- gröneimeiiğf'^ve

'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne' uygun olarak imha edilmelidir,

7. RUHSAT SAHIBI

Ali Raif İlaç San. A.Ş. Yeşilce MahallesiDoğa Sokak No: 434418 Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI:

2015/732

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 08.09.2015 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: