Kaletra 200 Mg/50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KALETRA 200 mg/50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablet, 50 mg ritonavir ve 200 mg lopinavir içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kırmızı renklidir. 'Abbott' logosu ve “AL” harfleri basılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

KALETRA, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine olarak erişkinlerde, adölesanlarda ve 2 yaşın üzerindeki çocuklarda HIV-1 (insan immun yetmezlik virüsü) enfeksiyonu tedavisi içinendikedir.

HIV-1 enfeksiyonlu proteaz inhibitörü (PI) tedavisi almış (tecrübeli) hastalarda KALETRA seçimi, bireysel viral direnç testine ve hastanın tedavi geçmişine göre belirlenmelidir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

KALETRA, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmelidir. KALETRA, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı ya da ezilmemelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin ve adölesanlar:

KALETRA için önerilen standart doz, günde iki kez yemekle birlikte ya da tek başına alınan 400/100 mg'dır (2 adet 200/50 mg tablet).

Yetişkin hastalarda, günlük tek dozun hastanın kontrol altında tutulabilmesi için gerekli görüldüğü durumlarda, KALETRA günde bir kez yemekle birlikte ya da tek başına 800/200 mg(4 adet 200/50 mg tablet) olarak uygulanabilir.

Günde tek doz kullanım, çok az sayıda PI ilişkili mutasyona sahip hastalarla sınırlandırılmalıdır (klinik araştırma sonuçlarına göre, 3'ten az PI mutasyonu; popülasyonun detaylı tanımı içinbölüm 5.1'e bkz.). Önerilen standart günde iki doz kullanımı ile karşılaştırıldığında, daha düşükvirolojik baskılamanın sürdürülebilirliği (bkz. Bölüm 5.1) ve daha yüksek diyare riski (bkz.Bölüm 4.8) göz önüne alınmalıdır.

KALETRA günlük tek doz uygulandığında, karbamazepin, fenobarbital ya da fenitoin ile kombinasyon olarak kullanılmamalıdır.

Eş zamanlı tedavi:

Omeprazol ve Ranitidin ile kullanım

Lopinavir/ritonavir tableti (KALETRA) asit azaltıcı ajanlar (omeprazol ve ranitidin) ile doz azaltılmadan kombine edilebilir.

Efavirenz veya Nevirapin ile kullanım

Efavirenz veya nevirapin ile kombine tedavide lopinavir duyarlılığının azalmasının klinik olarak şüpheli (geçmiş tedaviler ve laboratuvar kanıtlarına göre) olduğu yerde KALETRA dozugünde 2 kez (örn., iki kez 200/50 mg tablet ve bir kez 100/25 mg tablet) 500/125 mg olarakkullanılabilir.

KALETRA efavirenz ve nevirapin ile kombinasyonda, günlük tek doz olarak uygulanmamalıdır.

Uygulama şekli:

KALETRA oral yolla alınır, tabletler bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir. KALETRA yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavir maruziyetinde ortalama %30'luk bir artış gözlemlenmiştir ama bunun klinik bir anlamı olmasıbeklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin verilermevcut değildir. KALETRA bu hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Böbrek yetmezliği:

Lopinavir ve ritonavirin böbreklerde klirensinin ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. KALETRA şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması gerekir (bkz. Bölüm 4.4). Böbrekyetmezliği olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları beklenmez. Çünkü lopinavir veritonavir yüksek derecede protein bağlayıcıdır, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemliderecede uzaklaştırılması pek mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon (2 yaş ve üstü):

KALETRA'nın yetişkin dozu (günde iki defa 400/100 mg), 40 kg veya üstündeki çocuklarda veya Vücut Yüzey Alanı (BSA) 1,4 m² veya daha büyük olan çocuklarda kullanılabilir. Vücutağırlığı 40 kg veya BSA 0,5 ila 1,4 m² arasında olan ve tablet yutabilen çocuklar için lütfenaşağıdaki doz tablosuna bakınız. Ritonavir ve lopinavir Oral Solüsyon, tablet yutamayan

çocuklar için uygundur. Halihazırda mevcut sınırlı verilere dayanarak, KALETRA pediyatrik hastalarda günde bir kez kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Aşağıdaki tablo ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tabletlerin BSA'ya dayanan doz talimatlarını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınmayan ve BSA'ya dayanan pediyatrik doztalimatı

Vücut Yüzey Alanı*(m2) Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı > 0,5 ila < 0,9 2 tablet (200/50 mg) > 0,9 ila < 1,4 3 tablet (300/75 mg) > 1,4 4 tablet (400/100 mg) *Vücut yüzeyi aşağıdaki denklemden hesaplanır: BSA(m2)= V [Boy (cm) x Ağırlık (kg)] / 3600

Eş zamanlı tedavi:Efavirenz ve nevirapin

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve BSA'ya dayanan pediyatrik doz talimatı

Vücut Yüzey Alanı (m2) Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı > 0,5 ila < 0,8 2 tablet (200/50 mg) > 0,8 ila < 1,2 3 tablet (300/75 mg) > 1,2 ila <1,4 4 tablet (400/100 mg) > 1,4 5 tablet (500/125 mg)

Aşağıdaki tablo ritonavir ve lopinavir 100/25mg tabletlerin vücut ağırlığına göre doz talimatlarını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınmayan ve vücut ağırlığına dayanan pediyatrik doz talimatı Ağırlık (kg) Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25mg tablet sayısı 7 ila < 15 kg Tabletler tavsiye edilmemektedir. Oral solüsyon kullanınız. 15 ila 25 kg 2 >25 ila 35 kg 3 > 35 kg 4#

# Bu doz için alternatif olarak, daha büyük tablet yutabilenler hastalarda iki kere 200/50 mg tablet kullanılabilir.

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz, nevirapin, nelfınavir veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve vücut ağırlığına dayanan 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

Efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve vücut ağırlığına dayanan pediyatrikdoz talimatı

Ağırlık (kg) Günde iki kere tavsiye edilen ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tablet sayısı 7 ila < 15 kg Tabletler tavsiye edilmemektedir. Oral solüsyon kullanınız. 15 ila 20 kg 2 >20 ila 30 kg 3 > 30 kg ila 45 kg 4# > 45 kg 5

# Bu doz için alternatif olarak, daha büyük tablet yutabilenler hastalarda iki kere 200/50 mg tablet kullanılabilir.

2 yaşın altındaki çocuklarda:

2 yaşın altındaki çocuklarda, KALETRA nın güvenlilik ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Mevcut veri Bölüm 5.2'de sunulmaktadır ancak pozoloji önerisi mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak, sıklıkla düşük karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonları gösteren ve beraberinde hastalığı olan veya diğer ilaç tedavileri gören yaşlı hastaların ilaç alımında velopinavir/ritonavirin izlenmesinde gerekli tedbirler alınmalıdır.

Gebelik ve doğum sonrası:

• Gebelik ve doğum sonrasında lopinavir/ritonavir doz ayarlaması gerekli değildir.

• Hamile kadınlarda günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulaması, farmakokinetik veklinik veri yetersizliği sebebiyle önerilmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

KALETRA, lopinavir, ritonavir veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

KALETRA lopinavir ve ritonavir içermektedir ve bunların her ikisi de P450 izoformu olan CYP3A'nın inhibitörleridir. KALETRA; klirens bakımından CYP3A'ya yüksek derecede bağlıolan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkiliolduğu ilaçlar ile birlikte alınmamalıdır. Bu ilaçlar aşağıdaki tabloda verilmektedir:

Lopinavir/ritonavir ile birlikte verilmemesi gereken ilaçlar
İlaç Sınıfı	Birlikte verilmemesi gereken ilaç sınıfı	Rasyonel
Birlikte verilen tıbbi ürün seviyelerinde artış
Alfa1-adrenoreseptör antagonisti	Alfuzosin	Şiddetli hipotansiyona yol açabilecek alfuzosin plazma

		konsantrasyonlarında artış. Alfuzosin ile birliktekullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5).
Antianjinal	Ranolazin	Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlarınpotansiyelinde artışa yolaçabilecek ranolazin plazmakonsantrasyonlarında artış(bkz. Bölüm 4.5).
Antiaritmikler	Amiodaron, dronedaron	Amiodaron ve dronedaron plazma konsantrasyonlarında artış. Bu sebeple, aritmi riskiveya diğer ciddi adversreaksiyonların riskinde artış(bkz. Bölüm 4.5).
Antibiyotikler	Fusidik asit	Fusidik asit plazma konsantrasyonlarında artış.Dermatolojik enfeksiyonlarda fusidik asit ile birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm4.5).
Antikanser ajanlar	Neratinib	Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlarınpotansiyelinde artışa yolaçabilecek neratinib plazmakonsantrasyonlarında artış(bkz. Bölüm 4.5).
	Venetoklaks	Venetoklaks plazma konsantrasyonlarında artış.Doz başlangıcı ve doz artışıfazında tümor lizissendromu riskinde artış(bkz. Bölüm 4.5).
Anti-gut	Kolşisin	Kolşisinin plazma konsantrasyonlarında artış.Renal ve/veya hepatikyetmezliği olan hastalardaciddi ve/veya hayatı tehditedici reaksiyon potansiyeli(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
Antihistaminikler	Astemizol, terfenadin	Astemizol ve terfenadin plazma konsantrasyonlarında artış. Bu sebeple, bu ajanlarabağlı ciddi aritmi riskindeartış (bkz. Bölüm 4.5).

Antipsikotikler/ Nöroleptikler		Lurasidon	Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlarınpotansiyelinde artışa yolaçabilecek lurasidonplazma konsantrasyonlarında artış (bkz. Bölüm 4.5).
		Pimozid	Pimozidin plazma konsantrasyonlarında artış.Bu sebeple, ciddihematolojik anormalliklerinoluşum riski veya buajanlara bağlı diğer ciddiadvers etki oluşumundaartış (bkz. Bölüm 4.5).
		Ketiapin	Komaya yol açabilecek ketiapin plazmakonsantrasyonlarında artış.Ketiapin ile birliktekullanımı kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.5).
Ergot alkaloidleri		Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin	Ergot türevlerinin plazma konsantrasyonlarında artış,vazospazm ve iskemi dahilakut ergot toksisitesine yolaçar (bkz. Bölüm 4.5).
Prokinetik (GI motilite) ajan		Sisaprid	Sisapridin plazma konsantrasyonlarında artış.Bu nedenle, bu ajana bağlıciddi aritmi riskinde artış(bkz. Bölüm 4.5).
Hepatit C virüsü doğrudan etkili antiviraller		Elbasvir/grazoprevir	Alanin transaminaz (ALT) yükselişlerinde artış riski(bkz. Bölüm 4.5).
		Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmaksızınombitasvir/paritaprevir/ritonavir	Paritaprevir plazma konsantrasyonlarında artış;bu sebeple alanintransaminaz (ALT)yükselişlerinde artış riski(bkz. Bölüm 4.5).
Lipid modifiye edici ajanlar	HMG-CoA redüktaz inhibitörleri	Lovastatin, simvastatin	Lovastatin ve simvastatinin plazma konsantrasyonlarında artış: bu nedenle rabdomiyolizdahil miyopati riskindeartış (bkz. Bölüm 4.5).
	Mikrozomal trigliserit transfer proteini	Lomitapid	Lomitapidin plazma konsantrasyonlarında artış(bkz. Bölüm 4.5).

Eşlik eden durumları olan hastalarKaraciğer yetmezliği

Altta yatan önemli karaciğer bozukluğu olan hastalarda, KALETRA'nın güvenlilik ve etkililiği ortaya konulmamıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda KALETRA kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3). Kronik hepatit B ya da C'si olan ve kombine antiretroviral tedavi (CART)gören hastalar şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar bakımındanartmış risk altındadır. Hepatit B ya da C için, eş zamanlı olarak antiviral tedavi alınmasıdurumunda, ilgili ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

Kronik hepatit de dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi süresince karaciğer fonksiyonundaki bozulmanınsıklığı artmaktadır ve standart uygulamaya göre izlenmelidirler. Eğer karaciğer hastalığınınkötüleştiğine dair bir bulgu var ise, bu tür hastalarda tedaviyi bırakma ya da ara vermedüşünülmelidir.

HIV-1 tekil-enfekte hastalarda ve diğer antiretroviral ajanlarla lopinavir/ritonavir tedavisinin başlangıcından 7 gün sonra maruziyet sonrası profilaksi için tedavi gören kişilerde artmışbilirubin seviyeleri ile birlikte olan veya olmayan transaminazlarda artış bildirilmiştir. Bazıvakalarda ciddi hepatik disfonksiyon görülmüştür.

KALETRA ile tedaviye başlamadan önce uygun laboratuvar testleri yapılmalı ve tedavi boyunca hasta yakın takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin böbreklerde klirensinin ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları beklenmez. Lopinavir veritonavir yüksek derecede proteine bağlı oldukları için hemodiyaliz veya periton diyalizi ileönemli derecede uzaklaştırılmaları pek mümkün değildir.

Hemofili

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartroz dahil kanamalarda artış olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalara ilave faktör VIIIverilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devamedilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması aydınlatılmışolmamakla birlikte, nedensel bir ilişki bulunduğu düşünülmektedir. Hemofili hastaları bunedenle kanama artışı olasılığı hakkında bilgilendirilmelidir.

Lipid yükselmeleri

KALETRA tedavisi, total kolesterol ve trigliseritlerin konsantrasyonunda artışlarla sonuçlanır. KALETRA tedavisine başlamadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla kolesterol vetrigliserid testleri yapılmalıdır. Başlangıçta yüksek değerlere sahip ve lipid bozukluğu öyküsüolan hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Yağ düzensizlikleri klinik açıdan uygun olacakşekilde tedavi edilmelidir (HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile potansiyel etkileşimlerhakkında ilave bilgi için bkz. Bölüm 4.5).

Pankreatit

KALETRA alan hastalarda hipertrigliseridemi gelişenler dahil, pankreatit olguları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, pankreatit öyküsü ve/veya pankreatit ile ilişkili diğer tıbbiürünler ile eş zamanlı tedavi öyküsü mevcuttur. Belirgin trigliserit yükselmesi, pankreatitgelişimi için bir risk faktörüdür. İlerlemiş HIV hastalığı olan hastalar artmış trigliserit vepankreatit riskine sahip olabilirler.

Eğer klinik semptomlar (mide bulantısı, kusma, abdominal ağrı) ya da laboratuvar değerlerinde pankreatiti ortaya koyan anormallikler (artmış serum lipaz ya da amilaz değerleri) meydanageliyorsa pankreatit düşünülmelidir. Bu belirti ya da semptomları gösteren hastalardeğerlendirilmelidir ve eğer pankreatit tanısı konmuşsa KALETRA tedavisine ara verilmelidir(bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi

Proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusta alevlenme bildirilmiştir. Bazılarında hiperglisemi şiddetlidir ve bazıvakalarda da ketoasidoz ile ilişkilidir. Birçok hastada, diyabetin ya da hiperglisemi gelişimi ilealakalı ilaçlarla tedavi gerektiren beklenmeyen tıbbi durumlar gözlemlenmiştir.

Yağ redistribüsyonu ve metabolik bozukluklar

HIV hastalarında antiretroviral kombinasyon tedavisi, vücut yağlarının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun dönem sonuçları halen bilinmemektedir.Mekanizma hakkında bilgi henüz tamamlanmamıştır. Viseral lipomatoz ve proteaz inhibitörleri(PI'ler) ile lipoatrofi ve ters nükleozid transkriptaz inhibitörleri (NRTI'ler) ile arasında birbağlantı bulunduğu varsayılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireyselfaktörlerle, antiretroviral tedavinin daha uzun sürmesi gibi ilaçlarla ilgili faktörlerle vemetabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Klinik muayene, yağların yeniden dağılımınınfiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekeriölçümü dikkate alınmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun bir şekilde ele alınmalıdır(bkz. Bölüm 4.8).

İmmun rekonstitusyon inflamatuvar sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlatılması sırasında şiddetli immun yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı birinflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, kombinasyon antiretroviraltedavinin başlamasının ilk birkaç haftası ya da ilk birkaç ayı içinde gözlenmiştir. İlgili örneklersitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir. İnflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekliolduğunda tedavi başlatılmalıdır.

İmmün rekonstitiüsyon durumunda, otoimmun hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) oluştuğu bildirilmiştir ancak başlangıç zamanları çok değişkendir ve tedavininbaşlamasından aylar sonra meydana gelebilirler.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü olduğunun düşünülmesine rağmen (kortikostreoid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immunosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi içeren), özellikle ileri dereceHIV-hastalığı taşıyan veya uzun süre antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalarda

osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklem ağrısı, tutukluk ve hareket etmede zorluk şikayetleri varsa medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir.

PR aralığında uzama

Lopinavir/ritonavirin bazı sağlıklı yetişkin hastaların PR aralığında orta derecede ve semptomatik olmayan uzamaya neden olduğu gösterilmiştir. Lopinavir/ritonavir alan, altındayapısal kalp hastalığı yatan ve önceden var olan iletim sistemi anormallikleri olan hastalardaveya PR aralığını uzattığı bilinen ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda seyrekolarak 2. veya 3. derece atriyoventriküler blok geliştiği bildirilmiştir. KALETRA bu gibihastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi süresince kiloda, kan lipidleri ve glikoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla ilişkili olabilir. Bazıdurumlarda lipid artışı tedavinin etkisine dair bir kanıt olsa da, kilo artışının belirli bir tedaviyleilişkisine dair güçlü bir kanıt mevcut değildir. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde, HIV içinbelirlenmiş tedavi kılavuzları referans olarak alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygunşekilde yönetilmelidir.

Diğer ilaçlar ile etkileşim

KALETRA her ikisi de sitokrom P450 (CYP) izoformu olan CYP3A inhibitörü lopinavir ve ritonavir içermektedir. KALETRA'nın primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilenilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırması olasıdır. Birlikte alınan ilaçların plazmakonsantrasyonlarındaki bu artışlar, terapötik etkileri ve advers olayları arttırabilir ya dauzatabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Proteaz inhibitörleri gibi kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri, bedakulin ile ilişkili advers reaksiyonların görülme riskini potansiyel olarak artırabilecek bedakulin maruziyetinde artışaneden olabilir. Bu sebeple, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin kullanımındankaçınılmalıdır. Ancak sağlanacak faydanın risklerin üzerinde olması durumunda,lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin dikkatli kullanılmalıdır. Daha sık elektrokardiyogramile izlem ve transaminaz izlem tavsiye edilmektedir. (bkz. Bölüm 4.5 ve Bedakulin kısa ürünbilgisi)

Delamanidin CYP3A'nın güçlü bir inhibitörü (lopinavir/ritonavir gibi) ile birlikte alınması, QTc uzamasıyla ilişkili delamanid metabolitine maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle, delamanidve lopinavir/ritonavirin birlikte kullanılması gerektiğinde tüm delamanid tedavisi süresince çoksık EKG izlemi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5 ve Delamanid Kısa Ürün Bilgisi).

Kolşisin ve ritonavir gibi CYP3A'nın güçlü inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit edici ve ölümcül ilaç etkileşimleri raporlanmıştır. Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğuolan hastalarda kolşisin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

KALETRA'nın;

• pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisinde kullanılan tadalafil ile birlikte kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• riosiguat ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• vorapaksar ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• osteo-artiküler enfeksiyonlarda, fusidik asit ile birlikte kullanımı önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.5).

• salmeterol ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

• rivaroksaban ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

KALETRA'nın atorvastatin ile kombinasyonu önerilmemektedir. Eğer atorvastatin kullanımı kesinlikle gerekli ise, atorvastatinin en düşük olası dozu dikkatli bir güvenlilik izlemesi ileberaber uygulanmalıdır. Eğer KALETRA rosuvastatin ile birlikte kullanılıyorsa, aynı zamandatedbir de alınmalı ve azaltılmış dozlar düşünülmelidir. Eğer bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüile tedavi endike ise, pravastatin ya da fluvastatin tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

PDE5 inhibitörlerr.

KALETRA alan erektil disfonksiyon hastalarında, sildenafil ya da tadalafil verildiğinde özellikle dikkat edilmelidir. KALETRA'nın bu ilaçlarla birlikte uygulanmasıylakonsantrasyonlarını önemli derecede arttırması beklenmektedir ve bu durum hipotansiyon,senkop, görsel değişiklikler ve uzamış ereksiyon gibi ilişkili advers olaylar ile sonuçlanabilir(bkz. Bölüm 4.5). Avanafil veya vardenafil ile lopinavir/ritonavirin birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisi için verilensildenafilin KALETRA ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

KALETRA ve QT aralığının uzamasını indüklediği bilinen (klorfeniramin, kinidin, eritromisin, klaritromisin gibi) ilaçların verilmesinde özellikle dikkat edilmelidir. KALETRA, birliktealınan ilaçların konsantrasyonlarını arttırabilir ve bu durum bu ilaçlarla ilişkili kardiyak adversolaylarda artışla sonuçlanabilir. KALETRA ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda kardiyakolaylar bildirilmiştir; bu nedenle, KALETRA'nın potansiyel kardiyak etkileri göz ardı edilemez(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3).

KALETRA'nın rifampisin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. KALETRA ile birlikte verilen rifampisin, lopinavir konsantrasyonlarında büyük düşüşlere neden olur ve bu durumdalopinavirin terapötik etkisini önemli ölçüde azaltabilir. KALETRA'nın daha yüksek bir dozukullanıldığında, lopinavir/ritonavire yeterli maruziyete erişilebilir ama bu durum, karaciğer vegastrointestinal toksisitenin daha yüksek bir riski ile ilişkilidir. Bu nedenle, kesinlikle gerekliolmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

KALETRA ve flutikazonun ya da budesonid ve triamsinolon gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer glukokortikoidlerin birlikte kullanımı, tedavinin potansiyel faydasısistemik kortikosteroid etki riskinden fazla olmadığında tavsiye edilmemektedir (Cushingsendromu ve adrenal supresyon dahil) (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer

KALETRA HIV enfeksiyonu veya AIDS için tedavi edici değildir. KALETRA kullanan kişiler hala enfeksiyon geliştirebilir veya HIV hastalığı ve AIDS ile ilgili diğer rahatsızlıklarıgeçirebilirler.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani aslında "sodyum içermez".

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KALETRA her ikisi de P450 izoformu CYP3A'nın

in vitro

inhibitörleri olan lopinavir ve

ritonavir içermektedir. KALETRA'nın ve primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaç ürünlerinin birlikte alınması, diğer ilacın artmış plazma konsantrasyonları ile sonuçlanabilirve bu da terapötik ve advers reaksiyonları arttırabilir ya da uzatabilir. KALETRA, klinik olarakilgili konsantrasyonlarda CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ya da CYP1A2'yiinhibe etmez (bkz. Bölüm 4.3).

KALETRA'nın

in vivo

olarak kendi metabolizmasını indüklediği ve sitokrom P450 enzimleri (CYP2C9 ve CYP2C19 dahil) ve gluküronidasyon ile metabolize edilen bazı ilaçlarınbiyotransformasyonunu artırdığı gösterilmiştir. Bu durum, azalmış plazma konsantrasyonlarıve birlikte alınan ilaçların etkililiğinin potansiyel olarak azalması ile sonuçlanabilir.

Spesifik olarak beklenen büyüklükte bir etkileşime bağlı ve ciddi advers olaylar için potansiyel kontrendike ilaçlar Bölüm 4.3'te listelenmektedir.

Tüm etkileşim çalışmaları, aksi belirtilmedikçe, 200/50 mg tabletlerden yaklaşık %20 daha az lopinavir maruziyeti sağlayan KALETRA kapsüller kullanılarak yapılmıştır.

Seçilmiş antiretroviraller ve antiretroviral olmayan ilaç ürünleri ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. Bu listenin kapsamlı veya ayrıntılı olmasıamaçlanmamaktadır. İlgili Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

Etkileşim tablosu

KALETRA ve birlikte alınan ilaç ürünleri arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmektedir (artış “|”, azalma “|”, değişiklik olmaması “^”, günde bir kez “QD”, gündeiki kez “BID” ve günde üç kez "TID" olarak gösterilmiştir).

Aksi belirtilmedikçe, aşağıda detayları verilen çalışmalar, lopinavir/ritonavirin tavsiye edilen dozları ile (yani 400/100 mg günde iki kez) yapılmıştır.

Terapötik alana göre birlikteverilen ilaçlar	İlaç düzeylerindeki etkiler EAA, Cmaks, Cmin'deki geometrik ortalamadeğişimi (%) Etkileşim mekanizması	KALETRA ile birlikte kullanım ile ilgili klinik tavsiye
Antiretroviral ajanlar
Ters nükleozid/nükleotid transkriptaz inhibitörler (NRTI)
Stavudin, Lamivudin	Lopinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Abakavir, Zidovudin	Abakavir, Zidovudin: Lopinavir/ritonavir'in gluküronidasyonu arttırmasına bağlı olarak konsantrasyonlar azaltılabilir.	Azalmış abakavir ve zidovudin konsantrasyonlarının klinik önemibilinmemektedir.

Tenofovir disoproksil fumarat(DF), 300 mg QD(245 mg tenofovirdisoproksileeşdeğer)	Tenofovir: EAA: t %32 Cmaks : Cmin : t %51 Lopinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları renal bozukluklarda dahil olacak şekilde tenofovir ileilişkili advers olayları güçlendirebilir.
Ters non-nükleozid transkriptaz inhibitörleri (NNRTI)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir: EAA: i %20Cmaks : i %13Cmin : i %42	Efavirenz ile birlikte alındığında KALETRA'nın dozu günde iki kez500/125 mg'a arttırılmalıdır.KALETRA, efavirenz ile kombineolarak kullanıldığında günde bir kezuygulanmamalıdır.
Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ^ (tek başına alınan 400/100 mg BID'ye göre)
Nevirapin, 200 mg BID	Lopinavir: EAA: i %27Cmaks : i %19Cmin : i %51	Nevirapin ile birlikte alındığında KALETRA'nın dozu günde iki kez500/125 mg'a arttırılmalıdır. KALETRA, nevirapin ile kombine olarak kullanıldığında günde bir kezuygulanmamalıdır.
Etravirin (Lopinavir/ritonavir tablet 400/100 mgBID)	Etravirin: EAA: i %35Cmin: i %45Cmaks: i %30Lopinavir :EAA: ^ Cmin: i %20 Cmaks:	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Rilpivirin (Lopinavir/ritonavir kapsül 400/100 mgBID)	Rilpivirin: EAA: t %52 Cmin: t %74Cmaks: t %29Lopinavir: EAA: ^ Cmin: i %11 Cmaks: (CYP3A enzimlerinin inhibisyonu)	KALETRA'nın rilpivirin ile birlikte kullanılması, rilpivirin plazmakonsantrasyonlarında artışa nedenolabilir; fakat doz ayarlama gereklideğildir.
HIV CCR5-antagonist
Maravirok	Maravirok: EAA: t %295 Cmaks: t %97 Lopinavir/ritonavir'inCYP3A inhibisyonu nedeniile.	Günde iki kez 400 mg/100mg KALETRA ile birlikte kullanımdamaravirok dozu günde iki kez 150mg'a düşürülmelidir.

Integraz İnhibitörü
Raltegravir	Raltegravir EAA: ^ Cmaks : C12: i %30 Lopinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Diğer HIV proteaz inhibitörleri (PI) ile birlikte uygulanması Mevcut tedavi yönergelerine göre, proteaz inhibitörleri ile ikili tedavi genellikle tavsiye edilmemektedir.
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) ya da Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: Amprenavir konsantrasyonları önemli ölçüde azaltılmaktadır.	Daha önce proteaz inhibitörü kullanan hastalarda, fosamprenavirin artmışdozlarının (1400 mg BID)lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID)ile birlikte kullanılması,fosamprenavir/ritonavirin standartdozları ile karşılaştırıldığında virolojiketkililikte artış olmadan kombinasyonrejimleri ile gastrointestinal adversolayların ve trigliserid düzeylerindekiyükselmelerin insidansında artış ilesonuçlanmıştır. Bu ilaçların birlikteuygulanmaları tavsiyeedilmemektedir. Amprenavir ile kombinasyon durumunda KALETRA günde bir kezuygulanmamalıdır.
İndinavir, 600 mg BID	İndinavir: EAA: ^ Cmin: t 3,5-kat Cmaks: i (tek başına 800 mg TID'ye indinavire göre) Lopinavir: ^ (geçmiş karşılaştırmaya göre)	Bu kombinasyon için uygun dozlar, etkililik ve güvenliliğe göre, ortayakonulmamıştır.
Sakinavir 1000 mg BID	Sakinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir: EAA: i %55Cmin: i %70Cmaks: i %47	Bu ilaçların birlikte kullanımı tavsiye edilmez.
Asit azaltıcı ajanlar
Omeprazol (40 mg QD)	Omeprazol: ^ Lopinavir: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir
Ranitidin (150 mg QD)	Ranitidin: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir
Alfai adrenoreseptör antagonistleri

Alfuzosin	Alfuzosin: Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonu nedeniylealfuzosin konsantrasyonlarında artış beklenmektedir.	Hipotansiyon dahil alfuzosin ilişkili toksisite artabileceği için KALETRAve alfuzosinin birlikte kullanılmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) .
Analjezikler
Fentanil	Fentanil: Lopinavir/ritonavir'in CYP3A4 inhibisyonunedeniyle yüksek plazmakonsantrasyonları sebebiyleyan etkilerin artma riski(solunum depresyonu,sedasyon)	Fentanilin KALETRA ile birlikte kullanılması durumunda yan etkilerin(özellikle solunum depresyonu veayrıca sedasyon) dikkatli izlenmesitavsiye edilir.
Antianjinal
Ranolazin	Lopinavir/ritonavir'in CYP3A inhibisyonunedeniyle ranolazininkonsantrasyonlarında artışbeklenmektedir.	KALETRA ve ranolazinin birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Antiaritmikler
Amiodaron, Dronedaron	Amiodaron, Dronedaron: Lopinavir/ritonavirtarafından CYP3A4inhibisyonuna bağlı olarakplazma konsantrasyonlarıarttırılabilir.	Aritmi riskini ya da diğer advers reaksiyonları artırabileceği içinKALETRA'nın amiodaron ya dadronedaron ile birlikte kullanılmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Digoksin	Digoksin: Lopinavir/ritonavirtarafından P-glikoprotein(P-gp) inhibisyonuna bağlıolarak plazmakonsantrasyonlarıarttırılabilir. P-gpindüksiyonu geliştiği içinartmış digoksin düzeyizamanla azalabilir.	KALETRA ve digoksinin birlikte uygulanması durumunda dikkatliolunması, eğer mümkünse digoksinkonsantrasyonlarının terapötik olaraktakibi önerilir. Ritonavirinin P-gpüzerinde akut inhibitör etkisinindigoksin düzeylerini önemli ölçüdearttırması beklendiğinden, digoksinkullanan hastalarda KALETRA'nınreçete edilmesinde özel dikkatedilmelidir. Halihazırda KALETRAalan hastalarda digoksin uygulamasınabaşlanmanın beklenenden daha düşükdigoksin konsantrasyonu artışları ilesonuçlanması mümkündür.

Bepridil, Sistemik Lidokain ve Kinidin	Bepridil, Sistemik Lidokain, Kinidin: Lopinavir/ritonavir ile birlikte alındığındakonsantrasyonlar artabilir.	Dikkat edilmesi ve mümkünse terapötik ilaç konsantrasyonu izlemesitavsiye edilir.
Antibiyotikler
Klaritromisin	Klaritromisin: Lopinavir/ritonavir'inCYP3A inhibisyonuna bağlıolarak klaritromisin EAAdeğerinde orta derecedeartışlar beklenmektedir.	Renal yetmezliği olan hastalar için (CrCL <30 mL/dak) klaritromisinindoz azaltımı düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.4). Hepatik ya da renalfonksiyon bozukluğu olan hastalardaklaritromisinin KALETRA ile birliktekullanımında dikkat edilmelidir.
Antikanser ajanları ve kinaz inhibitörleri
Abemasiklib	Ritonavir tarafından CYP3A'mn inhibe edilmesinedeniyle serumkonsantrasyonlarında artışgörülebilir.	Abemasiklib ile KALETRA'nın eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.Bu iki ilacın eş zamanlı kullanımınınkaçınılmaz olduğu yönündedeğerlendirilmesi durumunda, dozayarlama önerileri için abemasiklibKÜB'üne bakınız. Abemasiklib ileilgili advers reaksiyonları izleyiniz.
Apalutamid	Apalutamid orta dereceli ila güçlü bir CYP3A4indükleyicisidir ve bu durumlopinavir/ritonavirmaruziyetinde azalmaya nedenolabilir. Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3A inhibisyonu nedeniyleapalutamidin serumkonsantrasyonları artabilir.	Azaltılmış KALETRA maruziyeti, muhtemel virolojik yanıt kaybına nedenolabilir. Ayrıca, apalutamid ve KALETRA'nın birlikte uygulanması, yüksek apalutamidseviyeleri nedeniyle nöbet dahil ciddiadvers olaylara neden olabilir.KALETRA ve apalutamidin birliktekullanılması önerilmemektedir.
Afatinib (Ritonavir 200 mg BID)	Afatinib: EAA: t Cmaks : t Artışın derecesi ritovir uygulamasınınzamanlamasına bağlıdır.Lopinavir/ritonavirin BCRP(meme kanseri dirençproteini/ ABCG2) ve akutP-gp inhibisyonu nedeni ile.	Afatinibin KALETRA ile birlikte kullanılması durumunda dikkatliolunmalıdır. Doz ayarlaması önerileri için afatinib Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Afatinib ile ilişkili advers reaksiyonları izleyiniz.
Seritinib	Lopinavir/ritonavir'in CYP3A ve P-gp inhibisyonunedeni ile serumkonsantrasyonları artabilir.	Seritinibin KALETRA ile birlikte kullanılması durumunda dikkatliolunmalıdır. Doz ayarlaması önerileri için seritinib Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Seritinib ile ilişkili advers reaksiyonları izleyiniz.

Vinkristin, Vinblastin, Dasatinib ve Nilotinib gibi birçoktirosin kinazinhibitörleri	Vinkristin, vinblastin, dasatinib ve nilotinib gibibirçok tirosin kinazinhibitörleriLopinavir/ritonavir'inCYP3A4 inhibisyonunabağlı olarak serumkonsantrasyonlarının artışısonucu artmış advers olayriski	Bu anti kanser ajanların toleransının dikkatli izlenmesi tavsiye edilir.
Enkorafenib	Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3Ainhibisyonu nedeniyleserum konsatrasyonlarıartabilir.	Enkorafenib ile KALETRA'nın birlikte uygulanması enkorafenibmaruziyetini arttırabilir ve bu durumQT aralığında uzama gibi ciddi adversolayların riski dahil toksisite riskiniarttırabilir. KALETRA ile enkorafenibin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Eğersağlanacak yararın riskten daha fazlaolduğu düşünülürse ve KALETRAkullanımı zorunlu ise, hastalargüvenlilik açısından dikkatli takipedilmelidir.
Fostamatinib	Fostamatinib metaboliti R406 maruziyetinde artış.	Fostamatinibin KALETRA ile birlikte uygulanması, fostamatinib metabolitiR406 maruziyetini artırarakhepatotoksisite, nötropeni,hipertansiyon veya diyare gibi dozabağlı advers olaylara neden olabilir.Bu tür olayların meydana gelmesihalinde, doz azaltma önerileri içinfostamatinib Kısa Ürün Bilgisinebaşvurulmalıdır.
İbrutinib	Serum konsantrasyonları Lopinavir / ritonavirinCYP3A inhibisyonuna bağlıolarak artabilir.	İbrutinib ile lopinavir / ritonavirin birlikte uygulanması, ibrutinib alımınıve tümör lizis sendromu riski de dahilolmak üzere toksisite riskiniarttırabilir. İbrutinib ile lopinavir /ritonavirin birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır. Eğer faydası riskindenfazlaysa ve lopinavir / ritonavirkullanılması zorunluysa, ibrutinibdozu 140 mg'a düşürülmeli ve hastatoksisite açısından yakındanizlenmelidir.
Neratinib	Ritonavir tarafından CYP3A'nın inhibe edilmesinedeniyle serumkonsantrasyonlarında artışgörülebilir.	Hepatotoksisiteyi de içeren ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici potansiyelreaksiyonlar nedeniyle KALETRA ileneratinibin eş zamanlı kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Trazodon tek doz (Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodon: EAA: t 2,4-kat Trazodon ve ritonavirinbirlikte kullamlmasımtakiben mide bulantısı, başdönmesi, hipotansiyon vesenkop gibi advers olaylargözlenmiştir.	Lopinavir/ritonavir kombinasyonunun trazodon maruziyetinde benzer birartışa neden olup olmadığıbilinmemektedir. Kombinasyondikkatle kullanılmalıdır ve trazodonundaha düşük bir dozu düşünülmelidir.
Antifungaller
Ketokonazol ve İtrakonazol	Ketokonazol, İtrakonazol: Lopinavir/ritonavir'inCYP3A inhibisyonuna bağlıolarak serum konsantrasyonları artabilir.	Ketokonazol ve itrakonazolün yüksek dozları (> 200 mg/gün) tavsiyeedilmez.
Vorikonazol	Vorikonazol: Konsantrasyonlar azalabilir.	Hastanın fayda/risk değerlendirmesinin vorikonazolkullanım gerekçesini haklıgöstermediği sürece vorikonazol veKALETRA'nın içeriğinde olduğu gibidüşük dozda ritonavirin (100 mg BID)birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.
Anti-Gut Ajanları
Kolşisin tek doz (Ritonavir 200 mg BID)	Kolşisin: EAA: t 3-kat Cmaks: t 1,8-katRitonavir'in CYP3A4 ve P-gp'yi inhibisyonu nedeniile.	Özellikle böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, kolşisinilişkili nöromusküler toksisite(rabdomiyaliz dahil) potansiyel artışınedeni ile KALETRA'nın kolşisin ilebirlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4). KALETRA ile tedavinin gerekli olduğu normal böbrek veya karaciğerfonksiyonuna sahip hastalarda kolşisindozunun azaltılması ya da kolşisintedavisinde bir kesinti önerilir. Bilgi için Kolşisin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.
Antihistaminler
Astemizol, Terfenadin	Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonuna bağlıolarak serum konsantrasyonları artabilir.	Bu ajanların ciddi aritmi riskini artırabilmesi nedeniyle KALETRA veastemizol ve terfenadinin birliktekullanılması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Antipsikotikler
Lurasidon	Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonunedeniyle lurasidonunkonsantrasyonlarında artışbeklenmektedir.	Lurasidon ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Pimozid	Lopinavir/ritonavirin CYP3A inhibisyonunedeniyle pimozidkonsantrasyonlarında artışbeklenmektedir.	Ciddi hematolojik anormalliklerin riskini ya da bu ajandan kaynaklı diğerciddi advers etkileri artırabileceğindenpimozid ile KALETRA'nın birliktekullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).
Ketiapin	Lopinavir/ritonavir tarafından CYP3A'mninhibe edilmesi nedeniyleketiapin konsantrasyonlarıartabilir.	KALETRA'nın ketiapin ile birlikte kullanımı, ketiapine bağlı toksisiteyiartırabileceğinden kontrendikedir.
Benzodiazepinler
Midazolam	Oral Midazolam: EAA: t 13-kat Parenteral Midazolam:EAA: t 4-katKALETRA tarafındanCYP3A inhibisyonunedeniyle	KALETRA oral midazolam ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).KALETRA ve parenteralmidazolamın birlikte uygulanmasındatedbirli olunmalıdır. Eğer KALETRAparenteral midazolam ile birliktekullanılıyorsa, bu, solunumdepresyonu ve/veya uzatmış sedasyondurumunda bir yoğun bakımünitesinde ya da yakın klinikizlemenin yapılabileceği ve uyguntıbbi yönetim sağlanabilecek benzerbir ortamda yapılmalıdır. Özelliklemidazolamın bir tek dozundan dahafazlası uygulanırsa midazolam içindoz ayarlaması göz önündetutulmalıdır.
Beta2 adrenoseptör agonistleri (uzun etkili)
Salmeterol	Salmeterol: Lopinavir/ritonavirinCYP3A inhibisyonuna bağlıolarak konsantrasyonlarartabilir.	Bu kombinasyon, QT uzaması, çarpıntı ve sinüs taşikardiyi içerenkardiyovasküler advers etki riskindeartışa sebep olabilir. Bu nedenle KALETRA'nın salmeterol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez.(bkz. Bölüm 4.4)

Tadalafil	Tadalafil: EAA: 1 2-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A4'ü inhibe etmesinebağlı olarak.	Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için: KALETRA'nın sildenafil ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3). KALETRA'nın tadalafil ilebirlikte kullanımı önerilmemektedir.Erektil disfonksiyon için: KALETRA alan hastalara sildenafil ya da tadalafil verildiğinde; hipotansiyon,senkop, görsel değişiklikler ve uzamışereksiyon gibi advers olaylar içinözellikle dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). KALETRA ile birlikte alındığında, sildenafil dozları 48 saat içinde 25 mg'ıve tadalafil dozları her 72 saatte bir 10mg'ı geçmemelidir.
Sildenafıl	Sildenafil: EAA: t 11-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile.
Vardenafil	Vardenafil: EAA: t 49-kat Lopinavir/ritonavirinCYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile.	Vardenafilin KALETRA ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).
Ergot alkaloidleri
Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin,metilergonovin	Lopinavir/ritonavirin CYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile serumkonsantrasyonları artabilir.	Vazospazm ve iskemi içeren akut ergot toksisitesine neden olabileceğindenergot alkaloidlerinin KALETRA ilebirlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
GI motilite ajanı
Sisaprid	Lopinavir/ritonavirin CYP3A'yı inhibe etmesinedeni ile serumkonsantrasyonları artabilir.	Bu ajan kaynaklı ciddi aritmi riskini artırabileceğinden sisapridinKALETRA ile birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
HCVdoğrudan etkili antiviraller
Elbasvir/ grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir: EAA: t 2,71-kat Cmaks: t1,87-katC24: t3,58-kat Grazoprevir: EAA: t 11,86-kat Cmaks: t 6,31-katC24: t 20,70-kat (CYP3A inhibisyonu içeren kombinasyon mekanizması) Lopinavir: ^	Elbasvir/grazoprevirin KALETRA ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Atorvastatin	Atorvastatin: EAA: t 5,9-kat Cmaks: t 4,7-katKALETRA'nın CYP3Ainhibisyonu nedeni ile.	KALETRA'nın atorvastatin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Eğeratorvastatin kullanımının kesinliklegerekli olduğu düşünülüyorsa,atorvastatinin olası en düşük dozudikkatli güvenlilik izlemesi ile birlikteuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Rosuvastatin, 20 mg QD	Rosuvastatin: EAA: t 2-kat Cmaks: t 5-katRosuvastatin CYP3A4tarafından zayıf bir şekildemetabolize edilirken, plazmakonsantrasyonlarında bir artışgözlenmiştir. Bu etkileşiminmekanizması, taşıyıcıproteinlerin inhibisyonundankaynaklanabilir.	KALETRA rosuvastatin ile birlikte alındığında özellikle dikkatedilmelidir ve doz azaltımıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Fluvastatin ya da Pravastatin	Fluvastatin, Pravastatin: Klinik açıdan ilişkili bir etkileşim beklenmemektedir.Pravastatin, CYP450 enzimleritarafından metabolize edilmez.Fluvastatin CYP2C9 tarafındankısmen metabolize edilir.	Eğer bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile tedavi endike ise,fluvastatin ya da pravastatin tavsiyeedilmektedir.
Opioidler
Buprenorfin, 16 mg QD	Buprenorfin: ^	Doz ayarlaması gerekli değildir.
Metadon	Metadon: |	Metadonun plazma konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Oral kontraseptifler
Etinil estradiol	Etinil estradiol: [	KALETRA 'nın etinil estradiol içeren kontraseptiflerle birlikte uygulanmasıdurumunda (kontraseptifformülasyonuna bağlı olmaksızın örn.,oral ya da flaster), ilavekontrasepsiyon yöntemlerikullanılmalıdır.
Sigaranın bırakılmasına yardımcı ajanlar
Bupropion	Bupropion ve aktif metaboliti, hidroksibupropion: EAA ve Cmaks i ~%50 Bu etki, bupropion metabolizmasınınindüksiyonuna bağlı olabilir.	Lopinavir/ritonavirin bupropion ile birlikte alınmasının kaçınılmazolduğuna karar verilirse, bupropionunetkililiğinin gözlemlenen indüksiyonarağmen tavsiye edilen dozu aşmadanklinik olarak yakın bir şekildeizlenmesiyle yapılmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

KALETRA'nın etinil östradiol içeren kontraseptiflerle birlikte kullanımında (kontraseptif formülasyonunun oral ya da flaster olmasına bakılmaksızın) ek kontrasepsiyon yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Genel kural olarak, hamilelerde HIV enfeksiyonu tedavisi ve dolayısıyla bebeğe HIV geçiş riskini azaltmak amacıyla antiretroviral ajanların kullanımına karar verilirken fetüsüngüvenliliğini tanımlamak için hamilelerdeki klinik deneyimin yanı sıra hayvan verileri dedikkate alınmalıdır.

Lopinavir/ritonavir, 1000'den fazlası ilk trimesterde olan 3000'den fazla kadında değerlendirilmiştir. Ocak 1989'da başlatılan Antiretroviral Gebelik Kaydındaki Pazarlamasonrası gözlemlerde, ilk trimesterde KALETRA alan 1000'den fazla kadında, doğumkusurlarında artış görülmemiştir. Lopinavire maruz kalınan herhangi bir trimester sonrasıoluşan doğum kusurlarının prevelansı genel popülasyonda gözlemlenen doğum kusuruprevalansı ile karşılaştırılabilirdir. Doğum kusurları içerisinde ortak bir etiyolojiyi çağrıştıranbir şablon görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür(bkz. Bölüm 5.3). Bahsedilen kısıtlı verilere dayanarak, insanlarda malformasyon riski olasılığıpek yoktur. Klinik olarak gerekli olduğunda, lopinavir gebelik döneminde kullanılabilir.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda yapılan çalışmalar lopinavirin süte geçebildiğini göstermektedir. KALETRA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Genel kural olarak, HIV geçişinden kaçınmakiçin HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir. Lopinavir/ritonavirin insanlarda fertilite etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makina kullanma yeteneği üzerindeki etkilere ilişkin çalışmalar yapılmamıştır. Hastalar, KALETRA tedavisi sırasında bulantı hissi oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilikprofili özeti

KALETRA'nın güvenliliği Faz II-IV klinik çalışmalarında 2600'den fazla hastada incelenmiştir; bunlardan 700'ün üzerinde hastaya günde bir kez 800/200 mg (6 kapsül veya 4tablet) verilmiştir. Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI'ler) ile birlikte, bazıçalışmalarda, KALETRA efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde kullanılmıştır.

Klinik çalışmalar sırasında KALETRA tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyonlar, ishal, bulantı, kusma, hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemidir. İshal riski,günde bir kez verilen KALETRA dozu ile daha yüksek olabilir. İshal, bulantı ve kusma,tedavinin başında, daha sonra ise hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi meydana gelebilir.Tedavide ortaya çıkan advers olaylar, Faz II-IV çalışmalarına katılan hastaların %7'sininçalışma bitmeden çalışmadan ayrılmalarına yol açmıştır.

KALETRA alan hastalarda hipertrigliseridemi gelişimini de içeren pankreatit vakalarının bildirildiğine dikkat edilmelidir. Bunun yanında, KALETRA tedavisi sırasında nadiren PRaralığında uzama bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4: pankreatit ve lipid yükselmeleri).

Yetişkin ve pediyatrik hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar:

Advers reaksiyonlar olarak aşağıdaki olaylar tanımlanmıştır. Sıklık kategorisi, bireysel nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, orta dereceden şiddetliye kadar tüm bildirilenolayları içermektedir.

İstenmeyen etkiler sistem, organ sınıfına göre düzenlenmiştir. Hepsi sıklık sınıflandırması içinde, istenmeyen etkiler ciddiyet azalışına göre verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)

Yetişkin hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrasında görülen istenmeyen etkiler
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın Yaygın	Üst solunum yolu enfeksiyonu Alt solunum yolu enfeksiyonu, selülit, folikülit ve çıban gibi cilt enfeksiyonları
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın	Anemi, lökopeni, nötropeni, lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın	Ürtiker ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık
	Yaygın olmayan	İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu
Endokrin hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipogonadizm
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	Diyabetes mellitus dahil kan şekeri bozuklukları, hipertrigliseridemi,hiperkolesterolemi, kilo kaybı, iştah azalması
	Yaygın olmayan	Kilo artışı, iştah artması
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Anksiyete
	Yaygın olmayan	Anormal rüyalar, libidoda azalma
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı (migren dâhil), nöropati (periferik nöropati dâhil), sersemlik hissi, uykusuzluk
	Yaygın olmayan	Serebrovasküler olay, konvülsiyon, disguzi, aguzi, titreme

Göz hastalıkları	Yaygın olmayan	Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Tinnitus, vertigo
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan	Ateroskleroz örn., miyokart enfarktüsü atriyoventriküler blok, triküspid kapakyetmezliği
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipertansiyon
	Yaygın olmayan	Derin ven trombozu
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare, bulantı
	Yaygın	Pankreatit1, kusma, gastroezofageal reflü hastalığı, gastroenterit ve kolit, abdominalağrı (üst ve alt), abdominal şişkinlik,dispepsi, hemoroid, flatulans
	Yaygın olmayan	Gastrointestinal ülser dahil gastrointestinal hemoraji, düodenit, gastrit ve rektal kanama,stomatit ve oral ülserler, fekal inkontinans,kabızlık, ağız kuruluğu
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın	AST, ALT ve GGT yükselmesini de içeren hepatit
	Yaygın olmayan	Sarılık, hepatik steatoz, hepatomegali, kolanjit, hiperbilirubinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Makülopapüler döküntü dâhil döküntüler, egzema ve seboreik dermatit dahildermatit/döküntü, gece terlemeleri, prurit
		Alopesi, kapilarite, vaskülit
	Yaygın olmayan Seyrek	Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Miyalji, artralji ve sırt ağrısı dâhil kas iskelet sistemi ağrısı, güçsüzlük ve spazm gibi kasdokusu bozuklukları
	Yaygın olmayan	Rabdomiyoliz, osteonekroz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Kreatinin klirensinde azalma, nefrit, hematüri

	Bilinmiyor	Nefrolitiyazis
Üreme sistemi ve meme	Yaygın	Erektil disfonksiyon, menstrüel bozukluklar,
hastalıkları		amenore, menoraji
Genel bozukluklar ve	Yaygın	Asteni dâhil bitkinlik
uygulama bölgesine ilişkin
hastalıklar
1 Bölüm 4.4: pankreatit ve lipid	er bölümüne bakınız

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Ritonavir alan ve solunum yoluyla veya burun içine uygulanan flutikazon propiyonat alan hastalarda Cushing sendromu bildirilmiştir; bu durum, budesonid gibi P450 3A yoluylametabolize olan diğer kortikosteroidler ile de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Proteaz inhibitörleri, özellikle nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldıklarmda, artan kreatin fosfokinaz (CPK), miyalji, miyozit ve nadir olarakrabdomiyoliz bildirilmiştir.

Metabolik parametreler

Antiretroviral terapi süresince kiloda ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde artış oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4).

CART, HIV hastalarında periferik ve yüzde deri altı yağının kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artma, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi dâhil vücut yağının yenidendağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir.

CART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HIV ile enfekte olmuş, CART başlangıcında ciddi immun yetmezliği bulunan hastalarda, asemptomatik veya rezidü fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuvar reaksiyon gelişebilir.Otoimmun hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) oluştuğu raporlanmıştırancak başlangıç zamanları çok değişkendir ve tedavinin başlamasından aylar sonra meydanagelebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle bilinen genel risk faktörleri bulunan, HIV hastalığı ilerlemiş veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda, osteonekroz vakalarıbildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

2 yaş ve üzeri çocuklarda, güvenlilik profilinin karakteri, yetişkinlerde görülene benzerdir (bkz. İstenmeyen etkiler tablosu).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

KALETRA'nın akut aşırı dozuyla ilgili olarak insanlarda deneyim bugün için sınırlıdır.

Köpeklerde gözlemlenen advers klinik belirtiler salivasyon artışı, emezis ve diyare/anormal dışkılamadır. Farelerde, sıçanlarda veya köpeklerde gözlemlenen toksisite belirtileri aktivitedeazalma, ataksi, aşırı zayıflama, dehidratasyon ve tremorlardır.

KALETRA aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur. KALETRA aşırı dozunun tedavisi vital belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik statüsünün gözlemi dahil genel destekleyiciönlemlerden ibarettir. Endike ise, absorbe olmamış aktif maddenin emezis veya gastrik lavajlaeliminasyonu sağlanır. Absorbe olmamış aktif maddenin uzaklaştırılması için aktif kömür dekullanılabilir. KALETRA proteine yüksek oranda bağlandığından, diyalizin aktif maddeninanlamlı biçimde uzaklaştırılmasında yararlı olması olası değildir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, HIV enfeksiyon tedavisi için antiviraller, kombinasyonlarATC kodu: J05AR10

Etki mekanizması:

Lopinavir HIV-1 ve HIV-2 proteazların bir inhibitörü olup, KALETRA'nın antiviral etkisini sağlar. HIV proteazının inhibisyonu

gag-pol

poliproteinin klivajını engelleyerekolgunlaşmamış, enfeksiyöz olmayan virüs üretimine yol açar.

Elektrokardiyogram üzerine etkisi:

QTcF aralığı 39 sağlıklı yetişkinde randomize, plasebo ve aktif (moksifloksasin 400 mg günde 1 kere) kontrollü çapraz çalışmada, 3.günde 12 saatin üzerinde 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir.Plasebodan gelen QTcF'deki en yüksek ortalama farklılıklar (%95 üst güven sınırı) günde ikikez 400/100 mg ve supraterapötik olarak günde iki kez 800/200 mg LPV/r için sırasıyla 3,6(6,3) ve 13,1 (15,8) idi. Yüksek doz lopinavir / ritonavir (günde iki kez 800/200 mg) ile 6milisaniye'den 9,5 milisaniye'ye kadar indüklenen QRS intervali uzaması QT uzamasına nedenolabilir. Bu iki doz rejimi 3.günde aşağı yukarı tavsiye edilen QD ile birlikte gözlenenden veyakararlı durumda günde iki defa LPV/r'den 1,5 ve 3 kat fazla maruziyet ile sonuçlandı. Hiçbirhastada QTcF'de başlangıç değerinden >60 milisaniye artış ya da potansiyel olarak klinikaçıdan anlamlı olan 500 milisaniye eşiğini aşan bir QTcF aralığı gözlenmemiştir.

Aynı çalışmada, PR aralığının orta düzeyde uzaması 3.günde lopinavir/ritonavir alan hastalarda tespit edilmiştir. Doz verildikten sonraki 12 saat boyunca, taban çizgisinden ortalamadeğişiklikler PR aralığında 11,6 milisaniye ile 24,4 milisaniye arasında değişmiştir. En yüksekPR aralığı 286 milisaniye olup, herhangi bir ikincil veya üçüncül derecede kalp bloğugözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İn vitro

antiviral aktivite:

Lopinavirin laboratuvar ve klinik HIV suşlarına karşı

in vitro

antiviral aktivitesi, sırasıyla, akut enfeksiyonlu lenfoblastik hücre çizgilerinde ve periferik kan lenfositlerinde incelenmiştir. İnsanserumu yokluğunda, lopinavirin 5 farklı HIV-1 laboratuvar suşuna karşı ortalama IC50 değeri19 nM idi. %50 insan serumu varlığında ve yokluğunda, MT4 hücrelerinde lopinavirin HIV-I111B karşısında ortalama IC50 değeri sırasıyla 17 nM ve 102 nM'dir. İnsan serumu yokluğunda,lopinavirin birkaç HIV-1 klinik izolatına karşı ortalama IC50 değeri 6,5 nM idi.

Direnç

Direncin in-vitro seçimi

Lopinavire karşı duyarlılığı azalmış olan HIV-1 izolatları

in vitroin vitro

karakterizasyonu, lopinavire duyarlılığın düşüşünün ritonavirve indinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olduğuna ama amprenavir, sakinavir venelfinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olmadığına işaret etmektedir.

ARVal^mayan hastalarda direnç analizi

Sınırlı sayıda izolatın analiz edildiği klinik çalışmalarda, başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitör direnci olmayan naif hastalarda lopinavire direnç seçimi gözlemlenmemiştir. Klinikçalışmaların ayrıntılı tanımlarında daha fazla bilgi bulunmaktadır.

PI deneyimli hastalarda direnç analizi

İki Faz 2 ve Faz 3 çalışmasında KALETRA'ya ilk yanıttan sonra virolojik supresyonu tamamlanmayan veya viral geri tepme yaşayan ve başlangıç ve geri tepme arasında artımsal

invitro

direnç gösteren (yeni mutasyonların ortaya çıkması veya lopinavire fenotipik duyarlılıkta2 kat değişim olarak tanımlanmaktadır) 19 proteaz inhibitörü deneyimli hastadan alınan dikeyizolatlar analiz edilerek, daha önce proteaz inhibitörü tedavisi başarısız olan hastalardalopinavire direnç seçimi karakterize edilmiştir. Artımsal direncin en yaygın olduğu denekler,başlangıç izolatlarında birkaç proteaz inhibitör ilişkili mutasyon olan ama başlangıçtalopinavire duyarlılığı <40 kat düşük olanlardır. En sık ortaya çıkan mutasyonlar V82A, I54Vve M46I'dir. L33F, I50V ve 147V/A ile kombine V321 de gözlemlenmiştir. 19 izolatta,başlangıç izolatlarla karşılaştırıldığında IC50 değerinde 4,t3 kat artış görülmüştür (yabani tipvirüslerle karşılaştırıldığında 6,2 kattan 43 kata).

Diğer proteaz inhibitörleriyle seçilen virüslerde lopinavire düşük fenotipik duyarlılığın genotipik bağıntıları: Lopinavirin bir veya daha fazla proteaz inhibitörleriyle yapılan tedavisibaşarısız olan hastalardan alınan 112 klinik izolata karşı

in vitroin vitro

duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P,A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ve L90M. Yukarıdaki aminoasit pozisyonlarında 0-3, 4-5, 6-7 ve8-10 mutasyonu olan izolatlara karşı lopinavirin medyan EC50 değeri, yabani tip HIV'ye karşıEC50 değerinden sırasıyla 0,8, 2,7, 13,5 ve 44 kat daha yüksektir. Duyarlılığında >20 katdeğişiklik gösteren 16 virüsün hepsi 10, 54, 63 + 82 ve/veya 84 pozisyonlarında mutasyoniçermektedir. Ayrıca, bu virüsler aminoasit pozisyonları 20, 24, 46, 53, 71 ve 90'da medyan 3mutasyon içermektedir. Yukarıda açıklanan mutasyonlara ek olarak, proteaz inhibitörüdeneyimi olan ve KALETRA tedavisi gören hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşükolan geri tepme izolatlarında V32I ve I47A mutasyonları, KALETRA tedavisi görenhastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşük geri tepme izolatlarında I47A ve L76Vmutasyonları gözlemlenmiştir.

Belli mutasyonlar veya mutasyon paternlerinin önemliyle ilgili varılan sonuçlar ek verilerle değişebilir ve direnç testi sonuçlarının analizinde daima güncel yorum sistemlerinebaşvurulması önerilmektedir.

Proteaz inhibitör tedavisi başarısız olan hastalarda KALETRA 'nın antiviral aktivitesiin vitroin vitro

duyarlılıkla ilişkilendirilen HIV proteazındayukarıdaki mutasyonlardan 0-5, 6-7 ve 8-10'unun olduğu hastaların %91'i (21/23), %71'i(15/21) ve %33'ünde (2/6) virolojik yanıt gözlemlenmiştir. Bu hastalar daha önce KALETRAveya efavirenze maruz kalmış olmadığı için, yanıtın bir kısmı, özellikle de lopinavire yüksekdüzeyde dirençli virüsü olan hastalarda, efavirenzin antiviral aktivitesiyle ilişkilendirilebilir. Buçalışmada, KALETRA almayan hastalardan oluşan bir kontrol kolu yoktur.

Çapraz direnç

Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda KALETRA tedavisinden sonra lopinavire artımsal direnç geliştiren izolatlara karşı diğer proteaz inhibitörlerinin aktivitesi: Proteaz inhibitörüdeneyimli hastalarda KALETRA'yla yapılan üç Faz 2 ve bir Faz 3 çalışması sırasında lopinavirdirencinde evrim gösteren 18 geri tepme izolatında, diğer proteaz inhibitörlerine çapraz dirençvarlığı incelenmiştir. Başlangıçta ve geri tepmede bu 18 izolat için lopinavirin medyan IC50değeri, yabani tip virüsle karşılaştırıldığında sırasıyla 6,9 ve 63 kattır. Genel olarak, geri tepmeizolatları, indinavir, sakinavir ve atazanavire karşı çapraz direncini korumuş (başlangıçta çaprazdirençliyse) ya da çapraz direnç geliştirmiştir. Amprenavir aktivitesine karşı orta düzeydedüşüşler görülmüştür ve başlangıç ve geri tepme izolatlarında IC50 değeri medyan 3,7 ila 8 katyükselmiştir. İzolatlar tipranavire duyarlılığını korumuştur ve başlangıç ve geri tepmeizolatlarında sırasıyla 1,9 ve 1,8 kat medyan IC50 artışı olmuştur. Lopinavire dirençli HIV-1enfeksiyonunun tedavisinde, genotipik yanıt öngörücüleri dahil olmak üzere tipranavirkullanımıyla ilgili ek bilgi için Aptivus Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Klinik sonuçlar

48 ila 360 haftalık kontrollü KALETRA çalışmalarında KALETRA'nın (diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde) biyolojik markerler (plazma HIV RNA düzeyleri ve CD4+ Thücre sayımları) üzerindeki etkisi incelenmiştir.

Erişkinlerdeki kullanımı:

Önceden antiretroviral tedavi almayan hastalar

M98-863 çalışması, daha önce antiretroviral almamış olan 653 hastada nelfinavir (günde üç defa 750 mg) + stavudin ve lamivudinin ile lopinavir/ritonavir (günde iki defa 400/100 mg) +stavudin ve lamivudin tedavisi ile karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Ortalamabaşlangıç noktasındaki CD4+ T hücre sayımı 259 hücre/mm³ (aralık: 2 - 949 hücre/mm³) veortalama başlangıç noktasındaki plazma HIV-1 RNA 4,9 log10 kopya/mL (aralık: 2,6 -6,8 log10 kopya/mL) idi.

48. Hafta Sonuçları: Çalışma M98-863 KALETRA (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA <400 kopya/mL* %75 %63 HIV RNA <50 kopya/mL*t %67 %52 CD4+ T hücre sayımında başlangıçtan ortalama artış(hücre/mm3) 207 195

*tedavi amaçlı analiz, kayıp değeri olan hastalar virolojik başarısızlık olarak alınmıştır t p<0,001

Nelfinavir tedavisi gören 113 hasta ve lopinavir/ritonavir tedavisi gören 74 hastanın, tedavinin 24. haftası ve 96. haftası arasındaki HIV RNA değeri 400 kopya/mL'nin üzerindedir. Bunlararasında, nelfinavirle tedavi edilen 96 hasta ve lopinavir/ritonavirle tedavi edilen 51 hastadanalınan izolatlar direnç testi için kuvvetlendirilebilmiştir. 41/96 hastada (%43) proteazda D30Nveya L90M mutasyonu varlığı olarak tanımlanan nelfinavir direnci gözlemlenmiştir. 0/51hastada (%0) proteazda herhangi bir primer veya aktif bölge mutasyonu varlığı (bkz. yukarıdakibölüm) olarak tanımlanan lopinavir direnci gözlemlenmiştir. Fenotipik analizde lopinaviredirenç olmadığı teyit edilmiştir.

Randomize, açık etiketli, çok merkezli M05-730 çalışmasında, antiretroviral tedavisi almayan 664 hastada günde bir kez 800/200 mg KALETRA + tenofovir DF + emtrisitabin tedavisiylegünde iki kez KALETRA 400/100 mg + tenofovir DF + emtrisitabin tedavisi karşılaştırılmıştır.KALETRA ve tenofovir arasındaki farmakokinetik etkileşim göz önünde bulundurulduğunda(bkz. Bölüm 4.5), KALETRA'yla diğer belkemiği rejimler kullanıldığında, bu çalışmanınsonuçları tam olarak tahmin edilemeyebilir. Hastalar randomize edilerek günde bir kezKALETRA 800/200 mg (n=333) veya günde iki kez KALETRA 400/100 mg (n=331)tedavisine atanmıştır. Gruplarda 1:1 oranında ikinci bir katman oluşturulmuştur (tablete karşıyumuşak kapsül). Hastalara 8 hafta boyunca tablet ya da yumuşak kapsül formülasyonuuygulanmış, bu süreden sonra tüm hastalara çalışmanın geri kalanı boyunca günde bir kez veyagünde iki kez tablet formülasyon verilmiştir. Hastalara günde bir kez 200 mg emtrisitabin vegünde bir kez 300 mg tenofovir DF (245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer) verilmiştir. 48.haftada yanıt veren hastaların oranındaki fark için %95 güven aralığının alt sınırı -%12'nindışındaysa, protokole göre günde bir kez dozun günde iki kez dozla karşılaştırıldığında eşitetkili olduğunun kanıtlandığı kabul edilmiştir. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 39'dur(aralık: 19 ila 71); %75'i beyazdır ve %78'i erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı216 hücre/mm³ (aralık: 20 ila 775 hücre/mm³), ortalama başlangıç HIV-1 RNA ise 5 log10kopya/mL'dir (aralık: 1,7 ila 7 log10 kopya/mL).

Tablo 2

48. Haftada ve 96. Haftada Hastaların Virolojik Yanıtı 48. Hafta 96. Hafta QD BID Fark [%95 GA] QD BID Fark [%95 GA] NC=Başarısız 257/333 (%77,2) 251/331 (%75,8) %1,3 [-5,1, 7,8] 216/333 (%64,9) 229/331 (%69,2) -%4,3 [-11,5, 2,8] Gözlemlenen veriler 257/295 (%87,1) 250/280 (%89,3) -%2.2 [-7,4, 3,1] 216/247 (%87,4) 229/248 (%92,3) -%4.9 [-10,2, 0,4] CD4+ T hücre 186 198 238 254

sayımında başlangıçtanortalama artış(hücre/mm3)

*GA: Güven aralığı

96. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 25 hastanın, BID grubunda 26 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki hiçbir hastada lopinavirdirenci görülmemiştir. BID grubunda başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitörü direnciolan 1 hastada ek lopinavir direnci görülmüştür.

360 haftalık küçük bir Faz 2 çalışmasında da (M97-720) KALETRA'ya (nükleosit/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleriyle kombinasyon halinde) devamlı virolojik yanıtgözlemlenmiştir. Çalışmada ilk olarak 100 hasta KALETRA ile tedavi edilmiştir (günde iki kez400/100 mg alan 51 hasta ve günde iki kez 200/100 mg veya günde iki kez 400/200 mg alan 49hasta dahil). Tüm hastalar 48. ve 72. haftalar arasında günde iki kez 400/100 mg dozunda açıketiketli KALETRA'ya geçirilmiştir. Bir tanesi ölümle ilişkilendirilen advers olaylar nedeniyleçalışmayı bırakan 16 hasta (%16) dahil, 39 hasta (%39) çalışmayı bırakmıştır. 61 hastaçalışmayı tamamlamıştır (35 hasta çalışma boyunca önerilen günde iki kez 400/100 mg dozunualmıştır).

Tablo 3

360. Haftada Sonuçlar: Çalışma M97-720 KALETRA (N=100) HIV RNA <400 kopya/mL %61 HIV RNA <50 kopya/mL %59 CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış (hücre/mm3) 501

360 haftalık tedavide, HIV RNA değeri 400 kopya/mL'nin üzerinde olduğu teyit edilen 28 hastanın 19'unda virüs izolatlarının başarıyla yapılan genotipik analizinde, proteaz (8, 30, 32,46, 47, 48, 50, 82, 84 ve 90 pozisyonlarında aminoasitler) veya proteaz inhibitörü fenotipikdirencinde primer veya aktif bölge mutasyonu gözlemlenmemiştir.

Antiretroviral tedavi görmüş olan hastalar

Randomize, açık etiketli olan M06-802 çalışmasında, mevcut antiviral tedavi alırken virüs yükü tespit edilen 599 hastada günde bir kez ve günde iki kez uygulanan lopinavir/ritonavirtabletlerinin güvenliliği, tolerabilitesi ve antiviral aktivitesi karşılaştırılmıştır. Hastalar dahaönce lopinavir/ritonavir tedavisi görmemiştir. Hastalar 1:1 oranında günde bir kez 800/200 mglopinavir/ritonavire (n=300) veya günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavire (n=299)atanmıştır. Hastalara araştırmacı tarafından seçilen en az iki nükleosit/nükleotid reverstranskriptaz inhibitörü uygulanmıştır. Kaydedilen popülasyon ortaya düzeyde PI deneyimlidirve hastaların yarısından fazlası daha önce hiç PI almamıştır ve hastaların yaklaşık %80'inde 3PI mutasyonundan daha düşük virüs suşu vardır. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 41'dir(aralık: 21 ila 73); hastaların %51'i beyaz ve %66'sı erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ T hücresayımı 254 hücre/mm³ (aralık: 4 ila 952 hücre/mm³), ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNAise 4,3 log10 kopya/mL'dir (aralık: 1,7 ila 6,6 log10 kopya/mL). Hastaların yaklaşık %85'ininviral yükü <100.000 kopya/mL'dir.

48. Haftada Hastaların Virolojik Yanıtı: Çalışma 802 QD BID Fark f%95 GAİ NC=Başarısız 171/300 (%57) 161/299 (%53,8) %3,2 [-%4,8, %11,1] Gözlemlenen veriler 171/225 (%76,0) 161/223 (%72,2) %3,8 [-%4,3, %11,9] CD4+ T hücre sayımında başlangıçtan ortalama artış(hücre/mm3) 135 122

*GA: Güven aralığı

48. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 75 hastanın, BID grubunda 75 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki 6/75 hastada (%8), BIDgrubundaki 12/77 hastada (%16) yeni primer proteaz inhibitör mutasyonları görülmüştür(kodonlar 30, 32, 48, 50, 82, 84 ve 90).

Pediyatrik kullanım

Çalışma M98-940, lopinavir/ritonavir oral solüsyonunun daha önce antiretroviral kullanmamış (%44) ve antiretroviral deneyimli (%56) 100 pediyatrik hastadaki açık etiketli bir çalışmadır.Tüm hastalar nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü kullanmamıştır. Hastalar m² başınaya 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir dozu ya da m² başına 300 mg lopinavir/75 mg ritonavirdozu alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha önce kullanmamış hastalara ayrıcanükleozid ters transkriptaz inhibitörleri verilmiştir. Deneyimli hastalar nevirapin artı en fazlaiki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü almışlardır. Her bir hastada 3 haftalık tedaviden sonra,iki doz rejiminin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik profilleri incelenmiştir. Ardından,hastalar m² başına 300/75 mg dozunda devam etmiştir. Hastaların ortalama yaşı 5'tir (aralık 6ay ila 12 yaş); 14 hasta 2 yaşından küçük, 6 hasta 1 yaşında veya 1 yaşından küçüktür. Ortalamabaşlangıç CD4+ T hücre sayımı 838 hücre/mm³, ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA 4,7log10 kopya/mL'dir.

Tablo 5

48. Haftadaki Sonuçlar: Çalışma M98-940 Antiretroviral Naif (N=44) Antiretroviral Deneyimli (N=56) HIV RNA <400 kopya/mL %84 %75 CD4+ T hücre sayımında başlangıca göre ortalamaartış (hücre/mm3) 404 284

KONCERT/PENTA 18, prospektif, çok merkezli, randomize ve açık etiketli bir çalışmadır; virolojik olarak bastırılmış HIV-1 enfeksiyonu olan çocuklarda (n=173), kombinasyonantiretroviral tedavisi (cART) kapsamında, ağırlıklarına göre verilen günde iki kereye karşıgünde bir kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg dozlarının farmakokinetik profili, etkililiği vegüvenliliği incelenmiştir. 18 yaşından küçük, 15 kg ve daha fazla kiloda, lopinavir/ritonaviriçeren CART alan, HIV-1 RNA değeri en az 24 hafta boyunca <50 kopya/mL olan ve tabletyutabilen çocuklar kaydedilmiştir. 48. haftada, günde iki kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg

verilen pediyatrik popülasyondaki (n=87) etkililik ve güvenlilik, daha önce günde iki kere lopinavir/ritonavir verilen erişkin ve pediyatrik popülasyonlardaki etkililik ve güvenlilikbulgularıyla tutarlıdır. 48 haftalık takip sırasında <50 kopya/mL doğrulanmış viral geri tepmelihasta yüzdesi, günde bir kere lopinavir/ritonavir tableti alan pediyatrik hastalarda (%12), gündeiki kere lopinavir/ritonavir alanlara göre (%8) daha yüksektir (p=0,19); bunun nedeni büyükoranda günde bir kere grubunun aderansının daha düşük olmasıdır. Günde iki kere rejimininlehine etkililik verileri, farmakokinetik parametrelerde belirgin biçimde aynı rejimin lehine olandeğer farkıyla da desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Ritonavir ile birlikte verilen lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir: iki grup arasında önemli farklargözlenmemiştir. Lopinavir esasen tümüyle CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir,lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırır. Çalışmalardalopinavir/ritonavirin günde iki defa 400/100 mg dozunda kullanımı HIV ile enfekte hastalardaritonavirden 15-20 kat daha yüksek olan ortalama kararlı durum lopinavir plazmakonsantrasyonları elde edilmiştir. Ritonavirin plazma düzeyleri, günde iki defa 600 mg ritonavirdozundan sonra elde edilen düzeylerden %7 daha azdır. Lopinavirin

in vitro

antiviral EC50değeri, ritonavirinkinden yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Bu nedenle, KALETRA'nın antiviralaktivitesi lopinavire bağlıdır.

Emilim

:

2 hafta süreyle yemeklerle birlikte günde iki defa 400/100 mg KALETRA ile çoklu dozlama, uygulamadan ortalama 4 saat sonra gelişen 12,3 + 5,4 mikrogram /mL'lik bir ortalama + SD(standart sapma) lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Cmaks) meydana getirir. Sabahdozundan önceki ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu 8,1 + 5,7 mikrogram/mL ve 12saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavir EAA'sı ortalama 113,2 + 60,5 mikrogram^saat/mLolmuştur. Ritonavirle birlikte formüle edilen lopinavirin insanlardaki mutlak biyoyararlanımıbelirlenmiş değildir.

Yiyeceklerin oral absorpsiyona etkisi:

Yemek yendikten sonra (yüksek yağlı, 872 kcal, %56 yağ oranı) ve yemek yenmemiş bir durumda 400/100 mg dozunda KALETRA uygulanması karşılaştırıldığında, Cmaks ve EAAinfdeğerlerinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Dolayısıyla, KALETRA yiyecek ile ya daaç karnına alınabilir. Ayrıca KALETRA tabletler, tüm yemek koşullarında KALETRAyumuşak kapsüllere göre daha az farmakokinetik değişkenlik göstermiştir.

Dağılım

:

Kararlı durumda, lopinavir plazma proteinlerine yaklaşık %98-99 oranında bağlanır. Lopinavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanır ama AAG için daha yüksek bir afiniteyesahiptir. Kararlı durumda lopinavirin proteine bağlanması, günde iki defa 400/100 mgKALETRA dozundan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığı boyunca sabit kalmakta olupsağlıklı gönüllülerde ve HlV-pozitif hastalarda benzer düzeydedir.

Biyotransformasyon

:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan

in vitro

deneyler, lopinavirin başlıca oksidatif metabolizmaya tabi olduğunu göstermiştir. Lopinavir yaygın olarak karaciğer sitokrom P450sistemince neredeyse tümüyle CYP3A izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ritonavir güçlübir CYP3A inhibitörü olup lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazmadüzeylerini artırmaktadır. İnsanlarda yapılan bir ¹⁴C-lopinavir çalışması, tek doz 400/100 mgKALETRA dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin %89'unun ana ilaca bağlı olduğunugöstermiştir. İnsanda lopinavirin en az 13 oksidatif metaboliti saptanmıştır. 4-okso ve 4-hidroksimetabolit epimerik çifti antiviral aktiviteye sahip majör metabolitlerdir ama bunlartoplam plazma radyoaktivitesinin yalnızca küçük miktarlarını oluşturmaktadır. Ritonavirinmetabolik enzimleri indükleyerek kendi metabolizmasını ve benzer biçimde lopinavirmetabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Çoklu doz sırasında doz öncesi lopinavirkonsantrasyonları, zamanla düşerek yaklaşık 10 gün ila 2 hafta sonra stabilize olmaktadır.

Eliminasyon

:

400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavir dozunu takiben, uygulanan ¹⁴C-lopinavir dozunun sırasıyla yaklaşık %10,4 ± %2,3 ve %82,6 ± %2,5'i, idrar ve dışkıda bulunmaktadır. Değişmemişlopinavir idrar ve dışkıda, verilen dozun sırasıyla %2,2 ve %19,8'i oranında bulunmaktadır.Çoklu dozlardan sonra lopinavir dozunun %3'ten azı değişmeden idrarla atılmaktadır. 12 saatlikdozlama aralığı boyunca geçerli (zirve-çukur noktası) lopinavir yarı ömrü 5-6 saattir velopinavirin geçerli oral klirensi(CL/F) 6-7 L/ saattir.

Günde tek doz uygulaması:

Günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulamasının farmakokinetiği özellikleri HIV-enfekte daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda değerlendirilmiştir. Lopinavir/ritonavir 800/200mg, günde bir kez doz rejiminin bir parçası olarak emtrisitabin 200 mg ve tenofovir DF 300 mgile kombinasyon halinde uygulandı. 800/200 mg lopinavir/ritonavirin günde bir kez olarak 2hafta boyunca yemek sınırlaması olmaksızın çoklu doz uygulaması (n = 16), uygulamadanyaklaşık 6 saat sonra gelişen 14,8 ± 3,5 mikrogram/mL'lik bir ortalama ± standart sapmalopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Cmaks) oluşturur. Ortalama kararlı durum çukurkonsantrasyonu sabah dozundan önce 5,5 ± 5,4 mikrogram /mL'dir. 24 saatlik bir doz aralığıboyunca lopinavir EAA'sı ortalama 206,5 ± 89,7 mikrogram »saat/mL olmuştur.

BID rejimi ile kıyaslandığında, günde bir kez doz uygulaması Cn %50 azalma ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

2 yaş altındaki çocuklarda sınırlı farmakokinetik veriler vardır. Günde iki defa 300/75 mg/m² ve 230/57,5 mg/m² lopinavir/ritonavir dozlarının farmakokinetiği, yaşları 6 ay ile 12 yaşarasında değişen toplam 53 pediyatrik hastada yapılan çalışmalarda incelenmiştir. Lopinavirinortalama kararlı durum EAA, Cmaks ve Cmin değerleri nevirapin olmadan günde iki defaKALETRA oral solüsyon 230/57,5 mg/m²'den sonra, sırasıyla, 72,6 + 31,1 mikrogram•saat/mL, 8,2 + 2,9 mikrogram /mL and 3,4 + 2,1 mikrogram /mL idi (n=12) ve nevirapine ilebirlikte günde iki defa 300/75 mg/m²'den sonra, sırasıyla, 85,8 + 36,9 mikrogram »saat/mL,10,0 + 3,3 mikrogram /mL and 3,6 + 3,5 mikrogram /mL idi (n=12). Nevirapinsiz günde ikidefa 230/57,5 mg/m² rejimi ve nevirapinle günde iki defa 300/75 mg/m² rejimi, günde iki defa400/100 mg (nevirapinsiz) yetişkin hasta rejimindekine benzer lopinavir plazmakonsantrasyonları sağlamıştır.

Cinsiyet, yaş, ırk:

KALETRA'nın farmakokinetiği, yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Yetişkin hastalarda, yaşa veya cinsiyete bağlı hiçbir farmakokinetik farklılık gözlemlenmemiştir. Irktan dolayıfarmakokinetik farklılık-tanımlanmamıştır.

Hamilelik ve doğum sonrası:

Açık etiketli bir farmakokinetik çalışmasında, 20. gebelik haftasından önceki dönemde bulunan ve kombinasyon antiretroviral tedavisi alan 12 HlV-enfekte hamile kadın, ilk olarak 30. gebelikhaftasına kadar günde iki kez 400 mg/100 mg (iki adet 200/50 mg tablet) lopinavir/ritonaviralmıştır. 30. gebelik haftasında doz, doğum sonrası 2. haftaya kadar günde iki kez 500/125 mg'a(iki adet 200/50 mg tablet artı bir adet 100/25 mg tablet) artırılmıştır. Lopinavirin plazmakonsantrasyonları, ikinci trimesterda (20. - 24. gebelik haftası), doz artışı öncesinde üçüncütrimesterda (30. gebelik haftası), doz artışı sonrasında üçüncü trimester süresince (32. gebelikhaftası) ve doğum sonrası 8. haftada 12 saatlik dört dönem boyunca ölçülmüştür. Doz artışı,plazma lopinavir konsantrasyonunda anlamlı bir artışa neden olmamıştır.

Bir başka açık etiketli farmakokinetik çalışmasında, 19 HIV-enfekte hamile kadın, gebe kalma öncesinden başlayarak hamilelik süresince kombinasyon antiretroviral tedavisinin bir parçasıolarak günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir almıştır. Toplam ve bağlı olmayan plazmalopinavir konsantrasyonlarının farmakokinetik analizi için 2. trimesterda ve 3. trimesterda,doğumda ve doğum sonrası 4. - 6. haftalarda (doğum sonrası tedaviye devam eden kadınlarda)doz öncesinde ve 12 saat boyunca aralıklarla bir seri kan örneği alınmıştır.

Günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletleri alan HIV-1 enfekte hamile kadınlardan edinilen farmakokinetik veriler, Tablo 6'da sunulmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Tablo 6.

HIV-Enfekte Hamile Kadınlarda Lopinavirin Ortalama (%CV) Kararlı Durum Farmakokinetik Parametreleri
Farmakokinetik Parametre	2. trimesterda n = 17*	3. trimesterda n = 23	Doğum Sonrası n = 17**
EAA0-12 mcg*saat/mL	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Cmaks	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cdoz öncesi mcg /mL	4,7 (25,2)	4,3 (39)	6,5 (40,4)
* Cmaks için n = 18 ** Cdoz öncesi için n = 16

Böbrek yetmezliği:

KALETRA farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, lopinavirin böbrek klirensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalardatoplam vücut klirensinde bir azalma olması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavirin kararlı durum parametreleri, günde iki defa lopinavir/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çokludozlu bir çalışmada, normal karaciğer fonksiyonuna sahip HIV enfeksiyonlu hastalarlakarşılaştırılmıştır. Toplam lopinavir konsantrasyonlarında yaklaşık olarak %30'luk bir sınırlıartış gözlenmiş olup, klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde ve köpeklerdeki yinelenen dozlu toksisite çalışmaları, majör hedef organların karaciğer, böbrek, tiroid, dalak ve dolaşımdaki eritrositler olduğunu göstermiştir. Hepatikdeğişimler fokal dejenerasyonla birlikte hücre şişmesini göstermektedir. Bu değişimlere yolaçan maruziyet, insandaki klinik maruziyet ile karşılaştırılabilir iken veya maruziyetinaltındayken hayvanlardaki dozajlar önerilen klinik dozun 6 katından fazladır. İnsanda önerilendozun en az iki katını alan farelerde hafif renal tübüler dejenerasyon görülürken sıçanlarda veköpeklerde böbrekler etkilenmemiştir. Sıçanlarda serum tiroksinindeki azalma, tiroidbezlerinde foliküler hücre hipertrofisi ile sonuçlanan bir TSH salınımı artışına yol açmıştır. Budeğişimler etkin maddenin kesilmesiyle geri dönüşlü olup farelerde ve köpeklerdegörülmemiştir. Sıçanlarda Coombs-negatif anizositoz ve poikilositoz gözlenmiş ama farelerdeve köpeklerde gözlenmemiştir. Histiyositoz ile birlikte dalak büyümesi sıçanlarda görülmüşama diğer türlerde görülmemiştir. Serum kolesterolü kemirgenlerde yükselmiş ama köpeklerdeyükselmemiştir. Trigliseridler yalnızca farelerde yükselmiştir.

İn vitro

çalışmalar sırasında, klonlanmış insan kardiyak potasyum kanalları (HERG), test edilen en yüksek lopinavir/ritonavir konsantrasyonlarında %30 oranında inhibe olmuştur; bu orantoplamın 7 katı ve maksimum önerilen terapötik dozda insanlarda elde edilen serbest pikplazma seviyelerinin 15 katı bir lopinavir maruziyetine karşılık gelmektedir. Aksi olarak,benzer lopinavir/ritonavir konsantrasyonları, köpeklerde kardiyak Purkinje liflerinde yenidenpolarizasyon gecikmesi göstermemiştir. Daha düşük lopinavir/ritonavir konsantrasyonlarıanlamlı potasyum akım blokajı meydana getirmemiştir. Sıçanlarda yapılan doku dağılımçalışmaları, etkin maddenin anlamlı kardiyak retansiyonu göstermemiştir; kalpteki 72 saatlikEAA, ölçülen plazma EAA'sının yaklaşık %50'sidir. Bu nedenle kardiyak lopinavirseviyelerinin plazma seviyelerinden anlamlı derecede daha yüksek olmayacağını beklemekmantıklıdır.

Köpeklerde, uzayan PR aralığı ve bradikardi ile ilişkili olarak elektrokardiyogramda belirgin U dalgaları gözlemlenmiştir. Bu etkilerin elektrolit bozukluğundan kaynaklandığıvarsayılmıştır.

Bu klinik öncesi verilerin klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, bu ürünün insanlardaki potansiyel kardiyak etkisi göz ardı edilemez (ayrıca, bölüm 4.4 ve 4.8'e bakınız).

Sıçanlarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyofetotoksisite (gebelik kaybı, azalan fetal canlılık, azalan fetal vücut ağırlıkları, artan skeletal değişiklik sıklığı) ve doğum sonrasıgelişimsel toksisite (yavrularda hayatta kalımın azalması) gözlemlenmiştir. Maternal vegelişimsel toksik dozlarda lopinavir/ritonavire sistemik maruziyet, insanlardaki planlananterapötik maruziyetten daha azdır.

Lopinavir/ritonavir ile farelerde yapılan uzun-dönemli karsinojenisite çalışmalarında karaciğer tümörlerinin genotoksik olmayan, mitojenik indüksiyon görülmüş olup bu durum genel olarakinsanlardaki risk açısından küçük bir anlama sahiptir.

Sıçanlarla yapılan karsinojenite çalışmaları, tümörijenik bulgular ortaya çıkarmamıştır. Ames bakteriyel ters mutasyon miktar tayini, fare lenfoma miktar tayini, fare mikronükleus testi veinsan lenfositlerinde kromozom sapması miktar tayinini de içeren bir

in vitroin vi'vo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet içeriği:

• Kopovidon

• Sorbitan laurat

• Kolloidal susuz silika (E551)

• Sodyum stearil fumarat

Film kaplama:

Hipromelloz 2910 Titanyum dioksit (E171)

Makrogol tip 400 (Polietilen glikol 400)

Hidroksipropil selüloz Talk (E553)

Kolloidal susuz silika (E551)

Makrogol tip 3350 (Polietilen glikol 3350)

Kırmızı demir oksit (E172)

Polisorbat 80

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Propilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişeler. Her şişede 120 tablet vardır. Her kutuda 1 şişe (120 tablet) bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Barbaros Mah. Begonya Sk.

Nidakule Ataşehir Batı Blok No: 1 İç Kapı No: 33 Ataşehir / İstanbul

Tel: 0216 636 06 00 Faks: 0216 425 09 69

8. RUHSAT NUMARASI

134/33

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.11.2012 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ