3.

4.

4.1.FARMASÖTİK FORM

Çözelti

Uçucu, yanmaz, berrak, renksiz, keskin kokulu olmayan çözelti

KLİNİK ÖZELLİKLER Terapötik endikasyonlar

Sevofluran, hastanede yatan veya yatmadan tedavi gören pediyatrik ve erişkin hastaların cerrahisinde, genel anestezinin indüksiyon ve idamesi için kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Cerrahi anestezi:

Anestezi sırasında vaporizatörden verilen sevofluran konsantrasyonları bilinmelidir. Bunun için, Sevofluran, özel olarak Sevofluran için kalibre edilmiş vaporizatörlerleuygulanmalıdır.

Sevofluran MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerleri yaş ve nitröz oksit ilavesi ile azalır. Aşağıdaki tablo farklı yaş grupları için ortalama MAK (minimumalveoler konsantrasyon) değerlerini içermektedir.

Tablo 1. Pediyatrik ve yetişkin hastalar için yaşa göre MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerleri

* Yenidoğanlar zamanında doğmuşlardır. Prematüre yenidoğanlar için MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerleri belirlenmemiştir.

1 -<3 yaşındaki pediyatrik hastalarda, %60 N2O / %40 O2 kullanılmıştır.

^{Premedikasyon}

Belge Doy^s

İndüksiyon

Doz hastanın yaşı ve klinik durumuna bağlı olarak, istenen etkiye göre bireyselleştirilmeli ve titre edilmelidir. Kısa etkili bir barbitürat veya diğer birintravenöz indüksiyon ajanının ardından, sevofluran inhalasyonu uygulanabilir.Sevofluran ile indüksiyon oksijenle veya oksijen-nitröz oksit karışımı ile eldeedilebilir. Erişkinlerde %5'e kadar sevofluran konsantrasyonlarının inspirasyonugenellikle 2 dakikadan az bir süre içinde cerrahi anestezi oluşturur. Çocuklarda, % 7'yekadar sevofluran konsantrasyonlarının inspirasyonu genellikle 2 dakikadan az bir süreiçinde cerrahi anestezi oluşturur. Alternatif olarak, premedikasyon uygulanmamışhastalarda anestezinin indüksiyonu için % 8'e kadar sevofluran konsantrasyonlarınıninspirasyonu kullanılabilir.

İdame

Cerrahi düzeylerdeki anestezinin sürekliliği, nitröz oksit ile birlikte veya tek başına sevofluranın % 0,5 - %3'lük konsantrasyonları ile sağlanabilir.

Yaşlılarda, diğer inhalasyon ajanlarıyla olduğu gibi, cerrahi anestezinin sürdürülmesi için normal olarak Sevofluranın daha düşük konsantrasyonları gerekir.

Anesteziden Çıkma

Sevofluran anestezisini takiben, anesteziden uyanma süresi genellikle kısadır. Bu nedenle hastalar post-operatif ağrı gidericilere daha erken gereksinim duyabilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerGeriyatrik popülasyon:

Yaşın artmasıyla MAK (minimum alveoler konsantrasyon) azalır. 80 yaşındaki bir yetişkinde MAK'ın (minimum alveoler konsantrasyon) elde edilmesi için gerekenortalama sevofluran konsantrasyonu, 20 yaş için gerekenin yaklaşık % 50'sidir.

Pediyatrik popülasyon:

Yaşa göre pediyatrik hastalara ilişkin MAK değerleri için Tablo 1'e bakınız.

Böbrek yetmezliği:

Çalışmalara dahil edilen böbrek yetmezliği olan hastaların sayısı (başlangıç serum kreatinin değeri 1,5 mg/dl'den fazla) az olduğundan, bu grupta sevofluranuygulamasının güvenliliği tam olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle sevofluran,böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi açısından ek bir bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Sevofluran veya diğer halojenli ajanlara duyarlı olduğu bilinen veya şüpheli olan hastalarda sevofluran kullanılmamalıdır (örn; karaciğer fonksiyon bozukluğugeçmişi olan, geçmişte bu ajanlardan herhangi biri ile anestezi sonrasında nedenibelli olmayan ateş veya lökositoz görülen hastalarda)

Malign hiperterrniyebe^l^e^iiveiy»nşüpb©limgeffl©tik- duyarlılığı olan hastalarda

Sevofluran, genel anestezinin kontrendike olduğu hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemlei

SOJOURN™, narkotik ön ilaç tedavileri veya solunum depresyonuna neden olan diğer ilaçlar ile artan solunum depresyonuna yol açabilir. Solunum gözetimaltında tutulmalıdır ve gerektiği takdirde desteklenmelidir.

Sevofluran sadece genel anestezi uygulaması konusunda eğitimli kişilerce uygulanmalıdır. Havayolunun idamesi için gerekli olanlar, patent havayolu,yapay ventilasyon, oksijen zenginleştirme ve dolaşım resüsitasyonunda kullanılanekipmanlar hemen hazır bulundurulmalıdır.

Bir vaporizatörden dağıtılan sevofluran konsantrasyonu tam olarak bilinmelidir. Uçucu anestezikler fiziksel özellikleri bakımından farklılık gösterdiği için,sadece sevofluran için özel olarak kalibre edilmiş vaporizatörler kullanılmalıdır.Genel anestezi uygulaması, hastanın yanıtına göre kişiye özel hale getirilmelidir.Anestezi düzeyleri derinleştikçe hipotansiyon ve solunum depresyonu artar.

Malign Hipertermi:

Duyarlı kişilerde, güçlü inhalasyon anestezikleri, yüksek oksijen gereksinimine neden olan, iskelet kasındaki bir hipermetabolik olayı tetikleyebilir ve bu klinik sendrommalign hipertermi olarak bilinir. Bu klinik sendrom hiperkapni ile belirti verir vekas rijiditesi, taşikardi, takipne, siyanoz, aritmiler ve/veya stabil olmayan kanbasıncı içerebilir. Spesifik olmayan bu belirtilerin bazıları hafif anestezi, akut hipoksi,hiperkapni ve hipovolemi sırasında da görülebilir.

Klinik çalışmalarda, bir malign hipertermi vakası bildirilmiştir. Ayrıca, malign hipertermi için pazarlama sonrası raporları mevcuttur. Ölüm ile sonuçlanan vakalarbildirilmiştir.

Malign hipertermi tedavisi, tetikleyen ajanların (örneğin sevofluran) kesilmesini, intravenöz dantrolen sodyum uygulanmasını (hasta yönetiminde ilave bilgi içinintravenöz dantrolen sodyum kısa ürün bilgisine bakınız) ve destekleyici tedaviuygulanmasını içerir. Bu tedavi, vücut sıcaklığını normale döndürmeyi, belirtildiğişekilde solunum ve dolaşımı desteklemeyi ve elektrolit-sıvı-asit-baz anormalliklerininyönetimini içerir. Böbrek yetmezliği daha geç ortaya çıkabilir, bu nedenle idrar çıkışımümkün ise uzun süre izlenmelidir ve sürdürülmelidir.

Perioperatif Hiperkalemi

İnhale anestezik ajanların kullanımı çocuklarda postoperatif dönemde, kardiyak aritmiler ve ölüm ile sonuçlanan serum potasyum düzeylerinin seyrek artışı ileilişkilendirilmiştir. Gizli ya da açık nöromusküler hastalığı, özellikle Duchennemusküler distrofisi olan hastalar en zayıf hasta olarak görünmektedir. Bu vakalarıntümü olmasa bile çoğunluğu, beraberindeki süksinilkolin kullanımıylailişkilendirilmiştir. Bu hastaların ayrıca serum kreatinin kinaz düzeylerinde belirginartış ve bazı vakalarda idrarda miyoglobinüri ile uyumlu değişiklikler yaşanmıştır.Görünürde malign hipertermiye olan benzerliğe karşın bu hastaların hiçbiri kasrijiditesinin veya hipermetabolik durumun belirti veya semptomlarını sergilememiştir.Hiperkalemi ve dirençli aritmileri tedavi etmek için erken ve kuvvetli müdahale vedaha sonra latent nöromuskütef* hastalıkTçin^değerteödirme önerilmektedir.

Çok seyrek olarak torsade de pointes (istisnai vakalarda fatal olabilir) ile ilişkilendirilen QT uzaması ile ilgili izole raporlar mevcuttur. Yatkınlığı olan hastalarasevofluran verilirken dikkat edilmelidir.

Pompe hastalığı olan pediyatrik hastalarda izole ventriküler aritmi vakaları bildirilmişti.

Mitokondri rahatsızlıkları olan hastalara sevofluran dahil genel anestezi uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Hepatik:

Pazarlama sonrası deneyimlerden, çok seyrek olarak ameliyat sonrası hafif, orta ve ciddi hepatik fonksiyon bozukluğu veya sarılık ile ya da sarılığın eşlik etmediği hepatitbildirilmiştir.

Sevofluranın altta yatan hepatik bir soruna sahip veya hepatik fonksiyon bozukluğuna neden olduğu bilinen ilaçlarla tedavi gören hastalarda kullanılması durumunda klinikdeğerlendirme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Oldukça kısa bir aralık içerisinde sevofluran içeren halojenli hidrokarbonlara mükerrer kez maruz kalan hastaların artmış karaciğer hasarı riski bulunabilir.

Genel:

Anestezinin idamesi esnasında, Sevofluran konsantrasyonun arttırılmasıyla kan basıncında doza bağlı azalmalar oluşur. Kan basıncındaki aşırı azalma, anestezininderinliğine bağlı olabilir ve bu tür durumlar solunan sevofluran konsantrasyonlarıazaltılarak düzeltilebilir. Hipovolemik, hipotansif veya başka hemodinamik risk taşıyanhastalar için (örn; birlikte kullanılan ilaçlara bağlı) doz seçerken özellikle dikkatedilmelidir.

Tüm anesteziklerle olduğu gibi, koroner arter hastalığı bulunan hastalarda miyokard iskemisinin önlenmesi açısından hemodinamik stabilitenin sağlanması önemlidir.

Obstetrik anestezi sırasında sevofluran kullanırken dikkatli olunmalıdır çünkü rahim üzerindeki gevşetici etki rahim kanama riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.6).

Hastalar uyanma odasından çıkarılmadan önce genel anesteziden uyanma dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Sevofluran ile genellikle anesteziden çıkma hızlı görülür;bundan dolayı post-operatif ağrının giderilmesi gerekebilir. Sevofluran alımını takibenbilinçlilik halinin geri kazanılması genelde birkaç dakika sürmesine rağmen takip edeniki yada üç gün içerisinde zihinsel fonksiyonlara olan etkisi test edilmemiştir. Diğeranestezikler gibi, ruh halindeki küçük değişiklikler uygulama sonrası birkaç gün devamedebilir (bkz Bölüm 4.7). Çocuklarda hızlı anesteziden çıkış, ajitasyon ve kooperasyoneksikliği ile ilişkilendirilebilir (vakalann yaklaşık %25'inde).

Kurumuş CO2 Absorbanlarının Değiştirilmesi:

Kurumuş CO2 absorbanı ile (özellikle potasyum hidroksit içerenler; örn. Baralyme) birlikte sevofluran kullanımı sırasında nadiren anestezi makinasında aşırı ısı, dumanve/veya spontan yanma olayları bildirilmiştir. Vaporizatörle karşılaştırıldığında solunansevofluran konsantrasyonunda olağandışı gecikmiş bir yükselme veya beklenmeyendüşmeler, CO2 absorban tüpünün aşırı ısınmasıyla ilişkili olabilir.

CO2 absorban tüplerinden uzun süreyle kuru gaz geçişinden sonra CO2 absorbanının kuruması durumunda ekzotermik bir reaksiyon, sevofluran degradasyonunda artış ve

4

degradasyon ürünlerinin oluşması mümkündür. Deneysel bir anestezi makinesinin solunum devresinde kuru CO2 absorbanları kullanılarak uzun süreyle (^ 2 saat)maksimum sevofluran konsantrasyonlarının (%8) varlığında sevofluran parçalanmaürünleri (metanol, formaldehit, karbon monoksit ve A, B, C ve D Bileşikleri)gözlemlenmiştir. Anestezi solunum devresinde (sodyum hidroksit içeren absorbanlarkullanıldığında) gözlemlenen formaldehit konsantrasyonları; hafif solunumirritasyonuna neden olduğu bilinen formaldehit düzeyleri ile uyumluydu. Bu uçdeneysel modelde gözlemlenen parçalanma ürünlerinin klinik ile ilişkisibilinmemektedir.

Bir hekim CO2 absorbanının kuruduğundan kuşkulandığında, bu absorban uçucu anestezikler (sevofluran gibi) verilmeden önce değiştirilmelidir. Kuruma olayıgerçekleştikten sonra renk göstergesinin her zaman değişmediği dikkate alınmalıdır. Bunedenle, anlamlı bir renk değişiminin olmaması, yeterli hidrasyon için bir güvenceolarak kabul edilmemelidir. CO2 absorbanları renk göstergesinin durumunabakılmaksızın rutin olarak değiştirilmelidir.

Böbrek Bozukluğu:

Klinik çalışma yapılan, böbrek yetersizliği olan hastaların (başlangıç serum kreatinin değeri 1.5 mg/dl'den fazla olan) sayısı az olduğundan, bu grupta sevofluranuygulamasının güvenliliği henüz tam olarak ortaya konmamıştır. Bu nedenlesevofluran, böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Sıçanlardaki bazı çalışmalarda rutin klinik uygulamadakinden fazla miktarlarda Bileşik A (pentafluoroisopropenil fluorometil eter (PIFE))'ya maruz kalan hayvanlardanefrotoksisite görülmüştür. Sıçanlardaki böbrek toksisitesinin mekanizmasıbilinmemektedir ve insanlarla ilgisi tespit edilmemiştir (bkz., Bölüm 5.3).

Sinir Sistemi Cerrahisi ve Nöromüsküler Bozukluk:

İntrakraniyal basınç yükselmesi açısından risk grubundaki hastalarda, sevofluran hiperventilasyon gibi intrakraniyal basıncı düşürecek tedbirlerle birlikte dikkatliceuygulanmalıdır.

Nöbetler:

Sevofluran kullanımı ile ilişkilendirilen nöbet vakaları seyrek bildirilmiştir.

Sevofluran kullanımı, predispozan risk faktörleri olan veya olmayan daha yaşlı yetişkinlerin yanı sıra çocuklar ve genç yetişkinlerde de nöbet oluşumu ileilişkilendirilmiştir. Nöbet riski bulunan hastalarda sevofluran kullanılmadan önceklinik değerlendirme gereklidir. Çocuklarda anestezi derinliği sınırlı olmalıdır.Elektroensefalografi (EEG) sevofluran dozunun optimizasyonuna izin verebilir venöbet yatkınlığı olan hastalarda nöbet aktivitesinin gelişimini engellemeye yardımcıolabilir (bkz., Bölüm 4.4 Pediyatrik popülasyon).

Pediyatrik popülasyon:

Sevofluran kullanımı nöbetler ile ilişkilendirilmiştir. Nöbetler, çoğu kez hastalığa zemin hazırlayan bir risk faktörü taşımayan, 2 aylıktan başlayarak çocuklarda ve gençerişkinlerde meydana gelmiştir. Nöbet görülme riski olan hastalarda sevoflurankullanımında klinik değerlendirme yapılmalıdır (bkz., Bölüm 4.4 Nöbetler).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İzoprenalin gibi beta-sempatomimetik ajanlar ve adrenalin ve noradrenalin gibi alfa-ve beta- sempatomimetik ajanlar, ventriküler aritmi ile ilgili potansiyel risk nedeniyle sevofluran narkozu sırasında dikkatli kullanılmalıdır.

Selektif olmayan monoamin oksidaz (MAO)-inhibitörleri: Ameliyat sırasında kriz riskine yol açabilir. Cerrahi işlemden 2 hafta önce tedavinin durdurulması genellikleönerilmektedir.

Sevofluran, kalsiyum antagonistlerle, özellikle dihidropiridin türevleri ile tedavi edilen hastalarda belirgin hipotansiyona yol açabilir.

Artan negatif inotropik etki ile ilgili risk nedeniyle kalsiyum antagonistlerin inhalasyon anestezik ilaçları ile eş zamanlı kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Süksinilkolininin inhale anestezik ilaçlarla eşzamanlı kullanımı, cerrahi sonrası dönem süresince pediatrik hastalarda kardiyak aritmilere ve ölüm ile sonuçlanan ve serumpotasyum seviyelerinde nadiren görülen artışlar ile ilişkilendirilmiştir.

Sevofluranın, cerrahide yaygın olarak kullanılan santral sinir sistemi ajanları, otonom sinir sistemi ilaçları, iskelet kası gevşeticileri, aminoglikozidler dahil anti-einfeksiyon ajanları, hormonlar ve sentetik sübstitüentleri, kan türevleri ve epinefrindahil kardiyovasküler ilaçlar gibi geniş bir ilaç grubu ile birlikte uygulanmasınıngüvenli ve etkili olduğu gösterilmiştir.

Epinefrin/Adrenalin

Sevofluran da isofluran gibi, dışarıdan uygulanan adrenalinin aritmojenik etkisine karşı miyokardın sensitizasyonuna yol açar.

İndirekt etki gösteren sempatomimetikler:

Sevofluran ve indirekt etki gösteren sempatomimetik ürünlerin (amfetaminler, efedrin) eşzamanlı kullanımında akut hipertansif epizod riski bulunmaktadır

Beta blokerler

Sevofluran, düzenleyici kardiyovasküler mekanizmaları bloke ederek, beta blokerlerin negatif inotropik, kronotropik ve dromotropik etkilerini arttırabilir.

Verapamil:

Verapamil ve sevofluran eş zamanlı uygulandığında atriyoventriküler iletimin bozulduğu gözlemlenmiştir.

CYP2E1 İndükleyicileri

İzoniyazid ve alkol gibi sitokrom P450 izoenzimi CYP2E1'in aktivitesini arttıran tıbbi ürünler ve bileşikler sevofluranın metabolizmasını arttırabilir, plazmada florürkonsantrasyonlarında anlamlı artışlara yol açabilir. Sevofluran ile izoniyazidin eşzamanlı kullanımı, izoniyazidin hepatotoksik etkilerini arttırabilir.

CYP2E1'in artmış aktivitesini takiben plazma florür konsantrasyonlarında belirgin artışlar gözlemlenmiştir.

St John 's Wort' (Sarı kantaron)

Uzun süre Sarı Kantaron ile tedavi gören hastalarda halojenli inhalasyon anestezikler

ile anesteziden kaynaklanan ciddi hipotansiyon ve geç uyanma bildirilmiştir.

Barbitüratlar:

Ameliyatlarda yaygın olarak kullanıldığı üzere sevofluran uygulaması barbitüratlarla geçimlidir.

Benzodiazepin ve opioidler:

Benzodiazepinler ve opioidlerin diğer inhalasyon ajanları ile olduğu gibi, sevofluranın minimum alveoler konsantrasyonunu (MAK) düşürmesi beklenir. Ameliyatlardayaygın olarak kullanıldığı üzere sevofluran uygulaması benzodiazepin ve opioidlerlegeçimlidir.

Sevofluran ile beraber kullanılan opioidler (örn. alfentanil ve süfentanil) kalp hızında, kan basıncında ve solunum hızında sinerjik bir düşüş başlatabilir.

Nitröz oksit:

Diğer halojenli uçucu anesteziklerle olduğu gibi sevofluran MAK'ı nitröz oksit ile beraber uygulandığında azalır. MAK eşdeğeri yaklaşık olarak erişkinlerde %50 veçocuklarda %25 azalır (bkz., Bölüm 4.2 İdame).

Nöromusküler Blok Yapan Ajanlar:

Diğer inhalasyon anestezi ajanlarında olduğu gibi, sevofluran non-depolarizan kas gevşeticilerin yaptığı nöromuskuler blokajın, hem yoğunluğunu hem de etki süresinietkiler. Alfentanil-N2O anestezisini tamamlamak için kullanıldığında sevofluranpankuronyum, vekuronyum veya atrakuryumla oluşturulan nöromusküler bloğupotansiyalize eder. Bu kas gevşeticilerin sevofluranla eş zamanlı alındıkları zamankidoz ayarlaması, isofluran ile birlikte alındıkları zaman gerekli olan miktara benzerdir.

Sevofluranın süksinilkolin üzerindeki etkisi ve depolarizan nöromusküler blokajın süresi araştırılmamıştır.

Anestezinin indüksiyonu sırasında nöromusküler bloke edici ajanların dozunun azaltılması, endotrakeal intübasyon veya yetersiz kas gevşemesi için uygun şartlarınbaşlamasında gecikmeye yol açabilir, çünkü nöromusküler bloke edici ajanlarınpotansiyalizasyonu sevofluran alımının başlangıcından birkaç dakika sonragözlenmiştir.

Non-depolarizan ajanlardan; vekuronyum, pankuronyum veya atrakuryumla etkileşimleri çalışılmıştır. Spesifik kılavuzların yokluğunda:(1) endotrakeal

entübasyon için nondepolarizan kas gevşeticilerin dozunu azaltmayınız; ve (2) anestezinin devamı sırasında, nondepolarizan kas gevşeticilerin dozu N2O/opioidanestezisi sırasındakine benzer oranda azaltılmalıdır. Kas gevşeticilerin destek dozalımı, sinir uyarılarına alınan cevaba göre belirlenmelidir.

Diğer ajanlarla olduğu gibi intravenöz bir anestezik (örn. propofol) kullanımı sonrasında sevofluran'ın daha düşük konsantrasyonları gerekebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.