Hipoles 20 mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI HİPOLES 20 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Sildenafil sitrat 28,100 mg (20 mg sildenafile eşdeğer)
Yardımcı maddeler:
Kroskarmelloz sodyum 6,00 mg
Laktoz monohidrat 1,62 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Mavi renkli, dörtgen, bikonveks film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Fonksiyonel sınıfi WHO II-III-IV olan pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde egzersiz kapasitesini iyileştirmede endikedir. Primer pulmoner hipertansiyonda ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili pulmoner hipertansiyonda etkililiği gösterilmiştir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinlerde:
Önerilen doz, günde üç kez 20 mg'dır. Tabletler yaklaşık 6-8 saat arayla, aç ya da tok kamına alınabilir.
Üç ay sonra tedavi etkililiği değerlendirilmelidir.
Uygulama şekli:
Sadece ağızdan kullanım içindir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Tedaviye başlarken, ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Ancak tedavi iyi tolere edilmediğinde dikkatlice fayda/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra günde iki kez 20 mg'a azalan doz ayarlaması düşünülebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıfı A ve B) başlangıç dozunun ayarlaması gerekli değildir. Ancak tedavi iyi tolere edilmediğinde dikkatlice fayda/risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra günde iki kez 20 mg'a azalan doz ayarlaması düşünülebilir. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfı C) olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)
f

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafılin çocuklardaki etkililik ve güvenliliğini gösteren yeterli veri bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir. 6 dakikalık yürüme mesafesi sonrası ölçümlerde klinik etkililik yaşlılarda daha düşük çıkabilir.

Diğer ilaçları kullanan hastalarda kullanım:

Genel olarak; herhangi bir doz ayarlaması, dikkatle yapılacak bir yarar/zarar değerlendirmesi sonrası uygulanmalıdır.
Eritromisin ve sakinavir gibi sitokrom P450 (CYP)3A4 inhibitörleri alan hastalara sildenafıl birlikte uygulandığında, günde iki kez 20 mg'a kadar bir doz ayarlanması düşünülmelidir. Klaritromisin, telitromisin ve nefazadon gibi CYP3A4'ün daha potent inhibitörleri ile birlikte uygulandığında, dozun günde bir kez 20 mg'a azaltılması önerilmektedir. CYP3A4 indükleyicileri ile uygulamada sildenafıl doz ayarlamalan gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5)

Tedavinin sonlandırılması:

Sınırlı olan veriler, sildenafılin birdenbire kesilmesinin, pulmoner arteriyel hipertansiyonun kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını gösterir. Buna rağmen, tedavinin sonlandınİması esnasında ani klinik kötüleşmeden kaçınmak için dozun aşamalı olarak azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır. Sona erdirme döneminde yoğunlaştınimış takip tavsiye edilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Nitrik oksit/siklik guanozin monofosfat (cGMP) yolu üzerinde bilinen etkileriyle uyumlu şekilde (Bkz. Bölüm 5.1), sildenafılin nitratların hipotansif etkilerini güçlendirdiği gösterilmiştir. Bu nedenle, nitrik oksit donörleriyle (örn. amil nitrat) ya da başka herhangi bir nitrat formuyla birlikte kullanımı kontrendikedir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ketakonazol, itrakonazol, ritonavir gibi) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).
HİPOLES, non-arteritik anterior iskemik optik nöropatiden (NAION) dolayı bir gözünde görme kaybı olan hastalarda bu episodun önceki fosfodiesteraz (PDE)5 inhibitörü maruziyetine bağlı olup olmadığına bakılmaksızın kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Ciddi karaciğer yetmezliği olanlarda, yakın geçmişte inme veya miyokard enfarktüsü geçirenlerde ve şiddetli hipotansiyonu (kan basıncı <90/50 mmHg) olan hastalarda sildenafılin güvenliliği çalışılmadığı için kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kulianım uyarıları ve önlemleri

Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığın ağır basamağında önerilen tedaviler (epoprostenol gibi) düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama sekli).
Pulmoner arteriyel hipertansiyonun fonksiyonel sınıflandırmaya göre sınıf I olan hastalarda sildenafılin fayda/risk dengesi belirlenmemiştir. Cerrahi onanm gerektiren durumlar ve bağ dokusu ile ilişkili hastalıkların dışında kalan nedenlerle ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon formlarında çalışma yapılmamıştır.
Retinitis pigmentosa gibi kalıtsal dejeneratif retinal bozukluğu olduğu bilinen hastalarda (bu hastalann az bir kısmında retinal fosfodiesterazların genetik bozukluğu söz konusudur) sildenafılin güvenliliği çalışılmamıştır ve bu nedenle kullanımı önerilmez.
Yeterince çalışma yapılmamış olduğu için sildenafılin aşağıdaki hasta alt-gruplarmda kullanımı önerilmez: ağır karaciğer yetmezliği, hipotansiyon, kısa süre önce geçirilmiş inme ya da miyokard enfarktüsü ve retinitis pigmentosa gibi kalıtımsal dejeneratif retina hastahklan (bu hastaların küçük bir bölümünde retinal fosfodiesterazlarla ilgili genetik bozukluklar vardır).
Sildenafilin vazodilatör özellikleri kan basıncında hafif ve geçici azalmaya yol açar (Bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, sildenafil kullanılmaya başlanmadan önce; ortostatik hipotansiyonu, sıvı kaybı ve ciddi sol ventrikül çıkış tıkanıklığı ya da otonom disfonksiyon gibi rahatsızlıklan olan hastalann bu tür vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyeceği araştınimalıdır.
Sildenafil nitratların hipotansif etkilerini güçlendirir bu nedenle HİPOLES ile nitratların birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).
Penisinde anatomik deformasyon olan hastalarda (örn. açılanma, kavemozal fibroz ya da Peyronie hastalığı) ya da priapizme yatkınlığı arttırabilecek bozukluğu olan hastalarda (örn.
orak hücreli anemi, multipl miyelom, lösemi) sildenafıl kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.
Alfa adreneıjik reseptör blokörü tedavisi uygulanan hastalarda eşzamanlı sildenafıl kullanımı, duyarlı kişilerde semptomatik hipotansiyona neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).
Postüral hipotansiyon gelişimi olasılığını azaltmak için, sildenafıl tedavisine başlanmadan önce alfa adreneıjik reseptör blokörü kullanan hastalar hemodinamik açıdan stabilize edilmelidir. Hekimler, postüral hipotansiyon semptomlarının olduğu durumda ne yapılması gerektiği konusunda hastalanna önerilerde bulunmalıdırlar.
İnsan trombositlerinde gerçekleştirilen çalışmalarda sildenafılin sodyum nitroprusidin antiagregan etkisini

in vitro

olarak güçlendirdiği görülmüştür. Sildenafılin kanama hastalıkları ya da aktif peptik ülseri olan hastalarda kullanımı ile güvenlilik bilgisi bulunmamaktadır. Bu nedenle, sildenafıl bu hastalara sadece fayda/risk değerlendirmesinden sonra dikkatle verilmelidir.
Özellikle bağ dokusu hastalığına bağlı olarak gelişen arteriyle hipertansiyonu olan ve Vitamin K antagonisti kullanmakta olan hastalarda sildenafıle başlandığında, kanama riskinin artması söz konusu olabilir.
Pulmoner veno-oklüzif hastalıkla ilişkili pulmoner hipertansiyonu olanlarda sildenafıl kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastalarda vazodilatörlerin (başlıca, prostasiklin) kullanımında yasamı tehdit eden pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafıl kullanıldığında pulmoner ödem belirtileri gelişirse, veno-oklüzif hastalık ile ilişki olasılığı düşünülmelidir.
Sildenafılin retinovir ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez.
Fosfodiesteraz 5 inhibitörleri (sildenafıl, tadalafıl, vardenafıl) kullanmakta olan, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda venooklüziv oküler yan etki (arteritik olmayan anterior iskemik optik nöropati) riski artmaktadır. Bu hastalara, görme kaybı gelişmesi durumunda HİPOLES kullanımını bırakması ve acilen bir hekime danışması önerilmelidir.
Nazal hemoraji insidansı; bağ doku hastalığına bağlı olarak gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda (sildenafıl %12.9, plasebo %0) primer pulmoner hipertansiyon hastalarına (sildenafıl %3, plasebo %2.4) oranla ve sildenafıl ile birlikte oral K vitamini antagonisti tedavisi gören hastalarda (%8.8'e karşılık birlikte oral K vitamini antagonisti tedavisi görmeyenlerde %1.7) daha yüksek olmuştur.
Pazarlama sonrası deneyim, erektil disfonksiyon nedeniyle sildenafıl kullanmakta olan erkek hastalarda ciddi kardiyovasküler olay gelişebileceğini göstermiştir. Bunlar arasında, miyokard enfarktüsü, kararsız anjina, ani kardiyak ölüm, hipertansiyon ve hipotansiyon bildirilmiştir.
Ancak, bu hastalann çoğunluğunda zaten kardiyovasküler risk faktörlerinin bulunduğu saptanmıştır. Bu olayların çoğu cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında gözlenmiştir. Sildenafıl kullanan çok az sayıda kişide cinsel aktiviteden önce bu olaylar gözlenmiştir.
Her tablet laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Diğer ilaçlarm sildenafıl üzerine etkileri

In vitro

çalışmalar
Sildenafılin metabolizmasına esas olarak sitokrom P450 (CYP) izoformlan olan 3A4 (ana metabolik yol) ve 2C9 (küçük metabolik yol) aracılık eder. Bu nedenle adı geçen izoenzimleri inhibe eden ilaçlar, sildenafılin klerensini azaltabilir ve bu izoenzimleri indükleyen ilaçlar sildenafıl klerensini artırabilir.

In vivo

çalışmalar
Pulmoner hipertansiyon klinik çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizi ile sildenafıl, CYP3A4 substratlarıyla ve CYP3A4 substratı ile beta adreneıjik reseptör blokörü kombinasyonuyla birlikte kullanıldığında sildenafılin klerensinde azalma ve/veya oral biyoyararlanımında artış görülmüştür. Bu faktörier, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında sildenafılin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel açıdan önemli etki yapan faktörierdir. CYP3A4 substratıyla ve CYP3A4 substratı ile beta adreneıjik reseptör blokörü kombinasyonuyla sildenafıl birlikte kullanıldığında, bu ilaçları kullanmayanlara kıyasla sildenafıle maruziyet, sırası ile %43 ve %66 daha yüksek olmuştur. Günde 3 kez 80 mg, günde 3 kez 20 mg ile karşılaştırıldığında sildenafıle maruziyeti 5 kat arttırmıştır. Bu konsantrasyon aralığı, özel olarak CYP3A4 inhibitörleri için tasarlanmış ilaç etkileşim çalışmalanndaki sildenafıl maruziyetindeki artışını kapsar (Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir gibi en potent CYP3A4 inhibitörleri hariç).
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında, CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafılin farmakokinetiğine önemli ölçüde etkisi olduğu görülmüş ve bu durum CYP3A4 indükleyicisi olan bosentan ile yapılan

in vivo

etkileşim çalışmasında doğrulanmıştır.
Sağlıklı gönüllülerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (orta kuvvette CYP3A4, CYP2C9 ve muhtemel CYP2C19 indükleyici) ile günde 3 kez 80 mg sildenafılin (kararlı durumda) eş zamanlı kullanımı sildenafıl eğri altı alan (EAA) değerinde %63 azalmaya sebep olmuştur. Beraber kullanımları durumunda dikkat edilmesi tavsiye edilir.
Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, St.John's wort (sarı kantaron), rifampisin gibi potent CYP3A4 indükleyicileri ile sildenafıli eş zamanlı olarak kullanan hastalarda sildenafılin etkililiği yakından takip edilmelidir.
Çok güçlü bir sitokrom P450 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü ritonavirin kararlı durum seviyelerinde (500 mg, günde iki kez) sildenafıl (100 mg, tek doz) ile birlikte kullanımı, sildenafıl Cmaks değerinde %300 (4 kat) ve sildenafıl plazma EAA değerinde %1000 (11 kat) artışa yol açmıştır. 24 saat sonra, sildenafılin tek başına uygulanmasıyla yaklaşık 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafıl plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin sitokrom P450 substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileri ile uyumludur. Bu farmakokinetik sonuçlara dayanarak, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında sildenafıl ile ritonavirin birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Bir HIV proteaz inhibitörü ve CYP3A4 inhibitörü olan sakinavirin kararlı durumda (1200 mg, günde 3 kez), 100 mg'lık tek doz sildenafıl ile birlikte kullanımı, sildenafılin Cmaks değerinde %140 ve EAA değerinde %210 oranında artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakinavir farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız. Ketokonazol ve itrakonazol gibi en potent CYP3A4 inhibitörlerinin; ritonavirin etkilerine benzer bir etki göstermesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.2)
100 mg'lık tek doz sildenafıl, spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan eritromisin (500 mg, günde 2 kez, 5 gün) ile birlikte kullanıldığında, sildenafilin sistemik maruziyet düzeyinde (EAA) %182 oranında artış olmuştur. Doz önerileri için Bölüm 4.2'ye bakınız.
Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibi CYP3A4 inhibitörlerinin; ritonavir ve sakinavir ve eritromisin gibi CYP3A4 inhibitörleri arasında bir etki göstermeleri beklenir, maruziyette 7-kat artış beklenmektedir. Bu nedenle bu CYP3A4 inhibitörleri kullanılırken doz ayarlamaları önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).
Sağlıklı erkek gönüllülerde uygulanan azitromisinin (günde 500 mg, 3 gün), sildenafil veya dolaşımdaki başlıca metabolitinin EAA, Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yanlanma ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan simetidin (800 mg), sildenafıl (50 mg) ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında plazma sildenafıl konsantrasyonunda %56 oranında bir artışa sebep olmuştur. Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Ketokonazol ve itrakonazol gibi en potent CYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir gibi etkisi olması beklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin, telitromisin ve nefazodon gibi CYP3A4 inhibitörlerinin, ritonavir ile orta kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri (örn. Sakinavir/eritromisin) arasmda bir etki göstermesi beklenmektedir, maruziyette 7 kat artış varsayılmaktadır. Bu CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımında doz ayarlaması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, beta adrenerjik reseptör blokörleri ile CYP3A4 substratlarmın kombine kullanımının, sadece CYP3A4 substratı kullanımı ile karşılaştırıldığında, sildenafil maruziyetinde ilave artışa yol açtığı görülmüştür.
Greyfurt suyu, barsak çeperindeki CYP3A4 metabolizması üzerinde zayıf inhibisyona yol açtığı için, plazma sildenafil düzeylerinde orta düzeyde artışlara neden olabilir. Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin biyoyararlanımını etkilememiştir.
Oral kontraseptiflerle (etinilestradiol 30 mikrogram ve levonorgestrel 150 mikrogram) birlikte kullanım sildenafılin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.
Nikorandil, bir potasyum kanal aktivatörü ve nitratın hibrididir. Nitrat bileşeninden ötürü, sildenafil ile ciddi etkileşime girme potansiyeline sahiptir.
Sildenafilin diğer ilaçlar üzerine etkisi

İn viiro

çalışmalar
Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4 (IC50>150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür.
Sildenafilin, teofilin ya da dipridamol gibi spesifik olmayan PDE inhibitörleri ile etkileşimi ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

İn vivo

çalışmalar
CYP2C9 tarafindan metabolize edilen varfarin (40 mg) ve tolbutamid (250 mg) ile sildenafil (50 mg) birlikte kullanıldığında önemli bir etkileşim göstermemiştir.
Sildenafılin atorvastatin maruziyeti üzerinde önemli bir etkisi yoktur (EAA'da %11 artış), bu da sildenafılin CYP3A4'ün üzerinde klinik bağlamda bir etkisi olmadığı izlenimini verir. Sildenafil (100 mg tek doz) ile asenokumarol arasında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Sildenafil (50 mg) asetilsalisilik asidin (150 mg) neden olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.
Sildenafıl (50 mg), kanda 80 mg/dL'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.
Sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, kararlı durumdaki sildenafıl kullanımı (80 mg, günde üç kez) bosentanın (125 mg, günde iki kez) EAA değerinde %50 oranında ve bosentanın C max değerinde % 42 artışa yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Beraber kullanımlan durumunda dikkat edilmesi tavsiye edilir.
Spesifik bir etkileşim çalışmasında hipertansif hastalarda sildenafil (100 mg) ve amlodipin birlikte kullanıldığında, yatar durumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'Iik, diastolik kan basıncında 7 mmHg'lik ek azalma olmuştur. Kan basıncındaki bu ilave azalmalar, sağlıklı gönüllülere sadece sildenafil verildiğinde görülen büyüklüğe benzer olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1).
Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa adreneıjik reseptör blokörü doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlannda, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yasayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa adreneıjik reseptör blokörü tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).
Sildenafıl (100 mg'lık tek doz) HIV proteaz inhibitörü, sakinavir (bir CYP3A4 substratıdır), kararlı durumdaki farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.
Nitrik oksit/cGMP yolu üzerinde bilinen etkilerine uygun olarak (Bkz. Bölüm 5.1), sildenafil nitratların hipotansif etkilerini arttırmıştır. Bu sebeple nitrik oksit salıveren bileşiklerin veya nitratlann sildenafıl ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)
Sildenafil oral kontraseptiflerin plazma düzeyleri üzerine önemli bir klinik etkisi yoktur (etinil estradiol 30 mikrogram ve levonorgestrel 150 mikrogram).

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sildenafıl için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve embriyonal/fetal gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

Sildenafılin gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri yoktur.
Gebe kadınlarda kullanımı konusunda yeterli veri olmadığından, kesinlikle gerekli olmadıkça gebe kadınlar HİPOLES kullanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sildenafılin anne sütüne kanşıp kanşmadığı bilinmemektedir. Emziren annelere HİPOLES verilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları direkt veya dolaylı olarak hamilelik ve embriyo/fetal gelişimi ile ilgili zararlı bir etki olduğunu göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, doğum sonrası gelişim bakımından toksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik çalışmalarında sersemlik ve görmede değişiklik bildirildiği için araç ya da makine kullanımından önce hastalar sildenafılin olası etkileri konusunda bilgilendirilmelidir. Sildenafılin araç ya da makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisini değerlendiren çalışma yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde sildenafılin plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 207 hasta günde üç kez 20 mg ila 80 mg doz aralığında günlük dozlarla, tedavi edilmiş 70 hastaya ise plasebo uygulanmıştır. Tedavi süresi 12 hafta idi. Pivotal çalışmayı tamamlayan 259 birey uzun süreli uzatma çalışmasına dahil edilmiştir. Günde üç kez 80 mg'a kadar dozlar (günde üç kez 20 mg olarak önerilen dozun 4 katı) çalışılmıştır (N=149 hasta en az 1 yıl, 101 hasta günde üç kez 80 mg). Sildenafıl ile tedavi edilen hastalarda günde üç kez 20 mg önerilen dozda tedavinin genel olarak kesilme sıklığı düşük (% 2.9) ve plaseboyla benzer (% 2.9) olmuştur. Pivotal çalışmayı tamamlayan 259 hasta, uzun süreli uzatma çalışmasına katılmıştır. Günde 3 kez 80 mg'a kadar dozlar çalışıldı ve 3 yıl sonunda tedavideki 183 hastanın % 87'si günde 3 kez sildenafıl 80 mg alıyordu.
Pulmoner arteriyel hipertansiyonda intravenöz epoprostenole yardımcı olarak kullanılan sildenafılin plasebo kontrollü pivotal çalışmasında, toplam 134 hasta sildenafıl (günde üç kez 20 mg ile başlayıp, 40 mg'a ve sonra 80 mg'a kadar sabit titrasyon) ve epoprostenol ile, 131 hasta plasebo ve epoprostenol ile tedavi edilmiştir. Tedavi süresi 16 hafta idi. Sildenafıl/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda advers etkilere bağlı olarak tedavinin genel olarak kesilme sıklığı % 5.2 oranında, plasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda % 10.7 olmuştur. 242 hasta başlangıç çalışmasını tamamlayıp uzun süreli uzatma çalışmasına katılmıştır. Günde 3 kez 80 mg'a kadar dozlar çalışıldı ve 3 yıl sonunda tedavideki 133 hastanın % 68'i günde 3 kez sildenafıl 80 mg kullanıyordu. Son zamanlarda rapor edilen advers ilaç reaksiyonlan, plasebo/epoprostenol grubunda daha sık gözlenmiş olup, gözlerde kızanklık, bulanık görme, burun tıkanıklığı, gece terlemesi, sırt ağnsı ve ağız kuruluğudur. Sildenafıl/epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda bas ağnsı, yüz kızarması, ekstremite ağnsı ve ödem gibi bilinen advers etkiler plasebo/epoprostenol ile tedavi edilen hastalara oranla daha fazla sıklıkta bildirilmiştir.
İki plasebo kontrollü çalışmada advers etkiler genellikle hafif - orta şiddette olmuştur. Plaseboya kıyasla sildenafılde en yaygın (>%10) görülen yan etkiler baş ağnsı, yüz kızarması, dispepsi, diyare ve ekstremite ağnsıdır.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisini değerlendiren sildenafılin pivotal çalışmasında ya da sildenafılin kombine kullanıldığı her iki plasebo kontrollü çalışmada sildenafıl kullanan (günde üç kez 20, 40 ya da 80 mg) hastaların >%3'ünde görülen ve sildenafıl kullanımında daha sık (fark>%l) karşılaşılan advers reaksiyonlar, Tablo l'de gösterilmiştir.

MedDRA Sistemi Organ	Placebo	Sildenafıl
Sınıfı/ Advers reaksiyon	N=201	(tamamı)
	%	N=341 % 3.4
Enfeksiyon ve enfestasyoniar
İnfluenza	2.5	3.8
Psikiyatrik bozukluklar
Uykusuzluk	2.5	5
Sinir sistemi bozuklukları
Baş ağnsı	35.3	50.1
Göz bozuklukları
Görme bozukluğu (başka bir	0	2.3
sebebe bağlı olduğu	3	4.4
gösterilmedikçe)
Bulanık görme
Vasköler bozukluklar
Yüzde kızarma	10	14.7
Solunum, göğüs bozuklukları
ve mediastinal bozukluklar		7.6
Öksürük	8	7.6
Burun kanaması	4	4.7
Burun tıkanması	2.5
Gastrointestinal bozukluklar
Dispepsi	4
Diyare	13.9
Kas-iskelet sistemi ve bağ
dokusu bozuklukları	6	12.9
Ekstremite ağnsı	3	7.6
Miyalji	6	8.8
Sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine
ilişkin hastalıkları	4	5
Yüksek ateş

istenmeyen etkiler sistem organ smıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından ilerleyen sayfalarda listelenmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Sellülit, influenza, sinüzit (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Anemi (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Sıvı retansiyonu

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Uykusuzluk, anksiyete

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağnsı
Yaygın: Migren (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe), tremor, parestezi, yanma hissi (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe), hipoestezi

Göz bozuklukları

Yaygın: Retinal hemoraji, görme bozukluğu (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe),
bulanık görme, fotofobi, kromatopsi, siyanopsi, göz iritasyonu, gözde kızanklık
Yaygın olmayan: Görme keskinliğinde azalma, diplopi, gözde anormal hassasiyet

kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın: Vertigo
Bilinmeyen: Ani sağırlık

Vasküler bozukluklar

Çok yaygın: Yüzde kızarma

Solunum, göğüs kafesi bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Bronşit (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe), burun kanaması, rinit (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe),öksürük, burun tıkanması

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Diyare, dispepsi
Yaygın: Gastrit (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe), gastroenterit (başka bir sebebe bağlı olduğu gösterilmedikçe), gastroözofajiyel reflü, hemoroid, kann gerginliği, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Saç dökülmesi, eritem, gece terlemeleri Bilinmeyen: Döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok yaygm: Kol ve bacaklarda ağrı Yaygın: Miyalji, sırt ağrısı

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Jinekomasti Bilinmeyen; Priapizm, uzamış ereksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Yüksek ateş Pazarlama Sonrası Deneyim
Pazarlama sonrası gözetimde, erkeklerde erektil disfonksiyon tedavisinde sildenafıl alan hastalarda sıklığı “bilinmiyor” olarak gruplanan advers olaylar/reaksiyonlar şunlardır:

Göz bozuklukları:

Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati, retinal vasküler tıkanıklık, görme alanı kusuru.

Kulak ve iç kulak bozuklukları:

Ani sağırlık*

Deri ve deri altı doku bozuklukları:Üreme sistemi bozuklukları:

Priapizm, uzun süreli ereksiyon
* Sildenafıli de içeren PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile pazarlama sonrası deneyimde ve klinik araştırma vakalarında küçük bir grup hastada işitmede ani azalma veya kayıp olduğu bildirilmişir.
Pazarlama sonrasında, sildenafılin erektil disfonksiyonda kullanımı ile geçici ilişkili olarak miyokard enfarktüsü de dahil, kararsız anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler kanama, geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon gibi ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların hepsinde olmamakla birlikte, büyük kısmında önceden kardiyovasküler risk faktörleri mevcut bulunmaktadır. Olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya cinsel aktiviteden kısa süre sonra meydana geldiği, az bir kısmının ise sildenafıl kullanımından kısa bir süre sonra, cinsel aktivite olmaksızın ortaya çıktığı bildirilmiştir. Diğerlerinin sildenafıl kullanımı ve cinsel aktiviteden sonraki saatlerde/günlerde olduğu rapor edilmiştir. Bu olayların doğrudan sildenafıl, cinsel aktivite, hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörierin kombinasyonu ya da diğer faktörier ile ilgili olup olmadığına karar vermek olası değildir.
Sildenafıl dahil bütün PDE5 inhibitörlerinin kullanımında, pazarlama sonrasında görme azalmasının ya da görme kaybının bir nedeni olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) ender olarak bildirilmiştir. Hastaların çoğu düşük cup/disk oranı (kalabalık disk), 50 yaş üzerinde olmak, diyabet, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, hiperlipidemi ve sigara kullanımı gibi risk faktörlerine sahiptir. PDE5 inhibitörleri kullanımı ile NAION arasında hiçbir nedensellik ilişkisi kurulmamıştır. Hekimler, daha önce NAION yaşamış hastalarla NAION riskinin artısını tartışmalıdırlar. Hastalara, ani görme kaybı durumunda hemen tıbbi yardım alması önerilmelidir.
Sildenafılin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastalann çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafıl kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz gönüllü çalışmalannda, 800 mg'a kadar dozların neden olduğu advers reaksiyonlar daha düşük dozlarda görülene benzer olmuş ancak sıklık oranı ve şiddeti artmıştır. 200 mg tek dozda advers reaksiyonlann (baş ağnsı, yüzde kızarma, baş dönmesi, dispepsi, burun tıkanıklığı, görme bozukluğu) sıklık oranı artmıştır.
Doz aşımı durumunda, Standard destekleyici tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Sildenafıl plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için, renal diyalizin sildenafıl klerensini hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC kodu: G04BE03
Sildenafıl pulmoner arteriyel hipertansiyonun oral tedavisinde kullanılır.
Sildenafıl, dokuda siklik guanozin monofosfat (cGMP) yıkımından sorumlu cGMP-spesifık fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin güçlü ve selektif inhibitörüdür. Bu enzim penisteki korpus kavemozumunun yanı sıra pulmoner damar yatağında da bulmaktadır. Böylelikle sildenafıl vasküler düz kas hücrelerindeki cGMP'yi arttırarak, damar çeperinde gevşemeye neden olur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafıl kullanımı pulmoner vasküler yatakta ve daha az oranda sistemik dolaşımda vazodilatasyona yol açabilir.
Yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafılin PDE5 için seçici olduğunu göstermiştir. Sildenafılin PDE5 üzerindeki etkisi diğer bilinen tüm fosfodiesterazlara olan etkisinden daha fazladır. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö'ya oranla 10 kez selektiftir. PDEl'e karşı 80 kez ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9,10 ve 11'e karsı 700 kez daha selektiftir. Özellikle, PDES'e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan cAMP-spesifık fosfodiesteraz izoformu olan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir.
Sistemik hipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafıl ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, sistolik ve diyastolik kan basıncında başlangıç değerinden ortalama değişim sırasıyla 9.4 mmHg ve 9.1 mmHg düşüş olmuştur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda günde üç kez 80 mg sildenafıl ile gerçekleştirilen kronik tedavi sonrasında, kan basıncında daha az azalma gözlenmiştir (hem sistolik hem diastolik kan basıncında 2 mmHg'lik azalma). Önerilen günde üç kez 20 mg dozunda sistolik ve diyastolik basınçta azalma görülmemiştir.
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar sildenafılin tek oral dozlannm, EKG üzerinde klinik etkisi olmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalara günde üç kez 80 mg sildenafıl ile gerçekleştirilen kronik dozlama sonrasında, EKG üzerinde klinik etkileri bildirilmemiştir. Sildenafılin tek oral 100 mg dozunun hemodinamik etkisi hakkında ciddi koroner arter hastalığı olan (en az bir koroner arterin >%70 daralması) 14 hastada yapılan bir çalışmada, ortalama dinlenme sistolik ve diyastolik kan basıncı, başlangıç değerine göre sırasıyla %7 ve %6 oranlarında azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır. Yapılan bu çalışmada sildenafılin kardiyak debi üzerine etkisi olmadığı ve daralmış koroner arterlerde kan akımını azaltmadığı görülmüştür.
Sildenafılin 100 mg dozunu takip eden 1. saatte Famsworth-Munsell 100 renk testi ile bazı deneklerde renk ayırımında (mavi/yeşil) hafif ve geçici değişiklikler tespit edilmiş, dozu takiben 2. saatte etkiye rastlanmamıştır. Renk ayırımındaki değişikliğin PDE6 inhibisyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. PDE6, retinadaki fototransdüksiyon kaskadma katılan bir enzimdir. Sildenafıl görme keskinliği ya da kontrast duyarlılığı, elektroretinogram, intraoküler basınç, pupillometri üzerinde etkiye sahip değildir.
Belgelenmiş erken yaşa-bağlı maküler dejenerasyonu olan hastalarda küçük ölçekli (n=9), plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafıl (tek doz, 100 mg) yapılan görme testlerinde (görme keskinliği, Amsler grid testi, trafik ışığı ile simule edilmiş renk ayrımı, Humphrey perimetresi ve fotostres) anlamlı bir değişikliğe sebep olmamıştır.

Pulmoner arterivel hipertansivonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililik

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, primer pulmoner arteriyel hipertansiyonla (PAH), bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve konjenital kalp lezyonlarmm ameliyatla düzeltilmesini takiben oluşmuş PAH'lı 278 hastada yapılmıştır. Hastalar şu dört tedavi grubundan birine rastgele dahil edilmiştir: plasebo, günde üç kez sildenafıl 20 mg, sildenafıl 40 mg ya da sildenafıl 80 mg. 278 hastadan 277'si en az bir doz çalışma ilacı almıştır. Çalışma popülasyonu 68'i (%25) erkek ve 209'u (%75) kadın ortalama yas 49 (aralık: 18-81) idi ve başlangıçta 100 metre ile 450 metre (ort: 344 metre) arasında 6 dakikalık yürüyüş testi uygulanmıştır. Dahil edilen 175 hastaya (%63) primer pulmoner hipertansiyon, 84'üne (%30) bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH ve 18 (%7) hastaya konjenital kalp lezyonlanmn ameliyatla düzeltilmesini takiben oluşmuş PAH teşhisi konmuştur. Çoğu hasta başlangıçta DSÖ fonksiyonel smıf II (107/277,%39) veya III (160/277, %58) olarak; birkaç hasta sımf I (1/277, %0.4) veya IV (9/277, % 3) olarak tanımlanmıştı. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 veya sol ventrikül kasılma fraksiyonu <0.2 olan hastalar dahil edilmemiştir. Antikoagülan, digoksin, kalsiyum kanal blokörü, diüretik ya da oksijen kombinasyonlarını da içerebilen tedaviye ek olarak hastalara sildenafıl ya da plasebo verilmiştir. Prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına veya arginin takviyesine izin verilmemiştir. Daha önce bosentan tedavisinde başanlı olmayan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.
Primer etkinlik son noktası 12. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. Sildenafılin tüm dozlarında 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. Plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sildenafıl 20 mg, 40 mg ve 80 mg için sırasıyla 45 metre (p<0.0001), 46 metre (p<0.0001) ve 50 metre (p<0.0001) olmuştur. Sildenafıl dozlan arasında etkinlik açısından belirgin fark olmamıştır.
DSÖ fonksiyonel sınıf gruplan açısından analiz edildiğinde, 20 mg doz grubunda 6 dakikalık yürüme mesafesinde istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir. DSÖ fonksiyonel sınıf

irde

ve IlI'te plasebo etkisi düzeltilmiş yürüme mesafesindeki artış sırasıyla 49 metre (p=0.0007) ve 45 metre (p=0.0031) olmuştur.
Dört haftalık tedavinin ardından yürüme mesafesinde farkedilebilir iyileşme olmuştur ve 8 ve 12. haftalarda bu etkinin korunduğu görülmüştür. Başlangıç yürüme mesafesi, etyoloji (primer ve bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon), DSÖ fonksiyonel sınıf, cinsiyet, ırk, bölge, ortalama pulmoner arteriyel basınç ve pulmoner vasküler dirence göre oluşturulan alt gruplarda sonuçlar genelde tutarlıydı.
Plasebo ile karsılaştınidığında tüm sildenafıl dozlan ortalama pulmoner arter basmcmda (mPAP) istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlamıştır. Plasebo etkisi düzeltilmiş tedavi günde 3 kez sildenafıl 20 mg için - 2.7 mmHg (p=0.04) olmuştur. Sildenafıl 20 mg ile test edilen diğer dozlar arasında etkililik açısından bir fark gözlenmemiştir. Günde 3 kez sildenafıl 20 mg için pulmoner vasküler dirençteki başlangıca göre ortalama değişiklik -122 din.saniye/cm^ olmuştur. Sildenafıl 20 mg için 12 haftada pulmoner vasküler dirençteki azalma yüzdesi (%11.2), sistemik vasküler dirençteki azalma yüzdesinden oran olarak fazladır. Sildenafılin mortalite üzerine etkisi bilinmemektedir.

Uzun Süreli Sağkalım Verisi

Pivotal çalışmada yaralan hastalar uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına girmeye uygun bulundu. Pivotal çalışmada toplam 207 hasta sildenafıl ile tedavi edildi ve hastaların uzun süreli sağkalım durumları minimum 3 yıl boyunca değerlendirildi. Bu toplulukta; 1, 2 ve 3 yıllık sağkalımlar için Kaplan-Meier tahminleri sırası ile %96, %91 ve % 82 idi. 1., 2. ve 3. yıllarda sağkalımlar başlangıçta DSÖ fonksiyonel sınıf II hastalannda sırasıyla %99, %91 ve %84; DSÖ fonksiyonel sınıf III hastalarında sırasıyla %94, %90 ve %81 idi.

Pulmoner Arterivel Hipertansivonlu (PAH) erişkin hastalardaki etkililik (epoprostenol ilebirlikte kullanıldığında)

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, intravenöz epoprostenol ile stabilize edilmiş PAH'lı 267 hastada yapılmıştır. PAH hastaları primer pulmoner hipertansiyon (212/267, %79) ve bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (55/267) hastalanndan oluşmaktadır. Çoğu hasta başlangıçta DSÖ fonksiyonel sınıf II (68/267, %26) veya III (175/267, %66); daha az sayıda hasta ise sınıf I (3/267, %1) veya IV (16/267, %6)'de; birkaç hastanın (5/267, %2) ise DSÖ fonksiyonel sımfı bilinmiyordu. Hastalar intravenöz epoprostenol ile kombine kullanımdayken rastgele plasebo veya sildenafıl (günde üç kez, 20 mg'dan başlayıp 40 mg ve sonra 80 mg ile sabit titrasyon) grubuna alınmıştır.
Primer etkinlik son noktası 16. haftada 6 dakikalık yürüme mesafesinde başlangıca oranla değişim idi. 6 dakikalık yürüme mesafesinde plaseboya kıyasla sildenafılin istatistiksel olarak anlamlı faydası olmuştur. 16. haftada başlangıca kıyasla ortalama değişim sildenafıl grubu için 30.1 m, plasebo grubu için 4.1 m'dir. Plasebo etkisi düzeltilmiş fark 26.0 m (% 95 güven aralığı: 10.8, 41.2) (p=0.0009). Başlangıç yürüme mesafeleri 1 325 metre olan hastalar için, tedavi etkisi sildenafıl lehine 38.4 metre başlangıç yürüme mesafesi <325 metre olan hastalar için tedavi etkisi plasebo lehine 2.3 metre olmuştur. Primer PAH'u olan hastalar için, tedavi etkisi 31.1 olurken; bağ dokusu hastalıkları ile ilişkili PAH hastalannda 7.7 olmuştur. Bu
randomizasyon alt gruplarının sonuçlan arasındaki fark, ömeklem büyüklüğü nedeniyle şans eseri yükselmiş olabilir.
Sildenafıldeki hastalarda ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) plasebodakilere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı azalma sağlanmıştır. Plasebo etkisi düzeltilmiş ortalama tedavi etkisi - 3.9 mmHg olarak sildenafıl lehine (% 95 güven aralığı: -5.7, - 2.1) (p=0.00003) gözlenmiştir.

Klinik Kötüleşmede Gecikme

Sildenafıl ile tedavi plasebo ile karsılaştınldığında. Kaplan Meier (K-M) tahminleri plasebo hastalarının bir olay yaşamasının 3 kat daha muhtemel olduğunu gösterir şekilde, PAH'ın klinik kötüleşmesine kadar olan zamanı geciktirmiştir (p=0.0074) (Bkz. Tablo 2). Klinik kötüleşmeye kadar olan zaman, randomizasyondan bir klinik kötüleşme olayının (ölüm, karaciğer nakli, bosentan tedavisine başlanması, veya epoprostenol tedavisinde bir değişiklik gerektiren klinik gerileme) ilk oluşumuna kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Sildenafıl grubundaki 8 hastaya kıyasla (%6.0) plasebo grubunda 23 hasta (%17.6) klinik kötüleşme göstermiştir.

Tablo 2: Klinik Kötüleşme
	Plasebo (N= 131)	Sildenafll(N= 134)
Klinik Kötüleşme Olayı gözlenen hasta sayısı n %	23(17.6)	8 (6.0)
Kötüleşen Oranı (K-M tahminleri) %95 Güven Aralıkları	0.187 (0.12-0.26)	0.062 (0.02-0.10)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sildenafıl hızla emilir. Açlık durumunda maksimum plazma konsantrasyonları oral alımı takiben 30-120 dakika sonra gözlenir (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanımı %41'dir (aralık: %25-63). Sildenafıl 20-40 mg arasındaki dozlarda günde üç kez kullanıldığında, EAA ve Cmaks değerleri, dozla orantılı olarak artar. Ancak günde üç kez 80 mg kullanıldığında, sildenafıl plazma seviyesinde gözlenen artış dozla orantılı artıştan daha fazladır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalannda, sildenafılin oral biyoyararlanımı günde üç kez 80 mg kullanıldıktan sonra ortalama düşük dozlara göre %43 (% 90 güven aralığı : %27-%60) daha yüksektir.
Sildenafıl yemeklerle birlikte alındığında absorpsiyon hızı, Tmaks'da ortalama 60 dakikalık bir gecikme ve Cmax'da ise ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon miktarı anlamlı olarak etkilenmemiştir (EAA'da %11 düşme).

Dağılım:

Sildenafılin kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi (Vss) 105 L'dir ve bu dokulara dağılımı gösterir. Günde üç kez 20 mg'lık oral dozların ardından, kararlı durumdaki sildenafılin ortalama maksimum total plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 ng/mL'dir. Hem sildenafıl hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Bivotransformasvon:

Sildenafılin klerensinden sorumlu başlıca hepatik mikrozomal enzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9'dur (yan yol). Dolaşımdaki majör metabolit, sildenafılin N-demetilasyonundan kaynaklanır. Bu metabolit sildenafılin fosfodiesteraz seçiciliğine benzer bir seçiciliğe sahiptir ve PDES'e gösterdiği

in vitro

etki gücü, sildenafılin gösterdiğinin yaklaşık % 50'si kadardır. Sağlıklı gönüllülerde, bu metabolitin plazma konsantrasyonlan sildenafıl için görülenin % 40'1 kadardır. N-desmetil metaboliti daha sonra yaklaşık 4 saatlik bir terminal yanlanma ömrü ile metabolize olur. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda, UK- 103,320'nin sildenafıle oranı daha yüksektir. N-desmetil metabolitin plazma konsantrasyonları, günde üç kez 20 mg sildenafıl dozundan sonrakinin %72'si kadardır (%36 sildenafılin farmakolojik etkilerine kontribüsyon transferi). Etkinliğe sonraki etkisi bilinmemektedir.

Eliminasvon:

Sildenafılin total vücut klerensi 41 L/saattir ve buna bağlı olarak terminal faz yarılanma ömrü 3-5 saattir. Oral ya da intravenöz uygulamadan sonra, sildenafil büyük oranda dışkıyla (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha düşük ölçüde de idrarla (uygulanan oral dozun yaklaşık %13'ü) metabolit olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sildenafılin günde üç kez oral uygulanması ile, 20-40 mg doz aralığında EAA ve Cmaks dozla orantısal olarak artmıştır. Günde üç kez 80 mg'lık oral dozları takiben, plazma sildenafıl değerlerinde doz orantısallıktan daha fazla bir artış gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasvon:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (> 65 yaş) sildenafıl klerensindeki azalmaya bağlı olarak, plazma sildenafıl ve N-desmetil metabolitinin konsantrasyonları, daha genç gönüllülerdeki (18-45 yas) konsantrasyondan yaklaşık %90 oranında daha yüksek bulunmuştur. Plazma proteinlerine bağlanma yaşa bağlı farklılık gösterdiğinden, sildenafılin serbest plazma konsantrasyonundaki artış yaklaşık %40 kadardır.

Böbrek yetmezi i Si:

Hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu bulunan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 mL/dak) 50 mg'lık tek oral dozun ardından sildenafılin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi <30 mL/dak) sildenafıl klerensinin azalması, böbrek yetmezliği olmayan aynı yastaki gönüllülerle karşılaştırıldığında EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %100 ve % 88 artışa yol açmıştır. N-desmetil metabolitinin EAA ve Cmaks değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan bireylerde böbrek fonksiyonu normal olan bireylere kıyasla sırasıyla %200 ve %79 oranında belirgin olarak artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta şiddette hepatik sirozu bulunan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B) sildenafıl klerensinin azalmasına bağlı olarak, karaciğer bozukluğu olmayan aynı yastaki gönüllülerle karsılaştınidığında, EAA (%85) ve Cmaks (%47) değerieri artmıştır. N-desmetil metabolitinin EAA ve Cmaks değerleri, hepatik sirozu olan bireylerde karaciğer fonksiyonu normal olan bireylere kıyasla sırasıyla %154 ve %87 oranında belirgin olarak artmıştır. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) bulunan hastalarda sildenafılin farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır.

Popülasvon farmakokinetiSi analizi

:
Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda araştırılan günde üç kez 20 mg-80 mg doz aralığında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlan sağlıklı gönüllülere kıyasla %20 - %50 daha fazla olmuştur. Cmin değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla iki misli olmuştur. Her iki bulgu, pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda sildenafılin sağlıklı gönüllülere kıyasla daha düşük klerens ve/veya daha yüksek oral biyoyararlanımı olduğunu öne sürmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ile ilişkili konvansiyonel çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli, fertilite, embroyonal/fetal gelişim ve reprodüktif toksisite konusunda gerçekleştirilen pre-klinik çalışmalarda, insanlar için tehlikeli özel bir durum görülmemiştir.
Pre- ve postnatal dönemde 60 mg/kg sildenafıl ile tedavi edilen sıçan yavrularında, günde üç kez 20 mg ile insanda beklenenin yaklaşık 50 katı maruziyet durumunda, doğan yavru sayısında azalma, birinci günde düşük yavru ağırlığı, 4 gün sağkalımda düşüş gözlenmiştir.
Bu etkiler, klinik kullanım ile görülmesi pek muhtemel olmayan, insan maruziyetinin maksimumunu yeterince geçecek kadar değerlendirilen maruziyetlerde gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz Sodyum
Kalsiyum hidrojen fosfat
Avisel pH 102
Magnezyum stearat
Opadry II OY-L-20906 Blue içeriği*
*İçeriği:
Laktoz monohidrat Hipromelloz Titanyum dioksit (El 71)
Makrogol
FD&C Mavi #2/İndigo karmin aluminum lak (El32)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altmdaki oda sıcaklığmda saklanmalıdır.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

90 film kaplı tablet içeren PVC/PVDC/Aluminyum folyo blister ambalajda, karton kutuda ve hasta kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Salutis İlaç San. Tic. Ltd. Şti General Ali Rıza Gürcan Cad.
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm 2/12 Zeytinbumu /İSTANBUL Telefon: O 212 481 83 05 Faks: O 212 481 83 05 e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

246/7

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ