Dapagleze 10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

DAPAGLEZE™ 10 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Dapagliflozin (12,3 mg dapagliflozin propandiol monohidrat olarak)

Yardımcı maddeler:

Laktoz (sığır sütünden elde edilmektedir)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafı “10” ve diğer tarafı “1428” baskılı, sarı renkte, bikonveks, yaklaşık 1,1 x 0,8 cm boyutlarında diyagonal olarak elmas şeklinde film kaplı tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellitus

DAPAGLEZE erişkinlerde yetersiz kontrol edilen tip 2 diabetes mellitus tedavisi için diyet ve egzersize yardımcı olarak endikedir.

- İntolerans nedeniyle metformin uygun görülmediğinde monoterapi olarak

- Tip 2 diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak.

Çalışma sonuçlarına göre, DAPAGLEZE'nin yerleşik kardiyovasküler hastalığı olan veya birden fazla kardiyovasküler risk faktörü bulunan erişkin tip 2 diabetes mellituslu hastalardakronik böbrek yetmezliğinin ilerlemesini ve/veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışriskini azalttığı da gösterilmiştir.

Tedavilerin kombinasyonuna, glisemik kontrol, kardiyovasküler ve renal olaylara ve çalışılan popülasyonlara ilişkin çalışma sonuçları için, bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

Kalp yetersizliği

DAPAGLEZE, semptomatik kronik kalp yetersizliği bulunan erişkinlerin tedavisinde endikedir.

Kronik böbrek hastalığı

DAPAGLEZE erişkinlerde kronik böbrek hastalığının tedavisinde aşağıdaki durumlar için endikedir:

• kronik böbrek hastalığında progresyonun yavaşlatılması

• kalp yetersizliği için hastaneye yatış veya kardiyovasküler ölüm riskinin azaltılması

• tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin azaltılması

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tip 2 diabetes mellitus

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Dapagliflozin ile insülin veya sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı bir ilaç kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için insülinin veya insülin salgılatıcı ilacın dahadüşük bir dozu düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Kalp yetersizliği

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Kronik böbrek hastalığı

Önerilen doz günde bir defa 10 mg dapagliflozindir.

Uygulama şekli:

DAPAGLEZE günün herhangi bir saatinde yemeklerle birlikte veya aç karnına günde bir defa oral yolla alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonuna göre herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

Sınırlı deneyim nedeniyle, tüm endikasyonlarda GFR < 25 mL/dak olan hastalarda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmez.

Diyabetli hastalarda, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) < 45 mL/dak olduğunda dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği azalır ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunanhastalarda etkililik göstermemesi olasıdır. Bu nedenle, GFR'nin 45 mL/dak'ın altına düşmesidurumunda, diyabet hastalarında ek glikoz düşürücü tedavi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4,4.8, 5.1 ve 5.2).

eGFR (mL/dak/1,73 m2)	Kullanım önerisi
eGFR >45	Günde bir kez 10 mg ağızdan
25<eGFR <45	Günde bir kez 10 mg ağızdan Dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği azalır.
eGFR <25	Tedavi başlanması önerilmez; ancak, hastalar KBH'na progresyonu yavaşlatmak, kalp yetersizliği için hastaneyeyatış veya kardiyovasküler ölüm riskini azaltmak, tümnedenlere bağlı mortalite riskini azaltmak için günde bir kezağızdan alınan 10 mg dapagliflozine devam edebilir.Muhtemelen dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiğiyoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek duyulmamaktadır. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5 mg başlangıçdozu önerilmektedir. İyi tolere edildiği takdirde, belirtildiğinde doz 10 mg'a çıkarılabilir (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Dapagliflozinin 18 yaş altında güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Yaşa bağlı olarak herhangi bir doz ayarlamasının yapılması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dapagliflozin etkin maddesine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği

Sınırlı deneyim nedeniyle, GFR < 25 mL/dak olan hastalarda dapagliflozin tedavisine başlanması önerilmez.

Dapagliflozinin glikoz düşürücü etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlı olup, GFR <45 mL/dak olan hastalarda azalmaktadır ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ise etkililikgöstermemesi olasıdır (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan (GFR < 60 mL/dak) tip 2 diyabet hastalarında yapılan bir çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların dahabüyük bir kısmında kreatinin, fosfor ve paratiroit hormonu (PTH) artışı ve hipotansiyon gibiadvers reaksiyonlar gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen klinik deneyim sınırlıdır. Dapagliflozin maruziyeti, ağır derecedebireylerde artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Volüm deplesyonu ve/veya hipotansiyon riski olan hastalarda kullanımı

Dapagliflozin etki mekanizmasına bağlı olarak, diürezi arttırır ve bu da klinik çalışmalardagözlenen hafif kan basıncı düşüşüne yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu etki, kan glukozkonsantrasyonları çok yüksek olan bireylerde daha belirgin olabilir.

Anti-hipertansif tedavi almakta olup hipotansiyon öyküsü olan hastalar ya da yaşlı hastalar gibi, kan basıncında dapagliflozin kaynaklı bir düşüşün risk oluşturabileceği hastalardadikkatli olunmalıdır.

Volüm deplesyonu yaratabilen eşzamanlı durumlar (örneğin gastrointestinal hastalık) mevcut olduğunda, volüm deplesyonunun (örn., fiziksel muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokritve elektrolitleri içeren laboratuvar testleri) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Volüm

deplesyonu gelişen hastalarda, kayıp düzeltilene kadar dapagliflozin tedavisine geçici olarak ara verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Diyabetik ketoasidoz

Dapagliflozin dahil olmak üzere sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden ya da ölümcül vakalar dahil olmak üzere nadirdiyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bu durumun ortaya çıkışbiçimi atipik olup, kan glukozu değerleri 14 mmol/L (250 mg/dL) altında olmak üzere sadeceorta düzeyde artış göstermiştir.

Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, aşırı susama, nefes alma güçlüğü, konfüzyon, alışılmadık yorgunluk ya da uyuklama gibi spesifik olmayan semptomların ortaya çıkmasıdurumunda diyabetik ketoasidoz riski dikkate alınmalıdır. Eğer bu semptomlar ortaya çıkarsa,kan glukoz düzeyinden bağımsız olarak hastalar derhal ketoasidoz açısındandeğerlendirilmelidir.

Hastalarda DKA şüphesi ya da tanısı olduğunda derhal dapagliflozin tedavisi kesilmelidir.

Majör cerrahi prosedürler ya da akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda tedavi kesilmelidir. Bu hastalarda ketonların izlenmesi önerilir. Kan ketondüzeylerinin ölçümü idrara tercih edilir. Dapagliflozin tedavisi, keton değerleri normalolduğunda ve hastanın durumu stabilize olduğunda yeniden başlatılabilir.

Dapagliflozin tedavisine başlamadan önce, hasta öyküsünde oluşturabilecek faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

Daha yüksek DKA riski altında olabilecek hastalar, düşük beta-hücresi fonksiyonu rezervi olan hastaları (ör. düşük C-peptid bulunan tip 2 diyabet hastaları ya da erişkinlerde latentotoimmün diyabet (LADA) ya da pankreatit öyküsü bulunan hastalar), kısıtlı gıda alımınaneden olan hastalıkları ya da ciddi dehidratasyon bulunan hastaları, insülin dozları azaltılanhastaları ve akut tıbbi hastalık, cerrahi ya da alkol kullanımına bağlı olarak insülingereksinimleri fazla olan hastaları kapsar. SGLT2 inhibitörleri bu hastalarda dikkatli şekildekullanılmalıdır.

SGLT2 inhibitörü tedavisi altındayken bir DKA yaşayan hastalarda, başka bir açık hızlandırıcı faktör belirlenmedikçe ve düzeltilmedikçe yeniden SGLT2 inhibitörü tedavisinebaşlanması önerilmez.

Dapagliflozin ile tip 1 diabetes mellitus çalışmalarında, DKA yaygın sıklıkta bildirilmiştir. Tip 1 diyabeti bulunan hastaların tedavisinde dapagliflozin kullanılmamalıdır.

Perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni)

SGLT2 inhibitörleri kullanan kadın ve erkek hastalarda pazarlama sonrasında perineal nekrotizan fasiit (Fournier kangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Bu acil cerrahi müdahale ve antibiyotik tedavisi gerektiren nadir ancak ciddi ve potansiyelolarak yaşamı tehdit edici bir olaydır.

Hastalara, ateş veya halsizlik ile birlikte, genital veya perineal bölgede ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik semptomlarının bir kombinasyonunu yaşamaları durumunda tıbbi yardım almalarıönerilmelidir. Nekrotizan fasiitin öncesinde ürogenital enfeksiyon veya perineal apse ortayaçıkabileceği bilinmelidir. Fournier kangreninden şüphelenildiği takdirde DAPAGLEZEkesilmeli ve acil tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlatılmalıdır.

İdrar yolu enfeksiyonları

İdrarla glukoz atılımı, idrar yolu enfeksiyonu riskinde artış ile ilişkili olabilir; bu nedenle piyelonefrit veya ürosepsis tedavisi sırasında dapagliflozine geçici olarak ara verilmesidüşünülmelidir.

Yaşlı hastalar (>65)

Yaşlı hastalarda volüm deplesyonu riski daha fazladır ve diüretiklerle tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir.

Yaşlı hastalarda böbrek işlev bozukluğunun olma olasılığı ve/veya bu hastaların böbrek fonksiyonlarında değişikliklere neden olabilecek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri(ACE-I) ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri (ARB) gibi anti-hipertansif tıbbi ürünlerletedavi görüyor olma olasılığı daha yüksektir. Tüm hastalarda olduğu gibi yaşlı hastalarda daböbrek fonksiyonu ile ilgili aynı öneriler geçerlidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.1).

Kalp yetersizliği

NYHA sınıf IV'te dapagliflozin ile deneyim sınırlıdır.

Kronik böbrek hastalığı

Albüminürisi olmayan non-diyabetik hastalarda kronik böbrek hastalığının tedavisi için dapagliflozin ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Albüminürisi olan hastalar dapagliflozintedavisinden daha fazla yarar görebilir.

Alt ekstremite ampütasyonları

Bir başka SGLT2 inhibitörüyle tip 2 diyabette yapılan uzun süreli klinik çalışmalarda, alt ekstremite ampütasyon vakalarında (esas olarak ayak başparmağı) bir artış gözlenmiştir.Bunun bir sınıf etkisi oluşturup oluşturmadığı bilinmemektedir. Diyabetli hastalara rutinönleyici ayak bakımı konusunda bilgi verilmesi önemlidir.

İdrar laboratuvar değerlendirmeleri [

Etki mekanizması nedeniyle, DAPAGLEZE almakta olan hastaların idrarlarında glukoz testi pozitif sonuç verecektir.

Laktoz

DAPAGLEZE film kaplı tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimlerDiüretikler

Dapagliflozin; tiazid ve loop diüretiklerin diüretik etkilerine katkıda bulunabilir ve dehidratasyon ve hipotansiyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salşılatıcı ilaçlar

İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcı ilaçlar hipoglisemiye neden olur. Bu nedenle, tip 2 diyabetli hastalarda dapagliflozin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemiriskinin azaltılması için insülin veya insülin salgılatıcı ilacın daha düşük dozunun kullanılmasıgerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler

Dapagliflozin metabolizması başlıca UDP glukuronoziltransferaz 1A9 (UGT1A9) aracılı glukuronit konjugasyonu yoluyladır.

İn vitro

çalışmalarda dapagliflozin; sitokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4'ü inhibe etmemiş ya da CYP1A2, CYP2B6,CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu nedenle, dapagliflozinin, bu enzimler tarafından metabolizeolan eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini değiştirmesi beklenmemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin dapagliflozin üzerindeki etkisi

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilen, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmaları, dapagliflozinin farmakokinetiğinin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid,vogliboz, hidroklorotiazit, bumetanid, valsartan ya da simvastatin tarafındandeğiştirilmediğini göstermektedir.

Dapagliflozin ile rifampisinin (çeşitli aktif taşıyıcı ve ilaç metabolize edici enzimlerin indükleyicisi) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde (EAA)%22'lik bir düşüş gözlenmiş, ancak 24 saatlik üriner glukoz atılımında klinik olarak anlamlıbir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Diğer indükleyicilerle(örneğin; karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) klinik olarak anlamlı bir etkibeklenmemektedir.

Dapagliflozin ile mefenamik asidin (UGT1A9 inhibitörü) eşzamanlı uygulanmasını takiben sistemik dapagliflozin maruziyetinde %55'lik bir artış gözlenmiştir; ancak 24 saatlik ürinerglukoz atılımında klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Herhangi bir doz ayarlamasıönerilmemektedir.

Dapagliflozinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

Dapagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyeleri düşebilir. Dapagliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonudaha sık izlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için lütfen hastayı reçeteyelityum yazan doktora sevk ediniz.

Sağlıklı bireylerle gerçekleştirilmiş olan, özellikle tek doz tasarımın kullanıldığı etkileşim çalışmalarında, dapagliflozin metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hidroklorotiazit,bumetanid, valsartan, digoksin (P-gp substratı) ya da varfarinin farmakokinetiğini (S-varfarin;CYP2C9 substratı), veya varfarinin INR ile ölçüldüğü üzere antikoagülan etkilerinideğiştirmemiştir. Tek doz 20 mg dapagliflozin ile simvastatin (CYP3A4 substratı)kombinasyonu simvastatinin EAA değerinde %19 artış ve simvastatin asidin EAA değerinde%31 artış ile sonuçlanmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit maruziyetlerindeki artışlarınklinikte anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

1,5-anhidroglusitol(1,5T-AG)Tayini ile Etkileşim

SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir sonuçlar vermediğinden glisemik kontrolün 1,5-AG tayini ile izlenmesiönerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanımı önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Dapagliflozin ve östrojen/progesteron içeren kontraseptifler arasında, özel bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak, metabolizma verisine göre, dapagliflozininöstrojen/progesteron içeren kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlıbir etkisi beklenmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda özel bir önlemegerek yoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dapagliflozin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerindeki çalışmalarda, insanlardaki gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemdegelişme sürecindeki böbreklerde toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenlegebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde dapagliflozinin kullanılması önerilmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik saptandığında dapagliflozin tedavisi durdurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Dapagliflozin ve/veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, dapagliflozin/metabolitlerinin sütile atıldığını, ayrıca emzirilen yavrularda farmakoloji aracılı etkilerin olduğunu göstermiştir(bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır.Dapagliflozin, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dapagliflozinin insanda fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda dapagliflozin, test edilen herhangi bir dozda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DAPAGLEZE'nin, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamakta ya da ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilmektedir. Dapagliflozin, birsülfonilüre veya insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalara, hipoglisemiriskine karşı dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özetiTip 2 diabetes mellitus

Güv enliliğin ve tolere edilebilirliğin birincil değerlendirmesi , plasebo kontrollü 13 kısa süreli (24 haftaya kadar) çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde 2360 hasta10 mg dapagliflozin ile tedavi edilmiş, 2295 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Tip 2 diyabet konulu dapagliflozin kardiyovasküler sonlanımlar çalışmasında (DECLARE çalışması, bkz. Bölüm 5.1), 48 aylık bir medyan maruziyet süresi ile 8574 hasta 10 mgdapagliflozin, 8569 hasta ise plasebo almıştır. Toplamda dapagliflozin maruziyeti 30623 hastayılı olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyon genital enfeksiyonlar olmuştur.

Kalp yetersizliği

Düşük ejeksiyon fraksiyonuyla seyreden kalp yetersizliği hastalarında yürütülen dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında (DAPA-HF çalışması), 18 aylık bir medyan maruziyetsüresi boyunca 2368 hasta 10 mg dapagliflozin, 2368 hasta ise plasebo almıştır. Hastapopülasyonu, tip 2 diyabeti olan ve olmayan hastaları ve eGFR değeri > 30 mL/dak/1,73 m²olan hastaları içermiştir. Kalp yetersizliğine sahip, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu > %40olan hastalarda yapılan dapagliflozin kardiyovasküler sonuç çalışmasında (DELIVER),3126 hasta dapagliflozin 10 mg ve 3127 hasta plasebo ile tedavi edilmiş ve medyan maruziyetsüresi 27 ay olmuştur. Hasta popülasyonu tip 2 diyabeti olan ve olmayan hastaları ve eGFRdeğeri > 25 mL/dak/1,73 m² olan hastaları içermiştir.

Dapagliflozinin kalp yetersizliği görülen hastalardaki genel güvenlilik profilinin dapagliflozinin bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olduğu görülmüştür.

Kronik böbrek hastalığı

Kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda yapılan dapagliflozin renal sonuç çalışmasında (DPA-CKD), ortanca 27 aylık maruziyette 2149 hasta dapagliflozin 10 mg ve 2149 hastaplasebo ile tedavi edilmiştir. Hasta popülasyonu >25 ile <75 mL/dak/1.73 m² eGFR'ye sahiptip 2 diyabeti bulunan ve bulunmayan hastalardan ve albüminürisi (idrarda albümin kreatininoranı [UACR] > 200 ve < 5000 mg/g) olan hastalardan oluşmaktaydı. Tedavi, eğer eGFR 25mL/dak/1.73 m² düzeyinin altına düşmüşse devam ettirilmiştir.

Kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda dapagliflozinin genel güvenlilik profili dapagliflozinin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu idi.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemde tespit edilmiştir. Bu advers reaksiyonlardan herhangi birinin dozla bağlantılı olduğubulunmamıştır. Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Şuterimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Plasebo kontrollü klinik çalışmada ve pazarlama sonrası ortaya çıkan advers reaksiyonlar^

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın*: Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar

enfeksiyonu*'^b'^d

Yaygın olmayan**: Mantar enfeksiyonu Çok seyrek: Perineal nekrotizan fasiit (Fournier Kangreni)^b,i

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoglisemi (SU veya insülin ile birlikte kuUamldığmda)^b Yaygın olmayan**: Volüm deplesyonu^b,e, susama hissi**

Seyrek: Diyabetik ketoasidoz (tip 2 diyabette kullamldığında)^b'ⁱ'^k

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın*: Baş dönmesini de içeren sersemlik hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan**: Konstipasyon**, ağız kuruluğu**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın*: Döküntü^j Çok seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın*: Sırt ağrısı*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın*: Disüri, poliüri*'^f Yaygın olmayan**: Noktüri**

Çok seyrek: Tübülointerstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan**: Vulvovajinal kaşıntı**, genital kaşıntı**

Araştırmalar

Yaygın*: Dislipidemi^h, hematokrit yükselmesi^g, başlangıç tedavisi sırasında renal kreatinin klirensinde azalma^b

Yaygın olmayan**: Başlangıç tedavisi sırasında kanda kreatinin yükselmesi**^,b, kanda üre

yükselmesi^**, kilo verme^**

^a Glisemik kurtarmadan bağımsız olarak, 24 haftaya kadarki (kısa süreli) veriler ^b Ek bilgi için aşağıda karşılık gelen bölüme bakınız.

^c Vulvovajinit, balanit ve bağlantılı genital enfeksiyonlar şunları içerir. Örneğin; ön tanımlı tercih edilen terimler: vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vajinal enfeksiyon, balanit, genitalfungal enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyazis, vulvovajinit, balanit kandida, genitalkandidiyazis, genital enfeksiyon, erkek genital enfeksiyonu, penil enfeksiyon, vulvit,bakteriyel vajinit, vulval apse.

^d Üriner sistem enfeksiyonu bildirilme sıklığına göre sıralanmış şu tercih edilen terimleri içermektedir: üriner sistem enfeksiyonu, sistit, Escherichia üriner sistem enfeksiyonu,genitoüriner sistem enfeksiyonu, piyelonefrit, trigonit, üretrit, böbrek enfeksiyonu ve prostatit.^e Volüm deplesyonu kapsamında şunları içerir, ön tanımlı tercih edilen terimler:dehidratasyon, hipovolemi, hipotansiyon.
^f Poliüri şu tercih edilen terimleri içermektedir: pollakiüri, poliüri ve idrar çıkışında artış. ^g Hematokritte başlangıca göre ortalama değişiklik 10 mg dapagliflozin için %2,30 karşısındaplasebo için -%0,33'tır. Dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen kişilerin %1,3'ünde >%55'likhematokrit değerleri bildirilirken, plasebo alan kişilerin %0,4'ünde bu düzey bildirilmiştir.^h Plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile başlangıca göre ortalama değişim yüzdesi şuşekilde olmuştur: total kolesterol %0,0'a karşı %2,5; HDL kolesterol % 2,7'ye karşı %6,0;LDL kolesterol -%1,0'a karşı %2,9; trigliseridler -%0,7'ye karşı -%2,7.ⁱ Bakınız Bölüm 4.4

^jAdvers reaksiyon, pazarlama sonrası gözlem yoluyla tespit edildi. Döküntü, aşağıdaki tercih edilen terimleri içerir, klinik çalışmalardaki sıklığa göre sıralanmıştır: döküntü, yaygınlaşmışdöküntü, kaşıntılı döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, döküntü püstüler,döküntü veziküller ve eritemli döküntü. Aktif ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda(dapagliflozin, N: 5936, tüm kontrol, N: 3403), döküntü sıklığı sırasıyla dapagliflozin (%1,4)ve tüm kontroller (%1,4) için benzerdi.
^k Tip 2 diyabetli hastalar üzerinde gerçekleştirilen kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında (DECLARE) bildirilmiştir. Sıklık, yıllık oranı temel almaktadır.
* Hastaların > % 2'sinde ve plaseboya kıyasla dapagliflozin 10 mg ile tedavi edilen hastaların > %1'inde ve en az 3 hastada daha raporlanmıştır.

** Araştırıcı tarafından hastaların > %0,2'sinde çalışma tedavisiyle ilişkisi muhtemel, ilişkisi olası ya da ilişkili olarak bildirilmiştir ve plaseboya kıyasla > %1 fazla ve en az 3 fazla kişidapagliflozin 10 mg ile tedavi edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Vulvovajinit. balanit ve ilişkili senital enfeksiyonlar

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda vulvovajinit, balanit ve ilişkili genital enfeksiyonlar 10 mg dapagliflozin ve plasebo alan gönüllülerin sırasıyla %5,5 ve %0,6'sında bildirilmiştir.Enfeksiyonların çoğunun hafif ila orta şiddetli olduğu görülmüştür ve gönüllüler ilk standarttedavi kürüne yanıt vermiştir. Enfeksiyonlar nadiren dapagliflozin tedavisinin kesilmesineneden olmuştur. Bu enfeksiyonların kadınlarda daha sık ortaya çıktığı gözlenmiştir(dapagliflozin ve plasebo ile sırasıyla %8,4 ve %1,2) ve geçmiş öyküye sahip gönüllülerinrekürren enfeksiyon yaşama olasılığının daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

DECLARE çalışmasında, ciddi genital enfeksiyon advers olayları yaşayan hastaların sayılarının düşük ve dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarının herbirinde 2 hasta.

DAPA-HF çalışmasında, dapagliflozin grubunda hiçbir hasta, ciddi genital enfeksiyonlara bağlı advers olay bildirmemiş, plasebo grubunda ise bir hasta böyle bir bildirimdebulunmuştur. Dapagliflozin grubunda genital enfeksiyonlara bağlı olarak tedavininbırakılmasına neden olan advers olaylar 7 (%0,3) hastada görülmüştür, plasebo grubunda iseböyle bir olay gözlenmemiştir. DELIVER çalışmasında, her bir tedavi grubundan bir hastada(<%0,1) ciddi genital enfeksiyonlara bağlı advers olay bildirmiştir. Dapagliflozin grubundagenital enfeksiyonlara bağlı olarak tedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar 3(%0,1) hastada görülmüştür, plasebo grubunda ise böyle bir olay gözlenmemiştir

DAPA-CKD çalışmasında, dapagliflozin grubunda genital enfeksiyonlardan oluşan ciddi advers olay bulunan 3 hasta (%0,1) varken, plasebo grubunda yoktur. Dapagliflozin grubundagenital enfeksiyonlar nedeniyle tedavinin bırakılmasına yol açan advers olay bulunan 3 hasta(%0,1) varken, plasebo grubunda yoktur. Diyabeti olmayan hiçbir hastada genitalenfeksiyonların ciddi yan etkileri veya genital enfeksiyonlar nedeniyle tedavinin kesilmesineneden olan yan etkiler bildirilmemiştir.

Perineumda nekrotizan _ fasiit (Fournier gangreni)

Dapagliflozin de dahil olmak üzere SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda pazarlama sonrasında Fournier gangreni olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Tip 2 diabetes mellitus bulunan 17160 hasta ile yapılan ve medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, biri dapagliflozin ile tedavi edilen grupta ve 5'i plasebogrubunda olmak üzere 6 Fournier gangreni olgusu bildirilmiştir.

Hipoglisemi

Hipoglisemi sıklığının diyabet konulu klinik çalışmalarda arka plan tedavisinin tipine bağlı olduğu görülmüştür.

Monoterapide, metformine ilave ya da sitagliptine ilave (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin çalışmaları için, minör hipoglisemi epizodlarının sıklıkları tedavinin102. haftasına kadar plasebo dahil tedavi grupları arasında benzer olmuştur (< %5). Tümçalışmalarda majör hipoglisemi olayları yaygın olmayan sıklıkta gözlenmiştir ve dapagliflozinya da plasebo uygulanan gruplar arasında benzer olmuştur. İlave sülfonilüre ve ilave insülintedavilerinin kullanıldığı çalışmalarda hipoglisemi oranları daha yüksek olmuştur(bkz. Bölüm 4.5).

Glimepiride ilave tedavi çalışmasında, 24 ve 48. haftalarda minör hipoglisemi epizodları, plasebo ile glimepirid uygulanan kombinasyon grup (sırasıyla %2,1 ve %2,1) ilekarşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ile glimepirid kombinasyonu uygulanan grupta dahasık (sırasıyla %6,0 ve %7,9) bildirilmiştir.

İnsüline ilave çalışmasında, majör hipoglisemi epizodları, 24. ve 104. haftalarda 10 mg dapagliflozin ve insülin ile tedavi edilen bireylerin sırasıyla %0,5'i ve %1,0'ı ve 24. ve104. haftalarda plasebo ve insülin ile tedavi edilen bireylerin %0,5'inde bildirilmiştir. 24. ve104. haftalarda, minör hipoglisemi epizodları 10 mg dapagliflozin ve insülin alan bireylerinsırasıyla %40,3'ü ve %53,1'i ve plasebo ile insülin alan bireylerin %34,0'ında ve %41,6'sındabildirilmiştir.

24 haftaya kadar olan, metformin ve bir sülfonilüreye ekleme çalışmasında, majör hipoglisemi epizodu bildirilmemiştir. 10 mg dapagliflozine ek olarak metformin ve birsülfonilüre alan hastaların %12,8'inde ve plaseboya ek olarak metformin ve bir sülfonilürealan hastaların %3,7'sinde minör hipoglisemi epizodları bildirilmiştir.

DECLARE çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin tedavisiyle majör hipoglisemi riskinde artış gözlenmemiştir. Majör hipoglisemi olayları dapagliflozinle tedaviuygulanan 58 (%0,7) hastada ve plaseboyla tedavi uygulanan 83 (%1,0) hastada bildirilmiştir.

DAPA-HF çalışmasında, hem dapagliflozin hem de plasebo tedavisi gruplarında 4 (%0,2) hastada majör hipoglisemi olayları gözlemlenmiştir. DELIVER çalışmasında, dapagliflozingrubunda 6 hastada (%0,2) ve plasebo grubunda 7 hastada (%0,2) majör hipoglisemi olaylarıbildirilmiştir. Majör hipoglisemi olayları sadece tip 2 diyabet bulunan hastalarda gözlenmiştir.DAPA-CKD çalışmasında, hipoglisemi majör olayları dapagliflozin grubunda 14 hastada(%0,7) ve plasebo grubunda 28 hastada (%1,3) bildirilmiş ve sadece tip 2 diyabet bulunanhastalarda gözlenmiştir.

Volüm deplesyonu

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, volüm deplesyonuna işaret eden reaksiyonlar (dehidratasyon, hipovolemi ya da hipotansiyon bildirimlerini içerir) 10 mg dapagliflozin veplasebo alan bireylerin sırasıyla %1,10'unda ve %0,7'sinde bildirilmiştir; ciddi olaylarbireylerin < %0,2'sinde meydana gelmiş olup 10 mg dapagliflozin ve plasebo arasındadengelidir (bkz. Bölüm 4.4).

DECLARE çalışmasında volüm deplesyonuna işaret eden olaylar yaşayan hastaların sayısının tedavi grupları arasında dengeli olduğu görülmüştür: dapagliflozin ve plasebo gruplarındasırasıyla 213 (%2,5) ve 207 (%2,4). Ciddi advers olaylar dapagliflozin ve plasebo grubundasırasıyla 81 (%0,9) ve 70 (%0,8) gönüllüde bildirilmiştir. Yaş, diüretik kullanımı, kan basıncıve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE-I)/anjiyotensin II tip 1 reseptörblokerleri (ARB) kullanımı alt gruplarında olayların genel olarak tedavi grupları arasındadengeli olduğu görülmüştür. Başlangıçta eGFR değeri < 60 mL/dak/1,73 m² olan hastalardadapagliflozin grubunda volüm deplesyonuna işaret eden 19 ciddi advers olay, plasebogrubunda ise 13 olay ortaya çıkmıştır.

DAPA-HF çalışmasında volüm deplesyonuna işaret eden olayların görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 170 (%7,2), plasebo grubunda ise 153 (%6,5) olmuştur. Volümdeplesyonuna işaret eden ciddi olaylar yaşayan hastaların sayısının, dapagliflozin grubunda(23 [%1,0]) plasebo grubundakine kıyasla (38 [%1,6]) daha düşük olduğu gözlenmiştir.Sonuçların başlangıçta diyabet var olup olmamasından ve başlangıçtaki eGFR düzeyindenbağımsız şekilde birbirine yakın olduğu gözlenmiştir. DELIVER çalışmasında, volümdeplesyonuna işaret eden ciddi advers olay yaşayan hastaların sayısı dapagliflozin grubunda35 (%1,1) ve plasebo grubunda 31 (%1)'dir.

DAPA-CKD çalışmasında, volüm deplesyonuna işaret eden olayların görüldüğü hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 120 (%5,6), plasebo grubunda ise 84 (%3,9) olmuştur.Dapagliflozin grubunda volüm deplesyonuna işaret eden ciddi advers olay yaşayan hastalarınsayısı 16 hasta (%0,7) iken, plasebo grubunda 15 hasta (%0,7)'dır.

Tip 2 diyabette diyabetik ketoasidoz

Medyan maruziyet süresinin 48 ay olduğu DECLARE çalışmasında, dapagliflozin 10 mg grubunda 27 hastada, plasebo grubunda ise 12 hastada DKA olayları rapor edilmiştir. Olaylarçalışma periyodu boyunca eşit dağılımlı olarak gerçekleşmiştir. Dapagliflozin grubunda DKAolaylarının görüldüğü 27 hastanın 22'sinin olay sırasında eşzamanlı insülin tedavisi almaktaolduğu saptanmıştır. DKA için hızlandırıcı faktörler, bir tip 2 diabetes mellituspopülasyonunda beklendiği şekilde olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

DAPA-HF çalışmasında DKA olayları dapagliflozin grubunda tip 2 diyabetli 3 hastada bildirilmiş, plasebo grubunda ise hiçbir hastada bildirilmemiştir. DELIVER çalışmasındaDKA olayları dapagliflozin grubunda tip 2 diyabetli 2 hastada bildirilmiş, plasebo grubundaise hiçbir hastada bildirilmemiştir.

DAPA-CKD çalışmasında DKA olayları dapagliflozin grubunda hiçbir hastada bildirilmezken, plasebo grubunda tip 2 diyabeti bulunan 2 hastada bildirilmiştir.

İdrar yolu enfeksiyonları

13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, idrar yolu enfeksiyonları 10 mg dapagliflozin için plaseboya kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %4,7 karşısında %3,5; bkz. Bölüm 4.4).Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta derecede olmuş ve bireyler ilk standart tedavi kürüne yanıtvermiş, nadir durumlarda dapagliflozin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Bu enfeksiyonlarkadınlar arasında daha sık gözlenmiştir ve öyküsü olan hastaların enfeksiyon nüksü geliştirmeolasılığı daha yüksek olmuştur.

DECLARE çalışmasında idrar yolu enfeksiyonu görülen ciddi advers olayları 10 mg dapagliflozin ile plasebo ile olandan daha düşük sıklıkta bildirilmiştir; sırasıyla 79 (%0,9)olaya karşılık 109 (%1,3) olay ortaya çıkmıştır.

DAPA-HF çalışmasında idrar yolu enfeksiyonu görülen ciddi advers olaylar yaşayan hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 14 (%0,6) , plasebo grubunda ise 17 (%0,7) olmuştur.Dapagliflozin ve plasebo gruplarının her birinde idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olaraktedavinin bırakılmasına neden olan advers olaylar 5 (%0,2) hastada görülmüştür. DELIVERçalışmasında, idrar yolu enfeksiyonu görülen ciddi advers olaylar yaşayan hastaların sayısıdapagliflozin grubunda 41 (%1,3) ve plasebo grubunda is 37 (%1,2) olmuştur. Dapagliflozingrubunda idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olarak tedavinin bırakılmasına neden olan adversolaylar 13 (%0,4) hastada ve plasebo grubunda ise 9 (%0,3) hastada görülmüştür.

DAPA-CKD çalışmasında, idrar yolu enfeksiyonu görülen ciddi advers olaylar yaşayan hastaların sayısı dapagliflozin grubunda 29 (%1,3), plasebo grubunda ise 18 (%0,8) olmuştur.Dapagliflozin grubunda idrar yolu enfeksiyonlarına bağlı olarak tedavinin bırakılmasınaneden olan advers olaylar 8 hastada (%0,4) görülürken, plasebo grubunda ise 3 hastada(%0,1) görülmüştür. İdrar yolu enfeksiyonlarına bağlı ciddi advers olaylar veya idrar yoluenfeksiyonları nedeniyle tedavinin kesilmesine yol açan advers olaylar bildiren diyabetiolmayan hastaların sayısı, tedavi grupları arasında benzerdir (dapagliflozin ve plasebogruplarında sırasıyla ciddi advers olaylar için 6 [%0,9]'a karşı 4 [%0,6] ve tedavininkesilmesine neden olan advers olaylar için 1 [%0,1]'e karşı 0).

Kreatinin artışı

Kreatinin artışıyla ilişkili advers reaksiyonlar gruplanmıştır (örn. Renal kreatinin klirensinde azalma, böbrek fonksiyon bozukluğu, kan kreatininde artış ve glomerüler filtrasyon hızındaazalma). 13 çalışmalık güvenlilik havuzunda, bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg veplasebo alan hastaların sırasıyla %3,2 ve %1,8'inde bildirilmiştir. Normal böbrek fonksiyonuolan ya da hafif böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (başlangıçta eGFR > 60mL/dak/1,73m²) bu reaksiyon gruplaması dapagliflozin 10 mg ve plasebo alan hastalarınsırasıyla %1,3 ve %0,8'inde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, başlangıçta eGFR > 30 ve < 60mL/dak/1,73m² hastalarda daha yaygın olmuştur (dapagliflozin 10 mg ile %1,85 ve plaseboile %9,3).

Böbrek ile ilişkili advers olaylar yaşamış olan hastaların ileri değerlendirmesi bunların çoğunda başlangıca kıyasla <44 mikromol/L (< 0,5 mg/dL) kreatinin değişiklikleri olduğunugöstermiştir. Kreatinin artışları sürekli tedavi sırasında genellikle geçici ya da tedavibırakıldıktan sonra geri dönüşlü olmuştur.

Yaşlı hastaları ve böbrek fonksiyon bozukluğu (60 mL/dak/1,73 m²'den az eGFR) bulunan hastaları içeren DECLARE çalışmasında, eGFR her iki tedavi grubunda zamanla azalmıştır.Plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, dapagliflozin grubunda l.yılda ortalama eGFR birazdaha düşük olurken, 4. yılda ortalama eGFR biraz daha yüksek olmuştur.

DAPA-HF ve DELIVER çalışmalarında hem dapagliflozin grubunda hem de plasebo grubunda eGFR zaman içinde düşmüştür. DAPA-HF çalışmasında, ortalama eGFR'debaşlangıçta gözlenen azalma dapagliflozin grubunda -4,3 mL/dak/1,73 m², plasebo grubundaise -1,1 mL/dak/1,73 m² olmuştur. Tedavi gruplarında eGFR'de başlangıca kıyasla 20. aydagözlenen farkın birbirine yakın olduğu görülmüştür: dapagliflozinle -5,3 mL/dak/1,73 m²,plaseboyla -4,5 mL/dak/1,73 m². DELIVER çalışmasında, bir ayda ortalama eGFR'deki düşüşdapagliflozin grubunda 3,7mL/dak/1,73m², plasebo grubunda 0,4 mL/dak/1,73m² olmuştur.

24. ayda, başlangıç eGF'ye göre değişim tedavi grupları arasında benzerdir: dapagliflozin grubunda 4,2 mL/dak/1,73 m² ve plasebo grubunda 3,2 mL/dak/1,73 m².

DAPA-CKD çalışmasında, hem dapagliflozin grubunda hem de plasebo grubunda eGFR zaman içinde düşmüştür. Ortalama eGFR'deki ilk gözlenen azalma (14. gün) dapagliflozingrubunda -4,0 mL/dak/1,73 m², plasebo grubunda ise -0,8 mL/dak/1,73 m² olmuştur. 28.ayda,başlangıç eGFR'ye göre değişim, dapagliflozin grubunda -7,4 ml/dk/1,73 m² ve plasebogrubunda ise -8,6 ml/dk/1,73 m²'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Dapagliflozin, 500 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 50 katı) varan tek oral dozlarda sağlıklı bireylerde herhangi bir toksisite göstermemiştir. Bu bireylerin idrarında, bir süreboyunca dozla ilişkili olarak (500 mg doz için en az 5 gün) tespit edilir glukoz düzeylerigözlenmiş, dehidratasyon, hipotansiyon ya da elektrolit dengesizliği bildirimi olmamış veQTc aralığında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. Hipoglisemiinsidansı plasebo ile benzer olmuştur. Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olanbireylere 2 hafta süreyle 100 mg'a (maksimum önerilen insan dozunun 10 katı) varan gündetek doz rejiminin uygulandığı klinik çalışmalarda, hipoglisemi insidansı plaseboya göre hafifderecede daha yüksek olmuş ve dozla ilişkili olmadığı görülmüştür. Dehidratasyon,hipotansiyon dahil advers reaksiyonların oranları plasebo ile benzer olmuş, böbrekfonksiyonu biyolojik göstergeleri ve serum elektrolitleri gibi laboratuvar parametrelerindeklinik olarak anlamlı, dozla bağlantılı değişiklikler olmamıştır.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun gerektirdiği şekilde uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılmasıçalışılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleriATC kodu: A10BK01

Etki mekanizması

Dapagliflozin yüksek derecede potent (Ki: 0,55 nM), selektif ve geri dönüşümlü SGLT2 inhibitörüdür.

Dapagliflozinle sağlanan SGLT2 inhibisyonu, sodyum reabsorbsiyonunda eşzamanlı bir azalmayla, proksimal renal tübülde glomerüler filtrattan glukoz reabsorbsiyonunu azaltır veüriner glukoz ekskresyonu ve ozmotik diürez ortaya çıkarır. Dolayısıyla dapagliflozin distaltübüle sodyum taşınmasını arttırır ve bu da tübüloglomerüler geribildirimi arttırır veintraglomeruler basıncı azaltır. Bu, ozmotik diürez ile birlikte, aşırı volüm yüklemesindeazalma, kan basıncında düşüş ve ön yük ve son yükte azalma sağlar ve bunlar kardiyakyeniden modelleme ve diyastolik fonksiyon ve renal fonksiyonu koruma üzerinde yararlıetkiler ortaya çıkarabilir. Dapagliflozinin kardiyak ve renal faydaları kan glukozu düşürücüetkisinin ötesine geçer ve DAPA-HF, DELIVER ve DAPA-CKD çalışmalarında ortayakonmuş olduğu gibi diyabet hastaları ile sınırlı değildir. Diğer etkiler arasında hematokritartışı ve vücut ağırlığında azalma bulunur.

Dapagliflozin, böbreklerden glukoz reabsorpsiyonunu azaltarak gerek açlık gerekse post-prandiyal glukoz düzeylerini düşürür, idrarla glukoz atılımı sağlar. Bu glukoz atılımı (glukuretik etki) ilk dozdan sonra gözlenir, 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca süreklidirve tedavi süresince bu etki korunur. Böbrek tarafından bu mekanizma ile uzaklaştırılan glukozmiktarı, kan glukoz konsantrasyonu ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Dolayısıylaglukoz düzeyi normal olan gönüllülerde dapagliflozinin hipoglisemiye yol açma eğilimidüşüktür. Dapagliflozin hipoglisemiye cevaben normal endojen glukoz üretimini bozmaz.Dapagliflozin, insülin sekresyonunundan ve insülin etkisinden bağımsız etki gösterir.Dapagliflozin ile yürütülen klinik çalışmalarda beta hücre fonksiyonu için homeostaz modeldeğerlendirmesinde (HOMA beta hücre) düzelme gözlenmiştir.

SGLT2 selektif şekilde böbrekte eksprese olur. Dapagliflozin, periferik dokulara glukoz taşınmasında önemli diğer glukoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve glukoz absorpsiyonundansorumlu, bağırsaktaki başlıca taşıyıcı olan SGLT1'e göre SGLT2 için >1400 kat dahaseçicidir.

Farmakodinamik etkiler

Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin uygulamasından sonra idrarla atılan glukoz miktarında artışlar görülmüştür. 12 hafta süreyle tip 2 diabetesmellitusu olan bireylere uygulanan 10 mg/gün dapagliflozin dozunda gün başına yaklaşık 70 gglukoz atılmıştır (280 kilokalori/gün'e eşdeğer). İki yıl boyunca 10 mg/gün dapagliflozinverilen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde glukoz atılımının korunduğu yönünde kanıtlargörülmüştür.

Tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin ile sağlanan üriner glukoz atılımı ayrıca ozmotik diüreze ve idrar hacminde artışa neden olur. 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen tip2 diabetes mellitusu olan bireylerdeki idrar hacmi artışları 12 hafta süreyle korunmuştur veyaklaşık 375 mL/gün düzeyinde olmuştur. İdrar hacmindeki artış, idrarla sodyum atılımında,serum sodyum konsantrasyonlarında değişiklikler ile bağlantılı olmayan küçük ve geçici birartış ile ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca idrarla ürik asit atılımı da geçici olarak artmış (3-7 gün) ve buna, serum ürik asit konsantrasyonunda sürekli bir azalma eşlik etmiştir. 24. haftada serum ürik asitkonsantrasyonlarındaki düşüşler -48,3 mikromol/L ila -18,3 mikromol/L (-0,87 mg/dL ila- 0,33 mg/dL) aralığında olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 2 diabetes mellitus

Glisemik kontrolün iyileşmesi ve kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azalması tip 2 diyabet tedavisinin bütünleyici parçalarıdır.

DAPAGLEZE'nın glisemik etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere 7056 tip 2 diyabeti olan bireyler ile on dört adet çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışmagerçekleştirilmiştir: bu çalışmalarda 4737 birey dapagliflozin ile tedavi edilmiştir. On ikiçalışmada tedavi süresi 24 hafta olup; sekizinde 24 ila 80 haftalık uzatma dönemleri yeralmıştır (toplamda 104 haftaya kadar çalışma süresi), bir çalışma 28 hafta tedavi süresi ve birçalışma süresi 52 hafta olup; 52 haftalık ve 104 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır(toplam çalışma süresi 208 hafta). Ortalama diyabet süresi 1,4 ila 16,9 yıl aralığında olmuştur.Çalışmaya katılan bireylerin %50'sinde hafif derecede böbrek yetmezliği ve %11'inde ortaderecede böbrek yetmezliği olmuştur. Bireylerin %51'i erkek, %84'ü Beyaz, %8'i Asyalı,%4'ü Siyah ve %4'ü diğer etnik gruplardandır. Bireylerin %81'inde vücut kitle indeksi (VKİ)> 27'dir. Ayrıca, yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu olanhastalarda iki adet 12 haftalık, plasebo-kontrollü çalışma yürütülmüştür.

Kardiyovasküler ve renal olaylar üzerindeki etkinin değerlendirilmesi amacıyla, kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı bulunan veya bulunmayan, tip 2 diyabetli 17160 hasta üzerindeplaseboyla karşılaştırmalı şekilde 10 mg dapagliflozin ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması(DECLARE) gerçekleştirilmiştir.

Glisemik kontrol

Monoterapi

Yeterli derecede kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde DAPAGLEZE ile monoterapinin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirme amacıyla çift kör, plasebokontrollü, 24 hafta süreli (ek uzatma süreli) bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Dapagliflozin ilegünde bir kez tedavi sonucunda HbA1c'de plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarakanlamlı düşüşler sağlanmıştır (p < 0,0001) (Tablo 2).

Uzatma döneminde HbA1c düşüşü 102. haftaya kadar sürmüştür. (10 mg dapagliflozin ve plasebo için düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik sırasıyla -%0,61 ve -%0,17).

Tablo 2. Monoterapi olarak dapagliflozinin plasebo kontrollü çalışmasının 24. hafta

Monoterapi Dapagliflozin 10 mg Plasebo Nb 70 75 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) 8,01 7,79 Başlangıca göre değişiklikc -0,89 -0,23 Plaseboya göre farkc -0,66* (%95 GAx) (-0,96, -0,36) HbA1c < %7'ye ulaşan gönüUü yüzdesi Başlangıca göre düzeltilen 50,8§ 31,6 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) 94,13 88,77 Başlangıca göre değişiklik c -3,16 -2,19 Plaseboya göre fark c -0,97 (%95 GAx) (-2,20, 0,25)

a LOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde) b Kısa süreli çift kör dönemde, çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış tüm randomizebireyler

^c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması *p değeri < 0,0001; plasebo karşısında

§ İkincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürü nedeniyle istatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir.^x GA: Güven Aralığı

İlave kombinasyon tedavisi

52 haftalık, aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında (52 ve 104 haftalık uzatma periyoduna sahip), glisemik kontrolün yetersiz olduğu bireylerde (HbA1c > %6,5 ve < %10) metformineilave tedavi olarak bir sülfonilüreye (glipizid) karşı, metformine ilave tedavi olarakDAPAGLEZE değerlendirilmiştir. Bulgular, glipizide kıyasla HbA1c'de başlangıçtan 52.haftaya kadar benzer bir ortalama azalmayı ve böylece eşdeğerliği göstermiştir (Tablo 3). 104.haftada, HbAlc'de başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik dapagliflozin için -%0,32ve glipizid için -%0,14'tür. 208. haftada, Hb1Ac'de başlangıca göre düzeltilmiş ortalamadeğişiklik dapagliflozin için %-0,10 ve glipizid için 0,20% dir. 52. ve 104. ve 208. haftalarda,glipizid ile tedavi edilen grup ile (sırasıyla %40,8, %47,0, %50,0) karşılaştırıldığındadapagliflozin ile tedavi edilen grupta (sırasıyla %3,5, %4,3 ve %5,0) anlamlı olarak dahadüşük bir birey oranında en az bir hipoglisemi olayı yaşanmıştır.104. ve 208. haftadaçalışmaya devam eden birey oranı dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %56,2 ve %39,7 veglipizid ile tedavi edilen grup için %50,0 ve %34,6'dir.

Tablo 3. Metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin ile glipizidi karşılaştıran aktifkontrollü çalışmanın 52. hafta sonuçları (LOCF^a)_

Glipizid + metformin

Parametre

Dapagliflozin + metformin

N^b

400

401

HbA1c (%)

7,69

-0,52

0,00^d

(-0,11, 0,11)

7,74

-0,52

Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik^cGlipizid + metforminden farkı^c

(%95 GA^x)

_

Vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik^cGlipizid + metforminden farkı^c

korunmuştur. 48. haftada sitagliptine ilave edildiğinde (metforminle veya metforminsiz), 10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla-%0,30'dur ve %0,38'dir. Metformine ilave edilme çalışması için, HbA1c'deki azalmalar102. haftaya kadar korunmuştur (10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göredüzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,78 ve %0,02). İnsülin için 104. haftada (ilaveoral glukoz düşürücü tıbbi ürünler varlığında veya yokluğunda), HbA1c'deki azalmalarailişkin olarak 10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalamadeğişiklik sırasıyla -%0,71 ve -%0,06'dır. 48 ve 104. haftalarda insülin dozu 76 IU/gün'lükortalama bir dozda 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerde başlangıca göre stabilkalmıştır. Plasebo grubunda 48 ve 104. haftalarda başlangıca göre sırasıyla 10,5 IU/gün ve18,3 IU/gün'lük (ortalama doz 84 ve 92 IU/gün) ortalama bir artış söz konusudur. 104.haftada çalışmada kalan birey oranı 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %72,4'türve plasebo grubu için %54,8'dir.

Tablo 4. Metformin ya da sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ile ilave kombinasyon tedavi olarak dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmaların 24

a

İlave kombinasyon tedavisi Metformin3 DPP-4 inhibitör (sitagliptin4) ± metformin3 Dapagliflozin 10 mg Plasebo Dapagliflozin 10 mg Plasebo Nb 135 137 223 224 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklikcPlaseboya göre farkc(%95 GA x) 7,92 -0,84 -0,54* (-0,74, -0,34) 8,11 -0,30 7,90 -0,45 -0,48* (-0,62, -0,34) 7,97 0,04 HbA1c < %7'ye ulaşan gönüllü yüzdesi Başlangıca göre düzeltilen 40,6** 25,9 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklikcPlaseboya göre farkc(%95 GA x) 86,28 -2,86 -1,97* (-2,63, -1,31) 87,74 -0,89 91,02 -2,14 -1,89* (-2,37, -1,40) 89,23 -0,26

Tablo 5. 24 haftalık, plasebo-kontrollü, ek sülfonilüre (glimepirid) ya da metformin ve bir sülfonilüre ile kombine dapagliflozin çalışmalarının sonuçları

Ek kombinasyon
	Sülfonilüre		Sülfonilüre
	(glimepirid1)		+metformin2
	Dapagliflozin Plasebo		Dapagliflozin	Plasebo
	10 mg		10 mg
Na	151	145	108	108
HbA1c (%)b
Başlangıç değeri	8,07	8,15	8,08	8,24
(ortalama)
Başlangıç seviyesine	-0,82	-0,13	-0,86	-0,17
göre değişimc
Plaseboya göre farkıc	-0,68*		-0,69*
(%95 güven aralığı)	(-0,86,-0,51)		(-0,89,-0,49)
HbA1c < 7% ()d
ulaşan hastalar (%)
Başlangıç değerine	31,7*	13,0	31,8*	11,1
göre düzeltilmiş
Vücut ağırlığı (kg)
()d
Başlangıç değeri	80,56	80,94	88,57	90,07
(ortalama)
Başlangıç seviyesine	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
göre değişimc
Plaseboya göre farkıc	-1,54*		-2,07*
(%95 güven aralığı)	(-2,17, -0,92)		(-2,79, -1,35)

^glimepirid 4 mg/gün;

²Metformin (çabuk- ya da uzatılmış-salımlı formülasyonlar) >1500 mg/gün, ek olarak, deneye katılmadan önce en az 8 hafta boyunca, maksimum dozun en az yarısı olacak şekilde,maksimum tolere edilebilir dozda bir sülfonilüre

^aBaşlangıç seviyesi ve en az 1 başlangıç sonrası etkinlik ölçümü olan randomize ve tedavi edilen hastalar
^b1. ve 2. kolonlar; LOCF metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot d); 3. ve 4. kolonlar LRM metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot e)^c Başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması
^d LOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde) ^e BTÖ: Boylamsal tekrarlanmış ölçümler analizi

* plasebo + oral glukoz-düşürücü tıbbi ürün(ler)e göre p-değeri < 0,0001

Tablo 6. Insülin ile kombinasyon halinde (tek başına veya oral glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle birlikte) dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmada 24. hafta sonuçları

Parametre	10 mg dapagliflozin + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler 2	Plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler 2
N b	194	193
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama)	8,58	8,46
Başlangıca göre	-0,90	-0,30
değişiklik c Plaseboya göre fark c	-0,60*
(%95 GA)	(-0,74, -0,45)
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama)	94,63	94,21
Başlangıca göre	-1,67	0,02
değişiklik c Plaseboya göre fark c	-1,68*
(%95 GA)	(-2,19, -1,18)
Ortalama + günlük insülin dozu (IU) 1 Başlangıç (ortalama)	77,96	73,96
Başlangıca göre	-1,16	5,08
değişiklik c Plaseboya göre fark c	-6,23*
(%95 GA)	(-8,84, -3,63)
Ortalama günlük insülin dozunda en az %10 düşüşolan bireyler (%)	19,7**	11,0

^a LOCF: İleri aktarılan son gözlem (eğer gerekmişse ilk insülin dozu yükseltiminden önce veya yükseltildiği gün)

^b Kısa süreli çift kör dönemde, çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış olan tüm randomize bireyler

^c Oral glukoz düşürücü tıbbi ürün varlığı ve başlangıçtaki değere düzeltilen küçük kareler ortalaması

*p değeri < 0,0001; plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı **p değeri < 0,05; plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı¹İnsülin rejimlerinde (kısa etkili, orta etkili ve bazal insülin dahil) dozun yükseltilmesineyalnızca bireylerin önceden belirlenmiş olan açlık plazma glukozu (AKŞ) kriterlerinikarşılaması halinde izin verilmiştir.)

² Bireylerin %50'si başlangıçta insülin monoterapisindedir; %50'si insüline ilave olarak 1 veya 2 oral glukoz düşürücü tıbbi ürün(ler) kullanmaktadır. İkinci olarak tanımlanangruptakilerin %80'i tek başına metformin, %12'si metformin + sülfonilüre tedavisindedir vekalanlar diğer oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler kullanmaktadır.

haç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde

İlaç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde dapagliflozin'in (5 mg veya 10 mg) etkililik ve güvenliliğini her iki ilacın tek başına uygulanmasına kıyasla değerlendirmek üzereiki aktif kontrollü, 24 haftalık çalışmaya yeterli düzeyde kontrol altına alınmayan tip 2diyabetli (HbA1c > %7,5 ve < %12) toplam 1236 ilaç-naif hasta katılmıştır.

Metformin (günde 2000 mg'a kadar) ile kombinasyon halinde dapagliflozin 10 mg tedavisi, kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla HbAlc'de anlamlı iyileşme sağlamış (Tablo 7)ve açlık plazma glukozunda (AKŞ) (kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla) ve vücutağırlığında (metformine kıyasla) daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Tablo 7. İlaç-naif hastalarda dapagliflozin ve metformin kombinasyonunu araştıran aktif kontrollü bir çalışmada 24. hafta sonuçları (LOCF^a))

Parametre	Dapagliflozin 10 mg + metformin	Dapagliflozin 10 mg	Metformin
N b	211b	219b	208b
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	9,10	9,03	9,03
Başlangıçtan itibaren	-1,98	-1,45	-1,44
değişimec	-0,53*
Dapagliflozine kıyasla farkc	(-0,74, -0,32)
(%95 GA)	-0,54*	-0,01
Metformine kıyasla farkc	(-0,75, -0,33)	(-0,22, 0,20)
(%95 CGA)

^aLOCF: son gözlemin ileriye taşınması (kurtarılan hastalar için kurtarma tedavisinden önce). ^bKısa süreli çift kör periyotta en az bir doz çift kör çalışma ilacı alan tüm randomize hastalar.^cBaşlangıç değerleri için ayarlanan en küçük kareler ortalaması.

*p-değeri <0,0001.

Uzatılmış salımlı eksenatid ile kombinasyon tedavisi

Yirmi sekiz haftalık çift kör, aktif komparatör-kontrollü bir çalışmada, dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid (bir GLP-1 reseptör agonisti) kombinasyonu, tek başına metforminile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan (HbA1c >%8 ve < %12) hastalarda tek başınadapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid ile karşılaştırılmıştır. Tüm tedavi gruplarındabaşlangıca kıyasla HbAlc'de düşüş olmuştur. Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlıeksenatid kombinasyonu uygulanan grupta, başlangıca göre HbAlc'de tek başınadapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid ile görülenden daha fazla düşüş gözlenmiştir(Tablo 8).

Tablo 8. Metformin ile kombinasyon halinde tek başına dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatide kıyasla dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonunuaraştıran 28 haftalık çalışma sonuçları (tedavi amaçlanmış hastalar)

	Dapagliflozin	Dapagliflozin	Uzatılmış salımlı
	10 mg QD	10 mg QD	eksenatid 2 mg
	+	+	QW
	uzatılmış salımlı	plasebo QW	+
Parametre	eksenatid 2 mg QW		plasebo QD
N	228	230	227
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama)	9,29	9,25	9,26
Başlangıçtan itibaren değişima	-1,98	-1,39	-1,60
Kombinasyon ve tekli tıbbi ürün arasında başlangıçtan		-0,59*	-0,38**
itibaren değişimde ortalama fark (%95 GA)		(-0,84, -0,34)	(-0,63, -0,13)
HbA1c < %7'ye ulaşan gönüllüler (%)	44,7	19,1	26,9
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama)	92,13	90,87	89,12
Başlangıçtan itibaren değişima	-3,55	-2,22	-1,56
Kombinasyon ve tekli tıbbi ürün arasında başlangıçtan		-1,33*	-2,00*
itibaren değişimde ortalama fark (%95 GA)		(-2,12, -0,55)	(-2,79, -1,20)

QD=günde bir kez, QW=haftada bir kez, N=hasta sayısı, GA=güven aralığı. ^a Ayarlanmış en küçük kareler ortalamaları (LS Ortalamaları) ve 28. haftada başlangıçdeğerlerinden itibaren değişimde tedavi grupları arasındaki farklar, tekrarlı ölçümlere sahipbir karışık modelle (MMRM) modellenmiş ve bu modelde tedavi, bölge, başlangıç HbAlcgrubu (< %9,0 veya >% 9,0), hafta ve hafta bazında tedavi etkileşimi sabit faktörler,başlangıç değerleri ise eşdeğişken olarak kullanılmıştır.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-değerlerinin tümü üst katlılık için ayarlanmış p-değerleridir.

Analizler kurtarma tedavisinden sonraki ölçümleri ve çalışma ilacının erken sonlandırılmasından sonra yapılan ölçümleri içermez.

Açlık plazma glukozu

Monoterapi olarak veya metformin, glimepiride, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak 10 mg dapagliflozin iletedavi sonucunda, AKŞ düzeylerinde plasebo ile karşılaştırıldığında (-0,33 mmol/L ila0,21 mmol/L [-6,0 mg/dL ila 3,8 mg/dL]) istatistiksel olarak anlamlı düşüşler meydanagelmiştir (-1,90 mmol/L ila -1,20 mmol/L [-34,2 mg/dL ila -21,7 mg/dL]). Bu etki, tedavininbirinci haftasında gözlenmiştir ve 104. haftaya kadar uzatılan çalışmalarda devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu 28. hafta AKŞ'de anlamlı şekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), tek başına

dapagliflozin için -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) ile (p < 0,001) ve tek başına eksenatid için -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) ile (p < 0,001) karşılaştırılmalı.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m² olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada FPG'de azalmalarortaya çıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -0,27 mmol/L 'ye karşılık (-4,87 mg/dL) -1,19mmol/L (-21,46 mg/dL) (p=0,001).

Post-yrandiyal slukoz

Glimepiride ilave olarak 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada 2 saatlik post-prandiyal glukoz değerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlanmış olup bu etki 48. haftaya kadar devam etmiştir.

Sitagliptine (metforminle veya metforminsiz) ilave olarak 10 mg dapagliflozin tedavisi, 24 haftada, 2 saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde azalmalar ile sonuçlanmış olup bu etki48. haftaya kadar devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla 28. haftada 2. saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde anlamlışekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Vücut asırlısı

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) veya insüline ilave olarak 10 mg dapagliflozin, 24. haftada vücut ağırlığındaistatistiksel olarak anlamlı düşüş sağlamıştır (p < 0,0001, Tablo 4 ve 5). Bu etkiler uzun süreliçalışmalarda korunmuştur. 48. haftada, plaseboya kıyasla sitagliptine ilave tedavi olarak(metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin için fark -2,22 kg'dır. 102. haftada, plaseboyakıyasla metformine ilave tedavi olarak veya plaseboya kıyasla insüline ilave olarakdapagliflozin için fark sırasıyla -2,14 ve -2,88 kg'dır.

Aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin, glipizide kıyasla 52. haftada vücut ağırlığında -4,65 kg'lık istatistiksel olarak anlamlı birazalma (p < 0,0001, Tablo 3) ile sonuçlanmış ve bu, 104. ve 208. haftada korunmuştur(sırasıyla -5,06 kg ve -4,38 kg ).

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla anlamlı şekilde daha fazla kilo kaybı ile sonuçlanmıştır (Tablo8).

Vücut bileşimini değerlendirmek üzere çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisinin (DXA) kullanıldığı, 182 diyabetik birey ile gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışma, yağsız doku veyasıvı kaybı yerine DXA ile ölçüldüğünde, plasebo ve metformin ile karşılaştırıldığında 10 mgdapagliflozin ve metformin ile sırasıyla vücut ağırlığında ve vücut yağ kütlesinde düşüşlerinolduğunu göstermiştir. DAPAGLEZE ve metformin ile tedavi sonucunda, manyetik rezonansgörüntüleme alt çalışmasında plasebo ve metformin tedavisi ile karşılaştırıldığında iç organyağ dokusunda sayısal azalma gözlenmiştir.

Kan basıncı

13 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış olan birleştirilmiş analizinde, 24.haftada 10 mg dapagliflozin ile tedavi, sistolik kan basıncında başlangıca göre -3,7 mmHg vediyastolik kan basıncında başlangıca göre -1,8 mmHg değişiklik ile sonuçlanırken aynı

değerler plasebo grubu için sırasıyla -0,5 mmHg ve -0,5 mmHg olmuştur. 104 haftaya kadar benzer azalmalar gözlenmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, tek başına dapagliflozin (1,8 mmHg, p < 0,05) ve tek başına uzatılmış salımlı eksenatide (-1,2 mmHg, p < 0,01) kıyasla 28. haftada sistolik kan basıncında anlamlı şekilde daha fazla düşüşle (-4,3 mmHg)sonuçlanmıştır.

Yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu (bir çalışmada bir ACE-I ya da ARB ile önceden mevcut stabil tedaviye ve diğer çalışmada ACE-I ya da ARB artı birilave antihipertansif tedaviye rağmen) olan toplam 1062 hasta, iki adet 12-haftalık, plasebo-kontrollü çalışmada dapagliflozin 10 mg ya da plasebo ile tedavi edilmiştir. Her iki çalışmada,12. haftada dapagliflozin 10 mg artı alışıldık antidiyabetik tedavi, HbA1c'de düzelmesağlamış ve plasebo açısından düzeltilmiş sistolik kan basıncında sırasıyla ortalama 3,1 ve 4,3mmHg azalma sağlamıştır.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2 olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada oturur pozisyondaki

sistolik kan basıncında azalmalar ortaya çıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -1,7 mmHg'ye karşılık -4,8 mmHg (p < 0,05). Orta derecede böbrek yetmezliği görülen hastalarda glisemik kontrol KBH 3A (eGFR > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2) Dapagliflozinin etkililiği yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2 olan ve olağan bakımla yeterli glisemik kontrol sağlanamayan diyabetlihastalarda değerlendirilmiştir. Dapagliflozinle uygulanan tedavi HbAlc'de ve vücutağırlığında plaseboya kıyasla azalmalar ortaya çıkarmıştır (Tablo 9). Tablo 9. eGFR değeri > 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2 olan diyabetli hastalarda dapagliflozinle yapılan plasebo kontrollü bir çalışmanın 24. hafta sonuçları Dapagliflozin10 mg Plasebo a Nb 159 161 HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklikbPlaseboya kıyasla farkb(%95 GA) 8,35 -0,37 -0,34* (-0,53, -0,15) 8,03 -0,03 Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik yüzdesic Plaseboya kıyasla fark yüzdesindekideğişiklikc(%95 GA) 92,51 -3,42 -1,43* (-2,15, -0,69) 88,30 -2,02

a Metformin veya metformin hidroklorür dapagliflozin ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %69,4'ünde ve %64,0'ında olağan bakımın bir parçasıydıb Başlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalamasıc Başlangıç değerine göre ayarlanmış en küçük kareler ortalamasından elde edilmiştir * p<0,001

Başlangıç HbAlc değeri > %9 olan hastalar

Başlangıçta HbAlc değeri > %9,0 olan bireylerle gerçekleştirilen önceden tanımlanmış olan bir analizde 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada HbA1c'de istatistikselolarak anlamlı düşüşler elde edilmiştir (monoterapi olarak: düzeltilmiş başlangıca göreortalama değişiklik: 10 mg dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla -%2,04 ve %0,19;metformine ilave tedavi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik: dapagliflozinve plasebo için sırasıyla -%1,32% ve -%0,53).

Kardiyovasküler ve renal sonuçlar

Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi (DECLARE) çalışması, mevcut arka plan tedavisine eklendiğinde dapagliflozinin kardiyovasküler ve renal sonuçlar üzerindeplaseboya kıyasla etkisini belirlemek üzere gerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli,randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaydı. Tüm hastalarda tip 2 diyabet veen az iki ilave kardiyovasküler risk faktörü (erkeklerde yaşın > 55 olması veya kadınlardayaşın > 60 olması ve dislipidemi, hipertansiyon ya da eşzamanlı tütün kullanımıdurumlarından bir veya daha fazlasının mevcut olması) ya da kanıtlanmış kardiyovaskülerhastalık mevcuttu.

Randomize edilen 17160 hastanın 6974'ü (%40,6) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığa sahipti, 10186'sında ise (%59,4) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık mevcut değildi.8582 hasta 10 mg dapagliflozine, 8578'i ise plasebo randomize edildi ve medyan 4,2 yılsüresince takip edildi.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 63,9'du ve %37,4'ü kadındı. Toplamda %22,4'ü < 5 yıldır diyabetliydi ve diyabetin ortalama süresi 11,9 yıldı. Ortalama HbA1c %8,3,ortalama beden kütle indeksi (BKİ) ise 32,1 kg/m²'ydi.

Başlangıçta hastaların %10,0'ı kalp yetersizliği öyküsüne sahipti. Ortalama eGFR 85,2 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların %7,4'ünde eGFR < 60 mL/dak/1,73 m²'ydi, hastaların%30,3'ünde ise mikroalbüminüri veya makroalbüminüri (UACR sırasıyla > 30 ila < 300 mg/gveya > 300 mg/g) mevcuttu.

Hastaların çoğu (%98) başlangıçta metformin (%82), insülin (%41) ve sülfonilüreyi (%43) içeren bir ya da daha fazla diyabetik ilaç kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktaları, kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inmeden (MACE) oluşan ilk olaya kadar geçen süre ve kalp yetersizliği için hastane yatışı yada kardiyovasküler ölümden oluşan ilk olaya kadar geçen süre olmuştur. İkincil sonlanımnoktaları bir renal bileşik sonlanım noktası ve tüm nedenlere bağlı mortalite olmuştur.

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Dapagliflozin 10 mg, plaseboya karşı kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inme bileşimi için daha kötü olmamıştır (tek-taraflı p < 0,001).

Kalp yetersizliği veya kardiyovasküler ölüm

Dapagliflozin 10 mg, kalp yetersizliğine bağlı hastane yatışı ya da kardiyovasküler ölüm bileşiminin önlenmesinde plaseboya karşı üstünlük göstermiştir (Şekil 1). Tedavi etkisindekifarklılığın kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatıştan kaynaklandığına ve kardiyovaskülerölüm açısından açık bir farklılık olmadığına işaret etmektedir (Şekil 2).

Dapagliflozinin plaseboya kıyasla sahip olduğu tedavi yararı hem kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı bulunan hem de bulunmayan hastalarda ve hem başlangıçta kalpyetersizliği bulunan hem de bulunmayan hastalarda gözlenmiştir. Bu yarar yaş, cinsiyet,böbrek fonksiyonu (eGFR) ve bölgenin aralarında olduğu kilit alt gruplarda tutarlılıksergilemiştir.

Şekil 1: Kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatışa veya kardiyovasküler ölüme kadar geçen süre

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcındaki risk altındaki hastaların sayısıdır. HR=Tehlike oranı GA=güven aralığı.

Birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçları Şekil 2'de gösterilmektedir. MACE için dapagliflozinin plasebo karşısındaki üstünlüğü gösterilmemiştir (p=0,172). Bu nedenle renalbileşik son nokta ve tüm nedenlere bağlı mortalite doğrulayıcı test prosedürünün bir parçasıolarak test edilmemiştir.

Şekil 2: Primer birleşik sonlanım noktaları ile bunların bileşenleri ve sekonder sonlanım noktalan ile bnniann bileşenleri üzerindeki tedavi etkileri

Birmcil 30BkBiııi]i noktalan

ölöm'Ualp yetuazlifi içb vatB birleşik sonlaımuı anktosı

enikr1düil'«4t«$9|l^ inme icb vatc- birleşik sonlaııuu naktaji

BirleşiİLaaDİaaım maktası bile^EDİeri

Ka]p ^-etmezlişi ipayabı

enfaıkıij^

jkimxilsonbnım noktaları

Ç^D^birlejik «nlanuu moktm

Ç^aj41iil Edenler

azım süreli dû^jü £on dönem hahrak ha stalğı^;^s^dlöıxı

Tüm BedEBİEre

0.6O.g ]1.2L6

Renal birleşik sonlanım noktası şu şekilde tanımlanmıştır: eGFR'de devam eden doğrulanmış > %40'lık düşüş (eGFR <60 mL/dak/1,73m²'ye) ve/veya son dönem böbrek hastalığı (> 90gün diyaliz veya böbrek nakli, devam eden doğrulanmış eGFR < 15 mL/dak/1,73m²) ve/veyarenal ya da kardiyovasküler ölüm.

p değerleri primer sonlanım noktaları için iki yanlı p değerleridir, sekonder sonlanım noktaları ve tüm tekli bileşenler içinse nominal p değerleridir. İlk olay meydana gelene kadar geçensüre Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak analiz edilmiştir. Tekli bileşenler için ilkolayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanımnoktasındaki olayların sayısına eklenmez.

GA=güven aralığı.

Nefropati

Dapagliflozin doğrulanmış devam eden eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı, renal veya kardiyovasküler ölüm birleşik olaylarının insidansını azaltmıştır. Gruplar arasındaki farklılıkrenal bileşenler olan devam eden eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı ve renal ölümdeortaya çıkan azalmalardan kaynaklanmıştır (Şekil 2).

Nefropatiye kadar geçen süre için tehlike oranı (HR) (sürekli eGFR azalması, son evre böbrek hastalığı ve renal ölüm) plaseboya karşı dapagliflozin için 0,53 (%95 GA 0,43, 0,66)olmuştur.

Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin yeni başlangıçlı sürekli albüminüriyi azaltmış (HR 0,79 [%95 GA 0,72, 0,87]) ve makroalbüminüride daha fazla gerilemesağlamıştır (HR 1,82 [%95 GA 1,51, 2,20]).

Kalp yetersizliği

DAPA-HF çalışması: Düşük ejeksiyon_fraksiyonlu kalp yetersizliği (LVEF < %40)

Dapagliflozin ve Kalp Yetersizliğinde Advers Sonuçların Önlenmesi (DAPA-HF) çalışması,düşük ejeksiyon fraksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu [LVEF] < %40) ile seyreden

kalp yetersizliği (New York Kalp Birliği [NYHA] fonksiyonel sınıfı II-IV) görülen hastalar üzerinde arka plan standart tedaviye eklenen dapagliflozinin kardiyovasküler ölüm ve kalpyetersizliğinde kötüleşme insidansı üzerinde plaseboya kıyasla etkisini belirlemek amacıylagerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmaydı.

4744 hastanın 2373'ü 10 mg dapagliflozine, 2371'i ise plaseboya randomize edildi ve medyan 18 aylık bir süre boyunca takip edildi. Çalışma popülasyonunun medyan yaşı 66'ydı ve%77'si erkekti.

Başlangıçta hastaların %67,5'i NYHA sınıf II, %31,6'sı sınıf III, %0,9'u ise sınıf IV şeklinde sınıflandırıldı, medyan LVEF %32'ydi, kalp yetmezliklerinin %56'sının iskemik, %36'sınıniskemik dışı olduğu görüldü, %8'inin ise etiyolojisi belirlenemedi. Her bir tedavi grubundakihastaların %42'si tip 2 diyabet öyküsüne sahipti ve her bir gruptaki hastaların ilave bir %3'ühem kayıt hem de randomizasyon sırasında > %6,5 seviyesinde HbA1c değerine dayanılaraktip 2 diyabete sahip şeklinde sınıflandırıldı. Hastalara standart tedavi uygulanmaktaydı;hastaların %94'ü ACE-I, ARB veya anjiyotensin reseptörü-neprilisin inhibitörü (ARNI, %11),%96'sı beta-bloker, %71'i mineralokortikoid reseptör antagonisti (MRA), %93'ü diüretik iletedavi görmekteydi, %26'sında ise implante edilebilir bir cihaz (defibrilatör fonksiyonu ile)bulunmaktaydı.

Kayıt sırasında eGFR değeri > 30 mL/dak/1,73 m² olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Ortalama eGFR değeri 66 mL/dak/1,73 m²'ydi,hastaların %41'inde

eGFR < 60mL/dak/1,73 m², %15'inde ise eGFR < 45 mL/dak/1.73 m² olarak tespit edildi.

Kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinde kötüleşme

Dapagliflozin, kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya kalp yetersizliği nedeniyle acil servis viziti primer birleşik sonlanım noktasını önlemek konusundaplaseboya kıyasla üstünlük sergilemiştir (HR 0,74 [%95 GA 0,65, 0,85], p < 0,0001). Bu etkierken dönemde gözlenmiştir ve çalışma süresince varlığını korumuştur (Şekil 3).

Şekil 3: Kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane vizitini içeren primer birleşik sonlanım noktası ilkortaya çıkana kadar geçen süre

Kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane viziti, örneğin bir acil serviste gerçekleştirilen ve kalp yetersizliğinde kötüleşme (yalnızca oral diüretiklerde bir artış şeklinde değil) nedeniyle tedavigerektiren, acil, planlı olmayan bir doktor değerlendirmesi şeklinde tanımlanmıştır.

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcında risk altında olan hastaların sayısıdır.

Primer birleşik sonlanım noktasının üç bileşeni de tedavi etkisine ayrı ayrı katkıda bulunmuştur (Şekil 4). Birkaç acil kalp yetersizliği viziti olmuştur.

Şekil 4: Primer birleşik sonlanım noktası, onun bileşenleri ve tüm nedenlerden kaynaklanan mortaliteye ilişkin tedavi etkileri

Dapagliflozinin primer sonlanım noktası üzerinde plaseboya kıyasla sergilediği tedavi faydası, eşzamanlı kalp yetersizliği tedavisi, böbrek fonksiyonu (eGFR), yaş, cinsiyet vebölgenin de aralarında olduğu diğer kilit alt gruplarda da tutarlılık göstermiştir.

Hasta tarafından bildirilen sonuç-kalp yetersizliği semptomları

Dapagliflozinin kalp yetersizliği semptomları üzerinde ortaya çıkardığı tedavi etkisi, bitkinlik, periferik ödem, dispne ve ortopneyi içeren kalp yetersizliği semptomlarının sıklığını veşiddetini ölçen Kansas City Kardiyomiyopati Anketi Toplam Semptom Skoru (KCCQ-TSS)ile değerlendirilmiştir. Skor 0 ile 100 arasında değişmektedir ve daha yüksek skorlar sağlıkdurumunun daha iyi olduğunu göstermektedir.

Dapagliflozinle uygulanan tedavi, KCCQ-TSS'de başlangıçtan 8. aya kadar meydana gelen değişiklikle ölçüldüğü üzere, kalp yetersizliği semptomları üzerinde plaseboya kıyaslaistatistiksel ve klinik açıdan anlama sahip olan bir yarar ortaya çıkarmıştır (Kazanç Oranı 1,18[%95 GA 1,11, 1,26]; p < 0,0001). Hem semptom sıklığı hem de semptom yükü sonuçlarakatkıda bulunmuştur. Hem kalp yetersizliği semptomlarında iyileşme sağlanması hem de kalpyetersizliği semptomlarındaki kötüleşmenin önlenmesi konusunda yarar gözlenmiştir.

Yanıt veren analizlerinde KCCQ-TSS'de başlangıçtan 8. aya 5 puan veya daha fazla artış şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı bir iyileşme gözlenen hastaların oranınındapagliflozin tedavisi grubunda plaseboya kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. 5 puanveya daha fazla düşüş şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı kötüleşme gözlenenhastaların oranının dapagliflozin tedavisi grubunda plaseboya kıyasla daha düşük olduğugörülmüştür. Dapagliflozin ile elde edilen yararlar, klinik açıdan anlamlı daha büyükdeğişiklik için daha konservatif kesmeler uygulandığında da varlığını korumuştur (Tablo 10).

Tablo 10. KCCQ-TSS'de 8 ayda klinik açıdan anlamlı iyileşme ve kötüleşme yaşayan

Başlangıçtan 8. aya kadar meydana gelen değişiklik:	Dapagliflozin 10 mgna=2086	Plasebo na=2062
İyileşme	İyileşen n (%)b	İyileşen n (%)b	Olasılık oranıc (%95GA)	p değeri*'
> 5 puan	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06, 1,22)	0,0002
> 10 puan	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05, 1,22)	0,0018
> 15 puan	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01,1,19)	0,0300
Kötüleşme	Kötüleşen n (%)d	Kötüleşen n (%)d	Olasılık oranıe (%95GA)	p değerif
> 5 puan	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78, 0,89)	<0,0001
> 10 puan	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79, 0,92)	<0,0001

^a KCCQ-TSS gözlemi bulunan veya 8 aydan önce ölen hastaların sayısı. ^b Başlangıca kıyasla en az 5, 10 veya 15 puan iyileşme gözlenen hastaların sayısı.Belirtilen zaman noktasından önce ölen hastalar iyileşme kaydetmemiş sayılmıştır.^c İyileşme açısından > 1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.^d Başlangıca kıyasla en az 5 veya 10 puan kötüleşme gözlenen hastaların sayısı. Belirtilenzaman noktasından önce ölen hastalar kötüleşmiş sayılmıştır.^e Kötüleşme açısından < 1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.^f p değerleri nominaldir.

Nefropati

Renal birleşik sonlanım noktası olaylarının (doğrulanmış uzun süreli > %50 eGFR düşüşü, SDBY veya renal ölüm) sayısının az olduğu gözlenmiştir; insidansın dapagliflozin grubunda%1,2, plasebo grubunda ise %1,6 olduğu görülmüştür.

DELIVER ÇALıŞMASı: SOL VENTRIKÜL E JEKSIYON _ FRAKSIYONU >%40 OLAN KALP YETERSIZLIĞI

Korunmuş Ejeksiyon Fraksiyonlu Kalp Yetersizliği Hastalarının YAŞAMLARINIİYİLEŞTİRMEK İÇİN Dapagliflozinin Değerlendirmesi (DELİVER) çalışması plasebo ilekarşılaştırıldığında kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinde kötüleşme olayları üzerindedapagliflozinin etkisini belirlemek için, LVEF > %40 olan kalp yetersizliği (NYHA sınıf II-IV) ve yapısal kalp hastalığı kanıtı olan > 40 yaşındaki hastalarda yapılan uluslararası, çokmerkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasıdır.

6263 hastanın 3131'i 10 mg dapagliflozine ve 3132'si plaseboya randomize edilmiş ve medyan 28 ay boyunca takip edilmiştir. Çalışma 654 (%10) subakut kalp yetersizliği hastasınıiçermektedir (kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış sırasında veya taburcu olduktansonraki 30 gün içinde randomize edilen hasta olarak tanımlanmıştır). Çalışmapopülasyonunun ortalama yaşı 72'dir ve %56'sı erkektir.

Başlangıçta, hastaların %75'i NYHA sınıf II, %24'ü sınıf III ve %0,3'ü sınıf IV olarak sınıflandırılmıştır. Medyan LVEF %54 olup hastaların %34'ünde LVEF < %49, %36'sındaLVEF %50-59 ve %30'unda LVEF > %60 dır. Her tedavi grubunda hastaların %45'inde tip 2diyabet öyküsü vardır. Başlangıç tedavisi ACEi/ARB/ARNI (%77), beta blokerler (%83),diüretikler (%98) ve MRA'yı (%43) içermektedir.

Çalışmaya kayıt sırasında eGFR > 25 mL/dak/1,73 m² olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Ortalama eGFR 61 mL/dak/1,73 m² olup hastaların %49'unda eGFR <60mL/dak/1,73 m², %23'ünde eGFR < 45 ml/dak/1,73 m² ve %3'ünde eGFR < 30 ml/dak/1,73 m² dir.

Kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi

Dapagliflozin, birincil birleşik sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya acil kalp yetersizliği viziti insidansını azaltmada plasebodanüstündür (HR 0,82 [%95 GA 0,73, 0,92]; p=0,0008). Dapagliflozin ve plasebo olay eğrilerierken ayrılmış ve ayrılma çalışma boyunca korunmuştur (Şekil 5).

Şekil 5: Birleşik sonlanım noktası kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış ve acil kalp yetersizliği vizitinin ilk oluşmasına kadar geçen süre

Acil kalp yetersizliği viziti bir doktor tarafından (örn. Acil Serviste) acil, planlanmamış bir değerlendirme ve kötüleşen kalp yetersizliği için tedavi gereksinimi (sadece oral diüretiklerdebir artış dışında) olarak tanımlanmıştır.

Riskli hasta sayısı, dönemin başlangıcındaki risk altındaki hasta sayısıdır.

Birincil bileşik sonlanım noktasının üç bileşeni de tedavi etkisine ayrı ayrı katkıda bulunmuştur (Şekil 6).

Acil kalp yetersizliği viziti, bir doktor tarafından (örn. Acil Serviste) acil, planlanmamış bir değerlendirme ve kötüleşen kalp yetersizliği için tedavi gereksinimi (sadece oral diüretiklerdebir artış dışında) olarak tanımlandı.

Tek bileşenlerin ilk olaylarının sayısı, her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındaki olayların sayısına katkıda bulunmaz.

Olay oranları, 100 hasta yılı takip başına olay olan hasta sayısı olarak sunulmuştur.

Her bir bileşen için p-değerleri nominaldir. Burada birincil sonlanım noktasının bir bileşeni olarak sunulan kardiyovasküler ölüm, ikincil bir sonlanım noktası olarak resmi Tip 1 hatakontrolü altında da test edilmiştir.

Dapagliflozin, kalp yetersizliği olaylarının toplam sayısını (kalp yetersizliği nedeniyle ilk ve tekrarlayan hastaneye yatış veya acil kalp yetersizliği viziti) ve kardiyovasküler ölümüazaltmada plasebodan üstündür; plasebo grubunda 1057 olaya karşılık dapagliflozin grubunda815 olay vardır (Oran Oranı 0,77 [%95 GA 0,67- 0,89]; p=0,0003).

Dapagliflozinin birincil sonlanma noktasında plaseboya göre tedavi yararı, LVEF < %49, %50-59 ve > %60 olan hasta alt gruplarında gözlenmiştir. Etkiler, örn. yaş, cinsiyet, NYHAsınıfı, NT-proBNP seviyesi, subakut durum ve tip 2 diyabet durumu olarak kategorize edilendiğer kilit alt gruplar arasında tutarlı olmuştur.

Hasta tarafından bildirilen sonuç - kalp yetersizliği belirtileri

Dapagliflozin ile tedavi, KCCQ-TSS'de 8. ayda başlangıca göre değişiklikle ölçüldüğü üzere, kalp yetersizliği semptomlarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir fayda ilesonuçlanmıştır (Kazanma Oranı 1,11 [%95 GA 1,03- 1,21]; p=0,0086). Hem semptom sıklığıhem de semptom yükü sonuçlara katkıda bulunmuştur.

Yanıt veren analizlerinde, 5 puan veya daha fazla olarak tanımlanan klinik olarak anlamlı bozulma, plaseboya kıyasla dapagliflozin tedavi grubu için daha düşüktür. Dapagliflozin ilegözlemlenen fayda, daha sıkı bir sınır değer uygulandığında da devam etmiştir. 8 aydabaşlangıca göre KCCQ-TSS'de klinik olarak anlamlı bir iyileşme gösteren hastaların oranıtedavi grupları arasında farklılık göstermemiştir (Tablo 10).

Tablo 10. Sekiz ayda KCCQ-TSS'de klinik olarak anlamlı bozulma ve iyileşme olan

8. ayda başlangıçtan itibaren değişim:	Dapagliflozin 10 mgna=1316	Plasebo na=1311
Bozulma	Bozulan n (%)b	Bozulan n (%)b	Olasılık oranıc (%95GA)	p-değeri
> 5 puan (orta düzeyde bozulma)	264 (24,1)	317 (29,1)	0,78 (0,64, 0,95)	0,0127
> 14 puan (yüksek düzeyde bozulma)	148 (13,5)	201 (18,4)	0,7 (0,55, 0,88)	0,0026
İyileşme	İyileşen n (%)d	İyileşen n (%)d	Olasılık oranıe (%95GA)	p-değerif
> 13 puan (küçük ila orta düzeyde iyileşme)	531 (48,4)	498 (45,6)	1,13 (0,95, 1,33)	0,1608
> 17 puan (yüksek düzeyde iyileşme)	486 (44,3)	478 (43,8)	1.06 (0,89, 1,26)	0,5137

^a KCCQ-TSS'si gözlemlenen veya 8 aydan önce ölen hastaların sayısı. Sayı, COVID-19'un DSÖ tarafından pandemi olarak ilan edildiği 11 Mart 2020'den önce planlanan veyagerçekleştirilen 8 aylık bir değerlendirmesi (5. vizit) olan hastaları içerir. 11 Mart 2020'denönce planlanmış ancak değerlendirme yapılmamış hastaların verileri de dahil edilmiştir.^b Belirli bir zaman noktasından önce ölen veya başlangıç seviyesinden verilen eşiğe eşitveya bu eşiği aşan bir bozulma gözlemlenen hastaların sayısı. Başlangıçta KCCQ-TSS'simuhtemelen bir bozulma yaşamak için çok düşük olan hastalar, eğer 8 aydaki puanlarıbaşlangıçtan daha yüksek değilse, kötüleşmiş olarak tanımlandı.^c Bozulma için, <1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.^d Başlangıca göre en az 13 veya 17 puanlık bir iyileşme gözlemlenen hastaların sayısı.Verilen zaman noktasından önce ölen hastalar iyileşmemiş olarak sayılır. Başlangıçtamuhtemelen bir iyileşme yaşamak için çok yüksek KCCQ-TSS'ye sahip olan hastalar, eğer8 aydaki puanları başlangıçtan düşük değilse, iyileşmiş olarak tanımlandı.^e İyileşme için, >1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.

DAPA-HF ve DELİVER çalışmalarında kalp yetersizliği

DAPA-HF ve DELİVER birleştirilmiş analizinde, dapagliflozinin kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya acil kalp yetersizliği viziti birleşik sonlanımnoktası üzerindeki tedavi etkisi ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olarak tutarlılıkgöstermiştir (Şekil 7).

Şekil 7: LVEF Başlangıç LVEF'sine göre birincil birleşik sonlanım noktası için tedavi etkisi

Her çalışmadan elde edilen birincil sonlanım noktalarının tanımları kullanılır. DAPA-HF'de birincil sonlanım noktası, nedeni belirsiz ölümü içermiştir. DELIVER'da birincil sonlanımnoktası, nedeni belirsiz ölümü içermemiştir.

LVEF için %15 ile %75 arasındaki veriler şekilde sunulmuştur. Başlangıçta hastaların %0,5'inde LVEF < %15 ve %0,7'sinde LVEF > %75 tir.

DAPA-HF ve DELİVER çalışmalarının önceden belirtilmiş hasta düzeyinde havuzlanmış analizinde, dapagliflozin plasebo ile karşılaştırıldığında kardiyovasküler ölüm riskiniazaltmıştır (HR 0,85 [%95 GA 0,75 - 0,96], p=0,0115) (Şekil 8). Her iki çalışma da etkiyekatkıda bulunmuştur.

Şekil 8: Kardiyovasküler ölümün oluşmasına kadar geçen süre (DAPA-HF ve

Her çalışmadan KV ölüm tanımları kullanılmıştır. DAPA-HF'de KV ölüm, nedeni belirsiz ölümleri içermiştir. DELIVER çalışmasında KV ölüm, nedeni belirsiz ölümleri içermemiştir.Riskli hasta sayısı, dönemin başlangıcında risk altındaki hasta sayısıdır.

Kronik böbrek hastalığı

Kronik Böbrek Hastalığı Bulunan Hastalarda Renal Sonuçlar ve Kardiyovasküler Mortaliteye Dapagliflozinin Etkilerinin İncelenmesi (DAPA-CKD) çalışması kronik böbrek hastalığı ilebirlikte >25 ile <75 mL/dak/1,73 m² ve albüminüri ( UACR >200 ve <5000 mg/g) bulunanhastalarda, standart tedaviye eklendiğinde plaseboya kıyasla dapagliflozinin eGFR'de >%50uzun süreli düşüşten oluşan birleşik sonlanım görülme sıklığı, son dönem böbrek hastalığı(SDBH; eGFR'de 15 mL/dak/1,73 m² düzeyinin altına uzun süreli düşüş, kronik diyaliztedavisi veya böbrek nakli), kardiyovasküler ölüm ve renal ölüm üzerine etkisini belirlemeküzere yapılan uluslararası, çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmadır.

4304 hastadan 2152'si 10 mg dapagliflozin, 2152'si plaseboya randomize edilmiş ve medyan 28,5 ay boyunca takip edilmiştir. Çalışma süresince eGFR seviyesi 25 mL/dak/1,73 m²düzeyinin altına düştüğünde de tedaviye devam edilmiş ve diyalize gereksinim duyulandurumlarda dahi tedavi devam ettirilebilmiştir.

Çalışma popülasyonun ortalama yaşı 61,8 olup, %66,9'u erkekti. Başlangıçta ortalama eGFR 43,1 mL/dak/1,73 m² ve medyan UACR 949,3 mg/g idi ve eGFR hastaların %44,1'inde 30 ile<45 mL/dak/1,73 m² ve %14,5'inde <30 mL/dak/1,73 m² idi; hastaların %67,5'inde tip 2diyabet vardı. Hastalar standart tedavi alıyordu; %97,0'ı anjiyotenssin dönüştürücü enzim(ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile tedavi ediliyordu.

Çalışma, Bağımsız Veri İzleme Komitesinin tavsiyesi üzerine planlanan analizden önce etkililik için erken durdurulmuştur. Dapagliflozin eGFR'de uzun süreli >%50 düşüşten oluşanbirincil bileşik sonlanım noktasını, son dönem böbrek hastalığına ilerleme ve renal ölümüönlemede plasebodan üstündür. Birincil bileşik sonlanım noktasının ilk ortaya çıkışına kadargeçen süre için Kaplan-Meier grafiğine göre, tedavi etkisi 4 aydan itibaren belirgindir veçalışmanın sonuna kadar sürdürülmüştür (Şekil 9).

Şekil 9: Primer birleşik sonlanım noktası, eGFR'de >50 veya daha fazla uzun süreli

Risk altındaki hastalar çalışma periyodunun başında risk altında bulunan hastaların sayısıdır.

Primer birleşik sonlanım noktasının 4 bileşeninin tümü tedavi etkisine katkıda bulunmuştur. Dapagliflozin ayrıca eGFR, son dönem böbrek hastalığı veya böbrek ölümünde uzun süreli>%50 düşüş olan birleşik sonlanım noktasının görülme sıklığını ve kardiyovasküler ölüm vekalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış birleşik sonlanım noktasının görülme sıklığını daazaltmıştır. Dapagliflozin ile tedavi, tüm nedenlere bağlı mortalitede önemli bir azalma ilekronik böbrek hastalığı hastalarında genel sağkalımı iyileştirmiştir. (Şekil 10).

Şekil 10: Primer ve sekonder birleşik sonlanım noktaları, onun bileşenleri ve tüm nedenlere bağlı mortalite için tedavi etkileri

Tek bileşen için ilk olay sayısı her bir bileşenin ilk olaylarının gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındaki olay sayısının toplamından oluşmaz.

Olay oranları 100 hasta yılı takip başına olay gelişen hasta sayısı olarak verilmiştir.

Tehlike oranı hesaplamaları toplamda 15'ten az olay bulunan alt gruplar için sunulmamıştır; her iki kol birleştirilmiştir.

Dapagliflozinin tedavi faydası tip 2 diyabet bulunan ve diyabet bulunmayan kronik böbrek hastalığı hastalarında benzerdir. Dapagliflozin eGFR'de %50 veya daha fazla uzun sürelidüşüş, son dönem böbrek hastalığı, kardiyovasküler ölüm veya renal ölüm birincil birleşiksonlanım noktasını tip 2 diyabet bulunan hastalarda 0,64 TO (%95 GA: 0,52-0,79) ve diyabetbulunmayan hastalarda 0,50 TO (%95 GA: 0,35-0,72) ile düşürmüştür.

Birincil sonlanım noktasında dapagliflozinin plasebodan daha yüksek olan tedavi faydası da eGFR, yaş, cinsiyet ve bölge dahil diğer önemli alt gruplarda tutarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Dapagliflozin, oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe edilmektedir. Maksimum dapagliflozin plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) genellikle aç karnına uygulamadan sonrakiiki saat içerisinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez 10 mg dapagliflozin dozlarından sonrageometrik ortalama kararlı durum dapagliflozin Cmaks ve EAAt değerleri sırasıyla 158 ng/mLve 628 ng s/mL olmuştur. 10 mg dozunun uygulanmasından sonra dapagliflozinin mutlak oralbiyoyararlanımı %78 olmaktadır. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte verildiğindedapagliflozinin Cmaks değeri %50'ye kadar azalmış ve Tmaks değeri yaklaşık 1 saat uzamış;ancak açlık durumu ile karşılaştırıldığında EAA değeri değişmemiştir. Bu değişiklikler klinikolarak anlamlı kabul edilmemektedir. Bu nedenle DAPAGLEZE aç veya tok karnınaalınabilir.

Dağılım:

Dapagliflozin yaklaşık %91 oranında proteine bağlanmaktadır. Proteine bağlanma oranı farklı hastalık durumlarından etkilenmemektedir (örn. böbrek veya karaciğer yetmezliği).Dapagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 118 L'dir.

Biyotransformasyon:

Dapagliflozin büyük ölçüde metabolize olarak, başlıca inaktif bir metabolit olan dapagliflozin 3-O-glukuronide metabolize olmaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid veyadiğer metabolitler glukoz düşürücü etkilere katkıda bulunmamaktadır.Dapagliflozin 3-O-glukuronid oluşumuna karaciğer ve böbrekte bulunan bir enzim olanUGT1A9 aracılık eder ve CYP'nin aracılık ettiği metabolizma insanda minör bir klerensyolağıdır.

Eliminasyon:

Dapagliflozinin ortalama plazma terminal yarı ömrü (t1/2) sağlıklı bireylere tek oral 10 mg dapagliflozin dozunun uygulanmasından sonra 12,9 saattir. İntravenöz uygulanandapagliflozinin ortalama toplam sistemik klerensi 207 mL/dak olarak ölçülmüştür.Dapagliflozin ve ilgili metabolitleri başlıca idrar yolu ile elimine olur ve bunun %2'den azıdeğişmemiş dapagliflozin şeklindedir. 50 mg [¹⁴C]-dapagliflozin dozunun uygulanmasındansonra %96'sı geri kazanılmış olup, bunun %75'i idrarda ve %21'i feçestedir. Feçeste dozunyaklaşık %15'i ana ilaç olarak atılmıştır.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Dapagliflozin maruziyeti, 0,1 mg ila 500 mg aralığında dapagliflozin dozundaki artış ile orantılı olarak artmıştır ve 24 haftaya kadarki tekrarlı günlük doz uygulamaları ilefarmakokinetiğinde zaman içinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kararlı durumda (7 gün süreyle günde bir kez 20 mg dapagliflozin), tip 2 diabetes mellitusu ve hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde (ioheksol plazma klerensiile belirlenmiştir) ortalama sistemik dapagliflozin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olantip 2 diabetes mellitusu olan bireylere göre sırasıyla %32, %60 ve %87 daha yüksek olmuştur.Kararlı durumda 24 saatlik üriner glukoz atılımı, böbrek fonksiyonu ile yüksek derecedeilişkili olup tip 2 diabetes mellitusu ve normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde veya hafif,orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 85, 52, 18 ve 11 gglukoz/gün atılımı tespit edilmiştir. Hemodiyalizin dapagliflozin maruziyetine etkisibilinmemektedir. Böbrek fonksiyonundaki azalmanın sistemik maruziyet üzerindeki etkisi, birpopülasyon farmakokinetik modelinde incelenmiştir. Önceki sonuçlarla tutarlı olarak,modelin tahmini AUC değeri normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla kronikböbrek hastalığı bulunan hastalarda daha yüksektir ve tip 2 diyabeti bulunan ve bulunmayankronik böbrek hastaları arasında anlamlı fark yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B), ortalama dapagliflozin Cmaks ve EAA değerleri, sağlıklı, benzer özelliklere sahip kontrolbireylere kıyasla sırasıyla %12'ye ve %36'ya kadar daha yüksek olmuştur. Bu farklılıklarınklinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olanbireylerde (Child-Pugh sınıf C) dapagliflozinin ortalama Cmaks ve EAA değerleri, benzerözelliklere sahip sağlıklı kontrollerden sırasıyla %40 ve %67 daha yüksek bulunmuştur.

Geriyatrik hastalarda (> 65 yaş):

70 yaşına kadarki bireylerde tek başına yaşa bağlı maruziyette klinik olarak anlamlı bir artış olmamaktadır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı düşüş nedeniyle artmışmaruziyet beklenebilir. 70 yaşın üzerindeki hastalarda maruziyet ile ilgili sonuçlaravarabilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik henüz çalışılmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlarda ortalama dapagliflozin EAAsı tahmin edilmektedir.

Irk

Beyaz, Siyah veya Asyalı ırklar arasında sistemik maruziyet açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir farklılık bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı

Dapagliflozin maruziyetinin, artan ağırlıkla düştüğü bulunmuştur. Bu nedenle düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda maruziyet biraz daha yüksek olabilir ve yüksek vücut ağırlığınasahip hastalarda ise maruziyet biraz daha düşük olabilir. Bununla birlikte maruziyettekifarklılıklar klinik açıdan önemli kabul edilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fertiliteyi kapsayan standart çalışmalar doğrultusunda insanlar içinözel bir tehlike ortaya koymamıştır. Dapagliflozin farelerde veya sıçanlarda, iki yıllıkkarsinojenisite çalışmalarında değerlendirilen dozların herhangi birinde tümör oluşumunaneden olmamıştır.

Üreme toksisitesi ve gelişimsel toksisite

Yeni sütten kesilen jüvenil sıçanlara doğrudan dapagliflozin uygulaması ve gebelik (insanda böbrek matürasyonu açısından gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelendönemler) ile emzirme dönemi sırasındaki dolaylı maruziyet, ayrı ayrı, yavrularda böbrekpelvis ve tübüler dilatasyon insidans ve/veya şiddetinde artış ile ilişkilidir.

Jüvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin genç sıçanlara 21. postnatal günden itibaren postnatal 90. güne kadar doğrudan uygulandığında tüm doz düzeylerinde renal pelvis vetübüler dilatasyonlar bildirilmiştir; yavrularda, test edilen en düşük dozda maruziyet,maksimum önerilen insan dozunun > 15 katı olmuştur. Bu bulgular, tüm dozlarda gözlenendozla ilişkili böbrek ağırlığı artışı ve makroskobik böbrek büyümesi ile ilişkilendirilmiştir.Jüvenil hayvanlarda gözlenen renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar yaklaşık 1 aylık iyileşmedöneminde tamamen geri dönüşümlü olmamıştır.

Başka bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında anne sıçanlara gebeliğin 6. gününden postnatal 21. güne kadar doz uygulanmıştır ve yavrular

intra uterin

ve emzirme yoluyla ilacadolaylı olarak maruz bırakılmıştır (sütte ve yavrularda dapagliflozin maruziyetinideğerlendirme amaçlı bir ek çalışma gerçekleştirilmiştir). İlaç uygulanan dişi hayvanlarınerişkin yavrularında renal pelvis dilatasyon insidansında veya şiddetinde artış görülmüş;ancak bu etkiler sadece test edilen en yüksek dozda meydana gelmiştir (karşılık gelenmaternal ve yavru dapagliflozin maruziyetleri maksimum önerilen insan dozunda insandeğerinin sırasıyla 1415 ve 137 kat üstü olmuştur). Bunlar dışındaki gelişimsel toksisiteetkileri yavruların vücut ağırlıklarında dozla ilgili düşüşleri ile sınırlı olmuş ve sadece> 15 mg/kg/gün dozlarında görülmüştür (maksimum önerilen insan dozunda insandeğerlerinin > 29 katı olan yavru maruziyetleri ile ilişkili). Maternal toksisite sadece testedilen en yüksek dozda görülmüş ve vücut ağırlığında ve dozla birlikte yem tüketimindegeçici azalmalar ile sınırlı kalmıştır. Gelişimsel toksisite açısından advers etkinin görülmediğidüzey (NOAEL), yani test edilen en düşük doz, maksimum önerilen insan dozunda insandeğerinin yaklaşık 19 katı olan maternal sistemik maruziyet ile ilişkilidir.

Sıçanlar ve tavşanlardaki ek embriyo-fetal gelişim çalışmalarında dapagliflozin, her türde başlıca organogenez dönemlerine denk gelen aralıklarda uygulanmıştır. Tavşanlarda testedilen dozların herhangi birinde maternal ya da gelişimsel toksisite gözlenmemiştir; testedilen en yüksek doz, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 1191 katı sistemikmaruziyet ile ilişkilidir. Dapagliflozin, sıçanlarda, maksimum önerilen insan dozunun 1441katına kadarki maruziyetlerde embriyoletal ya da teratoj enik etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E460i)

Laktoz (sığır sütünden elde edilmektedir)

Krospovidon (E1202)

Silikon dioksit (E551)

Magnezyum stearat (E470b)

Polivinil alkol (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Perfore olmayan takvimli Alu/Alu blisterler içinde 28 film kaplı tablet içeren ambalajlarda ve perfore Alu/Alu blisterler içinde 90 film kaplı tablet içeren ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza,

B Blok, Kat:3-4 Levent/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/104

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

44/43

¹

(%95 GA^x)

_
^a LOCF: İleri aktarılan son gözlem
^b Başlangıçta ve başlangıçtan sonra en az bir etkililik ölçümü olan randomize ve tedavi edilmiş bireyler
^c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen ek küçük kareler ortalaması ^d Glipizid + metformin ile eşit etkililik
²

p değeri < 0,0001 ^x GA: Güven Aralığı

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak dapagliflozin, plasebo alan bireyler ilekarşılaştırıldığında 24 haftada HbAlc'de istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır(p < 0,0001; Tablo 4, 5 ve 6).

24. haftada HbAlc'de gözlenen azalmalar, 48 haftalık verilere (glimepirid) ve 104 haftalık verilere (insülin) sahip ilave tedavi kombinasyonu çalışmalarında (glimepirid ve insülin)
³

Metformin > 1500 mg/gün
⁴

Sitagliptin 100 mg/gün

^a LOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan gönüllülerde kurtarma öncesinde)

^b Kısa süreli çift kör dönemde çift kör çalışma ilacından en az bir doz almış olan tüm randomize bireyler

^c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması *p değeri < 0,0001; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı**p değeri < 0,05; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı^x GA: Güven Aralığı