Amgevita 40 Mg/0.8 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AMGEVİTA® 40 mg/0,8 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Steril

UYARI

Diğer TNF bloke edici ajanlarda olduğu gibi, adalimumab kullanan hastalarda (klinikte sıklıkla yaygın veya akciğer dışı tutulum gösterenler de dahil) tüberküloz vakaları gözlenmiştir. Eğeraktif tüberküloz tanısı konulursa AMGEVİTA® tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hastalar tüberkülin deri testi yapılarak inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz enfeksiyonu için tüberkülin deri testi yapılırken, hasta daha önce BacilleCalmette-Guerin (BCG) ile aşılanmış olsa dahi, 5 mm veya daha yüksek indurasyon boyutupozitif olarak kabul edilmelidir. İnaktif tüberküloz teşhis edilen hastalarda AMGEVİTA^®tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksisiyapılmalıdır.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör, 40 mg/0,8 ml adalimumab içerir.

Adalimumab “Çin Hamster Yumurtalık” hücrelerinde üretilen bir rekombinant insan monoklonal antikorudur. AMGEVİTA® bir biyobenzerdir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit: pH ayarlayıcı (yeterli miktarda)

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak ve renksizden açık sarı renge dönük çözelti.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarRomatoid Artrit

AMGEVİTA®, metotreksat ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Erişkin hastalarda orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit tedavisinde, metotreksatdahil hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar ile tedaviye karşın yeterli cevapalınamadığında,

• Önceden metotreksat tedavisi almamış erişkin hastalarda şiddetli, aktif ve progresifromatoid artrit tedavisinde

AMGEVİTA® metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

AMGEVİTA^® ve metotreksat kombinasyonunun, eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği radyografik ölçütlerle gösterilmiştir.

Jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

AMGEVİTA®, 2 yaşından itibaren, metotreksat ile kombine olarak, bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca karşı yetersiz yanıt alınan aktif poliartikülerjüvenil idiyopatik artrit tedavisinde endikedir. AMGEVİTA®, metotreksata karşı intoleransdurumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlardamonoterapi olarak verilebilir (bkz. bölüm 5.1). Adalimumab, 2 yaşından küçük çocuklardaaraştırılmamıştır.

Entezit ile ilişkili artrit

AMGEVİTA®, konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren veya konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 6 yaş ve üstü hastalarda, entezit ile ilişkili artritin tedavisinde endikedir (bkz.bölüm 5.1).

Aksiyal Spondiloartrit Ankilozan Spondilit (AS)

AMGEVİTA®, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt alınamayan şiddetli, aktif ankilozan spondilitli erişkinlerin tedavisinde endikedir.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

AMGEVİTA®, yüksek CRP ve/veya MRI ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu ancak radyografik olarak AS kanıtı bulunmayan ve non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlara yetersiz yanıtveren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyal spondiloartritli erişkin hastalarda endikedir.

Psöriyatik Artrit

AMGEVİTA®, hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedavi edilmesine karşın yeterli yanıt alınamayan aktif ve progresif psöriyatik artritli erişkin hastalarda endikedir.

AMGEVİTA®'nın hastalığın poliartiküler simetrik alt tipleri olan hastalarda periferik eklem hasarının progresyon hızını azalttığı (bkz. bölüm 5.1) ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiğiradyografik ölçütlerle gösterilmiştir.

Psöriyazis

AMGEVİTA®, erişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile yanıt alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda ortaila şiddetli derecede plak psöriyazis tedavisinde kullanılır.

Pediyatrik plak psöriyazis

AMGEVİTA^®, siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen adolesanlarda ve 4 yaşındanitibaren çocuklarda şiddetli kronik plak psöriyazis tedavisinde endikedir.

Hidradenitis suppurativa (HS)

AMGEVİTA®, konvansiyonel sistemik HS tedavisine yeterli yanıt vermeyen erişkinlerde ve 12 yaşından itibaren ergenlerde, orta ila şiddetli derecede aktif hidradenitis suppurativa (akneinversa) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Crohn Hastalığı

AMGEVİTA^®, bir kortikosteroid ve/veya bir immünosupresan ile yapılan tedaviye, uygun doz ve tam ve yeterli sürelerde kullanıldığı halde yanıt alınamayan veya bu tip tedavilere karşı medikalkontrendikasyonu bulunan erişkinlerde orta ila şiddetli derecedeki, aktif Crohn hastalığınıntedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn Hastalığı

AMGEVİTA^®, primer beslenme tedavisini, kortikosteroidi ve/veya bir immünomodülatörü içeren tedaviye yeterli yanıt vermeyen ya da bu tip tedavilere intolerans gösteren veya bu tür tedavilerinkontrendike olduğu pediyatrik hastalarda (6 yaşından itibaren) orta ila şiddetli derecedeki aktif

Crohn hastalığının tedavisinde endikedir. imza ile imzalanmıştır.

AMGEVİTA®, kortikosteroidler ve 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi konvansiyonel tedavilere yeterli yanıt vermeyen veya bu tip tedavilere intoleransı olan veya butür tedavilere kontrendikasyonu olan erişkin hastalarda orta ila şiddetli derecedeki aktif ülseratifkolit tedavisinde endikedir.

Pediyatrik ülseratif kolit

AMGEVİTA®, kortikosteroidler ve/veya 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi konvansiyonel tedavilere yeterli yanıt vermeyen veya bu tip tedavilere intoleransı olan veya butür tedavilere medikal kontrendikasyonları olan pediyatrik hastalarda (6 yaşından itibaren) orta ilaşiddetli derecedeki aktif ülseratif kolit tedavisinde endikedir.

Üveit

AMGEVİTA®, kortikosteroidlere yeterli yanıt vermeyen, kortikosteroid kullanımının azaltılması gereken veya kortikosteroid tedavisinin uygun olmadığı erişkin hastalarda enfeksiyöz olmayanorta, arka ve panüveit tedavisinde endikedir.

Pediyatrik Üveit

AMGEVİTA^®, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya konvansiyonel tedaviyi tolere edemeyen ya da konvansiyonel tedavinin uygun olmadığı 2 yaşından itibaren pediyatrikhastalarda enfeksiyöz olmayan, kronik anterior üveit tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

AMGEVİTA® tedavisi, AMGEVİTA®'nın endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir. Oftalmologlara,AMGEVİTA® ile tedaviye başlamadan önce uygun bir uzmana danışmaları önerilir (bkz. bölüm4.4).

Enjeksiyon tekniği konusunda eğitilen hastalar, doktor tarafından uygun bulunursa ve doktor takibi ile AMGEVİTA® enjeksiyonlarını kendileri yapabilirler.

AMGEVİTA® tedavisi sırasında diğer eşlik eden terapiler (örn., kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanlar) optimize edilmelidir.

Erişkin yaş grubu:

Romatoid Artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, iki haftada bir tek doz olarak subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabdır. AMGEVİTA® ile tedavisırasında metotreksata devam edilmelidir.

AMGEVİTA® tedavisi sırasında, glukokortikoidler, salisilatlar, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlara ya da analjezik ilaçlara devam edilebilir. Metotreksat dışındaki hastalık modifiye edicianti-romatizmal ilaçların kombinasyonu ile ilgili olarak bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

AMGEVİTA® ile monoterapi sırasında, tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma meydana gelen bazı hastalarda, adalimumabın doz sıklığının haftada bir defa 40 mg'a ya da iki haftada bir 80mg'a yükseltilmesi faydalı olabilir.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devamkararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Tedaviye ara verilmesi

Ameliyat öncesi veya ciddi bir enfeksiyon oluştuğunda tedaviye ara verilmesi gerekebilir.

Eldeki veriler, tedaviye 70 gün veya daha uzun süre ara verildikten sonra AMGEVİTA® tedavisine tekrar başlanmasının, tedavi kesilmeden önceki aynı klinik yanıt ve benzer güvenlilikprofili ile sonuçlandığını göstermektedir.

Psöriyatik artrit, ankilozan spondilit ve radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

Psöriyatik artrit, ankilozan spondilit ve radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit hastaları için önerilen AMGEVİTA® dozu, iki haftada bir tek doz olarak subkütanenjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabdır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devamkararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Psöriyazis

Erişkin hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, subkütan enjeksiyon yoluyla 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir subkütanenjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg'dır.

İki haftada bir 40 mg AMGEVİTA®'ya yetersiz yanıt veren hastalar, 16 haftanın sonrasında dozlama sıklığının haftada bir kez 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a çıkarılmasından yararsağlayabilir. Dozlama sıklığı haftada bir kez 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'a artırıldıktansonra yetersiz yanıt veren hastalarda haftalık AMGEVİTA® tedavisine devam etmenin yararlarıve riskleri tekrar dikkatle gözden geçirilmelidir (bkz. bölüm 5.1). Dozlama sıklığının haftada birkez 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'a arttırılmasıyla yeterli cevaba ulaşılırsa, sonrasında doziki haftada bir 40 mg'a düşürülebilir.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası erişkinler için önerilen AMGEVİTA® doz rejimi, ilk olarak 1. günde 160 mg (bir günde 40 mg'lık dört enjeksiyon ya da ardışık iki günde 40 mg'lık ikienjeksiyon şeklinde uygulanan) ve bunun ardından iki hafta sonra 15. günde 80 mg'dır (bir günde40 mg'lık iki enjeksiyon şeklinde uygulanan). İki hafta sonra (29. gün), tedaviye haftada bir kez40 mg veya iki haftada bir kez 80 mg (bir günde 40 mg'lık iki enjeksiyon şeklinde uygulanan)dozla devam edilir. Gerekli görülmesi halinde, AMGEVİTA^® tedavisi sırasında antibiyotikleredevam edilebilir (bkz. bölüm 4.4). AMGEVİTA® tedavisi sırasında hastanın, HS lezyonlarını hergün bir topikal antiseptik kullanarak temizlemesi önerilmektedir.

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda, AMGEVİTA^® tedavisine haftada bir kez 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg dozda tekrar başlanabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Devam edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Crohn Hastalığı

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı için erişkin hastalarda önerilen AMGEVİTA® indüksiyon doz rejimi subkütan enjeksiyon yoluyla 0. haftada 80 mg ve bunu takiben 2. haftada40 mg'dır. Daha hızlı bir yanıt alınması gerekli görüldüğünde, 0. haftada 160 mg (bir günde 40mg'lık 4 enjeksiyon olarak ya da ardışık iki günde günde iki kez 40 mg enjeksiyon olarak),ardından 2. haftada 80 mg (bir günde iki kez 40 mg enjeksiyon olarak), indüksiyon dozusırasındaki yan etki risklerinin daha yüksek olacağının farkında olarak kullanılabilir.

İndüksiyon tedavisinden sonra, önerilen idame dozu iki haftada bir subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg'dır. Alternatif olarak, AMGEVİTA® tedavisi kesildiğinde hastalığın belirti vebulguları nüks ederse, AMGBV|TA®ntfifc*arıuyıguJaniabilirmıBir önceki dozdan 8 hafta sonra tekraruygulamaya dair çok az deneyim mevcuttur.Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir.

İki haftada bir 40 mg'a olan yanıtında azalma olan bazı hastalar, AMGEVİTA® doz sıklığının haftada bir 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Tedaviye 4. haftaya dek cevap vermeyen bazı hastalar, idame tedavisine 12. hafta boyunca devam edilmesinden yarar görebilir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgulardatedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Ülseratif kolit

A^GEVİTA®'nın orta ila şiddetli derecede ülseratif kolit bulunan erişkin hastalar için önerilen indüksiyon dozu rejimi, 0. haftada 160 mg (doz bir günde dört 40 mg'lık enjeksiyon veya ikiardışık gün boyunca iki 40 mg'lık enjeksiyon halinde uygulanabilir) ve 2. haftada 80 mg'dır (birgünde iki 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir). İndüksiyon tedavisinden sonra, önerilen doz,subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan iki haftada bir 40 mg'dır.

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir.

Tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma olan bazı hastalar, AMGEVİTA^® doz sıklığının haftada bir 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 2-8 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını göstermektedir. 2-8 haftalık tedavi ile yanıt elde edilemeyen olgularda AMGEVİTA® tedavisinedevam edilmemelidir.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Üveit

Üveit görülen erişkin hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir 40 mg'dır. Tek başınaAMGEVİTA® ile tedaviye başlanılması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır. AMGEVİTA®ile tedavi; kortikosteroidlerle ve/veya diğer biyolojik olmayan immünomodülatör ajanlarlakombinasyon ile başlatılabilir. Eşzamanlı kortikosteroidlerin dozu AMGEVİTA® ile tedaviuygulanmasına başladıktan iki hafta sonra klinik uygulamaya uygun şekilde azaltılabilir.

Devam eden uzun süreli tedavinin fayda ve riskinin yıllık bazda değerlendirilmesi önerilir (bkz.

Pediyatrik yaş grubu

Jüvenil idiyopatik artrit

2 yaş ve üstü poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 1). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftadabir uygulanır.

Tablo 1. Poliartiküler Jüvenil İdiyopatik Artritli Hastalar için AMGEVİTA®Dozu

Hasta Ağırlığı Doz Rejimi 10 kg ila < 30 kg arası İki haftada bir 20 mg > 30 kg İki haftada bir 40 mg

Mevcut veriler, klinik yanıtın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir. Bu zaman diliminde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam kararı dikkatle gözdengeçirilmelidir.

2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda AMGEVİTA®'nın kullanımı bulunmamaktadır.

AMGEVİTA^®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Entezit ile ilişkili artrit

6 yaş üzerindeki entezitle ilişkili artriti olan hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 2). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftadabir uygulanır.

Tablo 2. Entezit ile İlişkili Artriti	Olan Hastalar için AMGEVİTA® Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
15 kg ila < 30 kg arası	İki haftada bir 20 mg
> 30 kg	İki haftada bir 40 mg

Adalimumab 6 yaş altındaki entezit ile ilişkili artritli çocuklarda çalışılmamıştır.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit de dahil olmak üzere aksiyal spondiloartrit

Pediyatrik popülasyonda psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonlarında, AMGEVİTA® ile ilgili bir kullanım bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriyazis

Pediyatrik plak psöriyazisli 4-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 3). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 3. Plak Psöriyazisli Pediyat	rik Hastalar İçin AMGEVİTA® Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
15 kg ila < 30 kg arası	20 mg'lik başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 20 mg
> 30 kg	40 mg'lik başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 40 mg

16 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

AMGEVİTA^® ile tekrar tedaviye devam edilirse, doz ve tedavi süresi yukarıdaki kılavuz bilgilerine göre uygulanmalıdır.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalarda adalimumabın güvenliliği ortalama 13 ay için değerlendirilmiştir.

4 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda AMGEVİTA®'nın kullanımı bulunmamaktadır.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Adolesan hidradenitis suppurativa (12 yaşından itibaren, en az 30 kg ağırlığında)

Adalimumab ile hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan ergenlerde henüz çalışma yapılmamıştır. Adalimumabın pozolojisi bu hastalarda farmakokinetik modelleme ve simülasyonile belirlenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Önerilen AMGEVİTA® doz rejimi, 0. haftada 80 mg ve ardından 1. haftadan itibaren subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan iki haftada bir 40 mg'dır.

İki haftada bir 40 mg AMGEVİTA^® tedavisine yetersiz yanıt veren ergenlik çağındaki hastalarda, dozaj sıklığının her hafta 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a yükseltilmesi düşünülebilir.

.

Bu belse,'^vemı elekt® nık imza ue imzalanmıştır.........im ı

Belge Do

AMGEVİTA® tedavisi sırasında hastanın, HS lezyonlarını her gün bir topikal antiseptik kullanarak temizlemesi önerilmektedir.

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tedavinin kesilmesi durumunda, AMGEVİTA® tedavisi yeniden uygun şekilde verilebilir.

Devam edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

12 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda AMGEVİTA®'nın kullanımı bulunmamaktadır.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik Crohn hastalığı

Crohn hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 4). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 4. Crohn Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için AMGEVİTADozu

Hasta Ağırlığı İndüksiyon Dozu 4. Haftada Başlayan İdameDozu < 40 kg 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg İki haftada bir 20 Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla adversolay riskinin daha yüksek olabileceği konusundadikkatli davranılarak aşağıdaki doz kullanılabilir: mg 0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg > 40 kg 0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg İki haftada bir 40 Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla adversolay riskinin daha yüksek olabileceği konusundadikkatli davranılarak aşağıdaki doz kullanılabilir: mg 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg

Tedaviye yetersiz yanıt veren bazı hastalarda, AMGEVİTA® doz sıklığının arttırılması yarar sağlayabilir: ^ A r\ ^• U A- ^ U ¦güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge Do6ahajSad)a):b'iira20jmgQ3NRaklU Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

• > 40 kg: haftada bir 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

6 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda AMGEVİTA®'mn kullanımı bulunmamaktadır.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik ülseratif kolit

Ülseratif koliti olan 6 ila 17 yaşındaki hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu vücut ağırlığına bağlıdır (Tablo 5). AMGEVİTA® subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 5. Ülseratif Kolitli Pediyatrik Hastalar İçin AMGEVİTA® Dozu

Hasta Ağırlığı İndüksiyon Dozu 4. Haftada Başlayan İdameDozu* < 40 kg 0. haftada 80 mg (bir günde iki adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) ve İki haftada bir 40 mg 2. haftada 40 mg (bir adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) > 40 kg 0. haftada 160 mg (bir günde dört adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak veya ardışık iki günde, günde ikiadet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) ve İki haftada bir 80 mg 2. haftada 80 mg (bir günde iki adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir)

* AMGEVİTA® alırken 18 yaşına giren pediyatrik hastalar, reçete edilen idame dozuna devam etmelidir.

8 haftalık tedavi ile yanıt belirtileri göstermeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

6 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda AMGEVİTA®'nın ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik Üveit

2 yaş ve üstü üveit hastası pediyatrik hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (bkz. Tablo 6). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Pediyatrik üveitte, metotreksat ile eş zamanlı tedavi haricinde adalimumab tedavisi ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Tablo 6. Pediyatrik Üveit Hastaları için AMGEVİTA®Dozu

Hasta Ağırlığı Doz Rejimi < 30 kg Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 20 mg > 30 kg Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 40 mg

AMGEVİTA® tedavisine başlanırken, idame tedavisinden bir hafta önce 30 kg'ın altındaki hastalar için 40 mg'lık bir yükleme dozu ya da 30 kg'ın üzerindeki hastalar için 80 mg'lık biryükleme dozu uygulanabilir. 6 yaş altındaki çocuklarda adalimumab yükleme dozu kullanımı ileilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda AMGEVİTA®'nın kullanımı bulunmamaktadır.

Uzun süreli tedavi ile ilgili yarar ve risklerin yıllık olarak değerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.1).

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Uygulama şekli:

AMGEVİTA® subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Tam uygulama talimatları, ambalajın içindeki kullanma talimatında sunulmaktadır.

AMGEVİTA® diğer form ve dozlarda da bulunabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Adalimumab ile bu hasta popülasyonlarında çalışma yapılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yapılamaz.

Pediyatrik popülasyon:

Adalimumab ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

AMGEVİTA® aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Adalimumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıhipersensitivite gösteren hastalarda;

- Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlarınvarlığında (bkz. Bölüm 4.4);

- Orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA [New York HeartAssociation] sınıfı III/IV) (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

izlenebilirlik

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

TNF-bloke edici ajan alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Hastalar AMGEVİTA® tedavisinden önce,tedavisi sırasında ve tedavisinden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar sürebildiğinden, izlemeye budönem boyunca da devam edilmelidir.

AMGEVİTA® tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruz kalanhastalarda veya tüberküloz ya da endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veyablastomikoz) riski yüksek bölgelere seyahat etmiş olan hastalarda AMGEVİTA® tedavisibaşlatılmadan önce tedavinin risk ve yararları değerlendirilmelidir (bkz. Diğer fırsatçıenfeksiyonlar).

AMGEVİTA® tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veyasepsis geliştiğinde AMGEVİTA® uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınanadek uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon öyküsüolan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosüpresifilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlar AMGEVİTA® kullanımıkonusunda dikkatli olmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

Adalimumab kullanan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, parazitik, viral ya da listeriyozis, lejyonellozis ve pnömosistis gibi diğer fırsatçı enfeksiyonlara bağlı olarak sepsisi deiçeren ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda görülen diğer ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi yer almaktadır. Enfeksiyonlarla bağlantılı olarak hastaneye yatışa sebep olabilen yada fatal sonuçlar bildirilmiştir.

Tüberküloz

Adalimumab almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimler pulmoner ve ekstrapulmoner(dissemine) tüberküloz durumlarını içermektedir.

AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberkülozhikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veya halensürmekte olan immünosüpresif tedaviler dahil ayrıntılı bir tıbbi değerlendirme içermelidir. Bütünhastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi ve akciğer röntgeni gibi) yapılmalıdır (yerelöneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veya immünkompromizehastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının alınma riski hatırlatılmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa AMGEVİTA^® tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıda belirtilen tüm durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

Latent tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

Latent tüberküloz teşhis edildiğinde AMGEVİTA® başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda anti-tüberküloz profilaksisi başlanmalıdır.

Tüberküloz için test sonucu negatif olan, ancak tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli ve anlamlı riski bulunan hastalarda ve önceden geçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olupyeterli tedavi aldığından emineolunamayeafchaatalarda£AMGEVİTA®'ya başlanmadan önce anti-tüberküloz profilaksisi düşünülmelidir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına rağmen tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Daha önce başarılı bir şekilde aktif tüberküloz tedavisigörmüş olan bazı hastalarda, adalimumab ile yapılan tedavi sırasında yeniden tüberkülozgelişmiştir.

Hastalar AMGEVİTA® ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn., inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşük dereceliateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

Adalimumab uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan alan hastalarda her zaman teşhisedilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal sonuçlara neden olmuştur.

Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltratlar gibi bulgu ve semptomlar ya da eş zamanlı şok ile birlikte veya şok olmaksızın diğer ciddi bir sistemik hastalıkgelişen hastalarda invazif bir fungal enfeksiyon varlığından şüphelenilmeli ve AMGEVİTA®uygulaması derhal durdurulmalıdır. Bu hastalarda, teşhis ve ampirik antifungal tedaviuygulaması, invazif fungal enfeksiyonlu hastaların tedavisinde uzman bir doktora danışılarakgerçekleştirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Adalimumab dahil, TNF bloke edici ajan kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgular fatalsonuçlanmıştır. AMGEVİTA® tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısındantest edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu için testleri pozitif bulunan hastalar için hepatit Btedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

AMGEVİTA^® tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF bloke edici ajan tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterli veribulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda AMGEVİTA® tedavisi durdurulmalı veuygun bir destek tedavisi ile birlikte etkili antiviral tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar, nadir olgularda multipl skleroz ve optik nörit gibi santral sinir sistemi demiyelinizan hastalıklar ve Guillain-Barre sendromu dahil periferikdemiyelinizan hastalıkların ortaya çıkması veya bu hastalıkların klinik semptomlarınınalevlenmesi ve/veya radyografik bulguların ortaya çıkması ile ilişkili bulunmuştur. HastalarınaAMGEVİTA^® tedavisi uygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamandabaşlamış santral veya periferik gsindreisâifiiâmizademiyeliniaan hastalıkları bulunan hastalardaAMGEVİTA^® kullanma kararını dikkatle gözden geçirmelidir, bu bozukluklardan herhangi biriortaya çıktığı takdirde AMGEVİTA®'mn kesilmesi düşünülmelidir. Orta üveit ile merkezidemiyelinizan bozukluklar arasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Enfeksiyöz olmayan orta üveithastalarında önceden mevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizan bozukluklarındeğerlendirilmesine yönelik olarak AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce ve tedavisırasında düzenli şekilde nörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Klinik çalışmalar sırasında adalimumab ile ilişkili ciddi alerjik reaksiyonlar seyrek olarak bildirilmiştir. Adalimumab ile ilişkili ciddi olmayan alerjik reaksiyonların sıklığı klinikçalışmalar esnasında 'yaygın olmayan' kategorisindedir. Adalimumab uygulamasından sonra,anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da başkabir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse AMGEVİTA® uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

İmmünosüpresyon

Adalimumab ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobulin düzeylerinin baskılanması veya efektör T-, B-,NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğuna ilişkinkanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar

TNF bloke edici ajanlarla yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajan verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusugözlemlenmiştir. Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, TNFbloke edici ajanlarla tedavi edilen hastalarda lösemi olguları bildirilmiştir. Uzun bir geçmişesahip, yüksek derecede aktif, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka plandalenfoma ve lösemi riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır. Mevcutbilgiler ile, bir TNF bloke edici ajan ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma, lösemi ya dadiğer malignitelerin gelişme riski göz ardı edilemez.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcı < 18 yaş) çocuklar, adolesanlar ve genç erişkinler (22 yaşına kadar olanlar) arasında,bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısı lenfomaolmuştur. Diğer vakalar, genellikle immünosüpresyon ile bağlantılı nadir maligniteler de dahilolmak üzere, çeşitli diğer maligniteler olmuştur. TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilençocuklar ve adolesanlarda malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bu T hücreli lenfoma türü, çok agresif bir seyresahiptir ve genelde ölümcüldür. Adalimumab ile görülen bu hepatosplenik T hücreli lenfomavakalarının bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için adalimumab ile eş zamanlı azatiyoprinveya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. Azatiyoprin veya 6-merkaptopürin ile AMGEVİTA® kombinasyıonununnaadentolabileceği potansiyel risk dikkatlice

değerlendirilmelidir. AMGEVİTA® ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişmesi riski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8).

AMGEVİTA® kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da adalimumab kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda AMGEVİTA® tedavisinedevam kararı daha dikkatli bir şekilde gözden geçirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

AMGEVİTA^® tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresan tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olanpsöriyazis hastaları, melanoma-dışı cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkelhücreli karsinoma da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Bir başka T^F bloke edici ajan olan infliksimab kullanımını değerlendiren tespit amaçlı bir klinik çalışmada, orta ila şiddetli derecede kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olanhastalar, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubundaçoğunlukla akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere daha fazla maligniteler bildirilmiştir. Bütünhastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle, KOAH hastalarında ve yoğun sigaraiçilmesine bağlı malignite riski artmış olan hastalarda herhangi bir TNF bloke edici ajankullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut veriler ile, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Artmış displazi veya kolon karsinoma riski olan (örn.,uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjit hastaları) veya önceden displazi ya dakolon karsinoma geçmişi olan tüm ülseratif kolit hastalarında, tedaviden önce ve hastalıksüresince düzenli aralıklarla displaziye yönelik tarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerelönerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecek kolonoskopi ve biyopsileri kapsamalıdır.

TNF bloke edici ajanın kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Hematolojik reaksiyonlar

TNF bloke edici ajanlar ile aplastik anemi dahil pansitopeni olguları seyrek olarak bildirilmiştir. Adalimumab ile tıbbi açıdan önemli sitopeni de (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmaküzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, AMGEVİTA^®kullanmakta iken kan diskrazilerini belirten bulgu ve semptomların (örn. inatçı ateş, morarma,kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Varlığıdoğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, AMGEVİTA^® tedavisineson verilmesi değerlendirilmelidir.

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı benzerantikor yanıtları gözlemlenmiştir. Adalimumab almakta olan hastalarda enfeksiyonun canlı aşılaryoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, AMGEVİTA® tedavisine başlamadan önce güncel immünizasyon kılavuzlarına uygun olarak tüm bağışıklık aşılarını tamamlamaları önerilir.

AMGEVİTA® tedavisi almakta olan hastalara, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşılar uygulanabilir. Anne karnında adalimumaba maruz kalan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmemektedir.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF bloke edici ajan ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlemlenmiştir. Adalimumabtedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular bildirilmiştir.AMGEVİTA®, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.AMGEVİTA®, orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda AMGEVİTA®tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

AMGEVİTA® ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli AMGEVİTA® tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğerbir hastada AMGEVİTA® tedavisinden sonra lupus benzeri sendromunu düşündüren semptomlargelişirse ve hastanın çift-sarmallı DNA'ya karşı antikor testleri pozitif ise, AMGEVİTA®tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.8).

TNF bloke edici ajan ve biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların (DMARD) birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF bloke edici ajan olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek bir yararsağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen advers olayların doğasıgereği, benzer toksisiteler anakinra ile diğer TNF bloke edici ajanların kombinasyonunda daortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.5).

Adalimumabın biyolojik hastalık modifiye edici diğer anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF bloke edici ajanlar ile eşzamanlı kullanımı, ciddi enfeksiyonlar vediğer potansiyel farmakolojik etkileşimlerin dahil olduğu olası enfeksiyon riski artışı nedeniyle

Belge DcöHepilmeteeefefflr (bkzQB®üm^^).3NRakiu Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Cerrahi

Adalimumab tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarılanma-ömrünün uzun oluşu dikkatealınmalıdır. AMGEVİTA® tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta, enfeksiyonlaraçısından yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. Adalimumab almakta ikenartroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce bağırsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığına işaret edebilir. Mevcut veriler, adalimumabın striktürlere neden olmadığını veyakötüleştirmediğini göstermektedir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her 0,8 mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında“sodyum” içermediği kabul edilebilir.

Geriyatrik popülasyon

Adalimumab ile tedavi edilen 65 yaş üzerindeki vakalarda (%3,7) ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş ve altındaki vakalara (%1,5) göre daha yüksektir. Bazı vakalar ölüm ilesonuçlanmıştır. Enfeksiyon riski daha yüksek olduğu için yaşlılar tedavi edilirken özellikle dikkatedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Adalimumab ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır. Aşılamalar bölümüne bakınız.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Adalimumab monoterapi olarak ve metotreksat ile eşzamanlı olarak romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. Adalimumabın metotreksatile birlikte verildiği durumlarda monoterapi şeklinde kullanıma kıyasla antikor oluşumu dahadüşüktür. Adalimumabın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikor oluşumunda artış, ayrıcaadalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son AMGEVİTA® enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle devametmeleri önerilmektedir.

Gebelik dönemi

1500'den fazlası ilk trimesterde olmak üzere adalimumab maruziyeti olan, canlı doğumla sonuçlanan ve çıktıları bilinen, geniş sayıdaki (yaklaşık 2100) gebelikten prospektif olaraktoplanmış veriler, adalimumabın yenidoğanlarda malformasyon oranlarını arttırdığına işaretetmemektedir.

Bir prospektif kohort çalışmasında, en az ilk trimester sırasında adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) veya Crohn hastalığı (CH) olan 257 kadın ve adalimumab ile tedaviedilmemiş RA veya CH olan 120 kadın kayıt altına alınmıştır. Çalışmanın primer sonlanımnoktası, majör doğum kusurlarının doğum prevalansıdır. Majör doğum kusuru olan en az bir canlıdoğum ile sonuçlanan gebelik oranı adalimumab ile tedavi edilen RA hastası kadınlarda 6/69(%8,7) iken tedavi edilmeyenlerde 5/74 (%6,8) (düzeltilmemiş risk oranı 1,31, % 95 GA 0,38 -4,52), adalimumab ile tedavi edilen CH tanılı kadınlarda 16/152 (%10,5) iken tedaviedilmeyenlerde 3/32 (%9,4) (düzeltilmemiş risk oranı 1,14, %95 GA 0,31 - 4,16) olarakbulunmuştur. RA ve CH için kombine (temel farklılıklara göre hesaplanan) düzeltilmiş risk oranı1,10'dur (%95 GA 0,45 - 2,73). İkincil sonlanım noktaları olan kendiliğinden düşük, minördoğum kusurları, erken doğum, doğum ölçüleri ve ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar içinadalimumab ile tedavi edilen ve tedavi almamış kadınlar arasında belirgin farklılıklarbulunmamakla birlikte ölü doğum veya malignite vakası bildirilmemiştir. Çalışma küçük örnekboyutlarını ve randomize olmayan çalışma dizaynını içeren metodolojik limitlere sahip olduğuiçin verilerin yorumlanması değişiklik gösterebilir.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnatal toksisiteüzerindeki etkisine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

Bu Delge, güvemi eleKtromk imza ıle imzalanmıştır. ''

TNF-alfa'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Adalimumab gebelik sırasında sadece ihtiyaç duyulduğu takdirdekullanılmalıdır.

Bununla birlikte, adalimumab gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Anne karnındaadalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan son adalimumabenjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulaması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Yayımlanan literatürden elde edilen kısıtlı bilgiye göre; insan sütünde anne serum seviyesinin %0,1 ila %1 konsantrasyonlarındaki adalimumab varlığı, adalimumabın anne sütüne çok düşükkonsantrasyonlarda geçtiğini göstermektedir. Oral yolla verilip sindirilen immünoglobülin Gproteinleri, intestinal proteolize uğrar ve düşük biyoyararlanıma sahiptir. Anne sütü ile beslenenyeni doğanlara/bebeklere etkisi beklenmemektedir. Sonuç olarak, AMGEVİTA® emzirmedönemi boyunca kullanılabilir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AMGEVİTA®'nın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. AMGEVİTA® uygulanmasını takiben vertigo ve görme bozukluğu görülebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Adalimumab pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar veya daha uzun süreyle 9506 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoidartrit, jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit)hastalarının yanı sıra aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtıolmayan aksiyal spondiloartrit), psöriyatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis,hidradenitis suppurativa ve üveit hastalarını kapsamaktadır. Pivotal kontrollü çalışmalardaadalimumab uygulanan 6089 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırmaajanı uygulanan 3801 hasta dahil edilmiştir.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, adalimumab alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %5,4olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, enfeksiyonlar (örn. nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, hemoraji, ağrı ya daşişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

Adalimumab için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. AMGEVİTA® gibi TNF bloke edici ajanlar immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kanserekarşı olan savunmasını etkileyebilmektedir. Adalimumab kullanımı ile fatal ve yaşamı tehdit edenenfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitlimaligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, santral ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini ve lupus,lupusla ilişkili durum ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

İstenmeyen etkiler:

Klinik çalışma deneyimleri ve pazarlama sonrası deneyimlerine dayanan advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göre gösterilmektedir; çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (sıklığı eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyen olaylar, olayın şiddet düzeyinde azalmasırasına göre listelenmiştir. Çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansıgösterilmektedir. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8'de daha fazla bilgi olması durumunda,Sistem Organ Sınıfı başlıkları yıldız işareti (*) ile belirtilmiştir.

Belge ]

Sistem Organ Sınıfı Sıklık kategorisi Advers reaksiyonlar Y aygın olmayan Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), Fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyoidomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonudahil), Bakteriyel enfeksiyonlar, Göz enfeksiyonları, Divertikülit1) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamışneoplazmalar (kist ve Yaygın İyi huylu neoplazma, Melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz cilt karsinomu dahil) polipler dahil olmak üzere)* Yaygın olmayan Lenfoma**, Solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazması ve tiroid neoplazma dahil), Melanom** Seyrek Lösemi1) Bilinmiyor Hepatosplenik T-hücreli lenfoma1), Merkel hücresi karsinomu (cildin nöroendokrin karsinomu)1) Kaposi Sarkomu Kan ve lenf sistemi hastalıkları* Çok yaygın Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), Anemi Y aygın Lökositoz, Trombositopeni Y aygın olmayan İdiyopatik trombositopenik purpura Seyrek Pansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları * Y aygın Aşırı duyarlılık, Alerjiler (mevsimsel alerji dahil) Y aygın olmayan Sarkoidosis1), Vaskülit Seyrek Anafilaksi1) Metabolizma ve Çok yaygın Yükselmiş lipid değerleri beslenme hastalıkları Yaygın Hipokalemi, Yükselmiş ürik asit değerleri, Anormal kan sodyum değerleri,Hipokalsemi, Hiperglisemi, Hipofosfatemi, Dehidratasyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Ruh hali değişikliği (depresyon dahil), Anksiyete, İnsomnia Sinir sistemi Çok yaygın Baş ağrısı hastalıkları* Yaygın Parestezi (hipoastezi dahil), Migren, Sinir kökü sıkışması gmlama Kodu: lZW56aklUS3kO( Yaygın olmayan Serebrovasküler olay (SVO), Tremor, Nöropati y--—Belge Takip Adrosi:https://www.turldyo.gov.tr/saglik titok obys-

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
	Seyrek	Multipl skleroz, Demiyelinizan hastalıklar (örn; optik nörit, Guillain-Barre sendromu)
Göz hastalıkları	Y aygın	Görme bozukluğu, Konjonktivit, Blefarit, Gözde şişme
	Y aygın olmayan	Diplopi
Kulak ve iç kulak	Y aygın	Vertigo
hastalıkları	Y aygın olmayan	Sağırlık, Kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar*	Y aygın	Taşikardi
	Yaygın olmayan	Miyokard infarktüsü'), Aritmi, Konjestif kalp yetmezliği
	Seyrek	Kardiyak arest
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipertansiyon, Ciltte kızarıklık,Hematom
	Yaygın olmayan	Vasküler arteriyel oklüzyon, Tromboflebit Aortik anevrizma
Solunum, göğüs	Yaygın	Astım,
bozuklukları ve		Dispne,
mediyastinal		Öksürük
hastalıklar*	Yaygın olmayan	Pulmoner emboli1), İnterstisyel akciğer hastalığı, Kronik obstrüktif akciğer hastalığı,Pnömonit, Plevral efüzyon1)
	Seyrek	Pulmoner fibrosis
Gastrointestinal	Çok yaygın	Abdominal ağrı,
hastalıklar		Bulantı ve kusma
	Yaygın	GI hemoraji, Dispepsi, Gastroözofajeal reflü hastalığı, Sicca sendromu
	Yaygın olmayan	Pankreatit, Disfaji,Yüz ödemi
	Seyrek	İntestinal perforasyon1)

Belge D(

Sistem Organ Sınıfı Sıklık kategorisi Advers reaksiyonlar Hepatobiliyer Çok yaygın Karaciğer enzimlerinin artması hastalıklar * Yaygın olmayan Kolesistit ve kolelitiyazis, Hepatik steatoz, Yükselmiş bilirubin değerleri Seyrek Hepatit, Hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması (reaktivasyonu)1), Otoimmün hepatit 1 Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği1) Deri ve deri altı doku Çok yaygın Döküntü (cilt döküntüsü) (eksfoliyatif döküntü dahil) hastalıkları Yaygın Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psöriyazis dahil)1), Ürtiker, Morarma (purpura dahil), Dermatit (egzama dahil), Onikoklazis, Hiperhidrozis, Alopesi1), Pirürit Y aygın olmayan Gece terlemesi, Skar Seyrek Eritema multiforme1), Stevens-Johnson sendromu1),Anjioödem1), Kütanöz vaskülit1), Likenoid cilt reaksiyonu1) Bilinmiyor Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi1) Kas-iskelet Çok yaygın Kas-iskelet ağrısı bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Y aygın Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil) Y aygın olmayan Rabdomiyoliz, Sistemik lupus eritematozus Seyrek Lupus benzeri sendrom1) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Renal yetmezlik, Hematüri Y aygın olmayan Noktüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Y aygın olmayan Erektil disfonksiyon Genel bozukluklar ve Çok yaygın Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil) uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar* Yaygın Göğüs ağrısı, Ödem, Pireksi1) (ateş) Y aygın olmayan İnflamasyon Araştırmalar* Yaygın Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı dahil), Pozitif oto antikor testi (çift sarmal DNA antikor dahil), Yükselmiş kan laktat dehidrojenaz düzeyleri gralama Kodu: lZW56aklUS3kO( )3BÜ^^yj®*Q3NRakl uKilo artışı^ge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

*Daha fazla bilgi, Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8'de bulunmaktadır.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını içermektedir.

1) Spontan bildirim verileri dahildir.

2) Erişkin endikasyonlarında, 4-6 aylık tedavi dönemi boyunca plasebo için belirlenen (eksi) -0,4kg ila 0,4 kg aralığıyla karşılaştırıldığında, adalimumab için vücut ağırlığında başlangıca görekaydedilen ortalama değişiklik 0,3 kg ile 1 kg arasında değişmiştir. Kontrol grubu olmaksızınortalama maruziyetin yaklaşık 1-2 yıl olduğu uzun süreli uzatma çalışmalarında, özellikle Crohnhastalığı ve ülseratif koliti olan hastalarda 5-6 kg'lık vücut ağırlığı artışı da gözlenmiştir. Buetkinin altında yatan mekanizma bilinmemesine karşın, adalimumabın anti-enflamatuvar etkisiylebağlantılı olabilmektedir.

t Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Hidradenitis suppurativa

Haftada bir kez adalimumab uygulanarak tedavi edilen HS hastaları için güvenlilik profili, adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Üveit

Adalimumab ile iki haftada bir tedavi uygulanan üveit hastalarındaki güvenlilik profili adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı;

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilen hastaların %12,9'unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrıya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %7,2'sinde de bureaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanı iletedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,46 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit,üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonraadalimumab tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04,

111-1• Bu belge-^venk elektronikiimzaİlâ İmzalanmıştır. ı ı

Belge Do ıa^kti^fa^kon^trobâjin^ıı d Âİ^dayi.e9^{ilen hast}ilar^dah^aİFras yA^lıs^ba§jn^a

Adalimumab ile gerçekleştirilen kontrollü, açık etiketli erişkin ve pediyatrik çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz(miliyer ve ekstrapulmoner yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. dissemineveya ekstrapulmoner histoplazmozis, blastomikoz, koksidioidomikoz, pnömosistis, kandidiyazis,aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktansonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtıyorolabilir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit) hastalarındaki bir adalimumab çalışması sırasında 655,6 hasta yılı maruziyeti olan 249 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Buna ilave olarak, Crohn hastalığı olan pediyatrikhastalarda adalimumab çalışmaları sırasında 498,1 hasta yılı maruziyeti olan 192 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalardaki biradalimumab çalışmasında 80 hasta yılına maruz kalan 77 pediyatrik plak psöriyazis hastasındamalignite gözlemlenmemiştir. Ülseratif kolitli pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen biradalimumab çalışmasında, 65,3 hasta yılı maruziyeti olan 93 pediyatrik hastada malignitegözlemlenmemiştir. Pediyatrik üveit hastalarındaki bir adalimumab çalışmasında 58,4 hasta yılımaruziyeti olan 60 pediyatrik hastada da malignite görülmemiştir.

Orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak ankilozan spondilit kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit,psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveiti olan erişkin hastalarda yürütülen en az 12 haftalıkpivotal adalimumab çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında lenfoma ve non-melanoma ciltkanseri dışındaki maligniteler, adalimumab tedavisindeki 5291 hastada 1000 hasta yılı başına 6,8(4,4, 10,5) oranında (%95 GA) iken; buna karşın 3444 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına6,3 (3,4 11,8) oranında gözlemlenmiştir (medyan tedavi süresi adalimumab için 4 ay, kontroltedavisi hastaları için ise 3,8 ay idi). Melanoma-dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 GA),adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 8,8 (6, 13), kontrol hastalarında ise1000 hasta yılı başına 3,2 (1,3, 7,6) olmuştur. Bu cilt kanserleri arasında skuamöz hücrelikarsinomlar, adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2,7 (1,4, 5,4), kontrolhastalarında 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı(%95 GA), adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2, 2,7), kontrolhastalarında da 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) olmuştur.

6427 hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3,3 yıl olan ve 26,439 hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan vetamamlanmış açık etiketli çalışmalarda, lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanserleri haricigözlemlenen malignite oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8,5'tir. Melanoma-dışı ciltkanserlerinin gözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 9,6'dır ve lenfoma içingözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1,3'tür. Ocak 2003 ve Aralık 2010 tarihleriarasındaki pazarlama sonrası deneyimlere göre ağırlıklı olarak romatoid artrit hastalarındabildirilen malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 2,7'dir. Bildirilen melanoma-dışı ciltkanserleri ve lenfomaların sorant, gsı*asfeylaro100ıû ahastaıtfidavi yılı başına yaklaşık olarak 0,2 ve

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

RA I-V çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilen hastaların %11,9'unda, plasebove aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1'inde başlangıç döneminde negatif olananti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir. Bütün romatoid artritve psöriyatik artrit çalışmalarında adalimumab ile tedavi edilen 3441 hastadan 2'sinde yenibaşlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlemlenmiştir. Tedavininkesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya santral sinirsistemi semptomları gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

Adalimumab ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi görenhastaların %3,7'sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS (normalin üst sınırı) iken, kontrol grubundabu oran %1,6'dır.

Adalimumabın kontrollü Faz 3 çalışmalarında 4 ila 17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiopatik artriti olan hastalarda ve 6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artriti olan hastalarda,> 3 x NÜS ALT yükselmeleri adalimumab ile tedavi edilen hastalarda %6,1 ve kontrol tedavisialan hastalarda %1,3'tür. ALT yükselmelerinin çoğu eş zamanlı metotreksat kullanımındagörülmüştür. 2 ila 4 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalardakiadalimumab Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS olan herhangi bir ALT yükselmesigerçekleşmemiştir.

Adalimumab ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedaviedilen hastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol grubunda dabu oran %0,9'dur.

Pediyatrik crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanan iki idame dozrejimlerinin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı bir adalimumab Faz 3 çalışmasında başlangıçtaeş zamanlı olarak immünosupresan alan 4 hastanın da içinde yer aldığı hastaların %2,6'sında(5/192) ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olarak görülmüştür.

Adalimumab ile plak psöriyazis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyot süresi olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %1,8'indeALT yükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol tedavisi grubunda da bu oran %1,8'dir.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalar ile yapılan adalimumab Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS ALT

artışı olmamıştır. Bu belge

Adalimumab ile yapılan kontrollü çalışmalarda (0. haftadaki 160 mg ve 2. haftadaki 80 mg'lık başlangıç dozlarını takiben 4. haftadan itibaren haftada bir kez 40 mg), kontrol dönemi süresi12-16 hafta arasında değişen hidradenitis suppurativa hastalarında, > 3 x NÜS şeklindeki ALTartışları adalimumab ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve kontrol grubundaki hastaların%0,6'sında ortaya çıkmıştır.

Erişkin üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, adalimumab tedavisi ve kontrol tedavisinin sırasıyla 166,5 gün ve 105,0 günlük medyan (ortanca) maruziyet olankontrollü adalimumab çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada 80 mg dozunu takiben 1.haftadan başlanarak iki haftada bir 40 mg), adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ündeve kontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde > 3 x NÜS düzeyinde ALT yükselmeleriortaya çıkmıştır.

Pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda (N=93) yürütülen; vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2mg/kg (maksimum 80 mg) dozunun ardından (N=63) veya 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160mg) indüksiyon dozu, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) dozununardından (N=30) iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=31) ve haftalık0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=32) etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği kontrollü Faz 3 adalimumab çalışmasında, hastaların %1,1'inde (1/93) > 3 XNÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlar için yapılan klinik çalışmalara dahil olan hastalarda ALT değerlerindeki yükselme asemptomatik olup, vakaların çoğunda geçici olmuştur ve tedavinin devamı esnasındabu durum ortadan kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporları, adalimumab alanhastalarda otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğer yetmezliğinin öncesindeseyredebilen ciddi karaciğer bozuklukları daha az olmakla beraber karaciğer yetmezliğibildirilmiştir.

Azatiyoprin / 6-merkaptopurin ile eşzamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, adalimumabın tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, adalimumab ve azatiyoprin/6-merkaptopurin kombinasyonunda daha yüksekmalignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak, pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak erişkin hastalarda görülenlere benzerlik göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlemlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15katıdır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, Tümör Nekröz Faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB04

AMGEVİTA® biyobenzer bir tıbbi üründür.

Etki mekanizması

Adalimumab, TNF'ye spesifik olarak bağlanır ve T^'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu nötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüle eder(ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdakhasarından sorumlu olan ve dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de adalimumab uygulamasından sonradüşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir düşüşgözlemlenmiştir. Crohn hastalarında, TNF alfa ekspresyonundaki anlamlı azalma da dahil olmaküzere, kolondaki inflamasyon göstergelerini eksprese eden hücre sayısında düşüş olduğugözlemlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik çalışmalarda, adalimumab ile tedaviedilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Romatoid Artrit (RA)

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift-kör ve iyi-kontrollü çalışmada belirlenmiştir. Bazı hastalar 120 ay ve üstü sürelerle tedavi edilmiştir.Adalimumab 40 mg/0,4 mL'nin enjeksiyon bölgesi ağrısı, iki randomize, aktif kontrollü, tek-kör,iki periyod çapraz karşılaştırma çalışmalarıyla değerlendirilmiştir.

RA I çalışmasında en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı durumunda 10 mg) metotreksattedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mg arasında sabitseyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir 20, 40 veya 80 mg adalimumab veyaplasebo dozları verilmiştir.

RA II çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta ila şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda adalimumab subkütan enjeksiyonyoluyla (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmışve aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye edici ilacınkullanılmasına izin verilmemiştir.

RA III çalışmasında haftada 12,5-25 mg metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen veya 10 mg/hafta metotreksata intoleransı olan 18 yaş ve üstü 619 orta ila şiddetli derecede aktifromatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyleher hafta plasebo enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mgadalimumab verilmiştir. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plaseboenjeksiyonları yapılmak üzere iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır. İlk 52 haftatamamlandıktan sonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab/MTXuygulanan açık etiketli bir uzatma fazına kaydedilmiştir.

RA IV çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla,mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimleri metotreksat,leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir. Hastalar 24 haftasüreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

RA V çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan 799 erişkin hastadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada bir adalimumab 40 mg vemetotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisi vemetotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ile eklem hasarındakiprogresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. İlk 104 haftanın tamamlanmasından sonra,

r a jBu Delge, guveıffl ereKtroniK imza He imzalanmıştır.'

497 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumabın uygulandığı açık etiketli faz çalışmasına dahil edilmiştir.

RA VI ve VII çalışmalarında, 18 yaş ve üstü 60 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar, adalimumab 40mg/0,8ml kullanan veortalama enjeksiyon bölgesi ağrısı en az 3 cm (0-10 cm VAS (görsel analog skor)) olan veyaadalimumab 40 mg/0,8mL kullanmaya başlayan biyolojik naif hastalardır. Hastalar, takip edendozlarında karşı tedaviyi alacak şekilde tek doz adalimumab 40 mg/0,8mL veya adalimumab 40mg/0,4mL'ye randomize edilmiştir.

RA I, II ve III çalışmalarının primer sonlanım noktası ve RA IV çalışmasının sekonder sonlanım noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 (ACR: American College of Rheumatology) yanıtınaulaşan hastaların yüzdesidir. RA V çalışmasında primer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. RA III ve V çalışmalarında 52. haftada hastalıkprogresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi, ilave primer sonlanım noktasıolmuştur. RA III çalışmasında aynı zamanda yaşam kalitesindeki değişimlerde primer sonlanımnoktası olmuştur. RA VI ve VII çalışmasındaki primer sonlanım noktası, 0-10 cm VAS ileölçülen enjeksiyon akabinde ortaya çıkan enjeksiyon bölgesi ağrısı olmuştur.

ACR Yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi RA I, II ve III çalışmaları arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan sonuçlar Tablo8'de özetlenmektedir.

Tablo 8. Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

Yanıt RA I Çalışmasıa* RA II Çalışmasıa* RA III Çalışmasıa* Plasebo/ MTXc n=60 Adalimumabb/ MTXc n=63 Plasebo n=110 Adalimumabb n=113 Plasebo/ MTXc n=200 Adalimumabb/ MTXc n=207 ACR 20 6 ay12 ay %13,3 GD %65,1 GD %19,1 GD %46 GD %29,5 %24 %63,3 %58,9 ACR 50 6 ay12 ay %6,7 GD %52,4 GD %8,2 GD %22,1 GD %9,5 %9,5 %39,1 %41,5 ACR 70 6 ay12 ay %3,3 GD %23,8 GD %1,8 GD %12,4 GD %2,5 %4,5 %20,8 %23,2

a RA I'de 24. haftada, RA II'de 26. haftada ve RA III'te 24 ve 52. haftalarda b İki haftada bir uygulanan 40 mg adalimumab c MTX= Metotreksat *p < 0.01, plaseboya karşı adalimumab GD= Geçerli değil

iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24. veya 26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı çalışmada bu düzelmeler 52 hafta boyuncasürmüştür.

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg adalimumab dozuna randomize edilmişolan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumab almaya devam etmiştir.Bu hastalar arasında 86 hastada (%75,4) ACR 20 yanıtları, 72 hastada (%63,2) ACR 50 yanıtlarıve 41 hastada (%36) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'i iki haftada bir 40 mgadalimumab tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir. Bunlar arasında, 64 hastada (%79,0)ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69,1) ACR 50 yanıtları ve 43 hastada (%53,1) ACR 70 yanıtlarıelde edilmiştir.

RA IV çalışmasında adalimumab artı standart tedavi gören hastaların ACR 20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekildedaha iyi olmuştur (p < 0,001).

RA I-IV çalışmalarında, adalimumab ile tedavi gören hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı RA V çalışmasında, adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyon tedavisi 52. haftada,metotreksat monoterapisi ve adalimumab monoterapisinden daha hızlı ve anlamlı olarak dahayüksek ACR yanıtları sağlamış ve bu yanıtlar 104. haftaya kadar sürdürülebilmiştir (bkz. Tablo

9).

Tablo 9. RA V Çalışmasındaki ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

Yanıt MTX n=257 Adalimumab n=274 Adalimumab/ MTX n=268 p değeria p değerib p değeric ACR 20 52. hafta %62,6 %54,4 %72,8 0,013 <0,001 0,043 104. hafta %56 %49,3 %69,4 0,002 <0,001 0,14 ACR 50 52. hafta %45,9 %41,2 %61,6 <0,001 <0,001 0,317 104. hafta %42,8 %36,9 %59,0 <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 52. hafta %27,2 %25,9 %45,5 <0,001 <0,001 0,656 104. hafta %28,4 %28,1 %46,6 <0,001 <0,001 0,864

a p değeri metotreksat monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir. b p değeri adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir. c p değeri adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, 10 yıla varan bir süre boyunca takip edildiğinde ACR yanıt oranları korunmuştur. İki haftada bir adalimumab 40 mg grubunarandomize edilmiş olan 542 hastanın 170'i, iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisine 10 yılboyunca devam etmiştir. Bunlar arasında yer alan 154 hastada (%90,6) ACR 20, 127 hastada(%74,7) ACR 50 ve 102 hastada (%60) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

52. haftada adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 (CRP) < 2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda%20,6 ve adalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. Adalimumab/metotreksatkombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ile şiddetli romatoid artriti olanhastalarda “düşük düzey hastalık hali” sağlanmasında metotreksat ve adalimumabmonoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p < 0,001 ve p < 0,001). İkimonoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p = 0,447). Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan veilk olarak adalimumab monoterapisi ya da adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisigrubuna randomize edilmiş olan 342 hastanın 171'i 10 yıllık adalimumab tedavisinitamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan 109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğubildirilmiştir.

Radyografik Yanıt

Adalimumab ile tedavi edilen hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu RA III çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş vemodifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığıdaralma skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab/metotreksat hastaları 6 ve 12.aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografikprogresyon göstermişlerdir (bkz. Tablo 10).

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, bir grup hastada, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 ve 10 yıl süreyle devam etmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mgadalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Buhastaların 48'inde, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerlemeolmaması durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg adalimumab ile tedaviedilen 207 hastadan 79'u 10. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların 40'ında,0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmaması durumutespit edilmiştir.

Tablo 10. RA III Çalışmasında 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

Plasebo/ MTXa Adalimumab/MTX iki haftada bir40 mg Plasebo/MTX-Adalimumab/MTX (%95 GAb) p değeri Total Sharp Skoru 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erozyon skoru 1,6 0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 EADd skoru 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

a Metotreksat b Metotreksat ve adalimumab arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven aralıkları c Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak d Eklem Aralığında Daralma

RA V çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş olup modifiye total Sharp skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (bkz. Tablo 11).

Tablo 11. RA V Çalışmasında 52. haftada Radyografik Ortalama Değişimler

MTX n = 257(%95 GA) Adalimumab n = 274(%95 GA) Adalimumab/ MTXn = 268(%95 GA) p değeria p değerib p değeric Total Sharp skoru 5,7 (4,2-7,3) 3 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,002 < 0,001 Erozyon skoru 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 EAD skoru 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151

^a p değeri, metotreksat monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b p değeri, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisiarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^c p değeri, adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney Utesti kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

GA: Güven Aralığı

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye Total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim < 0,5) hastaların yüzdesi, adalimumab/metotreksatkombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksat monoterapisi (sırasıyla %37,4ve %33,5, p < 0,001) ve adalimumab monoterapisine (sırasıyla %50,7, p < 0,002 ve %44,5,p < 0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, başlangıçta metotreksat monoterapisi, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisigruplarına randomize edilen hastaların, 10. yılda modifiye Total Sharp skoru'nda başlangıca göreelde edilen ortalama değişiklik sırasıyla 10,8, 9,2 ve 3,9 olarak belirlenmiştir. Radyografikprogresyon saptanmayan hastaların oranları ise sırasıyla %31,3, %23,7 ve %36,7 olmuştur.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Orijinal uygunlukta ve iyi-kontrollü gerçekleştirilen dört çalışmada, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fizikselfonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler RA III çalışmasının 52. haftası için öncedentanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tamamında, adalimumabın bütündozları/doz şemaları plasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlikindeksinde başlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş veaynı durum RA III çalışmasında 52. haftada da gözlemlenmiştir. Bu dört çalışmanın hepsindeKısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) sonuçları adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bubulguları desteklemektedir, (fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacakşekilde) aynı zamanda ağrı ve vitalite skorları ise, iki haftada bir 40 mg dozu için istatistikselolarak anlamlıdır. Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme (FACIT) skorlarının

değerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (RA I, III, IV çalışmaları), bu skorlar ile ölçülen yorgunlukta istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III çalışmasında fiziksel fonksiyonda iyileşme elde eden ve tedaviye devam eden hastaların çoğunda iyileşme, açık etiketli tedavinin 520. haftası boyunca (120 ay) da korunmuştur. Yaşamkalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36 ay) kadar ölçülmüş ve iyileşmelerin bu dönem boyuncakorunduğu görülmüştür.

RA V çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'nın fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi ve adalimumabmonoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada da devametmektedir (p < 0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 hastada 10 yıllık tedaviboyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme sürdürülmüştür.

Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, adalimumab 40 mg/0,8 mL ve adalimumab 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı için istatistikselolarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2 cm, 0-10 cm ölçeği,p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki % 84'lük medyan bir azalmayı temsil eder.

Aksiyal Spondiloartrit

Ankilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir adalimumab 40 mg; 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tümgruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesiİndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. 79 hasta (%20,1) eş zamanlıolarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile 37 hasta (%9,4) ise yine eş zamanlı olarakglukokortikoidler ile tedavi edilmiştir. Kör dönemini, hastalara iki haftada bir adalimumab 40 mguygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12, 16 veya 20.haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara (n=215, %54,7), açık etikete erken kaçışprensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40 mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra,çift-kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük AS I sonuçları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede dahafazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2. haftada gözlemlenmiş ve 24.haftaya kadar sürdürülmüştür (Tablo 12).

Tablo 12. Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yanıtları - Bulgu ve Semptomlarda Azalma

Yanıt Plasebo N = 107 Adalimumab N = 208 ASASa 20 2. hafta %16 %42*** 12. hafta %21 %58*** 24. hafta %19 %51*** ASAS 50 2. hafta %3 %16*** 12. hafta %10 %38*** 24. hafta %11 %35*** ASAS 70 2. hafta %0 %7** 12. hafta %5 %23*** 24. hafta %8 %24*** BASDAIb 50 2. hafta %4 %20*** 12. hafta %16 %45*** 24. hafta %15 %42***

***** p < 0,001 ve p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı (2, 12 ve 24. haftalarda adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar içina Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketi'nde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiş ve buiyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift-kör, plasebo kontrollü AS II çalışmasında benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift kör, plasebo-kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Nr-axSpA Içalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir. Nr-axSpA II çalışması ise,adalimumab ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlanan aktif nr-axSpA hastalarındagerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, > 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİİ kullanımı için kontrendikasyonu bulunan185 aktif nr-axSpA hastasında, (adalimumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıç ortalamahastalık aktivitesi skoru [Bath , Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4

iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eşzamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%79) ise başlangıçta yine eş zamanlı olarak NSAİİ'lerle tedavi edilmiştir. Çift-kör dönemini,hastalara iki haftada bir subkütan yolla adalimumab 40 mg uygulanan ve 144 haftaya kadar sürenilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, adalimumab ile tedavi edilenhastalardaki aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit belirti ve semptomlarında plaseboile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (Tablo 13).

Tablo 13. Plasebo Kontrollü nr-AksiyalSpA I Çalışmasındaki Etkililik Yanıtları

Çift-Kör 12. haftadaki Yanıt Plasebo N = 94 Adalimumab N = 91 ASASa 40 %15 %36*** ASAS 20 %31 %52** ASAS 5/6 %6 %31*** ASAS Kısmi Remisyon %5 %16* BASDAIb 50 %15 %35** ASDASc,d,e -0,3 -1,0*** ASDAS İnaktif Hastalık %4 %24*** hs-CRPdf,g -0,3 _4 7*** SPARCCh MRI Sarkoiliak Eklemlerd,i -0,6 -3,2** SPARCC MRI Omurgad,j -0,2 -1,8**

a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksic Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skorud başlangıca kıyasla ortalama değişiklike plasebo n = 91 ve adalimumab n = 87f yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)g plasebo n = 73 ve adalimumab n = 70h Kanada Spondiloartrit Çalışma Konsorsiyumui plasebo ve adalimumab n = 84j plasebo n = 82 ve adalimumab n = 85 ***, **, * adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156 hafta boyunca adalimumab tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme korunmuştur.

Inflamasyonun inhibisyonu

Adalimumab ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156 ve 104 hafta boyunca hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetik rezonans görüntüleme)ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumabın başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve SF-36Fiziksel Bileşen Skoru'nda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde dahabüyük bir iyileşme sağlandığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyunca korunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

> 2 NSAİİ'ye karşı yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'yi tolere edemeyen veya kontrendikasyonu olan 673 aktif nr-axSpA (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7 idi) hastası, 28 haftasüreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanan nr-axSpA II çalışmasının açık etiketli fazınadahil edilmiştir.

Bu hastalarda ayrıca, MRG'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada objektif inflamasyon kanıtı veya yükselmiş hs-CRP düzeyleri görülmüştür. Açık etiketli fazda en az 12 hafta süreyleremisyon elde edilmiş olan hastalar (N=305) (16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS < 1,3), dahasonra ilave 40 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisine devam etmek (N=152)veya plasebo (N=153) almak üzere çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda randomize edilmiştir(toplam çalışma süresi 68 hafta). Çift kör dönemde alevlenme gösteren hastaların en az 12 haftasüreyle, iki haftada bir, kurtarıcı 40 mg adalimumab tedavisi almasına izin verilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, çalışmanın 68. haftası itibariyle alevlenme görülmeyen hastaların oranıdır. Alevlenme, dört hafta arayla gerçekleştirilen iki ardışık vizitte kaydedilenASDAS > 2,1 olarak tanımlanmıştır. Plaseboya kıyasla adalimumab kullanan hastaların dahabüyük bir oranında, çift-kör dönem süresince hastalık alevlenmesi kaydedilmemiştir (%70,4'ekarşılık %47,1, p < 0,001) (Şekil 1).

Not: P = Plasebo (risk sayısı (alevlenmiş)); A = Adalimumab (risk sayısı (alevlenmiş))

Tedavi çekilme grubuna dahil olup alevlenme gösteren 68 hastadan 65'i, 12 haftalık adalimumab ile kurtarma tedavisi fazını tamamlamıştır 37'sinde (%56,9) açık etiketli tedaviye başladıktan 12hafta sonrasında yeniden remisyon sağlanmıştır (ASDAS < 1,3).

68. hafta itibariyle, sürekli olarak adalimumab alan hastalarda, çalışmanın çift kör fazında tedavi çekilmesi grubuna randomize edilmiş olanlara kıyasla, aktif nr-axSpA belirti ve semptomlarındaistatistiksel açıdan anlamlı olarak daha fazla iyileşme sağlanmıştır (Tablo 14).

Tablo 14. Plasebo Kontrollü nr-axSpA II Çalışmasında Etkili ik Yanıtları 68. haftada çift kör yanıtları Plasebo N=153 Adalimumab N=152 ASASa,b 20 %47,1 % 70,4*** ASASa,b 40 %45,8 % 65,8*** ASASa Kısmi Remisyon %26,8 % 42,1** ASDASc İnaktif Hastalık %33,3 % 57,2*** Kısmi Hastalıkd %64,1 % 40,8***

a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği b Başlangıç, hastalarda aktif hastalık kaydedilen açık etiketli dönemin başlangıcı olarak tanımlanmaktadır. c Ankilozan Spodilit Hastalık Aktivitesi Skorud Kısmi alevlenme: 2 ardışık visitte ASDAS > 1,3 ve < 2,1 ***, ** adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan adalimumab, PsA I ve PsA II adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ila şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrit (PsA) hastalarındaincelenmiştir. 24 hafta süreli PsA I çalışmasında, non-steroid anti-inflamatuvar ilaç tedavisineyetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunların yaklaşık %50'si metotreksatalmıştır. 12 hafta süreli PsA II çalışmasında, DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hastatedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde 383 hasta, açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştırve bu çalışmada iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, adalimumabın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililik ile ilgili kanıtlar yetersizdir.

Tablo 15. Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları

PsA I Çalışması PsA II Çalışması Yanıt Plasebo N = 162 Adalimumab N = 151 Plasebo N = 49 Adalimumab N = 51 ACR 20 12. hafta %14 %58*** %16 %39* 24. Hafta %15 %57*** GD GD ACR 50 12. hafta %4 %36*** %2 %25*** 24. Hafta %6 %39*** GD GD ACR 70 12. hafta %1 %20*** %0 %14* 24. Hafta %1 %23*** GD GD

*** p < 0,001, adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. * p < 0,05, adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. GD = Geçerli değil.

PsA I çalışmasındaki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uygulandığında veya uygulanmaksızın, benzer niteliktedir. Açık etiketli uzatma çalışmasında ACR yanıtları, 136.haftaya kadar korunmuştur.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift-kör döneminin başlangıç ve 24. haftasında, hastalara adalimumab veya plasebo uygulanırken ve tümhastalar açık-etiketli adalimumab tedavisindeyken 48. haftada hastaların el, bilek ve ayakradyografileri incelenmiştir. Distal interfalangiyal eklemleri içeren (romatoid artrit için kullanılanTSS ile aynı olmayan) modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) kullanılmıştır.

Adalimumab tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması plasebo ile karşılaştırılıp, başlangıçtan itibaren değişim olarak ölçüldüğünde, mTSS skoru (ortalama ± SD) plasebogrubunda 0,8 ± 2,5 (24. haftada) ve adalimumab grubunda 0,0 ± 1,9 (48. haftada) olmuştur(p < 0,001).

Adalimumab ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastaların (n = 102) %84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografikprogresyon görülmemiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo alan hastalara kıyasla fiziksel fonksiyonlarda istatistikselolarak anlamlı iyileşme göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketli uzatmaçalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (Ps) (> %10 BSA (vücut yüzey alanı)tutulumu ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) > 12 veya > 10) hastalarındadeğerlendirilmiştir. Psöriyazis çalışması I ve Il'ye kayıt edilen hastaların %73'ü önceden sistemiktedavi veya fototerapi görmüştür. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca randomize, çift-kör bir çalışmada (psöriyazis çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayakpsöriyazisi ile birlikte orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

Psöriyazis I çalışmasında (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg adalimumab dozunu takiben, başlangıçdozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg adalimumab almışlardır. 16 haftalıktedaviden sonra en az PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en az%75 düzelme olması) B dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mgadalimumab almışlardır. 33. haftada PASI 75 yanıtını koruyan ve A döneminde orijinal olarakaktif tedaviye randomize edilmiş olan hastalar, tekrar randomize edilerek C döneminde ilave 19haftalık bir süre boyunca, iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisi veya plasebo almışlardır.Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki Hekimin GlobalDeğerlendirme (PGA) skoru “orta” (dahil edilen hastaların % 53'ü), “şiddetli” (% 41) ila “çokşiddetli” (% 6) oranında değişmiştir.

Psöriyazis II çalışmasında (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar, başlangıç dozu olarak MTX7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, 12. haftaya kadar arttırılarak maksimum 25 mg'a ulaşacakşekilde plasebo veya 16 hafta boyunca 80 mg adalimumab başlangıç dozunu takiben iki haftadabir 40 mg adalimumab (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 16 haftalıktedavinin ötesinde adalimumab ve MTX'ı karşılaştıran veri mevcut değildir.8. hafta ve/veya 12.haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazla arttırılmamıştır. Tümtedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7 idi ve başlangıçtaki PGA skoru “hafif” (<%1) “orta” (%48) “şiddetli” (%46) “çok şiddetli” (%6) oranında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz III psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

	Plasebo N=398n (%)	Adalimumab 40 mg iki haftada bir N=814n (%)
> PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20)b
PGA: Temiz/minimal	17 (4,3)	506 (62,2)b
a PASI75 yanıtı elde edilen hastaların oranı, merkeze göre ayarlanmış oran olarak hesaplanmıştır. b p < 0,001, Plasebo karşısında adalimumab

Tablo 17. Ps II Çalışması (CHAMPION) -16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plasebo N=53 n (%) MTX N=110n (%) Adalimumab 40 mg iki haftada birN=108n (%) > PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA:Temiz/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b a p < 0,001 Plaseboya karşı adalimumab b p < 0,001 Metotreksata karşı adalimumabc p < 0,01 Plaseboya karşı adalimumabd p < 0,05 Metotreksata karşı adalimumab

Psöriyazis I çalışmasında, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'i, adalimumaba devam edenlerin %5'ine kıyasla (p < 0,001)“yeterli yanıtın kaybı”nı yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. hafta veya öncesinde 33. haftayakıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artış ile başlangıca kıyasla < PASI 50 yanıtı ilesonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıt veremeyen veardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan hastaların %38 (25/66) ve %55'i (36/66)sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis I çalışmasında 52 hafta devamlı adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında adalimumab almayadevam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra (toplam 160 hafta) bu hastalardakiPASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59 olmuştur. Adversolaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya doz yükseltilen tümhastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, bu hastalardaki PASI 75veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra(toplam 160 hafta) sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, açık etiketli bir uzatma çalışmasında tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmeye katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazissemptomları zaman içerisinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötü) süresiyaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisi

Bdg.D^SEüLmsffi'gtifKSikJi&ifdaSl İ?sl^^eSI''“^an''*^Iİ!^affli'^^l?ffips%I6i5;is;S8L²,!,S'(2l-5)iJd^aviy'

durdurma döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalık tekrar tedaviden sonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde nüksyaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1 [123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar tedavidöneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profiligözlenmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Psöriyazis I ve II çalışması) ve MTX (Psöriyazis II çalışması) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmelerolduğu gösterilmiştir. Psöriyazis I çalışmasında, SF-36'nın fiziksel ve mental skorlarındakiiyileşmeler plasebo düzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada bir 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalardasırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/349) ve %37,8'inde (132/349) PASI 75 yanıtı eldeedilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada adalimumabın etkililiği ve güvenliliği plasebo ilekarşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir 40 mgadalimumab (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyunca plaseboalmışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla adalimumab alan hastaların istatistikselolarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veya ayaklarda 'temiz' veya 'hemenhemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6'ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli derecede tırnak psöriyazisi olan 217 erişkin hastada adlaimumab tedavisinin etkililiği ve güvenliliği plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalara başlangıçdozu olarak 80 mg adalimumab, başlangıç tedavisini takiben 26 hafta boyunca iki haftada biradalimumab 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayacak şekilde) ya da plaseboverilmiş ve ardından 26 haftalık ek bir süre daha açık etiketli adalimumab tedavisi uygulanmıştır.Tırnak psöriyazis değerlendirmeleri modifiye edilmiş Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi(mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) ve TırnakPsöriyazis Şiddet İndeksi'ni (NAPSI) içermiştir (bkz. Tablo 18). Adalimumab deri tutulumuderecesi farklı olan (BSA > %10 [hastaların %60'ı] ve BSA < %10 ve > %5 [hastaların %40'ı])tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

Tablo 18. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalarda Elde Edilen Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası 16. Hafta Plasebo Kontrollü 26. Hafta Plasebo Kontrollü 52. Hafta Açık Etiketli Plasebo N=108 Adalimumab 40 mg, ikihaftada birN=109 Plasebo N=108 Adalimumab 40 mg, ikihaftada birN=109 Adalimumab 40 mg, ikihaftadabirN=80 > mNAPSI 75 (%) 2,9 26a 3,4 46,6a 65 PGA-F'de temiz/minimal 2 °d^reee düzelme™ 2,9 Bu belge, gü^ laklUZlAxQ; 29,7a enli elektronik imza ile NRaklU Bel ,6,9 mzalanmıştır. ^e Takip Adres 48,9a i: https: //w w w. turkiy e. g( 61,3 )V.tr/saglik-titck-ebys

(%)
Toplam Tırnak NAPSI Skorundaki YüzdeDeğişiklik (%)	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2
a p < 0,001 - plasebo'ya	karşı Adalimumab

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonun bulunduğuya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta ila şiddetli derecede hidradenitissuppurativa (HS) olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir açık etiketli uzatma çalışmasındadeğerlendirilmiştir. HS I ve HS II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 apse ya da inflamatuvarnodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğu belirlenmiştir.

HS I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da adalimumab (0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Çalışmasırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. 12 haftalık tedaviden sonra Adöneminde adalimumab kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavi grubundan (haftada birkez adalimumab 40 mg, iki haftada bir adalimumab 40 mg ya da 12 -35. haftalar arasındaplasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomize edilmiş olanhastalar, B döneminde de haftada bir kez adalimumab 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS II çalışmasında (PION^ER II), 326 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da adalimumab (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Hastaların%19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine çalışma boyunca devam etmiştir. 12 haftalıktedaviden sonra A döneminde adalimumab kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavigrubundan (haftada bir kez adalimumab 40 mg, iki haftada bir 40 mg adalimumab ya da 12-35.haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomizeedilmiş olan hastalar, B döneminde plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS I ve HS II çalışmalarına katılan hastalar, haftada bir kez adalimumab 40 mg kullanımının değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma çalışmasına kayıt için uygun bulunmuştur. Tümadalimumab popülasyonunda ortalama maruziyet 762 gündür. Üç çalışmanın tümünde, hastalarçalışma boyunca lezyonlarını her gün topikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik yanıt

artış olmaksızın, toplam apse ve inflamatuvar nodül sayısında %50 azalma) kullanılarakdeğerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma, çalışmaya dahil edilen 11 puanlık birölçü üzerinden başlangıç skoru 3 ya da daha yüksek olan hastalarda Sayısal DerecelendirmeÖlçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. 12 haftada, adalimumab ile tedavi edilen grupta HiSCRelde edilen hasta oranının plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir.HS II çalışmasında, 12. haftada hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ileilişkili deri ağrısında klinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 19).Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riskianlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 19. 12. Haftadaki Etkililik Sonuçları - HS I ve II Çalışmaları

	HS I Çalışması		HS II Çalışması
	Plasebo	Haftada bir kez Adalimumab 40mg	Plasebo	Haftada bir kez Adalimumab 40 mg
Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR)a	N = 154 40 (%26)	N = 153 64 (%41,8) *	N=163 45 (%27,6)	N=163 96 (%58,9) ***
Deri Ağrısında > %30 Azalmab	N = 109 27 (%24,8)	N = 122 34 (%27,9)	N=111 23 (%20,7)	N=105 48 (%45,7) ***

* p < 0,05, *** p < 0,001, plaseboya kıyasla Adalimumab ^a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

^b 0-10 arasındaki Sayısal Derecelendirme Ölçeği'ne (0 = deri ağrısı yok, 10 = hayal edebileceğiniz en kötü deri ağrısı) dayanarak başlangıçtaki HS ile ilişkili deri ağrısıdeğerlendirmesi > 3 olan hastalarda.

Haftada bir kez 40 mg adalimumab tedavisi, apseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS I ve HS II çalışmalarının ilk 12 haftasında, plasebo grubundaapselerin (sırasıyla %23'e kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla %30'a kıyasla %13,9)kötüleştiği hasta oranının, adalimumab grubuna kıyasla yaklaşık iki kat yüksek olduğubelirlenmiştir.

12 haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HS I ve HS IIçalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36 fiziksel bileşenözet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göre elde edilen düzelmeninplaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12. haftada haftada bir kez 40 mg adalimumaba kısmi yanıt veren hastalarda bu şekilde tedaviye devam edildiğinde 36. haftadaki HiSCR oranının, doz uygulama sıklığı iki haftada bire düşürülenya da tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 20).

Tablo 20. Haftada Bir Kez Adalimumab Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonra 24 ve 36. Haftada HiSCRb Elde Edilen Hasta Oranıa

Plasebo (tedaviyi bırakan) N = 73 İki haftada bir Adalimumab 40 mg N = 70 Haftada bir kez Adalimumab 40 mg N = 70 24. hafta 24 (%32,9) 36 (%51,4) 40 (%57,1) 36. hafta 22 (%30,1) 28 (%40) 39 (%55,7) a 12 haftalık tedavi veren hastalar.b Yanıt alınmamasıkarşılayan hastalarıolarak kabul edilmiş den sonra, haftada bir ya da düzelme olmam çalışmadan ayrılmasıtir. kez adalimumab tedavisine en azından kısmi yanıt lası açısından protokolde belirtilmiş olan kriterleri gerekli görülmüş ve bu hastalar 'yanıt vermeyen'

12 haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez adalimumab tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HiSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1 olaraksaptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg adalimumab ile tedavi esnasında yeni birgüvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS I ve HS II çalışmalarında 12. haftada adalimumab tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez 40 mg adalimumab tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonra HiSCR oranı,tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan seviyeye benzer oranlara geri dönmüştür (%56).

Crohn hastalığı

Adalimumabın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450) randomize, çift-kör,plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların, kortikosteroidlerinve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlı kullanımına izin verilmiş vehastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI < 150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD I (CLASSIC I) ve CD II çalışması (GAIN) değerlendirilmiştir. CD I çalışmasında daha önce TNFbloke edici ajan kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab, 0. haftada 80 mg ve2. haftada 40 mg adalimumab, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg adalimumab. CD IIçalışmasında infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya infliksimabı tolere edemeyen 325 hasta, 0.haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomizeedilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmış ve bu nedenle buhastalar daha fazla değerlendirilmemiştir.

Klinik remisyonun idamesi CD III çalışmasında (CHARM) değerlendirilmiştir. CD III çalışmasında 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg adalimumab ve 2. haftada 40mg adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg adalimumab,haftada bir 40 mg adalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir. Toplam çalışma süresi56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI>70'de düşüş) yanıt vermeyenlerden ayrı

olarak analiz edilmişlerdir. 8. haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

CD I ve CD II çalışması remisyon indüksiyonu ve yanıt oranları Tablo 21'de sunulmaktadır. Tablo 21. Klinik Remisyon ve Klinik Yanıt İndüksiyonu (Hastaların Yüzdesi)

CD I Çalışması: Önceden İnfliksimab Kullanmamış Hastalar CD II Çalışm İnfliksimabHası ası: Önceden Kullanmışalar Plasebo N=74 Adalimu mab 80/40 mg N = 75 Adalimu mab 160/80 mg N=76 Plasebo N=166 Adalimu mab 160/80 mg N=159 4. hafta Klinik remisyon %12 %24 %36* %7 %21* Klinik yanıt (CR-100) %24 %37 %49** %25 %38**

Bütün p-değerleri adalimumab ve plasebonun ikili karşılaştırmalarıdır. * p < 0,001 ** p < 0,01

8. haftada, 160/80 mg adalimumab ve 80/40 mg adalimumab indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg adalimumab grubunda advers olaylar daha sık olarakbildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. 4. haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha önce başka T^F bloke ediciajan uygulanmış olan hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo 22'desunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF bloke edici ajan uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi müdahale adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 22. Klinik	Remisyon ve Yanıtın Sürdürülmesi (Has		ta Yüzdesi)
	Plasebo	40 mg adalimumab iki haftada bir	40 mg adalimumab haftada bir
26. hafta	N = 170	N = 172	N = 157
Klinik remisyon	%17	%40*	%47*
Klinik yanıt (CR-100)	%27	%52*	%52*
>=90 gün boyuncağn,ıkftftikoster^^ ^kul^afflılmayanTT	%3 (2/66) Ige, güvenli elektronik imza iü g:iAxQ3NRaklU_	%19 (11/58)** İmzalanmıştır. Ige Takip Adresi:https://www.tıı	%15 (11/74)** kive ¦ gov.tr/s a glik-tit ek-eb vs—

Plasebo 40 mg adalimumab iki haftada bir 40 mg adalimumab haftada bir hastalarda remisyona 56. hafta N = 170 N = 172 N = 157 Klinik remisyon %12 %36* %41* Klinik yanıt (CR-100) %17 %41* %48* >=90 gün boyunca kortikosteroid kullanılmayanhastalarda remisyon® %5 (3/66) %29 (17/58)* %20 (15/74)**

* p < 0,001 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için ** p < 0,02 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarargörebileceğini düşündürmektedir. 12. haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüde daha fazlayanıtla sonuçlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

CD I çalışmasında 117/276 hasta ve CD II ve CD III çalışmalarında ise 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hasta klinikremisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233 hastadakorunmuştur.

Yaşam Kalitesi

CD I ve CD II çalışmasında plaseboyla karşılaştırıldığında, adalimumab 80/40 mg ve adalimumab 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgüinflamatuvar bağırsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelmeelde edilmiş ve CD III çalışmasının 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQbaşlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelme görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu adalimumab dozlarının güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda orta ila şiddetli derecede ülseratif koliti (6-12 arasında Mayo skoru ile birlikteendoskopi alt skorun 2-3 arasında olması) bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

UC I çalışmasında, daha önce TNF-bloke edici ajan kullanmamış 390 hasta ya 0. ve 2. haftalarda plasebo, 0. haftada 160 mg adalimumab ve 2. haftada 80 mg adalimumab ya da 0. haftada 80 mgadalimumab ve ardından 2. haftada 40 mg adalimumab alacak şekilde randomize edilmiştir. 2.haftadan sonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mg adalimumabalmışlardır. 8. haftadaki klinik remisyon (>1 alt skor olmaksızın Mayo skoru < 2 olaraktanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve sonrasında iki haftada bir 40 mg adalimumab almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyonindüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg adalimumab ile indüksiyon dozu alanlar, UC I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9, p=0,031) ve UC II çalışmasında (sırasıyla %17'ye karşı %9, p=0,019) 8. haftada plaseboya karşıistatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyon sağlanmıştır. UC IIçalışmasında, 8. haftada remisyonda olan adalimumab tedavisi alanlardan 21/41 (%51) hasta 52.haftada remisyondadır. UC II genel çalışma popülasyonunun sonuçları Tablo 23'degösterilmektedir.

Tablo 23. UC II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların Yüzdesi)

Plasebo iki haftada bir adalimumab 40 mg 52. hafta N = 246 NN=248 Klinik yanıt %18 %30* Klinik remisyon %9 %17* Mukozal iyileşme %15 %25* > 90 gün boyunca steroidsiz remisyon® %6 (N = 140) %13* (N = 150) 8. ve 52. hafta Sürdürülen yanıt %12 %24** Sürdürülen remisyon %4 %8* Sürdürülen mukozal iyileşme %11 %19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir; Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru > 3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS] > 1'de > %30 ilave azalma ya da 0 veya 1 'lik bir mutlak RBS; *p < 0,05 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için **p < 0,001 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları içina başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8. haftada yanıt veren hastalardan %47'si 52. haftada da yanıt vermiş, %29'u remisyona girmiş, %41'inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20'si de 90 gün veya daha uzun süreyle steroidsizremisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40'ı infliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği azalmıştır.Önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında, 52. haftada plasebo ile %3 veadalimumab ile %10 remisyon oranlarına ulaşılmıştır.

UC I ve UC II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre hastaların %75'i(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları

UC I ve UC II çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit

^iliş^{kili hastane}y^e y^atış ^oran!&Jiın^ınvpiaâg^brom^koltt ıil^lez^karşı^^{tırıldığında adalimumab ile tedavi} edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış sayısı,adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oran plasebo grubunda hastayılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde ülseratif kolit ile ilişkili hastaneye yatışların oranları,sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına 0,12'ye karşı 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelerle sonuçlanmıştır.

Üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole anterior üveit görülen hastalar dahil edilmeyerek, enfeksiyöz olmayan orta, posteriorve panüveit görülen erişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lık bir adalimumabbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir uygulanan 40mg adalimumab veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayan immünosupresanın eşzamanlıstabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2 haftalık standart60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmış ve bunu takiben zorunlu doz azaltma programı takipedilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktif üveiti olan226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar zorunlu doz azaltma programına alınmış ve 19. haftadakortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı, inflamatuvar koryoretinal ve/veyainflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitröz bulanıklık(VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) esas alan çok bileşenlibir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygun bulunmuştur. Hastalarınadalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışma medikasyonuna devametmelerine izin verilmiştir.

Klinik yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalma ortayakoymuştur (bkz. Tablo 24). Her iki çalışma da, adalimumabın plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını göstermiştir (bkz. Şekil 2).

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3------

Adalimumab 110 60 (54,5)5,60,50,36, 0,7< 0,001

UV II Çalışmasında 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 11161 (55)8,3------

Adalimumab 11545 (39,1)NE^c0,570,39, 0,840,004

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II çalışması) tedavide başarısızlık olay olarak sayılmıştır. Tedavi başarısızlığı dışındaki nedenlerdenkaynaklanan tedaviyi bırakma olayları, bırakma zamanı sırasında dahil edilmemiştir.
a

Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.
b

Log rank testinden 2-yönlü

P

değeri.
c

NE = hesaplanabilir değil. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

Şekil 2. 6. Hafta veya Sonrasında (UV I Çalışması ) ya da 2. Hafta veya Sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplanca _Meier Eğrileri

z

£

o

NN

SI

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir. UV II çalışmasında görüşkeskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan 60'ı uygun görülmemiştir (örn., katarakt ameliyatı veya vitrektomi nedeniyle, sapmalar nedeniyleveya diyabetik retinopatiye bağlı sekonder komplikasyonlar nedeniyle) ve primer etkililikanalizinden çıkarılmıştır. Kalan 364 hastadan, 269 hasta (%74) açık etiketli adalimumabtedavisini 78 hafta boyunca almışlardır. Gözlemlenen veri yaklaşımına göre, eşzamanlı olarakgünde < 7,5 mg steroid alan 216 hastada (%80,3) hastalık sakindi (aktif inflamatuvar lezyonbulunmamaktadır, AC hücre derecesi < 0,5+, VH derece < 0,5+) kalmıştır ve 178 (%66,2) hastasteroid almadan hastalık sakin kalmıştır. BCVA, 78. haftada gözlerin %88,6'sında iyileştirilmişveya korunmuştur (< 5 harf bozulması). 78. haftadan sonraki veriler bu sonuçlarla genel olaraktutarlıdır, ancak bu sürenin sonunda kayıtlı hasta sayısı azalmıştır. Genel olarak, hastalar arasındaadalimumab tedavisini bırakanların %18'i advers olaylardan ve %8'i yetersiz yanıttan dolayıçalışmayı bırakmıştır.

Yaşam kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I çalışmasında genel görme, okülerağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II çalışmasında ise genel görme ve mentalsağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama farklarla sayısalaçıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I çalışmasında renk görüşü, UV IIçalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için sayısal açıdan adalimumablehine olmadığı görülmüştür.

° ° Bu belge

Immünojenisite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünür bir bağıntıbulunmamaktadır.

RA I, II ve III çalışmalarındaki hastalar, 6'dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %5,5'inde (58/1053) saptanmış,plasebo ile bu oran %0,5 (2/370) olmuştur. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %0,6 olmuştur.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksata ilaveolarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş ve üzeri olan,15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların %7'sinde (1/15) anti-adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlı metotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarıninsidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarla karşılaştırıldığında % 13,6(3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19 (%5,3)olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan 8'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487 hastanın19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

oranı (11/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oran ile (11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 5/38 hastada (%13) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti- adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

İmmünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya dapoliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (JIA I ve II)değerlendirilmiştir.

pJIA I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (417 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya edilmeyen (hiçMTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTX tedavisi sonlandırılmış hastalar)olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabil NSAİİ ve/veya prednison (< 0,2 mg/kg/günveya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devam edilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 haftaboyunca iki haftada bir 24 mg/m²'den maksimum 40 mg'a kadar adalimumab uygulanmıştır.Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan (ortanca) ve maksimum dozlaragöre dağılımı Tablo 25'de sunulmaktadır.

Yaş Grubu	Başlangıçtaki hasta sayısı n (%)	Minimum, medyan ve maksimum doz
4-7 yaş	31 (18,1)	10, 20 ve 25 mg
8-12 yaş	71 (41,5)	20, 25 ve 40 mg
13-17 yaş	69 (40,4)	25, 40 ve 40 mg

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar adalimumab 24 mg/m2 verilmiş yada bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar iki haftada bir plaseboalmıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden >3'ünde başlangıcagöre >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazla 1'inde > %30 iyileşme olaraktanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketli uzatma fazınakaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 26. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

Kol MTX MTX verilmeyen Faz OL-LI 16. hafta Ped ACR 30 yanıtı (n/N) %94,1 (80/85) %74,4 (64/86) Etkililik Sonuçları Çift kör 32. hafta Adalimumab / MTX(N = 38) Plasebo / MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Plasebo (N = 28) 32. hafta sonunda hastalık alevlenmeleri^(n/N) %36,8 (14/38) %64,9 (24/37)b %43,3 (13/30) %71,4 (20/28)c Hastalık alevlenmesine kadar geçen medyan süre >32 hafta 20 hafta >32 hafta 14 hafta

a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtlarıb p = 0,015c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyunca sürdürülmüştür.Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17 olan 8 hasta olmaküzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya daha uzun süre boyunca devam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına adalimumab tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiği saptanmıştır. Busonuçlara bakarak adalimumabın, metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılması vemetotreksat kullanımının Buuygunvenioâmıadiğımzahastaliafdatır. monoterapi olarak kullanılması

Belge Do(bKz. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütan enjeksiyonyoluyla tek doz olarak iki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24 mg/mg² vücutyüzey alanı dozunda adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasında hastaların çoğu eşzamanlıMTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAİİ kullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda PediyatrikACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 ve%83,3/%73,3/%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30) hastalar(n=27/30) arasında, bu dönem boyunca adalimumab uygulanan hastalarda Pediyatrik ACR 30yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür. Toplam olarak 20hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası) değerlendirilmiştir. Hastalar, 12 haftaboyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2 vücut yüzey alanında adalimumab veyaplasebo olacak şekilde randomize edilmiştir. Çift-kör periyodunu takiben açık etiketli periyottahastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftada bir 24 mg/m2 vücut yüzey alanında adalimumabıen fazla 40 mg'a kadar subkütan olarak almaya devam etmişlerdir. Primer sonlanım noktası,artritli aktif eklem sayısında (deformasyona veya ağrı ve/veya hassasiyeti olan eklemlerdehareket kaybına bağlı olmayan şişme), başlangıca göre 12. haftadaki değişimdir. Plasebogrubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzde değişim -%50) olan bu azalmaadalimumab grubundaki hastalarda ortalama -%62,6'dır (medyan yüzde değişim -%88,9). 156hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam eden adalimumab grubundaki 31 hastanın26'sında (%84) aktif artritli eklem sayısındaki düzelme korunmuştur. İstatiksel olarak anlamlıolmamasına rağmen hastaların çoğunluğu entezitli bölge sayısı, hassas eklem sayısı, şişmiş eklemsayısı, Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve Pediyatrik ACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanımnoktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA > 4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI > 20 ya da > 10 ile birlikteklinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığı üzere) 4 yaş ve üzeriolan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekilde kontrol edilen 114pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar iki haftada bir dalimumab 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), iki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16. haftada 0,8mg/kg adalimumaba randomize edilen hastalar, iki haftada bir 0,4 mg/kg yada metotreksataBelge Do