Sinoretik 20 Mg / 12.5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİNORETİK 20 mg/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Lisinopril 20 mg

Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat(inek sütü kaynaklı)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Tablet

Pembe renkli, yuvarlak, bir yüzü çentikli tabletlerdir.

Çentik, tabletin 2 eşit parçaya bölünmesini kolaylaştırmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİNORETİK, kombine tedavi gerektiren hastalarda esansiyel hipertansiyonun tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Esansiyel hipertansiyon

SİNORETİK tablet orta derece veya şiddetli hipertansiyon tedavisinde tercih edilmelidir. Monoterapi veya diğer ilaçlarla kontrol altına alınamayan hastalarda SİNORETİK tablettedavisine geçilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Normal doz günde bir defa alınan tek tablettir. Günde bir defa alınan tüm ilaçlarda olduğu gibi, SİNORETIK her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır.

Genel olarak, 2 ila 4 hafta içinde bu dozla istenen etkiye ulaşılamazsa doz, günde bir defa 2 tablet olmak üzere arttırılabilir.

Uygulama şekli:

Oral yolla kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Tiyazidler böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda uygun diüretikler olmayabilir ve kreatin klirensi 30 mL/dk. veya altında olan hastalarda (orta ve ağır böbrek yetmezliğiolanlar) etkisizdir.

SİNORETİK böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak kullanılmamalıdır.

Kreatinin klirensi > 30 ve < 80 mL/dk olan hastalarda SİNORETİK, bileşenleri ancak tek tek titre edildikten sonra kullanılabilir. Hafif böbrek yetmezliğinde lisinopril tek başınakullanıldığında, başlangıçta 5 ila 10 mg önerilir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Önceki diüretik tedavisi:

SİNORETİK ile başlangıç dozunu takiben semptomatik hipotansiyon görülebilir. Bu durum daha önceki diüretik tedavisi nedeni ile vücudunda volüm ve/veya tuz kaybımeydana gelmiş hastalarda daha olasıdır.

SİNORETİK ile tedaviye başlamadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi durdurulmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, tedaviye tek başına 5 mg lisinopril dozu ile başlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Klinik çalışmalar, birlikte kullanılan lisinopril ve hidroklorotiyazidin etkililik tolerabilitesinin yaşlı ve genç hipertansif hastalarda benzer olduğunu göstermektedir.

20 ila 80 mg günlük doz aralığında kullanılan lisinopril, yaşlı (65 yaş ve üzeri) ve yaşlı olmayan hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir. Yaşlı hipertansif hastalarda,diyastolik kan basıncını düşürme açısından lisinopril monoterapisi, hidroklorotiyazid veyaatenololün kullanıldığı monoterapiler kadar etkilidir. Klinik çalışmalarda, yaşın lisinoprilintolerabilitesine etkisi olmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelerine veya bölüm 6.1'de listelenen bileşiminde bulunan yardımcı maddelere aşırı duyarlı kişilerde,

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine karşı aşırı duyarlı kişilerde,

Herhangi bir sülfonamid türevi ilaca karşı aşırı duyarlı kişilerde,

ADE inhibitörü ile tedavi sırasında anjiyo-ödem görülmüş hastalarda,

SİNORETİK'in sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı. SİNORETİK sakubitril/valsartan son dozundan sonra en az 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır(bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Herediter ya da idiyopatik anjiyo-ödemi olan hastalarda,

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dk.),

Anürisi olanlarda hastalarda,

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda,

SİNEROTİK ile aliskirenin beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR< 60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1),

Gebelikte kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücrelikarsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidinfotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak roloynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarınıderhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmeküzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumundayeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsiincelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsüolan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözdengeçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Semptomatik hipotansiyon

Komplikasyonsuz hipertansif hastalarda semptomatik hipotansiyon nadiren görülmüştür. Ancak diüretik tedavi, tuz kısıtlama diyeti, diyaliz, diyare ya da kusma gibi nedenlerle sukaybına uğramış veya renine bağlı ciddi hipertansiyonu olan hastalarda görülme olasılığıdaha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8). Bu durumdaki hastalarda, belirli aralıklarla, serumelektrolitlerinin tayini yapılmalıdır. Semptomatik hipotansiyon riski yüksek olanhastalarda, tedavinin başlangıcı ve doz ayarlaması yakın tıbbi gözetim altında izlenmelidir.İskemik kalp hastalığı veya serebrovasküler hastalığı olan hastalarda bu ilaçla tedavisırasında özel dikkat gösterilmelidir. Çünkü, kan basıncındaki aşırı düşme, miyokardenfarktüsü veya serebrovasküler olaya neden olabilir.

Hipotansiyon görülürse, hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse, intravenöz infüzyon yolu ile serum fizyolojik uygulanmalıdır. Geçici hipotansif cevap daha sonraki dozlar için birkontrendikasyon değildir. Kan hacmi ve basıncı düzenlendikten sonra, daha düşük

dozlarda tedavinin yeniden başlatılması mümkün olabilir veya ilacın formülündeki etkin maddelerden biri uygun şekilde tek başına kullamlabilir.

Normal tansiyonlu veya hipotansiyonlu kalp yetmezliği olan bazı hastalarda, lisinopril ile sistemik kan basıncında ilaveten düşme meydana gelebilir. Bu beklenen bir etkidir vegenellikle tedavinin kesilmesi için neden değildir. Hipotansiyon semptomatik olursa,dozun azaltılması veya lisinopril-hidroklorotiyazid tedavisinin kesilmesi gerekebilir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kard^^om^^opati

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, lisinopril aort stenozu ya da hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında tıkanıklık olan ve mitral kapak stenozu olanhastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Tiyazidler, böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanılmak için uygun diüretikler olmayabilir. Ayrıca kreatinin klirensinin 30 mL/dk veya daha düşük olduğu durumlarda(yani orta veya şiddetli böbrek yetmezliği) etkili değildir.

SİNORETİK, her bir bileşenin titrasyonu kombine tabletteki dozlara ihtiyaç olduğunu gösterinceye kadar, böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 80 mL/dk) olan hastalardakullanılmamalıdır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda, ADE inhibitörleri ile tedaviye başlandıktan sonraki hipotansiyon, böbrek fonksiyonlarında bir miktar daha bozulmaya yol açabilir. Genelliklegeri dönüşümlü olan akut böbrek yetmezliği bu durumda rapor edilmiştir.

ADE inhibitörleri kullanan bilateral böbrek arter stenozu veya soliter böbreğe giden arterin stenozu olan bazı hastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerinde tedavininkesilmesiyle düzelebilen yükselmeler görülmüştür. Bu özellikle böbrek yetmezliği olanhastalarda muhtemeldir. Eğer renovasküler hipertansiyon da mevcutsa şiddetlihipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski yüksektir. Bu hastalarda tedaviye, yakın tıbbigözetim altında düşük dozlarla ve dikkatli doz titrasyonu ile başlanmalıdır. Diüretikler ile

tedavi yukarıdaki duruma katkı yapan bir faktör olabileceğinden, SİNORETİK tedavisinin ilk birkaç haftasında böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Önceden bilinen herhangi bir böbrek rahatsızlığı olmayan bazı hipertansif hastalarda, lisinopril diüretikler ile kombine olarak verildiğinde kan üre ve serum kreatinindüzeylerinde minör ve geçici artışlar gözlenmiştir.

Bu durumun daha önceden böbrek yetmezliği bulunan hastalarda meydana gelmesi daha olasıdır. Dozun azaltılması ve/veya diüretiğin ve/veya lisinoprilin kesilmesi gerekebilir.

Önceki diüretik tedavisi

Lisinopril/hidroklorotiyazid ile tedaviye başlamadan 2-3 gün önce diüretik tedavisi durdurulmalıdır. Eğer bu mümkün değilse, tedaviye tek başına 5 mg lisinopril dozu ilebaşlanmalıdır.

Renal transplantasyon

Yakın zamanda böbrek nakli olan hastalarla ilgili deneyim bulunmadığından dolayı kullanılmamalıdır.

Hemodiyaliz hastalarında anafılaktoid reaksiyonlar

Böbrek yetmezliği nedeniyle diyalize giren hastalarda lisinopril/hidroklorotiyazid kullanımı endike değildir. Bazı hemodiyaliz prosedürlerine giren (örn, yüksek-akışmembran AN 69 ile ve dekstran sülfat ile düşük yoğunluktaki lipoproteinlerin (LDL)aferezi sırasında) ve eş zamanlı olarak bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardaanafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tipte bir diyaliz membranı veyafarklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanılması önerilir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) aferezi ile ilişkili anafilaktoid reaksiyonlar

Seyrek vakalarda, dekstran sülfat ile düşük yoğunluktaki lipoproteinlerin (LDL) aferezisırasında ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar hayatı tehdit edici anafilaktoidreaksiyonlar göstermiştir. Bu semptomlar her bir aferez öncesi ADE inhibitörleri iletedavinin geçici olarak kesilmesi ile önlenebilir.

Hepatik bozukluk

Sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komaya neden olabileceği için tiyazidler, hepatik fonksiyon bozukluğu veya ilerleyen karaciğer hastalığı olanlardadikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). ADE inhibitörleri nadiren kolestatik sarılık ya dahepatit ile başlayan ve ani gelişen nekroz ve (bazen) ölüme ilerleyen bir sendrom ileilişkilendirilmiştir.Busendromunmekanizmasıanlaşılmamıştır.

Lisinopril/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında sarılık gelişen ya da hepatik enzimlerinde belirgin yükselme görülen hastalarda lisinopril/hidroklorotiyazid kullanımı durdurulmalıve uygun tıbbi takip başlatılmalıdır.

Ameliyat/anestezi

Büyük bir ameliyata girecek olan hastalarda veya hipotansiyona neden olacak maddelerle yapılan anestezi sırasında lisinopril, kompanse renin salgılanmasına sekonder olananjiyotensin II oluşumunu bloke edebilir. Eğer hipotansiyon görülürse ve bumekanizmadan kaynaklandığı düşünülüyorsa, volüm artırılması ile bu durum düzeltilebilir.

Metabolik ve endokrin etkileri

ADE inhibitörü ve tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin dahil, antidiyabetik ajanlar için doz ayarlanması gerekli olabilir. Oral antidiyabetik ajanlarla veya insülin iletedavi edilen diyabet hastalarında, ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayı boyunca glisemiseviyeleri yakından takip edilmelidir. Tiyazid tedavisi sırasında gizli diyabet açığaçıkabilir.

Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artış tiyazid içeren diüretik tedavisi ile ilişkili olabilir.

Tiyazid tedavisi bazı hastalarda hiperürisemi ve/veya gut ortaya çıkmasına neden olabilir. Ancak, lisinopril idrardaki ürik asidi artırabilir ve böylece hidroklorotiyazidinhiperürisemik etkisini azaltabilir.

Elektrolit dengesizliği

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolitdengesizliği uyarısı niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji,uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri,taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal rahatsızlıklardır. Ödemli hastalarda, sıcakhavada dilüsyonel hiponatremi ortaya çıkabilir. Klorür eksikliği genellikle hafiftir vetedavi gerektirmez. Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilen, magnezyumun ürineratılımını arttırdığı gösterilmiştir.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyumun aralıklı ve zayıf yükselmesine neden olabilir. Belirgin hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizmin göstergesiolabilir. Tiyazidler, paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce kesilmelidir.

Hiperkalemi

ADE inhibitörleri aldosteron salımını inhibe ettiğinden hiperkalemiye neden olabilir. Bu etki normal renal fonksiyona sahip hastalarda genellikle belirgin değildir. Ancak, böbrek yetmezliği,diyabeti olan hastalarda ve/veya potasyum takviyeleri (tuz ikameleri dahil), potasyum tutucudiüretikler (örneğin spirinolakton, triamteren veya amlorid), serum potasyum değerinde artışile ilişkili diğer ilaçları (örneğin, heparin, trimetoprim veya trimetoprim/sülfametaksazol olarakda bilinen ko-trimoksazol) kullanan ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri kullanan hastalarda hiperkalemi gelişebilir. ADE inhibitörleri kullanmaktaolan hastalarda potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleri dikkatlekullanılmalıdır ve serum potasyum düzeyi ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir (bkz. Bölüm

4.5.).

Diyabetik hastalar

Oral antidiyabetik ajanlarla veya insülin ile tedavi edilen diyabet hastalarında, ADE inhibitörleri ile tedavinin ilk ayı boyunca glisemi seviyeleri yakından takip edilmelidir(bkz. Bölüm 4.5).

Hipersensitivite/Anjiyoödem

Lisinopril dahil, ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastaların yüz, ekstremiteler, dudaklar, dil, glotis ve/veya larenksinde seyrek olarak anjiyoödem bildirilmiştir. Bu durum, tedavisırasında herhangi bir zamanda görülebilir. Böyle durumlarda, lisinopril uygulaması derhaldurdurulmalı ve hastayı göndermeden önce semptomların tamamen ortadan kalktığındanemin olmak için uygun tedavi ve takip yapılmalıdır. Nefes almada zorluk olmaksızınsadece dil şişmesi olan durumlarda dahi, antihistaminikler ve kortikosteroidler ile tedaviyeterli olmayabileceğinden, hastaların uzun süre gözlenmesi gerekebilir.

Çok nadiren, laringeal ödem veya dil ödemi ile ilişkili anjioödem nedeniyle ölüm bildirilmiştir. Özellikle daha önce solunum yolu ameliyatı geçirmiş olan, dil, glotis veyalarenks ödemi olan hastalarda, solunum yolunun kapanması muhtemeldir. Bu gibidurumlarda hemen adrenalin uygulanması ve/veya solunum yolunun açık tutulmasınıiçeren acil tedavi uygulanmalıdır. Semptomlar tamamen ve sürekli olarak ortadankalkıncaya kadar hasta yakın tıbbi gözlem altında olmalıdır.

ADE inhibitörleri siyah ırka mensup hastalarda, siyah olmayanlara nazaran daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olur.

Özgeçmişinde ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü olan hastalar, ADE inhibitörleri kullandıklarında artmış anjiyoödem riski altında olabilir (bkz. Bölüm

4.3).

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırdığından kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisi, SİNORETİK'in sondozundan sonra en az 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır. SİNORETİK ile tedavi,sakubitril/valsartan'ın son dozundan sonra en az 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem (örn. solunumsıkıntısının eşlik ettiği veya solunum sıkıntısı olmaksızın hava yolları veya dilde şişme)riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Bir ADE inhibitörü kullanmakta olan hastayarasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptinbaşlanacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda, tiyazid kullandıklarında hassasiyet reaksiyonları meydana gelebilir. Tiyazidlerin kullanımı ilesistemik lupus eritematoz aktive olabilir veya şiddeti artabilir.

Desensitizasyon

Desensitizasyon tedavisi (örn, himenoptera venom) sırasında ADE inhibitörü kullanan hastalarda uzamış anafilaktik reaksiyonlar görülebilir. Aynı hastalarda, ADE inhibitörügeçici olarak verilmediği zaman bu reaksiyonlar önlenmiş, ancak kazara ilaç tekrarkullanıldığında yeniden ortaya çıkmıştır.

Nötropeni/agranülositoz

ADE inhibitörleri alan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi raporlanmıştır. Renal fonksiyonu normal olan ve başka komplike faktörler olmayanhastalarda nötropeni nadiren nadiren ortaya çıkar. ADE inhibitörünün kesilmesinden sonranötropeni ve agranülositoz geri dönüşlüdür. Kollajen damar hastalığı olan,immünosüpresan tedavi gören, allopurinol ya da prokainamid ile tedavi edilen veya bukomplikasyon oluşturucu faktörlerin bir kombinasyonuna sahip kişilerde özellikle dahaönceden gelen renal fonksiyon bozukluğu varsa, lisinopril aşırı dikkatle kullanılmalıdır. Buhastalardan bazılarında, birkaç durumda yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermeyenciddi enfeksiyonlar gelişmiştir. Bu hastalarda lisinopril kullanılırsa, beyaz kan hücresayımının periyodik olarak takip edilmesi tavsiye edilir ve hastalar enfeksiyon belirtilerininbildirilmesi konusunda bilgilendirilmelidir.

Irk

ADE inhibitörleri siyah ırktan hastalarda siyah ırktan olmayanlara göre daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olur.

Diğer ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, lisinopril siyah ırktan hastalarda tansiyonu düşürmede siyah ırktan olmayanlara göre daha az etkilidir. Muhtemelen siyah ırkhipertansif popülasyonda düşük renin durumunun prevalansı daha yüksek olduğu için,siyah ırktan olmayanlara kıyasla siyah ırkta, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Öksürük

ADE inhibitörleri kullananlarda öksürük bildirilmiştir. Tipik olarak öksürük inatçı ve nonprodüktif olup tedaviye son verildiğinde geçer. ADE inhibitörlerinin neden olduğuöksürük, öksürüğün ayırıcı tanısı olarak kabul edilmelidir.

Lityum

Genel olarak, ADE inhibitörleri ile lityum kombine kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Anti-doping testi

Bu ilacın içeriğinde bulunan hidroklorotiyazid, anti-doping testinde pozitif analitik sonuca neden olabilir.

Gebelik sırasında ADE inhibitörleri ile tedavi başlatılmamalıdır. Devam eden ADE inhibitör tedavisinin gerekli olduğu sonucuna varılmadıkça, hamile kalmayı planlayanhastalar, gebelik sırasında kullanımı güvenli olan alternatif anti-hipertansif tedavilereyönlendirilmelidir. Gebe tanısı konulduktan sonra ADE inhibitörleri ile tedavi derhaldurdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Koroidal efüzyon, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu

Sülfonamid veya sülfonamid türevi olan ilaçlar, görme alanı bozukluğu ile birlikte koroidalefüzyon, geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosenkratik birreaksiyona neden olabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı azalan görüş keskinliği veyaoküler ağrı içerir ve bu sempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalariçinde ortaya çıkar. Akut açı kapanması glokomu tedavi edilmezse kalıcı görme kaybınayol açabilir. Birincil tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisindekesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol altına alınamazsa acil tıbbi veya cerrahi tedavilerindüşünülmesi gerekebilir. Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut açı kapanmasıglokomu gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir; nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Antihipertansif ajanlar

Diğer antihipertansif ajanlarla kombine edildiğinde, kan basıncında aditif düşmeler meydana gelebilir. Gliseril trinitrat ve diğer nitratların veya diğer vazodilatörlerin birliktekullanımı kan basıncını daha da azaltabilir.

Lisinopril ile aliskiren içeren ilaçların kombine edilmesinden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon,hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi adversolaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan tedavisi ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırdığından kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekodotril, mTOR inhibitörleri (örn.sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir (bkz.Bölüm 4.4).
Doku plazminojen aktivatörlerinin eşzamanlı kullanımı, anjiyoödem riskini arttırabilir.

Lityum

Lityum ile ADE inhibitörleri eşzamanlı uygulandığında serum lityum

konsantrasyonlarında geri dönüşlü artış ve toksisite rapor edilmiştir. Diüretik ajanlar ve ADE inhibitörleri lityumun böbrek klirensini azaltır ve lityum toksisitesi için yüksekderecede risk yaratırlar. Bu nedenle, lityum ile lisinopril ve hidroklorotiyazidkombinasyonu önerilmemektedir ve eğer kombinasyonun gerekliliği ortaya çıkarsa lityumseviyelerinin dikkatlice takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Potasyum takviyeleri, potasyum tutucu ajanlar veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum düzeyini yükseltebilecek diğer ilaçlar

Tiyazid diüretiklerinin potasyum kaybına yol açan etkisi, genellikle lisinoprilin potasyum tutucu etkisi ile azaltılır. Serum potasyum düzeyi genellikle normal sınırlar içerisindekalmakla birlikte, lisinopril ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir.Potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyumtakviyeleri ya da potasyum içeren tuz ikamelerinin kullanımı, özellikle renal fonksiyonbozukluğu olan hastalarda veya diabetes mellitus hastalarında serum potasyum düzeyindeanlamlı bir artışa neden olabilir. Lisinopril, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucudiüretiklere benzer şekilde hareket ettiği bilindiğinden, trimetoprim ve ko-trimoksazol(trimetoprim/sulfametoksazol) gibi serum potasyum düzeyini artıran diğer ajanlar ilebirlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, SİNORETİK'in yukarıdabelirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmez. Eğer bu ilaçların SİNORETİK ile eş zamanlıkullanımı gerekirse, dikkatle ve sık sık serum potasyum düzeyi izlenerek kullanılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4)

Torsades de pointes-tetikleyici tıbbi ürünler

Hipokalemi riski nedeniyle hidroklorotiyazid ve “torsades de pointes”i tetikleyen tıbbi ürünlerin (örneğin bazı antiaritmikler, bazı antipsikotikler ve “torsades de pointes”itetiklediği bilinen diğer ilaçların) birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

Trisiklik antidepresanlar/ antipsikotikler /anestezikler

Bazı anestezik etkili tıbbi ürünler, trisiklik antidepresanlar ve antipsikotiklerin ADE inhibitörleri ile birlikte kullanımı kan basıncında daha fazla düşmeye neden olabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Asetil salisilik asit dahil steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)

NSAİ ilaçların kronik uygulanması (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit >3 g/gün ve non-selektif NSAİİ) ADE inhibitörleri ve tiyazid diüretiklerin antihipertansif vediüretik etkisini azaltabilir. NSAİİ ve ADE inhibitörleri serum potasyumunda artış üzerineaditif etkileşme gösterir ve böbrek işlevinin bozulmasıyla sonuçlanabilir. Bu etki normaldegeri dönüşlüdür. Ender olarak, özellikle yaşlı ve dehidrate olanlar gibi böbrek işlevininbozulduğu hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülebilir.

Altın

ADE inhibitörü tedavisi alan hastalarda sodyum aurotiomalat gibi enjekte edilebilir altını takiben daha sık olarak nitritoid reaksiyonlar (kızarma, bulantı, baş dönmesi vehipotansiyonu içeren ve son derece ciddi olabilen vazodilatasyon belirtileri) bildirilmiştir.

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerin antihipertansif etkisini azaltabilir. Tiyazidler, noradrenaline karşı arteryal yanıt vermeyi azaltabilir, ancak bu etki baskılayıcı maddeninterapötik kullanım için etkililiğini engelleyecek kadar değildir.

Antidiyabetikler

Tiazid diüretik ile tedavi glikoz toleransını bozabilir. Bu fenomenin kombinasyon tedavisinin ilk haftaları sırasında ve böbrek yetmezliği olan hastalarda görülme olasılığınındaha yüksek olduğu görülmüştür. Diyabetik hastalarda insülin dahil diğer antidiyabetikilaçların gereksinimleri artabilir, azalabilir veya değişmez.

Diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidler tarafından arttırılabilir.

Amfoterisin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) veya stimülan laksatifler

Potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkilendirilmiş ilaçların (örneğin, diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenokzolon, salisilik asit türevleri),hidroklorotiyazid'in potasyum tüketme etkisini güçlendirmesi beklenebilir.

Steroidler veya adrenokortikotropik hormonun birlikte kullanımı sırasında hipokalemi gelişebilir.

Kalsiyum tuzları

Tiazid diüretikleri azalmış atılım nedeniyle serum kalsiyum seviyelerini artırabilir. Eğer kalsiyum takviyeleri veya D vitamini reçete edilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyumseviyeleri izlenmeli ve buna göre doz ayarlaması yapılmalıdır.

Kalp glikozitleri

Hipokalemi, kalbin dijitalin toksik etkilerine (örn., artmış ventriküler irritabilite) karşı cevabını duyarlı hale getirir veya artırır.

Kolestiramin ve kolestipol

Bunlar hidroklorotiyazidin emilimini geciktirebilir veya azaltabilir. Bu yüzden sülfonamid diüretikleri, bu ajanların alınmasından en az 1 saat önce veya 4-6 saat sonra alınmalıdır.

Depolarizan olmayan kas gevşeticileri

Tiazidler, depolarizasyon yapmayan iskelet kası gevşetici maddelere (örn., tubokurarin) karşı cevabı artırabilir.

Trimetoprim

Trimetoprim ile ADE inhibitörleri ve tiyazidlerin birlikte uygulanması hiperkalemi riskini arttırır.

Sotalol

Tiyazidin tetiklediği hipokalemi, sotalolun tetiklediği aritmi riskini arttırabilir.

Allopurinol

ADE inhibitörleri ve allopurinolün birlikte uygulanması böbrek hasarı riskini arttırır ve lökopeni riskinde bir artışa yol açabilir.

Siklosporin

ADE inhibitörleri ve siklosporinin birlikte uygulanması böbrek hasarı ve hiperkalemi riskini arttırır.

Serum potasyum düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir.
Siklosporin ile eş zamanlı tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyon riskini arttırabilir.

Heparin

Heparin ile birlikte ADE inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı sırasında hiperkalemi gelişebilir. Serum potasyum düzeyinin izlenmesi tavsiye edilir.

Lovastatin

ADE inhibitörleri ve lovastatinin birlikte uygulanması hiperkalemi riskini arttırır.

Sitostatikler, immünsupresanlar, prokainamid

Tiazidler, sitotoksik ilaçların (örneğin siklofosfamid, metotreksat) böbrekten atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini güçlendirebilir. (bkz. Bölüm 4.4).

Amantadin

Tiazidler, amantadin'in neden olduğu yan etki riskini artırabilir.

Alkol, Barbitüratlar veya Anestezikler

Postural hipotansiyon, eş zamanlı olarak alkol, barbitüratlar veya anestezik alımıyla şiddetlenebilir.

Araç ve makine kullanma becerisi

Lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyon ürünleri araç ve makine kullanımı üzerinde hafif-orta düzeyde bir etkiye sahip olabilir (bkz. Bölüm 4.7).

Özel populasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SİNORETİK tedavisi sırasında gebe kalma olasılığı varsa, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalar, gebelikte kullanım için kanıtlanmış bir güvenlilik profiline sahip alternatifantihipertansif tedavisine geçirilmelidir.

Gebelik dönemi

ADE inhibitörleri:

Gebelik boyunca kontrendikedir.

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü maruziyetini takiben teratojenite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin olmamakla birlikte, riskteki küçük bir artış göz ardı edilemez.ADE inhibitörleri ile tedavinin zaruri olduğu düşünülmüyorsa, hamile kalmayı planlayanhastalarda gebelikte kullanım için ispatlanmış güvenlilik profili olan alternatif hipertansiftedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, ADE inhibitörleri ile tedavi derhalkesilmelidir ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyetin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyoz ve kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikincitrimesteri ve sonrasında ADE inhibitörlerine maruz kalındığında, fetal böbrekfonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir. Anneleri ADEinhibitörü alan bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (ayrıca bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid:

Gebelik döneminde, özellikle ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı ile ilgili sınırlı deneyim mevcuttur. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci ve üçüncü trimesterde kullanım fetoplasental perfüzyonla uyuşabilir vesarılık, elektrolit dengesizliği ve trombositopeni gibi fetal ve neonatal etkilere yol açabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalık üzerine yararlı etkisi olmadan, plazma hacmi ve plasental hipoperfüzyonda düşüş riskine bağlı olarak gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu ya dapreeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin uygulanamadığı nadir koşullar haricinde, esansiyel hipertansiyonu olan gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

ADE inhibitörleri:

Lisinopril/hidroklorotiyazidin bu dönemde kullanımına ilişkin bilgi bulunmadığı için emzirme döneminde lisinopril/hidroklorotiyazid önerilmemektedir ve emzirme boyuncaözellikle yenidoğan ya da prematüre bebek emziriliyorsa güvenlilik profilinin daha iyiolduğu ispatlanmış bir alternatif tedavi tercih edilmelidir.

Hidroklorotiyazid:

Hidroklorotiyazid anne sütüne küçük miktarlarda geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek dozda tiyazidlersüt üretimini durdurabilir. Emzirme döneminde lisinopril/

hidroklorotiyazid önerilmemektedir. Emzirme döneminde lisinopril/hidroklorotiyazid kullanılacaksa, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan araştırmalar, hayvanlarda fertiliteyi etkilemediğini ortaya çıkarmıştır (bkz. bölüm

5.3) . İnsanlarda fertiliteye etkisine yönelik veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antihipertansifler gibi, lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyon ürünleri araç ve makine kullanımı üzerinde hafif-orta düzeyde bir etkiye sahip olabilir. Özellikle tedavininbaşlangıcında, doz değiştirildiğinde veya alkolle birlikte kullanıldığında bu etkilergörülebilir. Ancak bu etkiler kişilerin duyarlılığına bağlıdır.

Araç veya makine kullanılırken, bazen baş dönmesi ve yorgunluk ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Lisinopril ve/veya hidroklorotiyazid ile tedavi sırasında istenmeyen etkiler gözlenmiş ve bildirilmiştir. Raporlama için aşağıdaki sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (^1/10), yaygın (^1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (^1/1.000 ila <1/100), seyrek (^1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

En yaygın bildirilen istenmeyen etkiler öksürük, sersemlik hissi, hipotansiyon ve baş ağrısıdır ve tedavi edilen hastaların % 1-10'unda görülebilir. Klinik çalışmalarda, yanetkiler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve çoğu durumda tedavinin kesilmesinigerektirmemiştir.

Lisinopril:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma.

Çok seyrek: Kemik iliği depresyonu, anemi, trombositopeni, lökopeni, nötropeni, agranülositoz (bkz. Bölüm 4.4), hemolitik anemi, lenfadenopati, otoimmün hastalıklar.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonusendromu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hipoglisemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Duygulanım değişiklikleri, depresif semptomlar.

Seyrek: Mental konfüzyon.

Bilinmiyor: Halüsinasyon.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hissi, baş ağrısı, senkop.

Yaygın olmayan: Parestezi, vertigo, tat değişiklikleri, uyku düzensizlikleri.

Seyrek: Koku duyusunda değişiklik.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Muhtemelen yüksek riskli hastalarda aşırı hipotansiyona ikincil

miyokard enfarktüsü veya serebrovasküler olay (bkz. Bölüm 4.4), çarpıntı ve taşikardi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyonu da içeren ortostatik etkiler

Yaygın olmayan: Raynaud sendromu

Bilinmiyor: Kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük (bkz. Bölüm 4.4).

Yaygın olmayan: Rinit

Çok seyrek: Bronkospazm, sinüzit, alerjik alveolit/eozinofilik pnömoni.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma.

Yaygın olmayan: Bulantı, karın ağrısı ve hazımsızlık

Seyrek: Ağız kuruluğu.

Çok seyrek: Pankreatit, instestinal anjiyoödem.

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimleri ve bilirubin düzeyinde yükselme.

Çok seyrek: Hepatosellüler veya kolestatik hepatit, sarılık ve karaciğer

yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4).*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı.

Seyrek: Aşırı duyarlılık/anjiyonörotik ödem: yüz, ekstremiteler, dudak, dil,

gırtlak ve/ veya larinksin anjiyonörotik ödemi (bkz. Bölüm 4.4), ürtiker, alopesi, psöriyazis. Çok seyrek:Terleme, pemfigus, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson

Sendromu, eritema multiforme, kutanöz psödolenfoma **

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek disfonksiyonu.

Seyrek: Üremi, akut böbrek yetmezliği.

Çok seyrek: Oligüri/anüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İktidarsızlık.

Seyrek: Jinekomasti.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk.

Kan üresinde artış, serum kreatininde artış, hiperkalemi. Hiponatremi.

*Çok seyrek olarak, bazı hastalarda hepatitin karaciğer yetmezliğine kadar ilerlediği bildirilmiştir. Lisinopril/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan ve karaciğer enzimlerindebelirgin yükselme veya sarılık ortaya çıkan hastalarda lisinopril/hidroklorotiyazidkombinasyonu kesilmelidir ve bu hastalar uygun bir şekilde tıbbi olarak izlenmelidir.**Aşağıdakilerden bir veya daha fazlasını içerebilen bir semptom kompleksi bildirilmiştir:ateş, vaskülit, miyalji, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar (ANA), eritrositsedimantasyon hızında (ESR) artış, eozinofili ve lökositoz, döküntü, ışığa duyarlılık veyadiğer dermatolojik belirtiler görülebilir.

HidroklorotiyazidEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Bilinmiyor: Sialadenit.

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli

karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni/agranülositoz, trombositopeni, aplastik anemi,

hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi, hiperglisemi, glikozüri, hiperürisemi, elektrolit dengesizliği

(hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkalozis ve hipomagnezemi dahil), kolesterol ve trigliseridler düzeyinde artış, gut.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Huzursuzluk, depresyon, uyku bozukluğu.

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: İştah kaybı, parestezi, sersemlik hissi.

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Ksantopsi, geçici bulanık görüş, akut miyopi ve akut dar açılı glokom.

Koroidal efüzyon

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo.

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon.

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Nekrotizan anjitis (vaskülit, kütanöz vaskülit).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum sıkıntısı (pnömoni ve pulmoner ödem dahil).

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Gastrik irritasyon, diyare, konstipasyon, pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık).

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Fotosensivite reaksiyonları, döküntü, sistemiklupus eritematozus, kutanöz

lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozusun reaktivasyonu, ürtiker, anafilaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas spazmı, kas güçsüzlüğü.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek disfonksiyonu, interstisyel nefrit.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş, güçsüzlük.

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağlıilişki gözlemlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İnsanlarda doz aşımı için sınırlı miktarda veri mevcuttur. ADE inhibitörlerinin doz aşımı ile ilişkili olan semptomlar şunları içerebilir: hipotansiyon, dolaşım şoku, elektrolitdüzensizlikleri, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi,sersemlik hissi, anksiyete ve öksürük.

Hidroklorotiyazid doz aşımının ilave semptomları şunlardır; artmış diürez, bilincin baskılanması (koma dahil), konvülsiyonlar, parezi, kardiyak aritmiler ve böbrek yetmezliği.Digitalis de uygulanmışsa, hipokalemi kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Yönetim

Doz aşımının önerilen tedavisi normal salin solüsyonunun intravenöz infüzyonudur. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supin sırt üstü pozisyona getirilmelidir. Eğer mümkünse,anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminler ile tedavi de göz önünealınabilir. İlaç kısa zaman önce alınmışsa, lisinoprilin uzaklaştırılmasını hedefleyenönlemler alınır (örneğin kusturma, mide lavajı, absorbanlar ve sodyum sülfatınuygulanması). Lisinopril genel dolaşımdan hemodiyalizle uzaklaştırılabilir (bkz. Bölüm

4.4). Tedaviye dirençli bradikardi için pacemaker tedavisi endikedir. Yaşamsal bulgular, serum elektrolitleri ve kreatinin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir.

Bradikardi veya yaygın vagal reaksiyonlar atropin uygulanarak tedavi edilmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve diüretikler

1823

ATC kodu:

C09BA03

---

SİNORETİK, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan lisinopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren bir sabit doz kombinasyonudur.Her iki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkileri vardır ve aditif bir antihipertansif etkigösterirler.

Lisinopril

Etki mekanizması

Lisinopril bir peptidil dipeptidaz inhibitörüdür. Lisinopril, anjiyotensin I'in bir vazokonstriktör peptid olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini katalize eden anjiyotensindönüştürücü enzimi (ADE) inhibe eder. Anjiyotensin II ayrıca adrenal kortekstenaldosteron salgılanmasını da stimüle eder. ADE'nin inhibisyonu, anjiyotensin II'ninkonsantrasyonunu azaltır; bu da vazopressör aktivitenin ve aldosteron salgılanmasınınazalmasına neden olur. Aldosteron salgılanmasının azalması serum potasyumkonsantrasyonunda bir artışa neden olabilir.

Farmakodinamik etkiler

Lisinoprilin kan basıncını, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin supresyonu mekanizmasıyla düşürdüğü düşünülmekteyse de, lisinopril düşük-renin hipertansiyonluhastalarda dahi antihipertansiftir. ADE, bradikinini degradasyona uğratan bir enzim olankininaz II ile aynıdır. Kuvvetli bir vazodilatör peptid olan bradikininin artan düzeylerinin,lisinoprilin terapötik etkilerinde bir rol oynayıp oynamadığı açıklığa kavuşturulmasıgereken bir konudur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokerleriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri içinde anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisibulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da biranjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek içintasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışmaerken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovaskülerölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili adversolaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskirengrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Hidroklorotiyazid

Etki mekanizması

Hidroklorotiyazid diüretik ve antihipertansif bir ajandır. Elektrolit reabsorpsiyonunun distal renal tübüler mekanizmasını etkiler ve sodyum ile klorür atılımını yaklaşık olarakeşit miktarlarda artırır. Natriürez, bir miktar potasyum ve bikarbonat kaybıyla birlikteolabilir. Tiyazidlerin antihipertansif etki mekanizması bilinmemektedir.

Farmakodinamik etkiler

Tiyazidler genel olarak normal kan basıncını etkilemezler.

Melanom dışı cilt kanseri:

Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılanbir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasındanoluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı(>50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (Cl): 1,23 -1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmişmaruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücrelikarsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisigözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkiliolabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmışbir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandıryüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatifdoz için (~100.000 rng) 7,7'ye (5,7-10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lisinopril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının bu iki ilacın biyoyararlanımı üzerine hiç bir etkisi yoktur veya çok az etkisi vardır. Kombinasyon tableti ayrı ayrıbileşenlerin birlikte uygulanması ile biyoeşdeğerdir.

Lisinopril

Emilim:

Lisinoprilin oral yoldan uygulanmasının ardından 7 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Bununla birlikte akut miyokardiyal enfarktüslü hastalarda pikserum konsantrasyonu için geçen zaman küçük bir gecikme eğilimi göstermiştir. Ürinergeri kazanıma dayanarak, lisinopril absorpsiyonunun ortalama miktarı, çalışılan dozaralığında (5-80 mg), % 6-60 oranında bir hastalar arası değişkenlik ile birlikte, yaklaşık %25'dir. Mutlak biyoyararlanım kalp yetmezliği olan hastalarda yaklaşık % 16 azalmıştır.Lisinopril absorpsiyonu gıda mevcudiyetinden etkilenmez.

Dağılım:

Lisinopril dolaşımdaki anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) dışında serum proteinlerine bağlanmamaktadır.

Sıçanlarda yapılan çalışmalar lisinoprilin kan-beyin bariyerini düşük oranda geçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Lisinopril metabolize olmamaktadır.

Eliminasyon:

Lisinoprilin tümü idrarla değişmeksizin atılır. Lisinoprilin çoklu dozlaması sonrası 12,6 saat birikim efektif yarılanma ömrü vardır. Sağlıklı kişilerde lisinoprilin klirensi yaklaşık50 mL/dk'dır. Azalan serum konsantrasyonları uzayan bir terminal faz gösterir, bu durumilaç birikimine katkıda bulunmaz. Bu terminal faz muhtemelen ADE'ye doymuş birbağlanmayı temsil eder ve dozla orantılı değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Karaciğer yetmezliği:

Sirozlu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu, sağlıklı kişilere kıyasla azalmış klirense bağlı olarak, lisinopril absorpsiyonunda azalmaya (üriner geri kazanıma göre tayinedildiğinde yaklaşık % 30), maruziyette ise artışa (yaklaşık % 50) neden olur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu böbrekler yoluyla atılan lisinoprilin eliminasyonunu azaltır. Ancak bu azalma sadece glomerüler filtrasyon hızı 30 mL/dk'nın altında olduğunda klinikolarak önemlidir.

Tablo 1: Çoklu 5 mg doz uygulaması sonrası farklı böbrek hastası gruplarında lisinoprilin farmakokinetik parametreleri
Böbrek fonksiyonu Kreatinin klirensi ileölçülmüş	n	Cmaks (ng/mL)	Tmaks (saat)	EAA (0-24 saat) (ng/saat/mL)	t1/2 (saat)
> 80 mL/dakika	6	40,3	6	492±172	6,0±1,1
30 - 80 mL/dakika	6	36,6	8	555±364	11,8±1,9
5 - 80 mL/dakika	6	106,7	8	2228±938	19,5±5,2

30-80 mL/dk kreatinin klirensi ile ortalama EAA sadece % 13 artarken, 5-30mL/dk kreatinin klirensi değeri ile ortalama EAA'da 4-5 kat artış gözlenmiştir.

Lisinopril diyaliz ile uzaklaştırılabilir. 4 saat süreli hemodiyaliz sırasında, 40 ve 55 mL/dk diyaliz klirensi ile plazma lisinopril konsantrasyonları ortalama % 60 azalmıştır.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastaların sağlıklı kişilere kıyasla lisinoprile maruziyetleri daha yüksektir (EAA'da ortalama % 125 artış). Ancak lisinoprilin üriner geri kazanımınadayanılarak, sağlıklı kişilere kıyasla yaklaşık % 16 daha az absorpsiyon olur.

Yaşlılar:

Yaşlı hastaların kan düzeyleri ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan değerleri genç hastalarınkinden daha yüksektir (yaklaşık % 60 daha yüksek).

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral yolla alındıktan sonra diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirve yapar.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plasenta bariyerini geçer, fakat kan-beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid, metabolize olmadan idrarla atılır. Dozun en az % 61'i 24 saat içinde değişmeden elimine edilmektedir.

Eliminasyon:

Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarı ömrünün 5,6 - 14,8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. İlacın diüretik etkisi 6 - 12 saat sürer.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lisinopril ve hidroklorotiyazid, hem ayrı ayrı hem de kombinasyon halinde kapsamlı klinik deneyimin elde edildiği ilaçlardır. Reçeteyi yazan için ilgili tüm bilgiler, Kısa ÜrünBilgisinin içerisinde verilmektedir.

6.FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Prejelatinize mısır nişastasıMagnezyum stearatKırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik kutuda PVC/Al blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanofi İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şişli-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

216/45

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.07.2008 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ