Combivir 150mg/300mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

COMBIVIR 150 mg/300 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her film tablette:

Lamivudin........................................150 mg

Zidovudin.........................................300 mg

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz ila beyaza yakın, her bir yüzünde çentik ve “GXFC3” kabartmalı, film kaplı, kapsül şeklinde tabletlerdir.

Tabletlerdeki çentik, tabletin iki parçaya bölünmesini ve her bir parçanın bir doz için gerekli miktarı içermesini sağlar. Bu durum, pediyatrik popülasyon için gerekli günlük doz miktarınınayarlanmasına yardımcı olur (bkz. Bölüm 4.2).

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

COMBIVIR, HIV enfeksiyonu tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

COMBIVIR tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Dozun tamamıyla alındığından emin olmak için, ideal olarak tabletleri kırmadan yutmak gerekir. Ancak, tablet yutamayan hastalar tableti sıvı içinde çözündürerek kullanabilir. Tabletsıvıda çözündükten sonra derhal tüketilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

COMBIVIR'in aktif bileşenlerinden birini (lamivudin veya zidovudin) kesmek ya da COMBIVIR'in veya bileşenlerinden birinin dozunu azaltmak gerekirse, lamivudinin vezidovudinin ayrı ayrı tablet/kapsül ve oral solüsyon formları kullanılabilir.

Hematolojik advers reaksiyonları olan hastalarda doz ayarlaması:

Hemoglobin seviyeleri 9 g/dl ya da 5,59 mmol/l'nin altına veya nötrofil sayısı 1,0x10⁹/l'nin altına düştüğünde, zidovudin için doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm4.4). COMBIVIR kullanımında doz ayarlaması mümkün olmadığından, lamivudin vezidovudinin ayrı ayrı preparatları kullanılmalıdır.

Yetişkinlerde:

Erişkinler ve vücut ağırlığı en az 30 kg olan adolesanlar:

COMBIVIR'in önerilen dozu günde iki kez bir tablettir.

Uygulama şekli:

COMBIVIR yiyecek ile beraber ya da aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda azalmış klerens sebebiyle lamivudin ve zidovudin konsantrasyonları artar (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30ml/dakika ve daha az) olan kişilerde, lamivudin ve zidovudin dozunun ayarlaması gereklidir(bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, bu tip hastalara lamivudin ve zidovudinin ayrı ayrıpreparatlarının uygulanması önerilmektedir. Bu gibi durumlarda hekim, her ilacın kendi ürünbilgisine başvurmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Sirozlu hastalardan temin edilen kısıtlı veriler, hepatik bozukluğu olan hastalarda azalmış glukuronidasyondan ötürü zidovudin birikiminin meydana gelebileceğini ortaya koymaktadır.Orta ila şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalardan elde edilen veriler lamivudinfarmakokinetiğinin hepatik fonksiyon bozukluğundan anlamlı olarak etkilenmediğinigöstermektedir. Bununla birlikte, zidovudin için doz ayarlaması gerekebileceğinden, şiddetlihepatik bozukluğu olan hastalara lamivudin ve zidovudin preparatlarının ayrı ayrı uygulanmasıönerilmektedir. Bu gibi durumlarda hekim, her ilacın kendi ürün bilgisine başvurmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı 21 kg ile 30 kg arasında olan çocuklar:

COMBIVIR'in önerilen oral dozu sabahları alınan bir yarım tablet ve akşamları alınan bir bütün tablettir.

Vücut ağırlığı 14 kg ile 21 kg arasında olan çocuklar:

COMBIVIR'in tavsiye edilen oral dozu günde iki kez alınan yarım tablettir.

Vücut ağırlığı 14 kg ile 30 kg arasında olan pediyatrik hastaların doz rejimi tek başına lamivudin ve zidovudin kullanılan klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Zidovudininfarmakokinetik aşırı maruziyeti gerçekleşebileceğinden bu hastalarda yakın güvenlilik takibigereklidir. Vücut ağırlığı 21 kg ile 30 kg arasında olan hastalarda gastrointestinal intoleransgörülürse, tolerabiliteyi artırmak amacıyla, günde üç kez alınan yarım tablet dozlamasınageçilebilir.

Vücut ağırlığı 14 kg'ın altında olan çocuklarda, kiloya bağlı doz ayarlaması uygun bir şekilde yapılamayacağından, COMBIVIR tablet kullanılmamalıdır. Bu hastalarda, lamivudin vezidovudin tavsiye edilen dozlarda, ayrı formülasyonlar şeklinde kullanılmalıdır. Vücut ağırlığı14 kg'ın altında olan çocuklarda ve tabletleri bir bütün olarak yutamayan hastalar için,lamivudinin ve zidovudinin oral solüsyonları bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

COMBIVIR'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili özel bir veri bulunmamaktadır. Bununla beraber, bu yaş grubundaki hastalara, yaşa bağlı olarak böbrek işlevlerinde meydana gelebilecekazalmalar ve hematolojik parametrelerdeki değişiklikler nedeni ile özel dikkat önerilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Zidovudin, lamivudin veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde COMBIVIR kullanımı kontrendikedir.

Nötrofil sayısı çok düşük olan (<0,75x10⁹/L) ya da çok düşük hemoglobin seviyesi (<7,5 g/dL ya da <4,65 mmol/L) olan hastalarda zidovudin kullanımı kontrendikedir. Bu nedenle, buhastalarda COMBIVIR kullanımı da kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu bölüm, hem lamivudin hem de zidovudin ile ilgili özel uyarı ve önlemleri içermektedir. COMBIVIR kombinasyonu ile ilgili ilave uyarı ve önlem bulunmamaktadır.

Doz ayarlaması gereken durumlarda lamivudin ve zidovudinin ayrı preparatlarının kullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Bu gibi durumlarda hekim, her ilacın kendi ürün bilgisinebaşvurmalıdır.

Stavudinin zidovudin ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalar, COMBIVIR ile beraber aldıkları diğer tedaviler hakkında da uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Fırsatçı enfeksiyonlar:

COMBIVIR ya da diğer antiretroviral tedavilerden birini kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir. Bunedenle, hastalar HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından yakın klinikgözlem altında tutulmalıdır.

Hematolojik advers reaksiyonlar:

Zidovudin kullanan hastalarda anemi, nötropeni ve lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil olarak) gelişmesi beklenebilir. Bunlar özellikle ilerlemiş HIV hastalığı bulunan ve tedavi öncesikemik iliği rezervi çok az olan hastalarda ve yüksek dozlarda zidovudin (1200-1500 mg/gün)kullanımıyla daha sık görülmüştür. Bu nedenle, COMBIVIR kullanan hastalarda hematolojikparametreler dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Bu hematolojik etkiler genellikle tedavibaşladıktan sonra dört ila altı haftadan önce görülmez. İlerlemiş semptomatik HIV hastalığıolan kişilerde, genellikle, tedavinin ilk üç ayı için en az iki haftada bir, bundan sonra da en azayda bir kan testlerinin yapılması önerilir.

HIV hastalığının erken dönemlerindeki hastalarda hematolojik advers reaksiyonlar sık değildir. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, kan testleri daha az sıklıkla, örneğin bir ila üç ayda biryapılabilir. COMBIVIR tedavisi sırasında şiddetli anemi ya da kemik iliği baskılanmasımeydana gelen ya da daha önceden kemik iliği baskılanması görülen, örneğin hemoglobindeğeri <9 g/dL (5,59 mmol/L) ya da nötrofil sayısı <1,0x10⁹/L olan hastalarda ilave olarakzidovudin için ek doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Bu durumda, COMBIVIR içindoz ayarlaması yapılamayacağından, zidovudin ve lamivudinin ayrı ayrı preparatlarıkullanılmalıdır ve hekim her ilacın kendi ürün bilgisine başvurmalıdır.

Pankreatit:

Lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadiren pankreatit vakaları görülmüştür. Bununla beraber, bu vakaların antiretroviral ürünlerle tedaviye veya altta yatan HIV hastalığınabağlı olup olmadığı açık değildir. Hastalarda pankreatit oluşumunu düşündüren klinik işaretleri,belirtileri veya laboratuvar değerlerinde anormallik olması durumunda COMBIVIR tedavisiderhal durdurulmalıdır.

Mitokondriyal işlev bozukluğu(in uteromaruziyet sonrası):

Çoğunlukla stavudin, didanozin ve zidovudin olmak üzere, nükleozit ve nükleotit analogları mitokondriyal fonksiyonu değişken derecelerde etkileyebilir. Rahimde ve/veya doğumsonrasında nükleozit analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal işlevbozukluğu rapor edilmiştir ve bu durumda ağırlıklı olarak zidovudin içeren ilgili tedavi rejimlerisöz konusudur. Bildirilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi,nötropeni) ve metabolik bozukluklar (hiperlaktatemi, hiperlipasemi) şeklindedir ve bu olaylarsıklıkla geçici olmuştur. Geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar (hipertoni, havale, anormaldavranış) seyrek olarak bildirilmiştir ve bu gibi nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcımı olduğu henüz bilinmemektedir. Bu bulgular, rahimde nükleozit ve nükleotit analoglarınamaruz kalan; özellikle nörolojik bulgular olmak üzere, bilinmeyen etiyolojili şiddetli klinikbulguları olan her bir çocuk için göz önünde bulundurulmalıdır. Bu bulgular, HIV'in dikeygeçişinin önlenmesinde gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanımına ilişkin olanyürürlükteki ulusal önerileri etkilememektedir.

Lipoatrofi:

Zidovudin tedavisi, mitokondriyal toksisite ile bağlantılı olan deri altı yağ kaybıyla ilişkilendirilmiştir. Lipoatrofi insidansı ve şiddeti kümülatif maruziyetle ilişkilidir. En çok yüz,uzuvlar ve kalçada belli olan bu yağ kaybı zidovudinsiz bir rejime geçildiğinde geriçevrilemeyebilir. Hastalar, zidovudin ve zidovudin içeren diğer ürünlerle (COMBIVIR,RETROVİR ve TRİZİVİR) tedavi görürken düzenli olarak lipoatrofi belirtileri açısındanincelenmelidir. Lipoatrofi gelişimi kuşkusu olan durumlarda alternatif bir tedavi rejiminegeçilmelidir.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kan lipit ve glikoz seviyeleri ile kiloda artış gerçekleşebilir. Bu değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimiyle ilişkili olabilir. Lipitler için bazıvakalarda tedavi etkisine dair kanıt bulunmaktadır, ancak kilo alımını herhangi bir tedaviyleilişkilendirebilecek kuvvetli bir kanıt bulunmamaktadır. Kan lipitleri ve glikozun takibi içinmevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmalıdır. Lipit bozuklukları klinik olarak uygunbiçimde yönetilmelidir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavisi (CART) başlangıcında ağır bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve bu durum ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınkötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar CART başlangıcından sonraki ilkbirkaç hafta ya da ay içinde gözlenir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, genelve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jiroveci

pnömonisi (sıklıkla PCPolarak bilinen) yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizin değerlendirilmelive gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği de bildirilmiştir. Diğer yandan, ortaya çıkış süresideğişkendir; tedavi başlatıldıktan aylar sonra meydana gelebilir ve kimi zaman atipik bir kliniktablo sergileyebilir.

Karaciğer hastalığı:

Lamivudin, HIV ve hepatit B virüsünün (HBV) eş zamanlı tedavisi için kullanılıyorsa, hepatit B tedavisinde lamivudin kullanımıyla ilgili ilave bilgiye lamivudinin kısa ürün bilgisinden(KÜB) ulaşılabilir.

Altta yatan ciddi karaciğer problemleri olan hastalarda zidovudinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Kombinasyon antiretroviral tedavisi alan kronik hepatit B veya C hastalarında ciddi ve ölümle sonuçlanabilecek hepatik advers etki riskinde artış bulunmaktadır. Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumlarında, bu ürünlerin kısa ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormallikleri frekansında artış vardır ve buhastalar standart uygulamalara göre takip edilmelidir. Bu tip hastalarda karaciğer hastalığınınkötüleşmesine dair bulgular varsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin sonlandırılmasıdüşünülmelidir.

Aynı zamanda hepatit B ile enfekte hastalar:

Lamivudin ile ilgili klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası kullanıma yönelik veriler, kronik HBV hastalığı olan bazı hastalarda lamivudin tedavisinin kesilmesinden sonra yineleyenhepatite ait klinik bulguların ya da laboratuvar bulgularının ortaya çıkabileceğini göstermiştir.Bu durum, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha ağır sonuçlara nedenolabilir. Eğer aynı zamanda HBV enfeksiyonu olan bir hastada COMBIVIR kullanımına araverilecekse, hastanın karaciğer fonksiyon testlerinin ve HBV replikasyon göstergelerininperiyodik olarak 4 ay boyunca izlenmesi tavsiye edilir çünkü lamivudinin kesilmesi hepatitteakut kötüleşmeye neden olabilir.

Aynı zamanda hepatit C virüsü ile enfekte olan hastalar:

Zidovudin HIV tedavisinde kullanılan rejimin bir parçası olduğunda ribavirine bağlı anemi alevlenmesi bildirilmiştir, ancak tam mekanizması henüz bilinmemektedir. Anemi riskinde artışnedeniyle ribavirin ve zidovudinin birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm4.5). Böyle bir durum söz konusu olduğunda kombinasyon antiretroviral tedavi rejimindezidovudinin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu durum özellikle zidovudintarafından indüklenen anemi hikayesi olan hastalarda önemlidir.

Osteonekroz:

Etiyolojinin birden çok faktöre (kortikosteroid kullanımı, alkol kullanımı, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil) bağlı olduğu düşünülmekle birlikte, baştailerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun süremaruz kalmış kişilerde olmak üzere osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara; eklem acısıve ağrısı, eklem sertliği veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde doktora başvurmalarıönerilmelidir.

COMBIVIR, lamivudin içeren diğer tıbbi ürünlerin hiçbiri ile ya da emtrisitabin içeren tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Lamivudinin kladribin ile kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım:

COMBIVIR kullanan ve kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dakika olan hastalarda lamivudin maruziyeti (EAA), kreatinin klerensi 50 mL/dakika ve üzeri olan hastalardakinden 1,6 ila 3,3kat daha yüksek olabilir. Dozu ayarlanmış lamivudin alan ve kreatinin klerensi 30 ila 49mL/dakika olan hastalarda COMBIVIR'i ayrı ayrı bileşenlerine kıyaslayan ve randomize,kontrollü çalışmalardan elde edilen güvenlilik verileri bulunmamaktadır. Zidovudin ilekombinasyon halindeki lamivudine ait orijinal ruhsatlandırma çalışmalarında, yükseklamivudin maruziyetleri yüksek hematolojik toksisite (nötropeni, anemi) oranları ile bağlantılıolmuştur, ancak nötropeni veya anemiye bağlı tedavi sonlandırmasının her biri çalışmayakatılan bireylerin %1'inden daha azında görülmüştür. Lamivudinle ilişkili diğer advers olaylar(gastrointestinal ve hepatik bozukluklar gibi) görülebilir.

Uzun süreli kreatinin klerensi 30 ila 49 mL/dakika olan ve COMBIVIR kullanan hastalar, lamivudinle ilişkili advers olaylar (özellikle hematolojik toksisiteler) açısından izlenmelidir.Yeni veya daha da kötüleşen nötropeni veya anemi gelişmesi durumunda lamivudin ürünbilgileri doğrultusunda lamivudinin dozunun ayarlanması gerekir ki bu COMBIVIR ilemümkün değildir. Tedavi rejiminin düzenlenmesi için COMBIVIR tedavisi sonlandırılmalı veCOMBIVIR'in ayrı ayrı bileşenleri kullanılmalıdır.

COMBIVIR, lamivudin ve zidovudin içerdiğinden bu ilaçların tek başına kullammlarmda belirtilmiş olan ilaç etkileşmeleri COMBIVIR kullanımında da meydana gelebilir. Klinikçalışmalar, lamivudin ve zidovudin arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim olmadığınıgöstermiştir.

Zidovudin, başlıca UGT enzimleri tarafından metabolize edilir; UGT enzimlerinin indükleyicileri ya da inhibitörleri ile eş zamanlı uygulama zidovudin maruziyetini değiştirebilir.Lamivudin klirensi renal yolla gerçekleşir. Lamivudinin idrarda aktif renal sekresyonunaorganik katyon taşıyıcıları (OCT'ler) aracılık eder; lamivudinin OCT inhibitörleri ile veyanefrotoksik ilaçlarla eş zamanlı uygulanması lamivudin maruziyetini artırabilir.

Lamivudin ve zidovudin, sitokrom P450 enzimleri (örneğin; CYP 3A4, CYP 2C9 veya CYP 2D6) tarafından önemli düzeyde metabolize edilmez ya da bu enzim sistemini inhibe etmezveya indüklemez. Bu nedenle; antiretroviral proteaz inhibitörleri, nükleozit olmayan bileşiklerya da başlıca P450 enzimleri tarafından metabolize olan diğer tıbbi ürünler arasında etkileşimpotansiyeli düşüktür.

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Aşağıdaki listenin eksiksiz olduğu düşünülmemeli, çalışılan sınıfları temsil ettiği kabul edilmelidir.

Terapötik sınıfa göre ilaçlar	Etkileşim Geometrik ortalama değişikliği (%) (Olası mekanizma)	Eş zamanlı uygulama ile ilgili öneri
ANTİRETROVİRAL TIBBİ	ÜRÜNLER
Didanozin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Didanozin/Zidovudin	Etkileşim çalışılmamıştır.
Stavudin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Kombinasyon önerilmemektedir.
Stavudin/Zidovudin	Stavudin ile zidovudin arasında anti-HIVaktivitesinin in vitro antagonizması iki ilacın daetkililiğinde azalmayaneden olabilir.
ANTİ-ENFEKTİF ÜRÜNLER
Atovakuon/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Sadece sınırlı veri mevcut olduğundan klinik önemibilinmemektedir.
Atovakuon/Zidovudin (750 mg günde iki kez yemekile/200 mg günde üç kez)	Zidovudin EAA t%33 Atovakuon EAA ^
Klaritromisin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	COMBIVIR ile klaritromisinin en az 2 saatarayla ayrı uygulanması
Klaritromisin/Zidovudin (500 mg günde iki kez/100 mg4 saatte bir)	Zidovudin EAA ^%12
Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamivudin(160 mg/800 mg 5 gün süreylegünde bir kez/300 mg tek doz)	Lamivudin: EAA T%40 Trimetoprim: EAA ^ Sulfametoksazol: EAA ^	Hastada böbrek bozukluğu yoksa COMBIVIRdozajında herhangi birayarlama gerekmemektedir(bkz. Bölüm 4.2).

	(organik katyon taşıyıcı inhibisyonu)	Ko-trimoksazol ile eş zamanlı uygulama şartolduğunda hastalar klinikolarak izlenmelidir. Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) vetoksoplazmoz tedavisindeyüksek trimetoprim/sulfametoksazol dozlarıçalışılmamıştır vekaçınılmalıdır.
Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zidovudin	Etkileşim çalışılmamıştır.
ANTİFUNGALLER
Flukonazol/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Sadece sınırlı veri mevcut olduğundan klinik önemibilinmemektedir. Zidovudintoksisitesi belirtilerine karşıtakip önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.8).
Flukonazol/Zidovudin (400 mg günde birkez/200 mg günde üç kez)	Zidovudin EAA t%74 (UGT inhibisyonu)
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Veriler, dozaj ayarlaması önerisinde bulunmak içinyeterli değildir.
Rifampisin/Zidovudin (600 mg günde birkez/200 mg günde üç kez)	Zidovudin EAA ^%48 (UGT indüksiyonu)
ANTİKONVÜLSANLAR
Fenobarbital/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Veriler, dozaj ayarlaması önerisinde bulunmak içinyeterli değildir.
Fenobarbital/Zidovudin	Etkileşim çalışılmamıştır. UGT indüksiyonu yoluyla zidovudin plazmakonsantrasyonlarını hafifdüşürme potansiyeli.
Fenitoin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Fenitoin konsantrasyonları izlenir.
Fenitoin/Zidovudin	Fenitoin EAA t ^
Valproik asit/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Sadece sınırlı veri mevcut olduğundan klinik önemibilinmemektedir. Zidovudintoksisitesi belirtilerine karşıtakip önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.8).
Valproik asit/Zidovudin (250 mg veya 500 mg gündeüç kez/100 mg günde üç kez)	Zidovudin EAA t%80 (UGT inhibisyonu)
ANTİHİSTAMİNLER (HİSTAMİN Hı RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ)
Ranitidin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır. Klinik açıdan anlamlı etkileşim olası değildir.Ranitidin renal organikkatyon taşıma sistemitarafından sadece kısmenelimine edilir.	Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Ranitidin/Zidovudin	Etkileşim çalışılmamıştır

Simetidin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır. Klinik açıdan anlamlı etkileşim olası değildir.Simetidin renal organikkatyon taşıma sistemitarafından sadece kısmenelimine edilir.	Herhangi bir dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Simetidin/Zidovudin	Etkileşim çalışılmamıştır.
SİTOTOKSİKLER
Kladribin/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır. İn vitro koşullarda lamivudin, kladribinin hücreiçi fosforilasyonunu inhibeederek klinik ortamdakombinasyon kullanımı ilekladribin etkililiğinde kayıpriskine neden olmaktadır.Bazı klinik bulgular ayrıcalamivudin ile kladribinarasında olası bir etkileşimeişaret etmektedir.	Bu nedenle, lamivudin ile kladribinin eş zamanlıkullanımı önerilmez (bkz.Bölüm 4.4).
OPİOİDLER
Metadon/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Sadece sınırlı veri mevcut olduğundan klinik önemibilinmemektedir. Zidovudintoksisitesi belirtilerine karşıizlem gerekir (bkz. Bölüm4.8). Hastaların büyük çoğunluğunda metadondozaj ayarlaması olasılıklagerekmeyecektir; bazıdurumlarda metadondozunda yeniden titrasyongerekli olabilir.
Metadon/Zidovudin (30 ila 90 mg günde birkez/200 mg 4 saatte bir)	Zidovudin EAA t43% Metadon EAA ^
ÜRİKOZÜRİK
Probenesid/Lamivudin	Etkileşim çalışılmamıştır.	Sadece sınırlı veri mevcut olduğundan klinik önemibilinmemektedir. Zidovudintoksisitesi belirtilerine karşıtakip önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.8).
Probenesid/Zidovudin (500 mg günde dörtkez/2mg/kg günde üç kez)	Zidovudin EAA T106% (UGT inhibisyonu)
DİĞER
Sorbitol solüsyonu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin	Tek doz lamivudin oral solüsyonu 300 mg Lamivudin:	Mümkünse, COMBIVIR'in sorbitol veya diğer ozmotikpolialkol veyamonosakkarit alkol içeren

Kısaltmalar: t = Artış; ^=düşüş; ^= anlamlı değişiklik yok; EAA=zaman karşısında konsantrasyon eğrisi altındaki alan; Cmaks=gözlenen maksimum konsantrasyon; CL/F=görünür oral klirens

HIV için uygulanan tedavi rejimine zidovudin dahil edildiğinde, tam mekanizması henüz açıklanamamakla birlikte, anemide ribavirine bağlı alevlenme bildirilmiştir. Anemi riskindekiartış nedeniyle, ribavirin ve zidovudinin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm4.4).

Böyle bir durum söz konusu ise, bir kombinasyon ART'de zidovudinin yerine başka bir ilaç kullanılması düşünülmelidir. Bu durum, özellikle zidovudin tarafından indüklenen anemihikayesi olan hastalarda önem kazanacaktır.

Nefrotoksik veya kemik iliğini baskılama potansiyeli olan tıbbi ürünlerle (örneğin; sistemik pentamidin, dapson, primetamin, ko-trimoksazol, amfoterisin, flusitozin, gansiklovir,interferon, vinkristin, vinblastin ve doksorubisin), özellikle akut tedavi olmak üzere, birlikteuygulanan tedavi de zidovudine karşı advers reaksiyon riskini artırabilir. Eğer COMBIVIRtedavisiyle birlikte bu tıbbi ürünlerden herhangi birinin uygulanması gerekiyorsa, böbrekfonksiyonu ve hematolojik parametreler izlenirken ayrıca dikkat gösterilmeli ve gerekirse birya da birden çok ajanın dozajı azaltılmalıdır. Klinik çalışmalardan alınan sınırlı veriler,profilaksi için kullanılan dozlarda kotrimoksazol, aerosol pentamidin, primetamin ve asiklovirile birlikte kullanıldığında, zidovudine karşı advers reaksiyon riskinde önemli bir artışolmadığını göstermiştir (yukarıda, lamivudin ve ko-trimoksazol ile ilgili etkileşim bilgisinebakınız).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların COMBIVIR kullanımı sırasında uygun korunma yöntemleri kullanarak korunması önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

COMBIVIR, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel bir kural olarak; gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisi ve bunun bir sonucu olarak yenidoğana vertikal HIV geçişi riskinin azaltılması amacıyla antiretroviral ajankullanılacağı zaman, hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen veriler ve gebekadınlardaki klinik deneyimler göz önünde bulundurulmalıdır. Mevcut durumda, gebekadınlarda zidovudin kullanımının ve dolayısıyla yenidoğan tedavisinin HIV'in maternal-fetaltransmisyon oranını azalttığı gösterilmiştir. Lamivudin veya zidovudin kullanan gebe kadınlaraait çok sayıdaki veri malformasyon toksisitesi belirtmemektedir (lamivudin ve zidovudinin herbiri için birinci trimesterden alınan 3000'in üzerindeki sonuca göre. Bu sonuçların 2000'denfazlası lamivudin ve zidovudinin her ikisine maruziyeti içermektedir). Bahsedilen bu büyükmiktardaki verilere göre, insanlarda malformasyon riski pek mümkün görünmemektedir.

Lamivudin ve zidovudin, Antiretroviral Gebelik Kaydında (AGK) gebelik sırasında 11.000 ve doğumdan sonra 13.000 kadında incelenmiştir. AGK'de mevcut olan insanlara yönelik veriler,arka plan oranıyla karşılaştırıldığında, lamivudin ya da zidovudin için majör doğum kusurlarıriskinde artış göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Lamivudin ve zidovudinin insan gebeliğinde güvenli kullanımı, konjenital anomalilerin incelendiği yeterli ve iyi kontrol edilen çalışmalarda kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, lamivudinve zidovudin tedavisi, gebelik sırasında yalnızca beklenen yarar fetüs için olası riskten ağırbasıyorsa düşünülmelidir.

Lamivudin ve zidovudinin insanlarda plasentayı geçtiği görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2). Zidovudinin gebe kadınlarda kullanımı ve daha sonra yenidoğanlarda tedavi uygulanmasınınHIV'in maternal-fetal aktarım oranını azalttığı görülmüştür.

Lamivudin ve zidovudin, hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarındaki bulgularla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında lamivudin-zidovudin kullanmayıdüşünen kadınlara bu bulgular açıklanmalıdır.

Rahimde veya doğuma yakın dönemde nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerine (NRTİ) maruz kalan yenidoğanlar ve bebeklerdeki serum laktat düzeylerinde, mitokondriyal işlevbozukluğuna bağlı olabilecek hafif, geçici artışlar bildirilmiştir. Serum laktat düzeyindekigeçici artışların klinik önemi bilinmemektedir. Ayrıca; gelişim geriliği, nöbet ve diğer nörolojikhastalıklar da seyrek olarak bildirilmiştir. Buna karşın, bu olaylarla rahimde ya da doğumayakın dönemde NRTİ'lere maruz kalma arasında bir nedensellik ilişkisi tanımlanmamıştır. Bubulgular, hamile kadınlarda HIV'in vertikal geçişini önlemek amacıyla antiretroviral tedavikullanımına ilişkin güncel önerileri etkilememelidir.

COMBIVIR'in etkin maddeleri hücresel DNA replikasyonunu inhibe edebilir ve hayvanlarda üzerinde yapılan bir çalışmada zidovudinin transplasental karsinojen olduğu gösterilmiştir (bkz.Bölüm 5.3). Bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Hepatit ile koenfekte olan ve COMBIVIR gibi lamivudin içeren ilaçlarla tedavi edilirken gebe kalan hastalarda, lamivudin tedavisi durdurulduğunda hepatit hastalığının nüksetme olasılığıgöz önünde bulundurulmalıdır.

Mitokondriyal disfonksiyon:

İn vitrovivo

koşullarda, nükleozit ve nükleotit analoglarının değişken derecelerde mitokondriyal hasara yol açabileceği gösterilmiştir. Rahimde ve/veya doğum sonrasındanükleozit analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal işlev bozukluğurapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

serumda bulundukları konsantrasyonlarla benzer miktarda anne

HIV tedavisi gören 200'den fazla anne/çocuk çiftinden elde edilen verilere göre, HIV tedavisi gören annelerin emzirilen çocuklarında lamivudinin serum konsantrasyonları çok düşüktür(maternal serum konsantrasyonunun %4'ünden az) ve çocuklar 24 haftalık olana kadar tespitedilemeyecek kadar düşük seviyelere geriler. Üç aydan küçük bebeklerde lamivudinkullanımına ilişkin bir güvenlilik verisi bulunmamaktadır.

HIV ile yaşayan kadınların, HIV geçişini önlemek amacıyla, emzirmemeleri önerilmektedir. Mama ile beslenme olanağı bulunmadığında, antiretroviral tedavi sırasında emzirme açısındanyerel resmi emzirme ve tedavi prensipleri izlenmelidir.

Günde iki kez 150 mg lamivudin (günde iki kez 300 mg zidovudin ile kombine olarak verilen) veya günde iki kez 300 mg lamivudinin oral tekrar dozlarını takip eden bir çalışmada,lamivudinin insanda anne sütüne serumda bulunduklarına benzer konsantrasyonda geçtiğigösterilmiştir (0,5 ila 8,2 mikrogram/ml). HIV ile enfekte olmuş kadınlarda, 200 mg'lık tek dozzidovudin verilmesini takiben ortalama zidovudin konsantrasyonunun insan sütünde veserumda benzer olduğu gösterilmiştir. 150 mg lamivudinin (300 mg zidovudin ile kombinasyonhalinde veya COMBIVIR ya da TRIZIVIR olarak) ve günde iki kez 300 mg zidovudinin (tekbaşına veya COMBIVIR ya da TRIZIVIR olarak) oral tekrar dozlarını takip eden diğerçalışmalarda, anne plazma:anne sütü oranları zidovudin için 0,4 ile 3,2 arasında, lamivudiniçinse 0,6 ile 3,3 arasında bulunmuştur. Lamivudinin süt çocuğunda medyan serumkonsantrasyonu 18 ile 28 ng/ml arasında değişirken çalışmaların birinde saptanabilirseviyelerde olmadığı görülmüştür (deney hassasiyeti 7 ng/ml). Bir çalışmada süt çocuğundazidovudinin medyan konsantrasyonu 24 ng/ml iken bir başka çalışmada ise tahlil ölçümsınırlarının (30 ng/ml) altında olmuştur. Anne sütü ile beslenen süt çocuklarında hücre içizidovudin ve lamivudin trifosfat (zidovudin ve lamivudinin aktif metabolitleri) seviyeleriölçülmemiştir. Bu nedenle, serumda ölçülen ana bileşik konsantrasyonlarının klinik açıdanönemi bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, lamivudin ve zidovudinin fertilite bozukluğuna yol açtığına ilişkin herhangi bir bulgu tespit edilmemiştir. Lamivudin vezidovudinin kadınlarda fertilite üzerine etkilerini gösteren bir veri bulunmamaktadır.Erkeklerde; zidovudinin sperm sayısı, morfolojisi ya da hareketliliğini etkilediğigösterilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lamivudin ve zidovudinin araba ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. Ek olarak, lamivudin ve zidovudinin yalnız farmakolojiközelliklerine dayanarak bu gibi aktiviteler üzerindeki etkisi tahmin edilememektedir. Bunakarşın, makine ve araç kullanma becerisi dikkate alınırken hastanın klinik durumu ve lamivudinile zidovudinin yan etki profili akılda bulundurulmalıdır.

COMBIVIR, hastalarda baş dönmesine ve daha az dikkatli olmaya sebebiyet verebilecek diğer yan etkilere neden olabilir. Hastalar, iyi hissetmediği sürece araç ve makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Lamivudin ve zidovudinin HIV hastalığının tedavisinde ayrı ayrı ya da kombine olarak kullanılmaları sırasında advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonların çoğu için;olayların lamivudine, zidovudine ya da HIV hastalığının tedavisinde kullanılan çok sayıdakitıbbi ürüne mi bağlı olduğu, yoksa altta yatan hastalıktan mı kaynaklandığı belli değildir.

COMBIVIR hem lamivudin hem zidovudin içerdiğinden, ağırlık derecesi ve türü bu bileşiklerden herhangi biri ile ilişkili olan aşağıda belirtilen advers reaksiyonların ortayaçıkması beklenebilir. Bu iki bileşiğin eş zamanlı verilmesini takiben, tek başlarınakullanılmalarına göre, ilave bir toksisite bulgusu saptanmamıştır.

Zidovudin kullanımı ile birlikte genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, bazı durumlarda ölümle sonuçlanan laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm4.4).

Zidovudin kullanımı; kendini en çok yüz, uzuvlar ve kalçada gösteren deri altı yağ kaybı ile ilişkilendirilmiştir. COMBIVIR kullanan hastalar sık sık muayene edilmeli ve lipoatrofibulguları açısından kontrol edilmelidir. Eğer lipoatrofi gelişimi varsa COMBIVIR tedavisisonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Antiretroviral tedavi sırasında kan lipit ve glikoz seviyeleri ile kiloda artış gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) başlandığında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV'le enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. İmmün reaktivasyon tablosunda otoimmünbozuklukların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) ortaya çıktığı da bildirilmiştir, ancakbildirilen başlangıca kadar geçen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başlandıktan aylarsonra görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle kabul edilen genel risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kombinasyon antiretroviral tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakalarıbildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Lamivudin:

Tedavi ile en azından potansiyel bağlantısı olduğu düşünülen istenmeyen etkiler; vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan şiddete görebelirtilmektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni, anemi (ikisi de bazı durumlarda şiddetli), trombositopeni

Çok seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, insomnia

Çok seyrek: Periferik nöropati (veya parestezi)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürme, nazal semptomlar

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, karın ağrısı veya kramp, ishal

Seyrek: Pankreatit, serum amilaz düzeyindeartış

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici artışlar

Seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi

Seyrek: Anjiyoödem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Eklem ağrısı, kas bozuklukları

Seyrek: Rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Halsizlik, kırıklık, ateş

Zidovudin:

Yetişkin ve adolesanlarda advers reaksiyon profilleri benzerlik gösterir. En şiddetli advers reaksiyonlar (transfüzyon gerektirebilen) anemi, nötropeni ve lökopeniyi içerir. Bu reaksiyonlardaha yüksek dozlarda (1200-1500 mg/gün), ileri HIV hastalığı olan hastalarda (özellikle tedaviöncesi kemik iliği rezervi yetersiz olan hastalarda) ve özellikle CD4 hücre sayısı 100/mm³'ünaltında olan hastalarda daha sık ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Nötropeni insidansı, zidovudin tedavisinin başlangıcında nötrofil sayısı, hemoglobin ve serum B12 vitamini düzeyleri düşük olan hastalarda daha yüksek olmuştur.

Tedavi ile en azından potansiyel bağlantısı olduğu düşünülen istenmeyen etkiler; vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan şiddete görebelirtilmektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, nötropeni ve lökopeni

Yaygın olmayan: Trombositopeni ve pansitopeni (kemik iliği hipoplazisi ile birlikte)

Seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Çok seyrek: Aplastik anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hipoksemi yokluğunda laktik asidoz, anoreksi

Psikiyatrik hastalıkları

Anksiyete ve depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Sersemlik hali

Seyrek: İnsomnia, parestezi,

konvülsiyonlar

Kardiyak hastalıkları

Kardiyomiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne

Seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Bulantı

Kusma, karın ağrısı, ishal Gaz şişkinliği

Ağız mukozasında renklenme, tat duyusunda bozukluk, dispepsi, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimleri ve bilirubinin kan düzeylerinde yükselme

Seyrek: Steatoz ile birlikte ağır hepatomegali gibi karaciğer bozuklukları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü ve kaşıntı

Seyrek: Tırnak vecilttepigmentasyon,ürtiker ve terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma

Üreme ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Halsizlik

Yaygın olmayan: Ateş, yaygın ağrıve güçsüzlük

Seyrek: Titreme, göğüs ağrısı,grip benzeri sendrom

Plasebo kontrollü ve açık etiketli çalışmalardan elde edilen veriler, bulantı ve diğer sıklıkla bildirilen klinik advers olayların insidansının zidovudin tedavisinin ilk haftaları boyuncazamanla giderek azaldığını göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

COMBIVIR'in aşırı dozda kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. Yan etkiler bölümünde listelenmiş istenmeyen etkiler dışında, lamivudin veya zidovudinin akut aşırı dozunu takibenspesifik bir belirti ya da bulgu tanımlanmamıştır.

İlacın aşırı dozda kullanımı durumunda, hasta toksisite bulguları açısından izlenmeli ve gerekli ise standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Lamivudin diyaliz ileuzaklaştırılabildiği için, aşırı dozun tedavisinde sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bukonuda çalışma yapılmamıştır. Hemodiyaliz ve periton diyalizi zidovudinin eliminasyonuüzerinde sınırlı etki gösterir, ancak glukuronid metabolitinin eliminasyonunu artırır. Dahaayrıntılı bilgi için hekimlerin lamivudin ve zidovudinin kendi ürün bilgilerine bakmalarıgerekir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HIV enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar,

kombinasyonlar

ATC Kodu: J05AR01

Etki mekanizması

Lamivudin ve zidovudin, HIV'e karşı aktivite gösteren nükleozit analoglarıdır. Ayrıca, lamivudinin hepatit B virüsüne (HBV) karşı aktivitesi de vardır. Her iki tıbbi ürün deintraselüler olarak aktif parçalarına, sırasıyla lamivudin 5'-trifosfat (TP) ve zidovudin 5'-trifosfata (TP) metabolize edilir. Temel etki mekanizmaları, viral ters transkripsiyonun zincirterminatörleri şeklindedir. Lamivudin-TP ve zidovudin-TP,

in vitroin vitro

antagonist etki görülmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudine karşı HIV-1 direnci, viral revers transkriptazın (RT) aktif bölgesine yakın M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesinden kaynaklanır. Bu varyant hem

in vitroin vitroIn vitro

çalışmalar, zidovudine karşı dirençli virüs izolatlarının eşzamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklarında zidovudine duyarlı hale gelebildiğinigöstermektedir, ancak bu bulguların klinik açıdan önemi iyi belirlenmemiştir.

İn vitro

veriler, M184V gelişimine rağmen antiretroviral rejime lamivudinle devam etmenin rezidüel antiretroviral aktivite sağlayabileceğine işaret etmektedir (büyük ihtimalle viraldayanıklılığın bozulması yoluyla). Bu bulguların klinik açıdan önemi belirlenmemiştir. Mevcutklinik veri sınırlıdır ve uygulama için güvenilir sonuçlara işaret etmemektedir. Yine de,lamivudin tedavisinin devam ettirilmesi yerine duyarlı nükleozit analog ters transkriptazinhibitörlerinin (NRTİ) başlanması tercih edilmelidir. Bu nedenle, M184V mutasyonununortaya çıkmasına rağmen lamivudin tedavisine devam kararı sadece başka aktif NRTİbulunmayan vakalarda düşünülmelidir.

M184V RT'nin kazandırdığı çapraz direnç nükleozit inhibitörü antiretroviral ajan sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine karşı dirençli HIV-1'e karşı antiretroviraletkinliklerini korur. Abakavir, yalnızca M184V mutasyonunu taşıyan lamivudine dirençli HIV-1'e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozine karşı 4 kata kadarazalmış duyarlılık gösterir. Bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

İn vitro

duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere bağlı olarakfarklılık gösterebilir.

Lamivudin; periferik kan lenfositlerine, yerleşik lenfosit ve monosit-makrofaj hücre hatlarına ve kemik iliği progenitor hücrelerinin farklı türlerine karşı düşük

in vitro

sitotoksisite gösterir.Zidovudinin de dahil olduğu timidin analoglarına karşı direncin özellikleri iyi belirlenmiştir vebu direnç HIV revers transkriptazındaki 41, 67, 70, 210, 215 ve 219 numaralı kodonlarda ortayaçıkan altı özgül mutasyonun kademeli birikimine bağlı olarak gelişmektedir. Virüsler, 41. ve215. kodonlardaki mutasyonların kombinasyonu ya da altı mutasyonun en az dördünün birikimiyoluyla timidin analoglarına karşı fenotipik direnç kazanır. Bu timin analoğu mutasyonları tekbaşına diğer nükleozitlerden herhangi birine karşı yüksek düzeyde çapraz direnç gelişmesineyol açmadığı için daha sonra diğer onaylanmış revers transkriptaz inhibitörlerininkullanılmasına olanak tanır.

İki tip çoklu ilaç direnci mutasyonu, AZT'ye ve diğer onaylanmış nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerine karşı fenotipik direnç gelişimi ile sonuçlanır. Bunlardan birincisi HIV RT'nin62, 75, 77, 116 ve 151 numaralı kodonlarında gelişen mutasyonlar, ikincisi ise tipik olarak T69Smutasyonu ile birlikte aynı konumda ortaya çıkan 6 baz çiftinin insersiyonu ile karakterizeedilir. Bu iki çoklu nükleozit direnç mutasyonu gelecekteki tedavi seçeneklerini önemli ölçüdekısıtlamaktadır.

Klinik çalışmalarda, zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanım noktası verileri,zidovudin ile kombinasyon halinde kullanılan lamivudinin hastalığın ilerleme riskinde vemortalitede anlamlı azalmaya yol açtığını göstermiştir.

Lamivudin ve zidovudin, aynı sınıftan (NRTİ'ler) veya farklı sınıflardan (Pİ'ler, non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte antiretroviral kombinasyontedavilerinin bileşenleri olarak geniş ölçüde kullanılmıştır.

Lamivudin içeren çoklu antiretroviral ilaç tedavisinin, antiretroviral tedavisi görmemiş hastalarda ve M184V mutasyonları olan virüslerin bulunduğu hastalarda etkili olduğugörülmüştür.

Klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, lamivudin-zidovudin kombinasyonunun daha önce antiretroviral tedavi uygulanmamış bireylerdeki zidovudine karşı dirençli izolatların ortayaçıkmasını geciktirdiğini göstermektedir. Lamivudin ve zidovudin beraberinde ilaveantiretroviral tedavisi alan veya almayan, halihazırda M184V mutant virüsü olan hastalardazidovudin ve stavudine karşı direnç gelişimine sebep olan mutasyonların başlangıcındagecikme görülmektedir (Timidin Analog Mutasyonları; TAM'ler).

HIV'in lamivudine ve zidovudine karşı

in vitro

duyarlılığı ve lamivudin/zidovudin içeren tedaviye klinik yanıt arasındaki ilişkinin araştırması devam etmektedir.

Günde bir kez 100 mg lamivudinin, kronik HBV enfeksiyonu olan erişkin hastaların tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir (klinik çalışmaların detayları için lamivudinin Kısa Ürün Bilgisinebakınız). Buna karşın, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, diğer antiretroviral ajanlarla birlikte,yalnızca günlük 300 mg lamivudin dozunun etkili olduğu gösterilmiştir.

Lamivudinin, HBV ile koenfekte HIV hastalarında kullanımı için özel bir çalışma yapılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Lamivudin ve zidovudin mide-bağırsak kanalından iyi emilir. Yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı normalde %80-85 arasında, zidovudininki ise %60-70 arasındadır.

Bir biyoeşdeğerlik çalışmasında COMBIVIR, birlikte alınan lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg tablet ile karşılaştırılmıştır. Aynı zamanda gıdaların absorpsiyon hızı ve yaygınlığıüzerindeki etkisi de çalışılmıştır. Açlık durumundaki gönüllülere verildiğinde, COMBIVIR'inayrı tabletler halinde verilen lamivudin 150 mg ve zidovudin 300 mg'a biyoeşdeğer olduğugösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek doz COMBIVIR uygulamasını takiben, ortalama (CV=Değişim Katsayısı) lamivudin ve zidovudinin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) değerlerisırasıyla 1,6 mikrogram/mL (%32) ve 2 mikrogram/ml (%40), EAA için uygun değerlersırasıyla 6,1 mikrogram sa/mL (%20) ve 2,4 mikrogram sa/mL (%29) olmuştur. Medyan

lamivudin ve zidovudinin plazmadaki maksimum konsantrasyonun görüldüğü süre (tmaks) değerleri sırasıyla 0,75 (0,50-2) saat ve 0,50 (0,25-2) saat olmuştur. Lamivudin ve zidovudinabsorpsiyonu yaygınlığı (EAA^) ve gıdalar ile birlikte COMBIVIR uygulamasını takibentahmini yarılanma ömrü, açlık durumundaki gönüllülerle karşılaştırıldığında benzer olmuştur,fakat absorpsiyon hızları (Cmaks, tmaks) yavaşlamıştır. Bu veriler baz alındığında COMBIVIRgıdalarla birlikte veya ayrı kullanılabilir.

Kırılmış tabletlerin az miktarda yarı katı gıda veya sıvı ile uygulanmasının farmasötik kalite üzerinde etkisinin olması beklenmemektedir ve bu sebeple bu durumun klinik etkiyideğiştirmesi beklenmemektedir. Bu sonuca varılırken hastanın tabletin tamamını kırılmış haldealdığı ve hızla sindirdiğinin varsayıldığı fizikokimyasal ve farmakokinetik veriler baz alınır.

Dağılım:

Lamivudin ve zidovudin ile yapılan intravenöz çalışmalarda ortalama görünür dağılım hacminin sırasıyla 1,3 ve 1,6 L/kg olduğu gösterilmiştir. Lamivudin, başlıca plazma proteiniolan albümine sınırlı bağlanma

(in vitro

olarak serum albümininin %36'dan azı) göstermiştir.Zidovudin için plazma proteinlerine bağlanma oranı %34 ile %38 arasındadır. Bağlanmabölgesinde diğer ilaçlar ile etkileşimler COMBIVIR için beklenmemektedir.

Çeşitli veriler, lamivudin ve zidovudinin merkezi sinir sistemine (MSS) geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Oral yoldan uygulamadan 2-4 saat sonra lamivudin ve zidovudinin ortalama BOS/serum oranları sırayla yaklaşık 0,12 ve 0,5 olmuştur.Lamivudinin MSS'ye penetrasyonunun gerçek boyutu ve bunun klinik etkililikle ilişkisibilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yoludur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş ilaç şeklinde böbrek yoluyla atılıma uğrar. Lamivudin ile metabolik ilaçetkileşmesi ihtimali, plazma proteinlerine düşük oranda bağlanma ve karaciğerdemetabolizasyonun önemsiz olması (%5-10) nedeni ile düşüktür.

Zidovudinin plazma ve idrardaki başlıca metaboliti 5'-glukuroniddir ve uygulanan dozun böbrek yoluyla atılan yaklaşık %50-80'ine karşılık gelir. İntravenöz uygulamanın ardından, 3'-amino-3'-deoksitimidin (AMT) zidovudinin metaboliti olarak belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Lamivudinin eliminasyon yarılanma ömrünün 18 ila 19 saat olduğu gözlenmiştir. Lamivudinin ortalama sistemik klerensi 0,32 L/sa/kg'dır ve organik katyonik transport sistemi kullanaraköncelikle renal klerens yoluyla (%70'ten fazlası) elimine olur. Böbrek yetmezliği olanhastalarda yapılan çalışmalar lamivudinin eliminasyonunun renal disfonksiyondan etkilendiğinigöstermektedir. Kreatinin klerensi <30 mL/dakika olan hastalar için doz ayarlaması gereklidir(bkz. Bölüm 4.2).

Zidovudinin intravenöz yoldan verildiği araştırmalardan elde edilen verilere göre, zidovudinin ortalama terminal plazma yarılanma ömrü 1,1 saat ve ortalama sistemik klerensi 1,6 L/sa/kgolmuştur. Zidovudinin tahmini renal klerensi 0,34 L/sa/kg'dır ve bu durum böbrekler yolu ileeliminasyonda glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun rol oynadığınıgöstermektedir. İlerlemiş böbrek yetmezliği bulunan hastalarda zidovudin konsantrasyonlarıartar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lamivudin ve zidovudin terapötik doz aralığının üzerinde bir doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılar:

65 yaşın üzerindeki hastalarda lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği henüz çalışılmamıştır.

Çocuklar:

5-6 aylıktan büyük çocuklarda zidovudinin farmakokinetik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Zidovudin bağırrsaklardan iyi emilir ve yetişkinlerde ve çocuklarda çalışılan tüm dozseviyelerinde biyoyararlanımı ortalama %65 (%60-74 arasında) olmuştur. Cssmaks seviyeleri,120 mg (solüsyon içinde)/m² vücut yüzey alanı dozunda zidovudin uygulamasını takiben 4,45mikromolar (1,19 mikrogram/mL) ve 180 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda zidovudinuygulamasını takiben de 7,7 mikromolar (2,06 mikrogram/mL) bulunmuştur. Çocuklara günde4 kez 180 mg/m² dozunda uygulandığında sağlanan sistemik maruziyet (24 saat EAA 40,0 saatmikromolar veya 10,7 saat mikrogram/mL) ile yetişkinlere günde 6 kez 200 mg dozundauygulandığında sağlanan maruziyet (40,7 saat mikromolar veya 10,9 saat mikrogram/mL)benzer olmuştur.

HIV enfeksiyonu olan ve yaşları 2 ile 13 arasında değişen 6 çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada, günde 3 kez 120 mg/m² dozunda zidovudin uygulanması sırasında ve günde 2 kez180 mg/m²'lik doz uygulamasına geçildikten sonra zidovudinin plazma farmakokinetiğideğerlendirilmiştır. Zidovudinin günde 2 kez uygulandığı rejimde sağlanan plazma sistemikmaruziyeti (günlük EAA ve Cmaks) aynı toplam doz üçe bölünerek verildiğinde sağlananmaruziyete eşit olmuştur (Bergshoeff, 2004).

Genel olarak, pediyatrik hastalarda lamivudinin farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Bununla birlikte, mutlak biyoyararlanım (yaklaşık olarak %55-65) 12 yaşın altındaki pediyatrikhastalarda azalmıştır. Ayrıca, daha küçük pediyatrik hastalarda sistemik klerens değerleri dahabüyük olmuştur ve bunlar yaş ile birlikte azalırken 12 yaş civarında yetişkin değerlerineulaşmıştır. Bu farklılıklara bağlı olarak, çocuklarda (3 aylıktan büyük ve vücut ağırlığı 30kg'dan az) tavsiye edilen lamivudin dozu günde 2 kere 4 mg/kg'dır. Bu doz, 3.800-5.300nanogram.saat/ml arasında değişen ortalama eğri altında kalan alan (EAA0-12) olacaktır. Sonbulgular, diğer yaş gruplarıyla kıyaslandığında, 6 yaşından küçük çocuklarda maruziyetinyaklaşık %30 oranında azalabileceğini göstermektedir. Bu düşünceyi destekleyecek yeni verilerbeklenmektedir. Mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunugöstermez.

Böbrek yetersizliği:

Böbrek yetersizliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, azalan renal klerense bağlı olarak lamivudin eliminasyonunun böbrek işlev bozukluğundan etkileneceğini göstermiştir. Kreatininklerensi 50 mL/dakikanın altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Ağırböbrek yetersizliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonları yükselir.

Karaciğer yetersizliği:

Sirozlu hastalarda yapılan sınırlı sayıda çalışma, glukuronidasyonunun azalmasına bağlı olarak, karaciğer yetersizliği bulunan hastalarda zidovudin birikimi olabileceğini göstermiştir. Ağırkaraciğer yetersizliği olan hastalara zidovudin verilirken doz ayarlaması yapılması gerekliolabilir.

Hamilelik:

Hamilelerdeki lamivudin ve zidovudin farmakokinetiği hamile olmayan kadınlardakine benzer olmuştur. İnsanlarda, lamivudinin plasentadan pasif geçişiyle uyumlu olarak, doğumdayenidoğanın serumunda ölçülen lamivudin konsantrasyonları annenin serumundaki ve kordonserumundaki ile benzer olmuştur. Zidovudin plazmada ölçülmüştür ve lamuvidin içingözlenenlerle benzer sonuçları vermiştir.

Klinik çalışmalar:

Antiretroviral Gebelik Kaydına (AGK), gebelik sırasında lamivudin maruziyeti olan ve sonrasında canlı doğum gerçekleşen 11.000 rapor iletilmiştir. Bu raporlar; birinci trimestersırasında 4.500'den fazla maruziyet ve ikinci/üçüncü trimester sırasında 7.200'den fazlamaruziyetten oluşmaktadır ve birinci ve ikinci/üçüncü trimester için sırasıyla 143 ve 207 doğumkusuru içermektedir. Kusur prevalansı (GA %95) birinci trimesterde %3,1 (%2,6, %3,7) veikinci/üçüncü trimesterde %2,9 (%2,5, %3,3) olmuştur. AGK'ye, gebelik sırasında zidovudinmaruziyeti olan ve sonrasında canlı doğum gerçekleşen 13.000 rapor iletilmiştir. Bu raporlar;birinci trimester sırasında 4.100'den fazla maruziyet ve ikinci/üçüncü trimester sırasında9.300'den fazla maruziyetten oluşmaktadır ve birinci ve ikinci/üçüncü trimester için sırasıyla133 ve 264 doğum kusuru içermektedir. Kusur prevalansı (GA %95) birinci trimesterde %3,2(%2,7, %3,8) ve ikinci/üçüncü trimesterde %2,8 (%2,5, %3,2) olmuştur. Bu oranlar, takipsistemlerine göre iki popülasyonda bildirilenlerden anlamlı düzeyde daha yüksek değildir(sırasıyla, 100 canlı doğumda 2,72 ve 100 canlı doğumda 4,17). AGK, arka plan oranıylakarşılaştırıldığında, lamivudin ya da zidovudin için majör doğum kusurları riskinde artışgöstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lamivudinin ve zidovudin kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda toksisite artışı gözlenmemiştir. Kombine kullanılan bu iki ilacın klinik ile ilişkili etkileri anemi, nötropeni velökopenidir.

Mutajenisite ve karsinojenite:

Lamivudin ve zidovudin bakteriyel testlerde mutajenik değildir, ancak diğer nükleozit analoglarıyla uyumlu olarak, fare lenfoma testi gibi

in vitro

memeli testlerinde DNAreplikasyonunu inhibe ederler.

Lamivudin, klinik plazma değerlerinin 40-50 katına kadar daha fazla plazma konsantrasyonlarını veren dozlardaki

in vivo

çalışmalarda genotoksik aktivite göstermemiştir.Farelerde yapılan mikronükleus testlerinde zidovudin oral tekrarlayan dozlarda klastojenik etkigöstermiştir. Zidovudin tedavisi gören Edinsel Bağışıklık Yetmezliği Sendromu (AIDS)hastalarından alınan periferik kan lenfositlerinin yüksek sayıda kromozom kırılmaları içerdiğigözlenmiştir.

Yapılan bir pilot çalışmada, HIV-1 enfeksiyonunu tedavi etmek için veya anneden çocuğa virüs bulaşmasını engellemek için zidovudin kullanan gebe kadınlar da dahil olmak üzere,zidovudinin yetişkinlerde lökositlerdeki nükleer DNA ile birleştiği gösterilmiştir. Zidovudin,aynı zamanda zidovudin ile tedavi gören annelerden doğan bebeklerin kordon kanındakilökositlerin DNA'sı ile de birleşmiştir. Maymunlar üzerinde yapılan bir transplasentalgenotoksisite çalışmasında, insanlardakine eşdeğer maruziyetlerde tek başına zidovudin ilezidovudin ve lamivudin kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, kombinasyona rahimiçinde maruz kalan fetüslerde, tek başına zidovudine maruz kalanlara kıyasla, birçok fötalorgana nükleozit analoğu-DNA birleşmesi daha yüksek seviyelerde olmuş ve telomerkısalmasının daha fazla olduğuna dair bulgular saptanmıştır. Bu bulguların klinik anlamıbilinmemektedir.

Lamivudin ve zidovudin kombinasyonun karsinojenik potansiyeli test edilmemiştir.

Fare ve sıçanlarda yapılan uzun süreli oral karsinojenisite çalışmaları, lamivudinin herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşturmadığını göstermiştir.

Zidovudin ile yapılan oral karsinojenite çalışmalarında, fare ve sıçanlarda geç oluşan vajinal epitelyal tümörler gözlenmiştir. Devamında yapılan intravajinal karsinojenite çalışması, vajinaltümörlerin sıçanlarda vajinal epitelin idrardaki metabolize olmamış zidovudinin yüksekkonsantrasyonlara uzun dönem maruz kalması sonucu oluştuğu hipotezini doğrulamıştır. Diğercinslerde zidovudin ile ilişkili bundan daha başka bir tümöre rastlanmamıştır. Kemirgenlerüzerinde yapılan karsinojenite çalışmalarının insanlar için tahmin yürütmeye yeterli olupolmadığı ve bu bulguların klinik anlamı belirsizdir.

Bu çalışmalara ek olarak, farelerde iki transplasental karsinojenite çalışması gerçekleştirilmiştir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nde yapılan bir çalışmada, gebe fareyegebeliğin 12-18. günlerinde tolere edilen maksimum dozda zidovudin uygulanmıştır.Doğumdan bir yıl sonra, en yüksek doz seviyesine (420 mg/kg/vücut ağırlığı) maruz kalanyavruların akciğerlerinde, karaciğerlerinde ve dişilerde üreme sisteminde tümor insidansındaartış olduğu görülmüştür.

İkinci bir çalışmada, farelere 40 mg/doza kadar 24 ay boyunca zidovudin uygulanmıştır. Bu uygulamaya gebeliğin 10. günü başlanarak devam edilmiştir. Çalışmadan alınan sonuçlar geçoluşan vajinal epitelyal tümörler ile sınırlı kalmıştır. Bu bulgular, standart oral karsinojeniteçalışmalarından alınan sonuçlar ile tümör başlangıç zamanı ve insidans olarak benzerdir. İkinciçalışma, zidovudinin transplasental karsinojen olarak aktivite gösterdiğine dair bir kanıtsağlamamıştır.

Bu bulguların klinik açıdan ilgisi bilinmemekle birlikte veriler, insanlar için olası klinik faydanın karsinojenik riskten daha ağır bastığını göstermektedir.

Reprodüktif toksikoloji:

Hayvanlar üzerinde yapılan reprodüktif toksisite çalışmaları, lamivudinin oldukça düşük sistemik maruziyetlerde tavşanlardaki erken embriyonik ölümlerde artışa neden olduğunugöstermiştir. Bu sonuç insanlarda görülen sonuçlar ile benzerdir, ancak sıçanlarda çok yükseksistemik maruziyetlerde bile bir embriyonik ölüm görülmemiştir. Zidovudin ise sadece çokyüksek sistemik maruziyetlerde her iki türde de aynı etkiyi göstermiştir. Lamivudin hayvanlarüzerindeki çalışmalarda teratojenik etki göstermemiştir. Anne için toksik olan dozlarda,sıçanlara organojenez sırasında zidovudin verildiğinde malformasyonların insidansında artışgörülmüş, ancak daha düşük dozlarda fetal anormalliklere rastlanmamıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda, lamivudin ve zidovudin fertilite üzerinde olumsuz bir etki göstermemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolat, Tip AKolloidal susuz silikaMagnezyum stearat

Film kaplama:

Opadry Beyaz YS-1-7706-G. Bileşimi şu şekildedir:

• Hipromelloz

• Titanyum dioksit (E171)

• Makrogol 400

• Polisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

COMBIVIR film tablet, 60 adet, blisterde, karton kutu içinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0 212 339 44 00Faks: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

107/88

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 21.06.2000 Ruhsat yenileme tarihi: 22.07.2020

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI