65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.izlenebilirlik

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

TNF-bloke edici ajan alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Hastalar AMGEVİTA® tedavisinden önce,tedavisi sırasında ve tedavisinden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar sürebildiğinden, izlemeye budönem boyunca da devam edilmelidir.

AMGEVİTA® tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruz kalanhastalarda veya tüberküloz ya da endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veyablastomikoz) riski yüksek bölgelere seyahat etmiş olan hastalarda AMGEVİTA® tedavisibaşlatılmadan önce tedavinin risk ve yararları değerlendirilmelidir (bkz. Diğer fırsatçıenfeksiyonlar).

AMGEVİTA® tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veyasepsis geliştiğinde AMGEVİTA® uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınanadek uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon öyküsüolan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosüpresifilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlar AMGEVİTA® kullanımıkonusunda dikkatli olmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

Adalimumab kullanan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, parazitik, viral ya da listeriyozis, lejyonellozis ve pnömosistis gibi diğer fırsatçı enfeksiyonlara bağlı olarak sepsisi deiçeren ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda görülen diğer ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi yer almaktadır. Enfeksiyonlarla bağlantılı olarak hastaneye yatışa sebep olabilen yada fatal sonuçlar bildirilmiştir.

Tüberküloz

Adalimumab almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimler pulmoner ve ekstrapulmoner(dissemine) tüberküloz durumlarını içermektedir.

AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberkülozhikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veya halensürmekte olan immünosüpresif tedaviler dahil ayrıntılı bir tıbbi değerlendirme içermelidir. Bütünhastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi ve akciğer röntgeni gibi) yapılmalıdır (yerelöneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veya immünkompromizehastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının alınma riski hatırlatılmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa AMGEVİTA^® tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıda belirtilen tüm durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

Latent tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

Latent tüberküloz teşhis edildiğinde AMGEVİTA® başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda anti-tüberküloz profilaksisi başlanmalıdır.

Tüberküloz için test sonucu negatif olan, ancak tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli ve anlamlı riski bulunan hastalarda ve önceden geçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olupyeterli tedavi aldığından emineolunamayeafchaatalarda£AMGEVİTA®'ya başlanmadan önce anti-tüberküloz profilaksisi düşünülmelidir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına rağmen tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Daha önce başarılı bir şekilde aktif tüberküloz tedavisigörmüş olan bazı hastalarda, adalimumab ile yapılan tedavi sırasında yeniden tüberkülozgelişmiştir.

Hastalar AMGEVİTA® ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn., inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşük dereceliateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

Adalimumab uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan alan hastalarda her zaman teşhisedilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal sonuçlara neden olmuştur.

Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltratlar gibi bulgu ve semptomlar ya da eş zamanlı şok ile birlikte veya şok olmaksızın diğer ciddi bir sistemik hastalıkgelişen hastalarda invazif bir fungal enfeksiyon varlığından şüphelenilmeli ve AMGEVİTA®uygulaması derhal durdurulmalıdır. Bu hastalarda, teşhis ve ampirik antifungal tedaviuygulaması, invazif fungal enfeksiyonlu hastaların tedavisinde uzman bir doktora danışılarakgerçekleştirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Adalimumab dahil, TNF bloke edici ajan kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgular fatalsonuçlanmıştır. AMGEVİTA® tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısındantest edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu için testleri pozitif bulunan hastalar için hepatit Btedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

AMGEVİTA^® tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF bloke edici ajan tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterli veribulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda AMGEVİTA® tedavisi durdurulmalı veuygun bir destek tedavisi ile birlikte etkili antiviral tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar, nadir olgularda multipl skleroz ve optik nörit gibi santral sinir sistemi demiyelinizan hastalıklar ve Guillain-Barre sendromu dahil periferikdemiyelinizan hastalıkların ortaya çıkması veya bu hastalıkların klinik semptomlarınınalevlenmesi ve/veya radyografik bulguların ortaya çıkması ile ilişkili bulunmuştur. HastalarınaAMGEVİTA^® tedavisi uygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamandabaşlamış santral veya periferik sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalardaAMGEVİTA^® kullanma kararını dikkatle gözden geçirmelidir, bu bozukluklardan herhangi biriBelge DqğrtayaK'çtktfğf 56takdi¥aeıAMGEVİTA®'ffiın kesilftesFadüşünü-lmgli'ai'r.- t^Orta°üveitHfek-m3erkezi

demiyelinizan bozukluklar arasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Enfeksiyöz olmayan orta üveit hastalarında önceden mevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizan bozukluklarındeğerlendirilmesine yönelik olarak AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce ve tedavisırasında düzenli şekilde nörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Klinik çalışmalar sırasında adalimumab ile ilişkili ciddi alerjik reaksiyonlar seyrek olarak bildirilmiştir. Adalimumab ile ilişkili ciddi olmayan alerjik reaksiyonların sıklığı klinikçalışmalar esnasında 'yaygın olmayan' kategorisindedir. Adalimumab uygulamasından sonra,anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da başkabir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse AMGEVİTA® uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

Kuru doğal kauçuk

Kullanıma hazır kalem iğnesinin koruyucu kapağı kuru doğal kauçuktan (bir lateks türevi) yapılmıştır ve bu da alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

İmmünosüpresyon

Adalimumab ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobulin düzeylerinin baskılanması veya efektör T-, B-,NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğuna ilişkinkanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar

TNF bloke edici ajanlarla yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajan verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusugözlemlenmiştir. Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, TNFbloke edici ajanlarla tedavi edilen hastalarda lösemi olguları bildirilmiştir. Uzun bir geçmişesahip, yüksek derecede aktif, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka plandalenfoma ve lösemi riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır. Mevcutbilgiler ile, bir TNF bloke edici ajan ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma, lösemi ya dadiğer malignitelerin gelişme riski göz ardı edilemez.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcı < 18 yaş) çocuklar, adolesanlar ve genç erişkinler (22 yaşına kadar olanlar) arasında,bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısı lenfomaolmuştur. Diğer vakalar, genellikle immünosüpresyon ile bağlantılı nadir maligniteler de dahilolmak üzere, çeşitli diğer maligniteler olmuştur. TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilençocuklar ve adolesanlarda malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma teşhis edümişfeir.iNadirkgö£ülfinı teunTahü^reli lenfoma türü, çok agresif bir seyreBelge

Dtgo

Tkkhicrelik-lenfoma

vakalarının bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için adalimumab ile eş zamanlı azatiyoprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. Azatiyoprin veya 6-merkaptopürin ile AMGEVİTA® kombinasyonunun neden olabileceği potansiyel risk dikkatlicedeğerlendirilmelidir. AMGEVİTA® ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfomagelişmesi riski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8).

AMGEVİTA® kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da adalimumab kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda AMGEVİTA® tedavisinedevam kararı daha dikkatli bir şekilde gözden geçirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresan tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olanpsöriyazis hastaları, melanoma-dışı cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkelhücreli karsinoma da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Bir başka TNF bloke edici ajan olan infliksimab kullanımını değerlendiren tespit amaçlı bir klinik çalışmada, orta ila şiddetli derecede kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olanhastalar, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubundaçoğunlukla akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere daha fazla maligniteler bildirilmiştir. Bütünhastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle, KOAH hastalarında ve yoğun sigaraiçilmesine bağlı malignite riski artmış olan hastalarda herhangi bir TNF bloke edici ajankullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut veriler ile, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Artmış displazi veya kolon karsinoma riski olan (örn.,uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjit hastaları) veya önceden displazi ya dakolon karsinoma geçmişi olan tüm ülseratif kolit hastalarında, tedaviden önce ve hastalıksüresince düzenli aralıklarla displaziye yönelik tarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerelönerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecek kolonoskopi ve biyopsileri kapsamalıdır.

TNF bloke edici ajanın kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Hematolojik reaksiyonlar

TNF bloke edici ajanlar ile aplastik anemi dahil pansitopeni olguları seyrek olarak bildirilmiştir. Adalimumab ile tıbbi açıdan önemli sitopeni de (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmaküzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, AMGEVİTA^®kullanmakta iken kan diskrazilerini belirten bulgu ve semptomların (örn. inatçı ateş, morarma,kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Varlığıdoğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, AMGEVİTA^® tedavisine

son verilmesi değerlendirilmelidir. elektronik imza ile imzalanmıştır.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı benzerantikor yanıtları gözlemlenmiştir. Adalimumab almakta olan hastalarda enfeksiyonun canlı aşılaryoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, AMGEVİTA® tedavisine başlamadan önce güncel immünizasyon kılavuzlarına uygun olarak tüm bağışıklık aşılarını tamamlamaları önerilir.

AMGEVİTA® tedavisi almakta olan hastalara, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşılar uygulanabilir. Anne karnında adalimumaba maruz kalan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmemektedir.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF bloke edici ajan ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlemlenmiştir. Adalimumabtedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular bildirilmiştir.AMGEVİTA®, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.AMGEVİTA®, orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda AMGEVİTA®tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

AMGEVİTA® ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli AMGEVİTA® tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğerbir hastada AMGEVİTA® tedavisinden sonra lupus benzeri sendromunu düşündüren semptomlargelişirse ve hastanın çift-sarmallı DNA'ya karşı antikor testleri pozitif ise, AMGEVİTA®tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.8).

TNF bloke edici ajan ve biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların (DMARD) birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF bloke edici ajan olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek bir yararsağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen advers olayların doğasıgereği, benzer toksisiteler anakinra ile diğer TNF bloke edici ajanların kombinasyonunda daortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.5).

Adalimumabın biyolojik hastalık modifiye edici diğer anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF bloke edici ajanlar ile eşzamanlı kullanımı, ciddi enfeksiyonlar vediğer potansiyel farmakolojik etkileşimlerin dahil olduğu olası enfeksiyon riski artışı nedeniyle

Belge DtöHferilmeteeefefflr (bkz.iöâlüffl^.5)3kOQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysCerrahi

Adalimumab tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarılanma-ömrünün uzun oluşu dikkatealınmalıdır. AMGEVİTA® tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta, enfeksiyonlaraçısından yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. Adalimumab almakta ikenartroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce bağırsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığına işaret edebilir. Mevcut veriler, adalimumabın striktürlere neden olmadığını veyakötüleştirmediğini göstermektedir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her 0,8 mL'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında“sodyum” içermediği kabul edilebilir.

Geriyatrik popülasyon

Adalimumab ile tedavi edilen 65 yaş üzerindeki vakalarda (%3,7) ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş ve altındaki vakalara (%1,5) göre daha yüksektir. Bazı vakalar ölüm ilesonuçlanmıştır. Enfeksiyon riski daha yüksek olduğu için yaşlılar tedavi edilirken özellikle dikkatedilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Adalimumab ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır. Aşılamalar bölümüne bakınız.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Adalimumab monoterapi olarak ve metotreksat ile eşzamanlı olarak romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. Adalimumabın metotreksatile birlikte verildiği durumlarda monoterapi şeklinde kullanıma kıyasla antikor oluşumu dahadüşüktür. Adalimumabın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikor oluşumunda artış, ayrıcaadalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son AMGEVİTA® enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle devametmeleri önerilmektedir.

Gebelik dönemi

1500'den fazlası ilk trimesterde olmak üzere adalimumab maruziyeti olan, canlı doğumla sonuçlanan ve çıktıları bilinen, geniş sayıdaki (yaklaşık 2100) gebelikten prospektif olaraktoplanmış veriler, adalimumabın yenidoğanlarda malformasyon oranlarını arttırdığına işaretetmemektedir.

Bir prospektif kohort çalışmasında, en az ilk trimester sırasında adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) veya Crohn hastalığı (CH) olan 257 kadın ve adalimumab ile tedaviedilmemiş RA veya CH olan 120 kadın kayıt altına alınmıştır. Çalışmanın primer sonlanımnoktası, majör doğum kusurlarının doğum prevalansıdır. Majör doğum kusuru olan en az bir canlıdoğum ile sonuçlanan gebelik oranı adalimumab ile tedavi edilen RA hastası kadınlarda 6/69(%8,7) iken tedavi edilmeyenlerde 5/74 (%6,8) (düzeltilmemiş risk oranı 1,31, % 95 GA 0,38 -4,52), adalimumab ile tedavi edilen CH tanılı kadınlarda 16/152 (%10,5) iken tedaviedilmeyenlerde 3/32 (%9,4) (düzeltilmemiş risk oranı 1,14, %95 GA 0,31 - 4,16) olarakbulunmuştur. RA ve CH için kombine (temel farklılıklara göre hesaplanan) düzeltilmiş risk oranı1,10'dur (%95 GA 0,45 - 2,73). İkincil sonlanım noktaları olan kendiliğinden düşük, minördoğum kusurları, erken doğum, doğum ölçüleri ve ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar içinadalimumab ile tedavi edilen ve tedavi almamış kadınlar arasında belirgin farklılıklarbulunmamakla birlikte ölü doğum veya malignite vakası bildirilmemiştir. Çalışma küçük örnekboyutlarını ve randomize olmayan çalışma dizaynını içeren metodolojik limitlere sahip olduğuiçin verilerin yorumlanması değişiklik gösterebilir.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnatal toksisiteüzerindeki etkisine ilişkin kiimik^öpcefli everÂbu^mamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

TNF-alfa'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Adalimumab gebelik sırasında sadece ihtiyaç duyulduğu takdirdekullanılmalıdır.

Bununla birlikte, adalimumab gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Anne karnındaadalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan son adalimumabenjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulaması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Yayımlanan literatürden elde edilen kısıtlı bilgiye göre; insan sütünde anne serum seviyesinin %0,1 ila %1 konsantrasyonlarındaki adalimumab varlığı, adalimumabın anne sütüne çok düşükkonsantrasyonlarda geçtiğini göstermektedir. Oral yolla verilip sindirilen immünoglobülin Gproteinleri, intestinal proteolize uğrar ve düşük biyoyararlanıma sahiptir. Anne sütü ile beslenenyeni doğanlara/bebeklere etkisi beklenmemektedir. Sonuç olarak, AMGEVİTA® emzirmedönemi boyunca kullanılabilir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AMGEVİTA®'nın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. AMGEVİTA® uygulanmasını takiben vertigo ve görme bozukluğu görülebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Adalimumab pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar veya daha uzun süreyle 9506 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoidartrit, jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit)hastalarının yanı sıra aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtıolmayan aksiyal spondiloartrit), psöriyatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis,hidradenitis suppurativa ve üveit hastalarını kapsamaktadır. Pivotal kontrollü çalışmalardaadalimumab uygulanan 6089 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırmaajanı uygulanan 3801 hasta dahil edilmiştir.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, adalimumab alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %5,4olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, enfeksiyonlar (örn. nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, hemoraji, ağrı ya daşişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

Adalimumab için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. AMGEVİTA® gibi TNF bloke edici ajanlar immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kanserekarşı olan savunmasını etkileyebilmektedir. Adalimumab kullanımı ile fatal ve yaşamı tehdit edenenfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitlimaligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, santral ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini ve lupus,lupusla ilişkili durum ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

İstenmeyen etkiler:

Klinik çalışma deneyimleri ve pazarlama sonrası deneyimlerine dayanan advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göre gösterilmektedir; çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (sıklığı eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyen olaylar, olayın şiddet düzeyinde azalmasırasına göre listelenmiştir. Çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansıgösterilmektedir. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8'de daha fazla bilgi olması durumunda,Sistem Organ Sınıfı başlıkları yıldız işareti (*) ile belirtilmiştir.

Belge ]

Sistem Organ Sınıfı Sıklık kategorisi Advers reaksiyonlar Y aygın olmayan Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), Fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyoidomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonudahil), Bakteriyel enfeksiyonlar, Göz enfeksiyonları, Divertikülit1) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamışneoplazmalar (kist ve Yaygın İyi huylu neoplazma, Melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz cilt karsinomu dahil) polipler dahil olmak üzere)* Yaygın olmayan Lenfoma**, Solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazması ve tiroid neoplazma dahil), Melanom** Seyrek Lösemi1) Bilinmiyor Hepatosplenik T-hücreli lenfoma1), Merkel hücresi karsinomu (cildin nöroendokrin karsinomu)1) Kaposi Sarkomu Kan ve lenf sistemi hastalıkları* Çok yaygın Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), Anemi Y aygın Lökositoz, Trombositopeni Yaygın olmayan İdiyopatik trombositopenik purpura Seyrek Pansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları * Y aygın Aşırı duyarlılık, Alerjiler (mevsimsel alerji dahil) Y aygın olmayan Sarkoidosis1), Vaskülit Seyrek Anafilaksi1) Metabolizma ve Çok yaygın Yükselmiş lipid değerleri beslenme hastalıkları Yaygın Hipokalemi, Yükselmiş ürik asit değerleri, Anormal kan sodyum değerleri,Hipokalsemi, Hiperglisemi, Hipofosfatemi, Dehidratasyon Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Ruh hali değişikliği (depresyon dahil), Anksiyete, İnsomnia Sinir sistemi Çok yaygın Baş ağrısı hastalıkları* Yaygın Parestezi (hipoastezi dahil), Migren, Sinir kökü sıkışması ğrulmna Kodu: lZW56aklUS3kOo Yaygın olmayan Serebrovasküler olay (SVO), Tremor, Nöropati —Belge Takip Adrosi:https://www.turldyo.gov.tr/saglik titok obys-

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
	Seyrek	Multipl skleroz, Demiyelinizan hastalıklar (örn; optik nörit, Guillain-Barre sendromu)
Göz hastalıkları	Y aygın	Görme bozukluğu, Konjonktivit, Blefarit, Gözde şişme
	Y aygın olmayan	Diplopi
Kulak ve iç kulak	Y aygın	Vertigo
hastalıkları	Yaygın olmayan	Sağırlık, Kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar*	Y aygın	Taşikardi
	Yaygın olmayan	Miyokard infarktüsü'), Aritmi, Konjestif kalp yetmezliği
	Seyrek	Kardiyak arest
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipertansiyon, Ciltte kızarıklık,Hematom
	Yaygın olmayan	Vasküler arteriyel oklüzyon, Tromboflebit Aortik anevrizma
Solunum, göğüs	Yaygın	Astım,
bozuklukları ve		Dispne,
mediyastinal		Öksürük
hastalıklar*	Yaygın olmayan	Pulmoner emboli1), İnterstisyel akciğer hastalığı, Kronik obstrüktif akciğer hastalığı,Pnömonit, Plevral efüzyon1)
	Seyrek	Pulmoner fibrosis
Gastrointestinal	Çok yaygın	Abdominal ağrı,
hastalıklar		Bulantı ve kusma
	Yaygın	GI hemoraji, Dispepsi, Gastroözofajeal reflü hastalığı, Sicca sendromu
	Yaygın olmayan	Pankreatit, Disfaji,Yüz ödemi
	Seyrek	İntestinal perforasyon1)

Belge D(

Sistem Organ Sınıfı Sıklık kategorisi Advers reaksiyonlar Hepatobiliyer Çok yaygın Karaciğer enzimlerinin artması hastalıklar * Yaygın olmayan Kolesistit ve kolelitiyazis, Hepatik steatoz, Yükselmiş bilirubin değerleri Seyrek Hepatit, Hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması (reaktivasyonu)1), Otoimmün hepatit 1 Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği1) Deri ve deri altı doku Çok yaygın Döküntü (cilt döküntüsü) (eksfoliyatif döküntü dahil) hastalıkları Yaygın Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psöriyazis dahil)1), Ürtiker, Morarma (purpura dahil), Dermatit (egzama dahil), Onikoklazis, Hiperhidrozis, Alopesi1), Pirürit Y aygın olmayan Gece terlemesi, Skar Seyrek Eritema multiforme1), Stevens-Johnson sendromu1),Anjioödem1), Kütanöz vaskülit1), Likenoid cilt reaksiyonu1) Bilinmiyor Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi1) Kas-iskelet Çok yaygın Kas-iskelet ağrısı bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Y aygın Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil) Y aygın olmayan Rabdomiyoliz, Sistemik lupus eritematozus Seyrek Lupus benzeri sendrom1) Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın Renal yetmezlik, Hematüri Y aygın olmayan Noktüri Üreme sistemi ve meme hastalıkları Y aygın olmayan Erektil disfonksiyon Genel bozukluklar ve Çok yaygın Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil) uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar* Yaygın Göğüs ağrısı, Ödem, Pireksi1) (ateş) Yaygın olmayan İnflamasyon Araştırmalar* Yaygın Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı dahil), Pozitif oto antikor testi (çift sarmal DNA antikor dahil), Yükselmiş kan laktat dehidrojenaz düzeyleri ğrulmna Kodu: lZW56aklUS3k0a iBilinmiiyor3kOQ3N iKilo artışı^ge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
Yaralanma ve zehirlenme	Y aygın	Yara yerinde iyileşmede gecikme

*Daha fazla bilgi, Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8'de bulunmaktadır.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını içermektedir.

1) Spontan bildirim verileri dahildir.

2) Erişkin endikasyonlarında, 4-6 aylık tedavi dönemi boyunca plasebo için belirlenen (eksi) -0,4kg ila 0,4 kg aralığıyla karşılaştırıldığında, adalimumab için vücut ağırlığında başlangıca görekaydedilen ortalama değişiklik 0,3 kg ile 1 kg arasında değişmiştir. Kontrol grubu olmaksızınortalama maruziyetin yaklaşık 1-2 yıl olduğu uzun süreli uzatma çalışmalarında, özellikle Crohnhastalığı ve ülseratif koliti olan hastalarda 5-6 kg'lık vücut ağırlığı artışı da gözlenmiştir. Buetkinin altında yatan mekanizma bilinmemesine karşın, adalimumabın anti-enflamatuvar etkisiylebağlantılı olabilmektedir.

t Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Hidradenitis suppurativa

Haftada bir kez adalimumab uygulanarak tedavi edilen HS hastaları için güvenlilik profili, adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Üveit

Adalimumab ile iki haftada bir tedavi uygulanan üveit hastalarındaki güvenlilik profili adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı;

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilen hastaların %12,9'unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrıya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %7,2'sinde de bureaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanı iletedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,46 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit,üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonraadalimumab tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,03 olmuştur.

Adalimumab ile gerçekleştirilen kontrollü, açık etiketli erişkin ve pediyatrik çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz(miliyer ve ekstrapulmoner yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. dissemineveya ekstrapulmoner histoplazmozis, blastomikoz, koksidioidomikoz, pnömosistis, kandidiyazis,aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktansonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtıyorolabilir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit) hastalarındaki bir adalimumab çalışması sırasında 655,6 hasta yılı maruziyeti olan 249 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Buna ilave olarak, Crohn hastalığı olan pediyatrikhastalarda adalimumab çalışmaları sırasında 498,1 hasta yılı maruziyeti olan 192 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalardaki biradalimumab çalışmasında 80 hasta yılına maruz kalan 77 pediyatrik plak psöriyazis hastasındamalignite gözlemlenmemiştir. Ülseratif kolitli pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen biradalimumab çalışmasında, 65,3 hasta yılı maruziyeti olan 93 pediyatrik hastada malignitegözlemlenmemiştir. Pediyatrik üveit hastalarındaki bir adalimumab çalışmasında 58,4 hasta yılımaruziyeti olan 60 pediyatrik hastada da malignite görülmemiştir.

Orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak ankilozan spondilit kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit,psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveiti olan erişkin hastalarda yürütülen en az 12 haftalıkpivotal adalimumab çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında lenfoma ve non-melanoma ciltkanseri dışındaki maligniteler, adalimumab tedavisindeki 5291 hastada 1000 hasta yılı başına 6,8(4,4, 10,5) oranında (%95 GA) iken; buna karşın 3444 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına6,3 (3,4 11,8) oranında gözlemlenmiştir (medyan tedavi süresi adalimumab için 4 ay, kontroltedavisi hastaları için ise 3,8 ay idi). Melanoma-dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 GA),adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 8,8 (6, 13), kontrol hastalarında ise1000 hasta yılı başına 3,2 (1,3, 7,6) olmuştur. Bu cilt kanserleri arasında skuamöz hücrelikarsinomlar, adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2,7 (1,4, 5,4), kontrolhastalarında 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı(%95 GA), adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2, 2,7), kontrolhastalarında da 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) olmuştur.

6427 hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3,3 yıl olan ve 26,439 hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan vetamamlanmış açık etiketli çalışmalarda, lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanserleri haricigözlemlenen malignite oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8,5'tir. Melanoma-dışı ciltkanserlerinin gözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 9,6'dır ve lenfoma içingözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1,3'tür. Ocak 2003 ve Aralık 2010 tarihleriarasındaki pazarlama sontaaıei^eneyimler&iigareiieağırliklıtııolarak romatoid artrit hastalarındaBelge D(bödjriieriemiiFigniteearawıVtiö©0WastaQyıB başına %iıaFamae2,7'dPp;"BitdiriİBW°meianbma-örşı cilt

kanserleri ve lenfomaların oranı, sırasıyla 1000 hasta tedavi yılı başına yaklaşık olarak 0,2 ve 0,3'tür (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

RA I-V çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilen hastaların %11,9'unda, plasebove aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1'inde başlangıç döneminde negatif olananti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir. Bütün romatoid artritve psöriyatik artrit çalışmalarında adalimumab ile tedavi edilen 3441 hastadan 2'sinde yenibaşlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlemlenmiştir. Tedavininkesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya santral sinirsistemi semptomları gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

Adalimumab ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi görenhastaların %3,7'sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS (normalin üst sınırı) iken, kontrol grubundabu oran %1,6'dır.

Adalimumabın kontrollü Faz 3 çalışmalarında 4 ila 17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiopatik artriti olan hastalarda ve 6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artriti olan hastalarda,> 3 x NÜS ALT yükselmeleri adalimumab ile tedavi edilen hastalarda %6,1 ve kontrol tedavisialan hastalarda %1,3'tür. ALT yükselmelerinin çoğu eş zamanlı metotreksat kullanımındagörülmüştür. 2 ila 4 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalardakiadalimumab Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS olan herhangi bir ALT yükselmesigerçekleşmemiştir.

Adalimumab ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedaviedilen hastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol grubunda dabu oran %0,9'dur.

Pediyatrik crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanan iki idame dozrejimlerinin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı bir adalimumab Faz 3 çalışmasında başlangıçtaeş zamanlı olarak immünosupresan alan 4 hastanın da içinde yer aldığı hastaların %2,6'sında(5/192) ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olarak görülmüştür.

Adalimumab ile plak psöriyazis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyot süresi olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %1,8'indeALT yükselmeleri > 3 x NÜSbbi*likte,ık@ntrfilatâdavıisi grubunda da bu oran %1,8'dir.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalar ile yapılan adalimumab Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS ALT artışı olmamıştır.

Adalimumab ile yapılan kontrollü çalışmalarda (0. haftadaki 160 mg ve 2. haftadaki 80 mg'lık başlangıç dozlarını takiben 4. haftadan itibaren haftada bir kez 40 mg), kontrol dönemi süresi12-16 hafta arasında değişen hidradenitis suppurativa hastalarında, > 3 x NÜS şeklindeki ALTartışları adalimumab ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve kontrol grubundaki hastaların%0,6'sında ortaya çıkmıştır.

Erişkin üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, adalimumab tedavisi ve kontrol tedavisinin sırasıyla 166,5 gün ve 105,0 günlük medyan (ortanca) maruziyet olankontrollü adalimumab çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada 80 mg dozunu takiben 1.haftadan başlanarak iki haftada bir 40 mg), adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ündeve kontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde > 3 x NÜS düzeyinde ALT yükselmeleriortaya çıkmıştır.

Pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda (N=93) yürütülen; vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2mg/kg (maksimum 80 mg) dozunun ardından (N=63) veya 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160mg) indüksiyon dozu, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) dozununardından (N=30) iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=31) ve haftalık0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=32) etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği kontrollü Faz 3 adalimumab çalışmasında, hastaların %1,1'inde (1/93) > 3 XNÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlar için yapılan klinik çalışmalara dahil olan hastalarda ALT değerlerindeki yükselme asemptomatik olup, vakaların çoğunda geçici olmuştur ve tedavinin devamı esnasındabu durum ortadan kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporları, adalimumab alanhastalarda otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğer yetmezliğinin öncesindeseyredebilen ciddi karaciğer bozuklukları daha az olmakla beraber karaciğer yetmezliğibildirilmiştir.

Azatiyoprin / 6-merkaptopurin ile eşzamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, adalimumabın tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, adalimumab ve azatiyoprin/6-merkaptopurin kombinasyonunda daha yüksekmalignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak, pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak erişkin hastalarda görülenlere benzerlik göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlemlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15katıdır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, Tümör Nekröz Faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB04

AMGEVİTA® biyobenzer bir tıbbi üründür.

Etki mekanizması

Adalimumab, TNF'ye spesifik olarak bağlanır ve T^'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu nötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüle eder(ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdakhasarından sorumlu olan ve dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de adalimumab uygulamasından sonradüşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir düşüşgözlemlenmiştir. Crohn hastalagındafnTNFrcaifanâkspse&yonıundaki anlamlı azalma da dahil olmakBelge Dq|2ere, r^kslondaKir uinftamasyonrıgöstei-^ğelerini eksprese? eaefirtthüfere'r'-'söyissn'dâr ^^üşüşr %iduğu

gözlemlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid Artrit (RA)

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift-kör ve iyi-kontrollü çalışmada belirlenmiştir. Bazı hastalar 120 ay ve üstü sürelerle tedavi edilmiştir.Adalimumab 40 mg/0,4 mL'nin enjeksiyon bölgesi ağrısı, iki randomize, aktif kontrollü, tek-kör,iki periyod çapraz karşılaştırma çalışmalarıyla değerlendirilmiştir.

RA I çalışmasında en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı durumunda 10 mg) metotreksattedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mg arasında sabitseyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir 20, 40 veya 80 mg adalimumab veyaplasebo dozları verilmiştir.

RA II çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta ila şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda adalimumab subkütan enjeksiyonyoluyla (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmışve aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye edici ilacınkullanılmasına izin verilmemiştir.

RA III çalışmasında haftada 12,5-25 mg metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen veya 10 mg/hafta metotreksata intoleransı olan 18 yaş ve üstü 619 orta ila şiddetli derecede aktifromatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyleher hafta plasebo enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mgadalimumab verilmiştir. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plaseboenjeksiyonları yapılmak üzere iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır. İlk 52 haftatamamlandıktan sonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab/MTXuygulanan açık etiketli bir uzatma fazına kaydedilmiştir.

RA IV çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla,mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimleri metotreksat,leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir. Hastalar 24 haftasüreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

RA V çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan 799 erişkin hastadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada. 104, .hafta, süreyle , iki ^haftada bir adalimumab 40 mg vemetotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisi ve

metotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ile eklem hasarındaki progresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. İlk 104 haftanın tamamlanmasından sonra,497 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumabın uygulandığı açık etiketli fazçalışmasına dahil edilmiştir.

RA VI ve VII çalışmalarında, 18 yaş ve üstü 60 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar, adalimumab 40mg/0,8ml kullanan veortalama enjeksiyon bölgesi ağrısı en az 3 cm (0-10 cm VAS (görsel analog skor)) olan veyaadalimumab 40 mg/0,8mL kullanmaya başlayan biyolojik naif hastalardır. Hastalar, takip edendozlarında karşı tedaviyi alacak şekilde tek doz adalimumab 40 mg/0,8mL veya adalimumab 40mg/0,4mL'ye randomize edilmiştir.

RA I, II ve III çalışmalarının primer sonlanım noktası ve RA IV çalışmasının sekonder sonlanım noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 (ACR: American College of Rheumatology) yanıtınaulaşan hastaların yüzdesidir. RA V çalışmasında primer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. RA III ve V çalışmalarında 52. haftada hastalıkprogresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi, ilave primer sonlanım noktasıolmuştur. RA III çalışmasında aynı zamanda yaşam kalitesindeki değişimlerde primer sonlanımnoktası olmuştur. RA VI ve VII çalışmasındaki primer sonlanım noktası, 0-10 cm VAS ileölçülen enjeksiyon akabinde ortaya çıkan enjeksiyon bölgesi ağrısı olmuştur.

ACR Yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi RA I, II ve III çalışmaları arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan sonuçlar Tablo8'de özetlenmektedir.

Tablo 8. Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

Yanıt RA I Çalışmasıa* RA II Çalışmasıa* RA III Çalışmasıa* Plasebo/ MTXc n=60 Adalimumabb/ MTXc n=63 Plasebo n=110 Adalimumabb n=113 Plasebo/ MTXc n=200 Adalimumabb/ MTXc n=207 ACR 20 6 ay12 ay %13,3 GD %65,1 GD %19,1 GD %46 GD %29,5 %24 %63,3 %58,9 ACR 50 6 ay12 ay %6,7 GD %52,4 GD %8,2 GD %22,1 GD %9,5 %9,5 %39,1 %41,5 ACR 70 6 ay12 ay %3,3 GD %23,8 GD %1,8 GD %12,4 GD %2,5 %4,5 %20,8 %23,2

a RA I'de 24. haftada, RA II'de 26. haftada ve RA III'te 24 ve 52. haftalarda b İki haftada bir uygulanan 40 mg adalimumabc MTX= Metotreksat*p < 0.01, plaseboya karşı adalimumab

RA I-IV çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrı değerlendirmeleri,iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24. veya 26. haftalardaplaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı çalışmada bu düzelmeler 52 hafta boyuncasürmüştür.

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg adalimumab dozuna randomize edilmişolan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumab almaya devam etmiştir.Bu hastalar arasında 86 hastada (%75,4) ACR 20 yanıtları, 72 hastada (%63,2) ACR 50 yanıtlarıve 41 hastada (%36) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'i iki haftada bir 40 mgadalimumab tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir. Bunlar arasında, 64 hastada (%79,0)ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69,1) ACR 50 yanıtları ve 43 hastada (%53,1) ACR 70 yanıtlarıelde edilmiştir.

RA IV çalışmasında adalimumab artı standart tedavi gören hastaların ACR 20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekildedaha iyi olmuştur (p < 0,001).

RA I-IV çalışmalarında, adalimumab ile tedavi gören hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı RA V çalışmasında, adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyon tedavisi 52. haftada,metotreksat monoterapisi ve adalimumab monoterapisinden daha hızlı ve anlamlı olarak dahayüksek ACR yanıtları sağlamış ve bu yanıtlar 104. haftaya kadar sürdürülebilmiştir (bkz. Tablo

9).

Tablo 9. RA V Çalışmasındaki ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

Yanıt MTX n=257 Adalimumab n=274 Adalimumab/ MTX n=268 p değeria p değerib p değeric ACR 20 52. hafta %62,6 %54,4 %72,8 0,013 <0,001 0,043 104. hafta %56 %49,3 %69,4 0,002 <0,001 0,14 ACR 50 52. hafta %45,9 %41,2 %61,6 <0,001 <0,001 0,317 104. hafta %42,8 %36,9 %59,0 <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 52. hafta %27,2 %25,9 %45,5 <0,001 <0,001 0,656 104. hafta %28,4 %28,1 %46,6 <0,001 <0,001 0,864

a p değeri metotreksat monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir. b p değeri adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^c p değeri adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, 10 yıla varan bir süre boyunca takip edildiğinde ACR yanıt oranları korunmuştur. İki haftada bir adalimumab 40 mg grubunarandomize edilmiş olan 542 hastanın 170'i, iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisine 10 yılboyunca devam etmiştir. Bunlar arasında yer alan 154 hastada (%90,6) ACR 20, 127 hastada(%74,7) ACR 50 ve 102 hastada (%60) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

52. haftada adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 (CRP) < 2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda%20,6 ve adalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. Adalimumab/metotreksatkombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ile şiddetli romatoid artriti olanhastalarda “düşük düzey hastalık hali” sağlanmasında metotreksat ve adalimumabmonoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p < 0,001 ve p < 0,001). İkimonoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p = 0,447). Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan veilk olarak adalimumab monoterapisi ya da adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisigrubuna randomize edilmiş olan 342 hastanın 171'i 10 yıllık adalimumab tedavisinitamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan 109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğubildirilmiştir.

Radyografik Yanıt

Adalimumab ile tedavi edilen hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu RA III çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş vemodifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığıdaralma skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab/metotreksat hastaları 6 ve 12.aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografikprogresyon göstermişlerdir (bkz. Tablo 10).

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, bir grup hastada, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 ve 10 yıl süreyle devam etmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mgadalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Buhastaların 48'inde, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerlemeolmaması durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg adalimumab ile tedaviedilen 207 hastadan 79'u 10. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların 40'ında,0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmaması durumutespit edilmiştir.

Tablo 10. RA III Çalışmasında 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

Plasebo/ MTXa Adalimumab/MTX iki haftada bir40 mg Plasebo/MTX-Adalimumab/MTX (%95 GAb) p değeri Total Sharp Skoru 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erozyon skoru 1,6 0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 EADd skoru 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

a Metotreksat BelgeDöğMgtötfeksat lİŞ^ffiiKBrlarmdakİfâ?kliilkia^ffe'%95güVenâ¥allkâ^f'¦t''^^^g'''"¦*"'"¦"''>'^

^c Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak ^d Eklem Aralığında Daralma

GA: Güven Aralığı

RA V çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş olup modifiye total Sharp skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (bkz. Tablo 11).

Tablo 11. RA V Çalışmasında 52. haftada Radyografik Ortalama Değişimler

MTX n = 257(%95 GA) Adalimumab n = 274(%95 GA) Adalimumab/ MTXn = 268(%95 GA) p değeria p değerib p değeric Total Sharp skoru 5,7 (4,2-7,3) 3 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,002 < 0,001 Erozyon skoru 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 EAD skoru 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151

^a p değeri, metotreksat monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b p değeri, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisiarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^c p değeri, adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney Utesti kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

GA: Güven Aralığı

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye Total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim < 0,5) hastaların yüzdesi, adalimumab/metotreksatkombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksat monoterapisi (sırasıyla %37,4ve %33,5, p < 0,001) ve adalimumab monoterapisine (sırasıyla %50,7, p < 0,002 ve %44,5,p < 0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, başlangıçta metotreksat monoterapisi, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisigruplarına randomize edilen hastaların, 10. yılda modifiye Total Sharp skoru'nda başlangıca göreelde edilen ortalama değişiklik sırasıyla 10,8, 9,2 ve 3,9 olarak belirlenmiştir. Radyografikprogresyon saptanmayan hastaların oranları ise sırasıyla %31,3, %23,7 ve %36,7 olmuştur.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Orijinal uygunlukta ve iyi-kontrollü gerçekleştirilen dört çalışmada, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fizikselfonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler RA III çalışmasının 52. haftası için öncedentanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tamamında, adalimumabın bütündozları/doz şemaları plasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlikindeksinde başlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş veaynı durum RA III çalışmasında 52. haftada da gözlemlenmiştir. Bu dört çalışmanın hepsindeKısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) sonuçları adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bubulguları desteklemektedir,B(fizi;ksel'ebâl®şaBnmzfltt i(PıGSı)iı&korları istatistiksel anlamlılık taşıyacakşekilde) aynı zamanda ağrı ve vitalite skorları ise, iki haftada bir 40 mg dozu için istatistikselolarak anlamlıdır. Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme (FACIT) skorlarınındeğerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (RA I, III, IV çalışmaları), bu skorlar ile ölçülenyorgunlukta istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III çalışmasında fiziksel fonksiyonda iyileşme elde eden ve tedaviye devam eden hastaların çoğunda iyileşme, açık etiketli tedavinin 520. haftası boyunca (120 ay) da korunmuştur. Yaşamkalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36 ay) kadar ölçülmüş ve iyileşmelerin bu dönem boyuncakorunduğu görülmüştür.

RA V çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'nın fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi ve adalimumabmonoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada da devametmektedir (p < 0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 hastada 10 yıllık tedaviboyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme sürdürülmüştür.

Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, adalimumab 40 mg/0,8 mL ve adalimumab 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı için istatistikselolarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2 cm, 0-10 cm ölçeği,p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki % 84'lük medyan bir azalmayı temsil eder.

Aksiyal SpondiloartritAnkilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir adalimumab 40 mg; 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tümgruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesiİndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. 79 hasta (%20,1) eş zamanlıolarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile 37 hasta (%9,4) ise yine eş zamanlı olarakglukokortikoidler ile tedavi edilmiştir. Kör dönemini, hastalara iki haftada bir adalimumab 40 mguygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12, 16 veya 20.haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara (n=215, %54,7), açık etikete erken kaçışprensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40 mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra,çift-kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük AS I sonuçları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede dahafazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2. haftada gözlemlenmiş ve 24.haftaya kadar sürdürülmüştür (Tablo 12).

Tablo 12. Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yanıtları - Bulgu ve Semptomlarda Azalma

Yanıt Plasebo N = 107 Adalimumab N = 208 ASASa 20 2. hafta %16 %42*** 12. hafta %21 %58*** 24. hafta %19 %51*** ASAS 50 2. hafta %3 %16*** 12. hafta %10 %38*** 24. hafta %11 %35*** ASAS 70 2. hafta %0 %7** 12. hafta %5 %23*** 24. hafta %8 %24*** BASDAIb 50 2. hafta %4 %20*** 12. hafta %16 %45*** 24. hafta %15 %42***

***** p < 0,001 ve p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı (2, 12 ve 24. haftalarda adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar içina Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketi'nde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiş ve buiyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift-kör, plasebo kontrollü AS II çalışmasında benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift kör, plasebo-kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Nr-axSpA Içalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir. Nr-axSpA II çalışması ise,adalimumab ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlanan aktif nr-axSpA hastalarındagerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, > 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİİ kullanımı için kontrendikasyonu bulunan185 aktif nr-axSpA hastasında, (adalimumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıç ortalamahastalık aktivitesi skoru [Bath , Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4

iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eşzamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%79) ise başlangıçta yine eş zamanlı olarak NSAİİ'lerle tedavi edilmiştir. Çift-kör dönemini,hastalara iki haftada bir subkütan yolla adalimumab 40 mg uygulanan ve 144 haftaya kadar sürenilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, adalimumab ile tedavi edilenhastalardaki aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit belirti ve semptomlarında plaseboile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (Tablo 13).

Tablo 13. Plasebo Kontrollü nr-AksiyalSpA I Çalışmasındaki Etkililik Yanıtları

Çift-Kör 12. haftadaki Yanıt Plasebo N = 94 Adalimumab N = 91 ASASa 40 %15 %36*** ASAS 20 %31 %52** ASAS 5/6 %6 %31*** ASAS Kısmi Remisyon %5 %16* BASDAIb 50 %15 %35** ASDASc,d,e -0,3 -1,0*** ASDAS İnaktif Hastalık %4 %24*** hs-CRPdf,g -0,3 _4 7*** SPARCCh MRI Sarkoiliak Eklemlerd,i -0,6 -3,2** SPARCC MRI Omurgad,j -0,2 -1,8**

a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksic Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skorud başlangıca kıyasla ortalama değişiklike plasebo n = 91 ve adalimumab n = 87f yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)g plasebo n = 73 ve adalimumab n = 70h Kanada Spondiloartrit Çalışma Konsorsiyumui plasebo ve adalimumab n = 84j plasebo n = 82 ve adalimumab n = 85 ***, **, * adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156 hafta boyunca adalimumab tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme korunmuştur.

Inflamasyonun inhibisyonu

Adalimumab ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156 ve 104 hafta boyunca hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetik rezonans görüntüleme)ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumabın başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve SF-36Fiziksel Bileşen Skoru'nda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde dahabüyük bir iyileşme sağlandığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyunca korunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

> 2 NSAİİ'ye karşı yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'yi tolere edemeyen veya kontrendikasyonu olan 673 aktif nr-axSpA (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7 idi) hastası, 28 haftasüreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanan nr-axSpA II çalışmasının açık etiketli fazınadahil edilmiştir.

Bu hastalarda ayrıca, MRG'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada objektif inflamasyon kanıtı veya yükselmiş hs-CRP düzeyleri görülmüştür. Açık etiketli fazda en az 12 hafta süreyleremisyon elde edilmiş olan hastalar (N=305) (16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS < 1,3), dahasonra ilave 40 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisine devam etmek (N=152)veya plasebo (N=153) almak üzere çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda randomize edilmiştir(toplam çalışma süresi 68 hafta). Çift kör dönemde alevlenme gösteren hastaların en az 12 haftasüreyle, iki haftada bir, kurtarıcı 40 mg adalimumab tedavisi almasına izin verilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, çalışmanın 68. haftası itibariyle alevlenme görülmeyen hastaların oranıdır. Alevlenme, dört hafta arayla gerçekleştirilen iki ardışık vizitte kaydedilenASDAS > 2,1 olarak tanımlanmıştır. Plaseboya kıyasla adalimumab kullanan hastaların dahabüyük bir oranında, çift-kör dönem süresince hastalık alevlenmesi kaydedilmemiştir (%70,4'ekarşılık %47,1, p < 0,001) (Şekil 1).

Not: P = Plasebo (risk sayısı (alevlenmiş)); A = Adalimumab (risk sayısı (alevlenmiş))

Tedavi çekilme grubuna dahil olup alevlenme gösteren 68 hastadan 65'i, 12 haftalık adalimumab ile kurtarma tedavisi fazını tamamlamıştır 37'sinde (%56,9) açık etiketli tedaviye başladıktan 12hafta sonrasında yeniden remisyon sağlanmıştır (ASDAS < 1,3).

68. hafta itibariyle, sürekli olarak adalimumab alan hastalarda, çalışmanın çift kör fazında tedavi çekilmesi grubuna randomize edilmiş olanlara kıyasla, aktif nr-axSpA belirti ve semptomlarındaistatistiksel açıdan anlamlı olarak daha fazla iyileşme sağlanmıştır (Tablo 14).

Tablo 14. Plasebo Kontrollü nr-axSpA [I Çalışmasında Etkili ik Yanıtları 68. haftada çift kör yanıtları Plasebo Adalimumab N=153 N=152 ASASa,b 20 %47,1 % 70,4*** ASASa,b 40 %45,8 % 65,8*** ASASa Kısmi Remisyon %26,8 % 42,1** ASDASc İnaktif Hastalık %33,3 % 57,2*** Kısmi Hastalıkd %64,1 % 40,8***

a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği b Başlangıç, hastalarda aktif hastalık kaydedilen açık etiketli dönemin başlangıcı olarak tanımlanmaktadır. c Ankilozan Spodilit Hastalık Aktivitesi Skorud Kısmi alevlenme: 2 ardışık visitte ASDAS > 1,3 ve < 2,1 ***, ** adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Psöriyatik Artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan adalimumab, PsA I ve PsA II adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ila şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrit (PsA) hastalarındaincelenmiştir. 24 hafta süreli PsA I çalışmasında, non-steroid anti-inflamatuvar ilaç tedavisineyetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunların yaklaşık %50'si metotreksatalmıştır. 12 hafta süreli PsA II çalışmasında, DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hastatedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde 383 hasta, açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştırve bu çalışmada iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, adalimumabın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililik ile ilgili kanıtlar yetersizdir.

Tablo 15. Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları

PsA I Çalışması PsA II Çalışması Yanıt Plasebo N = 162 Adalimumab N = 151 Plasebo N = 49 Adalimumab N = 51 ACR 20 12. hafta %14 %58*** %16 %39* 24. Hafta %15 %57*** GD GD ACR 50 12. hafta %4 %36*** %2 %25*** 24. Hafta %6 %39*** GD GD ACR 70 12. hafta %1 %20*** %0 %14* 24. Hafta %1 %23*** GD GD

*** p < 0,001, adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. * p < 0,05, adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. GD = Geçerli değil.

PsA I çalışmasındaki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uygulandığında veya uygulanmaksızın, benzer niteliktedir. Açık etiketli uzatma çalışmasında ACR yanıtları, 136.haftaya kadar korunmuştur.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift-kör döneminin başlangıç ve 24. haftasında, hastalara adalimumab veya plasebo uygulanırken ve tümhastalar açık-etiketli adalimumab tedavisindeyken 48. haftada hastaların el, bilek ve ayakradyografileri incelenmiştir. Distal interfalangiyal eklemleri içeren (romatoid artrit için kullanılanTSS ile aynı olmayan) modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) kullanılmıştır.

Adalimumab tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması plasebo ile karşılaştırılıp, başlangıçtan itibaren değişim olarak ölçüldüğünde, mTSS skoru (ortalama ± SD) plasebogrubunda 0,8 ± 2,5 (24. haftada) ve adalimumab grubunda 0,0 ± 1,9 (48. haftada) olmuştur(p < 0,001).

Adalimumab ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastaların (n = 102) %84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografikprogresyon görülmemiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo alan hastalara kıyasla fiziksel fonksiyonlarda istatistikselolarak anlamlı iyileşme göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketli uzatmaçalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (Ps) (> %10 BSA (vücut yüzey alanı)tutulumu ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) > 12 veya > 10) hastalarındadeğerlendirilmiştir. Psöriyazis çalışması I ve Il'ye kayıt edilen hastaların %73'ü önceden sistemiktedavi veya fototerapi görmüştür. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca randomize, çift-kör bir çalışmada (psöriyazis çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayakpsöriyazisi ile birlikte orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

Psöriyazis I çalışmasında (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg adalimumab dozunu takiben, başlangıçdozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg adalimumab almışlardır. 16 haftalıktedaviden sonra en az PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en az%75 düzelme olması) B dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mgadalimumab almışlardır. 33. haftada PASI 75 yanıtını koruyan ve A döneminde orijinal olarakaktif tedaviye randomize edilmiş olan hastalar, tekrar randomize edilerek C döneminde ilave 19haftalık bir süre boyunca, iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisi veya plasebo almışlardır.Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki Hekimin GlobalDeğerlendirme (PGA) skoru “orta” (dahil edilen hastaların % 53'ü), “şiddetli” (% 41) ila “çokşiddetli” (% 6) oranında değişmiştir.

Psöriyazis II çalışmasında (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar, başlangıç dozu olarak MTX7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, 12. haftaya kadar arttırılarak maksimum 25 mg'a ulaşacakşekilde plasebo veya 16 hafta boyunca 80 mg adalimumab başlangıç dozunu takiben iki haftadabir 40 mg adalimumab (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 16 haftalıktedavinin ötesinde adalimumab ve MTX'ı karşılaştıran veri mevcut değildir.8. hafta ve/veya 12.haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazla arttırılmamıştır. Tümtedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7 idi ve başlangıçtaki PGA skoru “hafif” (<%1) “orta” (%48) “şiddetli” (%46) “çok şiddetli” (%6) oranında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz III psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis I çalışmasında, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'i, adalimumaba devam edenlerin %5'ine kıyasla (p < 0,001)“yeterli yanıtın kaybı”nı yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. hafta veya öncesinde 33. haftayakıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artış ile başlangıca kıyasla < PASI 50 yanıtı ilesonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıt veremeyen veardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan hastaların %38 (25/66) ve %55'i (36/66)sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis I çalışmasında 52 hafta devamlı adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında adalimumab almayadevam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra (toplam 160 hafta) bu hastalardakiPASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59 olmuştur. Adversolaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya doz yükseltilen tümhastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, bu hastalardaki PASI 75veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra(toplam 160 hafta) sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, açık etiketli bir uzatma çalışmasında tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmeye katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazissemptomları zaman içerisinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötü) süresiyaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisi

Belge Dd

durdurma döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalık tekrar tedaviden sonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde nüksyaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1 [123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar tedavidöneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profiligözlenmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Psöriyazis I ve II çalışması) ve MTX (Psöriyazis II çalışması) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmelerolduğu gösterilmiştir. Psöriyazis I çalışmasında, SF-36'nın fiziksel ve mental skorlarındakiiyileşmeler plasebo düzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada bir 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalardasırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/349) ve %37,8'inde (132/349) PASI 75 yanıtı eldeedilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada adalimumabın etkililiği ve güvenliliği plasebo ilekarşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir 40 mgadalimumab (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyunca plaseboalmışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla adalimumab alan hastaların istatistikselolarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veya ayaklarda 'temiz' veya 'hemenhemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6'ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli derecede tırnak psöriyazisi olan 217 erişkin hastada adlaimumab tedavisinin etkililiği ve güvenliliği plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalara başlangıçdozu olarak 80 mg adalimumab, başlangıç tedavisini takiben 26 hafta boyunca iki haftada biradalimumab 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayacak şekilde) ya da plaseboverilmiş ve ardından 26 haftalık ek bir süre daha açık etiketli adalimumab tedavisi uygulanmıştır.Tırnak psöriyazis değerlendirmeleri modifiye edilmiş Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi(mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) ve TırnakPsöriyazis Şiddet İndeksi'ni (NAPSI) içermiştir (bkz. Tablo 18). Adalimumab deri tutulumuderecesi farklı olan (BSA > %10 [hastaların %60'ı] ve BSA < %10 ve > %5 [hastaların %40'ı])tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

Tablo 18. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalarda Elde Edilen Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası 16. Hafta Plasebo Kontrollü 26. Hafta Plasebo Kontrollü 52. Hafta Açık Etiketli Plasebo N=108 Adalimumab 40 mg, ikihaftada birN=109 Plasebo N=108 Adalimumab 40 mg, ikihaftada birN=109 Adalimumab 40 mg, ikihaftadabirN=80 > mNAPSI 75 (%) 2,9 26a 3,4 46,6a 65 PGA-F'de temiz/minimal 2,9 29,7a enli elektronik imza ile :0Q3NR Bel ,6,9 mzalanmıştır. ^e Takip Adres 48,9a i: https: //w w w. turkiy e. g( 61,3 )V.tr/saglik-titck-ebys

(%)
Toplam Tırnak NAPSI Skorundaki YüzdeDeğişiklik (%)	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2
a p < 0,001 - plasebo'ya	karşı Adalimumab

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonun bulunduğuya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta ila şiddetli derecede hidradenitissuppurativa (HS) olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir açık etiketli uzatma çalışmasındadeğerlendirilmiştir. HS I ve HS II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 apse ya da inflamatuvarnodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğu belirlenmiştir.

HS I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da adalimumab (0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Çalışmasırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. 12 haftalık tedaviden sonra Adöneminde adalimumab kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavi grubundan (haftada birkez adalimumab 40 mg, iki haftada bir adalimumab 40 mg ya da 12 -35. haftalar arasındaplasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomize edilmiş olanhastalar, B döneminde de haftada bir kez adalimumab 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS II çalışmasında (PIONEER II), 326 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da adalimumab (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Hastaların%19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine çalışma boyunca devam etmiştir. 12 haftalıktedaviden sonra A döneminde adalimumab kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavigrubundan (haftada bir kez adalimumab 40 mg, iki haftada bir 40 mg adalimumab ya da 12-35.haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomizeedilmiş olan hastalar, B döneminde plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS I ve HS II çalışmalarına katılan hastalar, haftada bir kez adalimumab 40 mg kullanımının değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma çalışmasına kayıt için uygun bulunmuştur. Tümadalimumab popülasyonunda ortalama maruziyet 762 gündür. Üç çalışmanın tümünde, hastalarçalışma boyunca lezyonlarını her gün topikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik yanıtTablo 19. 12. Haftadaki Etkililik Sonuçları - HS I ve II Çalışmaları

	HS I Çalışması		HS II Çalışması
	Plasebo	Haftada bir kez Adalimumab 40mg	Plasebo	Haftada bir kez Adalimumab 40 mg
Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR)a	N = 154 40 (%26)	N = 153 64 (%41,8) *	N=163 45 (%27,6)	N=163 96 (%58,9) ***
Deri Ağrısında > %30 Azalmab	N = 109 27 (%24,8)	N = 122 34 (%27,9)	N=111 23 (%20,7)	N=105 48 (%45,7) ***

* p < 0,05, *** p < 0,001, plaseboya kıyasla Adalimumab ^a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

^b 0-10 arasındaki Sayısal Derecelendirme Ölçeği'ne (0 = deri ağrısı yok, 10 = hayal edebileceğiniz en kötü deri ağrısı) dayanarak başlangıçtaki HS ile ilişkili deri ağrısıdeğerlendirmesi > 3 olan hastalarda.

Haftada bir kez 40 mg adalimumab tedavisi, apseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS I ve HS II çalışmalarının ilk 12 haftasında, plasebo grubundaapselerin (sırasıyla %23'e kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla %30'a kıyasla %13,9)kötüleştiği hasta oranının, adalimumab grubuna kıyasla yaklaşık iki kat yüksek olduğubelirlenmiştir.

12 haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HS I ve HS IIçalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36 fiziksel bileşenözet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göre elde edilen düzelmeninplaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12. haftada haftada bir kez 40 mg adalimumaba kısmi yanıt veren hastalarda bu şekilde tedaviye devam edildiğinde 36. haftadaki HiSCR oranının, doz uygulama sıklığı iki haftada bire düşürülenya da tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 20).

Tablo 20. Haftada Bir Kez Adalimumab Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonra 24 ve 36. Haftada HiSCRb Elde Edilen Hasta Oranıa

Plasebo (tedaviyi bırakan) N = 73 İki haftada bir Adalimumab 40 mg N = 70 Haftada bir kez Adalimumab 40 mg N = 70 24. hafta 24 (%32,9) 36 (%51,4) 40 (%57,1) 36. hafta 22 (%30,1) 28 (%40) 39 (%55,7) a 12 haftalık tedavi veren hastalar.b Yanıt alınmamasıkarşılayan hastalarıolarak kabul edilmiş den sonra, haftada bir ya da düzelme olmam çalışmadan ayrılmasıtir. kez adalimumab tedavisine en azından kısmi yanıt lası açısından protokolde belirtilmiş olan kriterleri gerekli görülmüş ve bu hastalar 'yanıt vermeyen'

12 haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez adalimumab tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HiSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1 olaraksaptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg adalimumab ile tedavi esnasında yeni birgüvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS I ve HS II çalışmalarında 12. haftada adalimumab tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez 40 mg adalimumab tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonra HiSCR oranı,tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan seviyeye benzer oranlara geri dönmüştür (%56).

Crohn hastalığı

Adalimumabın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450) randomize, çift-kör,plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların, kortikosteroidlerinve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlı kullanımına izin verilmiş vehastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI < 150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD I (CLASSIC I) ve CD II çalışması (GAIN) değerlendirilmiştir. CD I çalışmasında daha önce TNFbloke edici ajan kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab, 0. haftada 80 mg ve2. haftada 40 mg adalimumab, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg adalimumab. CD IIçalışmasında infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya infliksimabı tolere edemeyen 325 hasta, 0.haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomizeedilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmış ve bu nedenle buhastalar daha fazla değerlendirilmemiştir.

Klinik remisyonun idamesi CD III çalışmasında (CHARM) değerlendirilmiştir. CD III çalışmasında 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg adalimumab ve 2. haftada 40mg adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg adalimumab,haftada bir 40 mg adalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir. Toplam çalışma süresi56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI>70'de düşüş) yanıt vermeyenlerden ayrı

olarak analiz edilmişlerdir. 8. haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

CD I ve CD II çalışması remisyon indüksiyonu ve yanıt oranları Tablo 21'de sunulmaktadır. Tablo 21. Klinik Remisyon ve Klinik Yanıt İndüksiyonu (Hastaların Yüzdesi)

CD I Çalışması: Önceden İnfliksimab Kullanmamış Hastalar CD II Çalışm İnfliksimabHası ası: Önceden Kullanmışalar Plasebo N=74 Adalimu mab 80/40 mg N = 75 Adalimu mab 160/80 mg N=76 Plasebo N=166 Adalimu mab 160/80 mg N=159 4. hafta Klinik remisyon %12 %24 %36* %7 %21* Klinik yanıt (CR-100) %24 %37 %49** %25 %38**

Bütün p-değerleri adalimumab ve plasebonun ikili karşılaştırmalarıdır. * p < 0,001 ** p < 0,01

8. haftada, 160/80 mg adalimumab ve 80/40 mg adalimumab indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg adalimumab grubunda advers olaylar daha sık olarakbildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. 4. haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha önce başka T^F bloke ediciajan uygulanmış olan hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo 22'desunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF bloke edici ajan uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi müdahale adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 22. Klinik	Remisyon ve Yanıtın Sürdürülmesi (Has		ta Yüzdesi)
	Plasebo	40 mg adalimumab iki haftada bir	40 mg adalimumab haftada bir
26. hafta	N = 170	N = 172	N = 157
Klinik remisyon	%17	%40*	%47*
Klinik yanıt (CR-100)	%27	%52*	%52*
>=90 gün boyunca	%3 (2/66) Ige, güvenli elektronik imza iü ıklUS3kOQ3NR_	%19 (11/58)** İmzalanmıştır. Ige Takip Adresi:https://www.tıı	%15 (11/74)** kive ¦ gov.tr/s a glik-tit ek-eb vs—

Plasebo 40 mg adalimumab iki haftada bir 40 mg adalimumab haftada bir hastalarda remisyona 56. hafta N = 170 N = 172 N = 157 Klinik remisyon %12 %36* %41* Klinik yanıt (CR-100) %17 %41* %48* >=90 gün boyunca kortikosteroid kullanılmayanhastalarda remisyon® %5 (3/66) %29 (17/58)* %20 (15/74)**

* p < 0,001 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için ** p < 0,02 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarargörebileceğini düşündürmektedir. 12. haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüde daha fazlayanıtla sonuçlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

CD I çalışmasında 117/276 hasta ve CD II ve CD III çalışmalarında ise 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hasta klinikremisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233 hastadakorunmuştur.

Yaşam Kalitesi

CD I ve CD II çalışmasında plaseboyla karşılaştırıldığında, adalimumab 80/40 mg ve adalimumab 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgüinflamatuvar bağırsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelmeelde edilmiş ve CD III çalışmasının 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQbaşlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelme görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu adalimumab dozlarının güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda orta ila şiddetli derecede ülseratif koliti (6-12 arasında Mayo skoru ile birlikteendoskopi alt skorun 2-3 arasında olması) bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

UC I çalışmasında, daha önce TNF-bloke edici ajan kullanmamış 390 hasta ya 0. ve 2. haftalarda plasebo, 0. haftada 160 mg adalimumab ve 2. haftada 80 mg adalimumab ya da 0. haftada 80 mgadalimumab ve ardından 2. haftada 40 mg adalimumab alacak şekilde randomize edilmiştir. 2.haftadan sonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mg adalimumabalmışlardır. 8. haftadaki klinik remisyon (>1 alt skor olmaksızın Mayo skoru < 2 olaraktanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve sonrasında iki haftada bir 40 mg adalimumab almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyonindüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg adalimumab ile indüksiyon dozu alanlar, UC I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9, p=0,031) ve UC II çalışmasında (sırasıyla %17'ye karşı %9, p=0,019) 8. haftada plaseboya karşıistatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyon sağlanmıştır. UC IIçalışmasında, 8. haftada remisyonda olan adalimumab tedavisi alanlardan 21/41 (%51) hasta 52.haftada remisyondadır. UC II genel çalışma popülasyonunun sonuçları Tablo 23'degösterilmektedir.

Tablo 23. UC II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların Yüzdesi)

Plasebo iki haftada bir adalimumab 40 mg 52. hafta N = 246 NN=248 Klinik yanıt %18 %30* Klinik remisyon %9 %17* Mukozal iyileşme %15 %25* > 90 gün boyunca steroidsiz remisyon® %6 (N = 140) %13* (N = 150) 8. ve 52. hafta Sürdürülen yanıt %12 %24** Sürdürülen remisyon %4 %8* Sürdürülen mukozal iyileşme %11 %19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir; Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru > 3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS] > 1'de > %30 ilave azalma ya da 0 veya 1 'lik bir mutlak RBS; *p < 0,05 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için **p < 0,001 adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları içina başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8. haftada yanıt veren hastalardan %47'si 52. haftada da yanıt vermiş, %29'u remisyona girmiş, %41'inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20'si de 90 gün veya daha uzun süreyle steroidsizremisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40'ı infliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği azalmıştır.Önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında, 52. haftada plasebo ile %3 veadalimumab ile %10 remisyon oranlarına ulaşılmıştır.

UC I ve UC II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre hastaların %75'i(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları

UC I ve UC II çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit

^iliş^{kili hastane}y^e y^atış ^oran!ajiın^ınvpiaâg^brom^koltt ıiⁱiez^karşı^^{tırıldığında adalimumab ile tedavi} edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış sayısı,adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oran plasebo grubunda hastayılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde ülseratif kolit ile ilişkili hastaneye yatışların oranları,sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına 0,12'ye karşı 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelerle sonuçlanmıştır.

Üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole anterior üveit görülen hastalar dahil edilmeyerek, enfeksiyöz olmayan orta, posteriorve panüveit görülen erişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lık bir adalimumabbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir uygulanan 40mg adalimumab veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayan immünosupresanın eşzamanlıstabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2 haftalık standart60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmış ve bunu takiben zorunlu doz azaltma programı takipedilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktif üveiti olan226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar zorunlu doz azaltma programına alınmış ve 19. haftadakortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı, inflamatuvar koryoretinal ve/veyainflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitröz bulanıklık(VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) esas alan çok bileşenlibir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygun bulunmuştur. Hastalarınadalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışma medikasyonuna devametmelerine izin verilmiştir.

Klinik yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalma ortayakoymuştur (bkz. Tablo 24). Her iki çalışma da, adalimumabın plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını göstermiştir (bkz. Şekil 2).

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3------

Adalimumab 110 60 (54,5)5,60,50,36, 0,7< 0,001

UV II Çalışmasında 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 11161 (55)8,3------

Adalimumab 11545 (39,1)NE^c0,570,39, 0,840,004

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II çalışması) tedavide başarısızlık olay olarak sayılmıştır. Tedavi başarısızlığı dışındaki nedenlerdenkaynaklanan tedaviyi bırakma olayları, bırakma zamanı sırasında dahil edilmemiştir.
a
Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.
b

Log rank testinden 2-yönlü

P

değeri.
c

NE = hesaplanabilir değil. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

Şekil 2. 6. Hafta veya Sonrasında (UV I Çalışması ) ya da 2. Hafta veya Sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplanca _Meier Eğrileri

z

£

o

NN

S]

S

tP

NN%%

H

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir. UV II çalışmasında görüşkeskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan 60'ı uygun görülmemiştir (örn., katarakt ameliyatı veya vitrektomi nedeniyle, sapmalar nedeniyleveya diyabetik retinopatiye bağlı sekonder komplikasyonlar nedeniyle) ve primer etkililikanalizinden çıkarılmıştır. Kalan 364 hastadan, 269 hasta (%74) açık etiketli adalimumabtedavisini 78 hafta boyunca almışlardır. Gözlemlenen veri yaklaşımına göre, eşzamanlı olarakgünde < 7,5 mg steroid alan 216 hastada (%80,3) hastalık sakindi (aktif inflamatuvar lezyonbulunmamaktadır, AC hücre derecesi < 0,5+, VH derece < 0,5+) kalmıştır ve 178 (%66,2) hastasteroid almadan hastalık sakin kalmıştır. BCVA, 78. haftada gözlerin %88,6'sında iyileştirilmişveya korunmuştur (< 5 harf bozulması). 78. haftadan sonraki veriler bu sonuçlarla genel olaraktutarlıdır, ancak bu sürenin sonunda kayıtlı hasta sayısı azalmıştır. Genel olarak, hastalar arasındaadalimumab tedavisini bırakanların %18'i advers olaylardan ve %8'i yetersiz yanıttan dolayıçalışmayı bırakmıştır.

Yaşam kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I çalışmasında genel görme, okülerağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II çalışmasında ise genel görme ve mentalsağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama farklarla sayısalaçıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I çalışmasında renk görüşü, UV IIçalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için sayısal açıdan adalimumablehine olmadığı görülmüştür. . ,¦,

° ° Bu belge

Immünojenisite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünür bir bağıntıbulunmamaktadır.

RA I, II ve III çalışmalarındaki hastalar, 6'dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %5,5'inde (58/1053) saptanmış,plasebo ile bu oran %0,5 (2/370) olmuştur. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %0,6 olmuştur.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksata ilaveolarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş ve üzeri olan,15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların %7'sinde (1/15) anti-adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlı metotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarıninsidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarla karşılaştırıldığında % 13,6(3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19 (%5,3)olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan 8'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487 hastanın19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

oranı (11/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oran ile (11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 5/38 hastada (%13) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti- adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

İmmünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyonJüvenil idiyopatik artrit (JIA)Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya dapoliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (JIA I ve II)değerlendirilmiştir.

pJIA I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (417 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya edilmeyen (hiçMTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTX tedavisi sonlandırılmış hastalar)olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabil NSAİİ ve/veya prednison (< 0,2 mg/kg/günveya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devam edilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 haftaboyunca iki haftada bir 24 mg/m²'den maksimum 40 mg'a kadar adalimumab uygulanmıştır.Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan (ortanca) ve maksimum dozlaragöre dağılımı Tablo 25'de sunulmaktadır.

Tablo 25. Hastaların Yaş ve OL LI Fazında Aldıkları Adalimumab Dozuna Göre

Yaş Grubu Başlangıçtaki hasta sayısı n (%) Minimum, medyan ve maksimum doz 4-7 yaş 31 (18,1) 10, 20 ve 25 mg 8-12 yaş 71 (41,5) 20, 25 ve 40 mg 13-17 yaş 69 (40,4) 25, 40 ve 40 mg

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar adalimumab 24 mg/m2 verilmiş yada bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar iki haftada bir plaseboalmıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden >3'ünde başlangıcagöre >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazla 1'inde > %30 iyileşme olaraktanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketli uzatma fazınakaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 26. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

Kol MTX MTX verilmeyen Faz OL-LI 16. hafta Ped ACR 30 yanıtı (n/N) %94,1 (80/85) %74,4 (64/86) Etkililik Sonuçları Çift kör 32. hafta Adalimumab / MTX(N = 38) Plasebo / MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Plasebo (N = 28) 32. hafta sonunda hastalık alevlenmeleri^(n/N) %36,8 (14/38) %64,9 (24/37)b %43,3 (13/30) %71,4 (20/28)c Hastalık alevlenmesine kadar geçen medyan süre >32 hafta 20 hafta >32 hafta 14 hafta

a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtlarıb p = 0,015c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyunca sürdürülmüştür.Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17 olan 8 hasta olmaküzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya daha uzun süre boyunca devam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına adalimumab tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiği saptanmıştır. Busonuçlara bakarak adalimumabın, metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılması vemetotreksat kullanımının Buuygunvenioâmıadiğımzahastaliafdatır. monoterapi olarak kullanılması

Belge Do(bKz. _tBöiüffl_t4i2). US3kOQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebyspJIA II

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütan enjeksiyonyoluyla tek doz olarak iki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24 mg/mg² vücutyüzey alanı dozunda adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasında hastaların çoğu eşzamanlıMTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAİİ kullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda PediyatrikACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 ve%83,3/%73,3/%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30) hastalar(n=27/30) arasında, bu dönem boyunca adalimumab uygulanan hastalarda Pediyatrik ACR 30yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür. Toplam olarak 20hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası) değerlendirilmiştir. Hastalar, 12 haftaboyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2 vücut yüzey alanında adalimumab veyaplasebo olacak şekilde randomize edilmiştir. Çift-kör periyodunu takiben açık etiketli periyottahastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftada bir 24 mg/m2 vücut yüzey alanında adalimumabıen fazla 40 mg'a kadar subkütan olarak almaya devam etmişlerdir. Primer sonlanım noktası,artritli aktif eklem sayısında (deformasyona veya ağrı ve/veya hassasiyeti olan eklemlerdehareket kaybına bağlı olmayan şişme), başlangıca göre 12. haftadaki değişimdir. Plasebogrubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzde değişim -%50) olan bu azalmaadalimumab grubundaki hastalarda ortalama -%62,6'dır (medyan yüzde değişim -%88,9). 156hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam eden adalimumab grubundaki 31 hastanın26'sında (%84) aktif artritli eklem sayısındaki düzelme korunmuştur. İstatiksel olarak anlamlıolmamasına rağmen hastaların çoğunluğu entezitli bölge sayısı, hassas eklem sayısı, şişmiş eklemsayısı, Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve Pediyatrik ACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanımnoktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA > 4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI > 20 ya da > 10 ile birlikteklinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığı üzere) 4 yaş ve üzeriolan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekilde kontrol edilen 114pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar iki haftada bir dalimumab 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), iki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16. haftada 0,8mg/kg adalimumaba randomize edilen hastalar, iki haftada bir 0,4 mg/kg yada metotreksataBelge Dtrandomize eaifen lastalara^öPedahaofgzFa pozitif etMiiHk yanitif(PA!S'F 75gibf)- göstermişerdir.

	MTXa N=37	İki haftada bir Adalimumab 0.8mg/kgN=38
PASI 75b	12 (%32,4)	22 (%57,9)
PGA: Temiz/minimalc	15 (%40,5)	23 (%60,5)
a MTX = metotreksat b P=0,027, MTX'e karşı adalimumab 0,8 mg/kg b P=0,083, MTX'e karşı adalimumab 0,8 mg/kg

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derece kötüleşmesi).

Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumab ile tekrar tedavi edilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kör dönemle benzerbulunmuştur: %78,9'luk PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lık PGA temiz ya daminimal (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Adolesan hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan adolesanlarda çalışma yapılmamıştır. Adolesan hastalardaki HS tedavisi için adalimumab etkililiği erişkin HS hastalarında gösterilen etkililik vemaruziyet-yanıt ilişkisine ve hastalığın seyrinin, patofizyolojisinin ve ilaç etkililiğinin,erişkinlerdekiyle aynı maruziyet düzeylerinde büyük ölçüde benzer olmasına bağlı olaraköngörülmüştür. Adolesan HS popülasyonunda önerilen adalimumab dozunun güvenliliği,erişkinlerde ve benzer veya daha sık dozdaki pediyatrik hastalarda adalimumabın çaprazendikasyon güvenlilik profiline dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Crohn hastalığı

Adalimumab, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru >30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşlarıarasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da > 40 kg) dayanan dozlardakiindüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış çokmerkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, CD içinuygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya bir immünomodülatör içeren)başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önce uygulanan infliksimab tedavisineverdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya da infliksimabı tolere edememiş olmalarımümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli adalimumab indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: > 40 kg olan hastalar için 0. haftada 160 mg ve 2.haftada 80 mg, < 40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 28'de gösterildiği gibi, o andaki vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında Düşük Doz ya da Standart Doz idame rejimlerine randomize edilmiştir.

Tablo 28. İdame Rejimi

Hasta Ağırlığı Düşük Doz Standart Doz < 40 kg İki haftada bir 10 mg İki haftada bir 20 mg > 40 kg İki haftada bir 20 mg İki haftada bir 40 mg

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun < 10 olması şeklinde tanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 29'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya da immünomodülatörlerintedavi kesilme oranları, Tablo 30'da sunulmaktadır.

Tablo 29. Pediyatrik CD Çalışması P		*CDAI Klinik Remisyon ve Yanıt
	Standart Doz İki haftada bir 40/20 mgN = 93	Düşük Doz İki haftada bir 20/10mg N = 95	P değeri *
26. hafta
Klinik remisyon	%38,7	%28,4	0,075
Klinik yanıt	%59,1	%48,4	0,073
52. hafta
Klinik remisyon	%33,3	%23,2	0,1
Klinik yanıt	%41,9	%28,4	0,038
* Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p		eğeri karşılaştırması

Tablo 30. Pediyatrik CD Çalışması Kortikosteroidlerin ve İmmünomodülatörlerin

esilmesi ve Fistula Remisyonu Standart Doz İki haftada bir 40/20 mg Düşük Doz İki haftada bir 20/10 mg P değeri1 Kesilen kortikosteroidler N= 33 N=38 26. hafta %84,8 %65,8 0,066 52. hafta %69,7 %60,5 0,42 İmmünomodülatörlerin Kesilmesi2 N=60 N=57 52. hafta %30 %29,8 0,983 Fistula remisyonu3Bubeig Igı ulamaKuJu.lZ\^^6aklUS3k0aklUQ3NRttk N^^5 ^imza ile imzalanm US3kOQ3NR-Belge Takip N=21 l\dı esı.lıllps,//w w w. luı kı v e.gu v. lı/« aglık-Ulek-ebvs—

26. hafta	%46,7	%38,1	0,608
52. hafta	%40	%23,8	0,303

¹ Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması.

² İmmünosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halindeçalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

³ Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olan tümfistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar Vücut Kütle İndeksi ve büyüme hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 100 hasta (n = 100), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden 50hastanın %74'ü (37/50) klinik remisyonda kalmaya devam ederken %92'si (46/50) PCDAI'yagöre klinik yanıtı sürdürmüştür.

Pediyatrik ülseratif kolit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli ülseratif koliti olan (merkezi olarak okunan endoskopiyle doğrulanan şekilde, 6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi altskorun 2-3 arasında olması) ve konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veyakonvansiyonel tedaviye intoleransı olan 5 ila 17 yaşındaki 93 pediyatrik hastada yürütülen çokmerkezli, randomize, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastaların yaklaşık%16'sı bir önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olmuştur. Çalışmaya kayıt sırasındakortikosteroid alan hastaların 4. haftadan sonra kortikosteroid tedavilerini kademeli olarakazaltmalarına izin verilmiştir.

Çalışmanın indüksiyon döneminde 77 hasta, indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) veya 0. haftada 2,4mg/kg (maksimum 160 mg), 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)adalimumab ile çift kör tedavi almak üzere 3:2 oranında randomize edilmiştir. Her iki grup 4.haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) almıştır. Çalışma tasarımında yapılan birdeğişikliğin ardından, indüksiyon dönemine kaydedilen diğer 16 hasta, 0. haftada ve 1. haftada2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) indüksiyon dozuadalimumab ile açık etiketli tedavi koluna alınmıştır.

8. haftada, Kısmi Mayo Skoru'na (KMS; KMS'de >2 puanlık azalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır) göre klinik yanıt gösteren 62 hasta, her hafta 0,6 mg/kg (maksimum 40mg) dozunda veya iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) adalimumab dozu ile çift köridame tedavisi almak üzere eşit şekilde randomize edilmiştir. Çalışma tasarımında yapılandeğişiklikten önce, KMS'ye göre klinik yanıt gösteren 12 ek hasta, plasebo almak üzererandomize edilmiş, ancak doğrulayıcı etkililik analizine dahil edilmemiştir.

Hastalık alevlenmesi, en az 3 puanlık (8. haftada KMS 0 ila 2 olan hastalar için), en az 2 puanlık (8. haftada KMS 3 ila 4 olan hastalar için) veya en az 1 puanlık (8. haftada KMS 5 ila 6 olanhastalar için) KMS artışı olarak tanımlanmıştır.

12. haftada veya sonrasında hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hastalar, yeniden 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ya da 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) indüksiyon dozu almak üzererandomize edilmiştir ve sonrasında ilgili idame dozu rejimini almaya devam etmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın ortak primer sonlanım noktaları, 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon (KMS < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır) ve 8. haftada KMS'ye göre klinik yanıt elde edenhastalarda 52. haftada TMS'ye (Tam Mayo Skoru) göre klinik remisyondur (Mayo Skoru < 2 ve >1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır).

Her bir çift kör adalimumab indüksiyon grubu hastalar için 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon oranları Tablo 31'da sunulmaktadır.

Tablo 31: 8. Haftada KMS'ye Göre Klinik Remisyon

52. haftada; iki haftada bir veya haftada bir çift kör maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) adalimumab idame dozu alan hastalarda 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinik remisyon, 8. haftadayanıt verenlerde TMS'ye göre klinik yanıt (Mayo Skoru'nda > 3 puanlık azalma ve başlangıcagöre > %30 azalma olarak tanımlanır), 8. haftada yanıt verenlerde mukozal iyileşme (Mayoendoskopi altskoru < 1 olarak tanımlanır), 8. haftada remisyona girenlerde TMS'ye göre klinikremisyon ve 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre kortikosteroidsiz remisyon oranlarıdeğerlendirilmiştir (Tablo 32).

	Adalimumaba İki haftada birmaksimum 40 mg N=31	Adalimumabb Her haftadamaksimum 40 mg N=31
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinikremisyon	9/31 (%29)	14/31 (%45,2)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik yanıt	19/31 (%61,3)	21/31 (%67,7)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde mukozaliyileşme	12/31 (%38,7)	16/31 (%51,6)
8. haftada KMS'ye göre remisyon sağlayanlardaklinik remisyon	9/21 (%42,9)	10/22 (%45,5)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerdekortikosteroidsiz remisyon	4/13 (%30,8)	5/16 (%31,3)
a İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) adalimumab b Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) adalimumabc Başlangıçta eş zamanlı kortikosteroidler alan hastalarda Not: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktaları için yanıt vermemiş olarakdeğerlendirilmiştir

Tespit amaçlı ek etkililik sonlanım noktaları arasında Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi'ne (PÜKAİ) göre klinik yanıt (başlangıca göre PÜKAİ'de > 20 puanlık azalma olaraktanımlanır) ve 8. haftada ve 52. haftada PÜKAİye göre klinik remisyon (PÜKAİ < 10 olaraktanımlanır) yer almıştır (Tablo 33).

Tablo 33: PÜKAİ'ye Göre Tespit Amaçlı Sonlanım Noktaları Sonuçları

8. Hafta Adalimumab a Adalimumabc 0. haftada maksimum 160 0. haftada ve 1. haftada mg / 1. haftada plasebo maksimum 160 mg N=30 N=47 PÜKAİ'ye göre klinik remisyon 10/30 (%33,3) 22/47 (%46,8) PÜKAİ'ye göre klinik yanıt 15/30 (%50) 32/47 (%68,1) 52. Hafta Adalimumab d Adalimumab e İki haftada bir Haftalık maksimum 40 maksimum 40 mg mg N=31 N=31

İdame döneminde yeniden adalimumab indüksiyon tedavisi alan 6 hastanın 2'si (%33), 52. haftada TMS'ye göre klinik yanıt elde etmiştir.

Yaşam kalitesi

Adalimumab ile tedavi edilen grupların IMPACT III anketi ve İş Üretkenliğinde ve Faaliyetlerde Azalma Anketi (WPAI: Work Productivity and Activity Impairment) skorlarında başlangıca göreklinik olarak anlamlı iyileşmeler gözlemlenmiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen gruplarda boy gelişme hızında başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar (iyileşme) gözlenirken her hafta maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) yüksek idamedozundaki hastalarda Vücut Kitle İndeksi'nde başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar(iyileşme) gözlemlenmiştir.

Pediyatrik üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, en az 12 hafta süren metotreksat tedavisine dirençli aktif JIA ile ilişkili enfeksiyöz olmayan anterior üveiti olan 2 ila 18 yaş arasındaki 90 pediyatrikhastanın dahil edildiği randomize çift-kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalarbaşlangıç metotreksat dozları ile kombine olarak iki haftada bir ya plasebo ya da 20 mgadalimumab (< 30 kg olmaları durumunda) veya 40 mg adalimumab (> 30 kg olmalarıdurumunda) almışlardır.

süre boyunca iyileşme olmaması, uzun süreli oküler komorbidite gelişimi ile birlikte kısmi iyileşme ya da oküler komorbiditelerde kötüleşme, izin verilmeyen eş zamanlı ilaç kullanımı vetedavinin uzun bir süreliğine durdurulmasıdır.

Klinik yanıt

Adalimumab, plaseboya kıyasla tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi belirgin olarak geciktirmiştir (bkz Şekil 3, P < 0,0001, log rank testi). Tedavi başarısızlığına kadar geçenortalama süre, plasebo ile tedavi edilen hastalar için 24,1 hafta iken, adalimumab ile tedavi edilenhastaların yalnızca yarısından azında tedavi başarısızlığı görülmüş olduğundan ortalama sürehesaplanamamıştır. Adalimumab, risk oranında görüldüğü üzere plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı riskini %75 oranında belirgin olarak azaltmıştır (HR = 0,25 [%95 GA: 0,12, 0,49]).

Şekil 3: Pediyatrik Üveit Çalışmasında Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen Süreyi

_Özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri_

Özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri

_Özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri_

•HH

H

.a

>3

HH

hü

a

&o c/>

m

•HH>>

s

H

SÜRE (HAFTA)

Tedavi ---- Plasebo Adalimumab

Not: P = Plasebo (Riskteki Değer); H = Adalimumab (Riskteki Değer).

AMGEVİTA® ve adalimumab arasında karşılaştırmalı Romatoid Artrit (RA) çalışması

Adalimumaba karşılık AMGEVİTA®'nın etkililik ve güvenliliği randomize, aktif kontrollü, çiftkör çalışmada orta düzey ila şiddetli aktif romatoid artrit ve metotreksata yetersiz yanıtı olan > 18yaş hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar pozitif romatoid faktör veya anti-siklik sitrülin peptidgöstermiştir. Çalışma 7,5 ila 25 mg dozlarda metotreksata yetersiz yanıt gösteren 526 hastayıdeğerlendirmiştir. Hastalar 22 haftaya kadar iki haftada bir 40 mg AMGEVİTA® veyaadalimumab subkütan almıştır.

ACR 20 birincil son noktasının risk oranı (RR) önceden belirlenen aralık içerisindedir ve

^AMGEVİTA® ^{ve adalimu}mâ^be|f^asın^e^kliRⁱk e§^de^ğesii^kgöst^ermiş^tir.

AMGEVITA® genel güvenlilik profili, adalimumab profiline benzerdir.

RA çalışmasında AMGEVITA® immünojenisitesi

İmmünojenisiteyi ölçmek için miktar tayini metodolojisindeki farklılıklar farklı çalışmalarda AMGEVİTA® ve adalimumab veya diğer biyolojik ürünler arasında immünojenisite oranlarınıdoğrudan karşılaştırmayı önler. RA çalışmasında bağlayıcı ADA aktivitesi köprülemeimmünoassay kullanılarak ve nötralize edici ADA aktivitesi hücre tabanlı biyoassay kullanılarakbelirlenmiştir.

Hastalar 26 haftalık çalışma dönemi esnasında AMGEVİTA® ve adalimumaba karşı çoklu zaman noktalarında test edilmiştir. Bağlayıcı antikor geliştirme insidansı AMGEVİTA® grubunda %38,3(101/264) ve adalimumab grubunda %38,2 (100/262) olmuştur; nötralize edici antikor geliştirmeinsidansı AMGEVİTA® grubunda %9,1 (24/264) ve adalimumab grubunda %11,1'dir (29/262).

AMGEVİTA® immünojenisite profili adalimumaba benzerdir.

AMGEVITA® ve adalimumab arasında karşılaştırmalı Plak Psoriyaz (Ps) çalışması

AMGEVİTA® etkililik ve güvenliliği orta ila şiddetli derecede plak psoriyaz (Ps) olan vesistemik tedavi veya fototerapi adayı olan > 18 yaş 350 hastayı kapsayan randomize, aktifkontrollü, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar çalışmaya girişte en az 6 ay stabil ortaila şiddetli derecede plak Ps, vücut yüzey alanı (BSA) > %10 ve Psoriyaz Bölgesi ve ŞiddetEndeksi (PASI) > 12 göstermiştir. Hastalar hafta 1/gün 1'de SK olarak uygulanan 80 mgbaşlangıç yükleme dozu olarak AMGEVİTA® veya adalimumab almış bunu takibe, yüklemedozundan bir hafta sonra başlayarak iki haftada bir SK olarak 40 mg uygulanmıştır. 16. haftadabaşlangıç düzeyine göre PASI yüzde iyileşme AMGEVİTA® ve adalimumab arasında klinikeşdeğerliği gösterecek şekilde önceden belirlenen eşdeğerlik sınırları içerisindedir.

Ps çalışması aynı zamanda, 16. haftada adalimumabtan AMGEVİTA®'ya tek geçiş yaşayan hastalarda güvenlilik ve immünojenisitede klinik olarak anlamlı farklılıkları değerlendirmek veadalimumaba devam eden hastalarda tanımlayıcı bir karşılaştırma sağlamak için tasarlanmıştır. Psçalışmasında 350 katılımcı ilk olarak Tedavi Grubu A (AMGEVİTA®) veya Tedavi Grubu B'ye(adalimumab) (1:1) randomize edilmiştir. 16. haftada PASI 50 yanıtı olan katılımcılar (%50 veyadaha iyi gelişme) 52. haftaya kadar çalışmaya devam etmiştir. 16. haftadan sonra tedaviye devameden katılımcılar, başlangıçta Tedavi Grubu A'ya (AMGEVİTA®) randomize edilen bütünhastalar AMGEVİTA® (AMGEVİTA®/AMGEVİTA®) ile tedaviye devam edecek şekilde körlüşekilde yeniden randomize edilmiştir ve başlangıçta Tedavi Grubu B'ye (adalimumab) randomizeedilen hastalar ya adalimumab ile tedaviye devam edecek şekilde yeniden randomize edilmiş(1:1), Tedavi Grubu B1 (adalimumab/adalimumab) veya AMGeVİTA®, Tedavi Grubu B2adalimumab/AMGEVİTA^®) geçiş yapılmıştır. Hastalar tayin edilen tedaviye, tayin edilenaraştırma ürününün son dozunun uygulandığı 48. haftaya kadar devam etmiştir ve 52. haftaçalışmanın sonu olmuştur.

Adalimumabtan AMGEVİTA®'ya geçiş yapan hastaların genel güvenlilik profili çalışma boyunca adalimumabta kalan katılımcılara benzer olmuştur.

Ps çalışmasında AMGEVİTA® immünojenisitesi

İmmünojenisiteyi ölçmek için miktar tayini metodolojisindeki farklılıklar farklı çalışmalarda

_®

BelgeDov56T)fflidpa^.ft

e^d-oğr^udan

karşılaştırmayı önler. Ps çalışmasında bağlayıcı ADA aktivitesi köprüleme immünoassay kullanılarak ve nötralize edici ADA aktivitesi hücre tabanlı biyoassay kullanılarak belirlenmiştir.

Ps çalışmasındaki hastalar, 52 haftalık çalışma döneminde çoklu zaman noktalarında adalimumab ve AMGEVİTA® antikorları için test edilmiştir. Çalışma süresi boyunca bağlayıcı antikorlargeliştirme insidansı AMGEVİTA®/AMGEVİTA® grubunda %68,4(104/152),

adalimumab/adalimumab grubunda %74,7 (59/79) ve adalimumab/AMGEVİTA® grubunda %72,7 (56/77) olmuş; nötralize edici antikorlar geliştirme insidansı AMGEVİTA®/AMGEVİTA®grubunda %13,8(21/152), adalimumab/adalimumab grubunda %20,3(16/79) ve

adalimumab/AMGEVİTA® grubunda %24,7 (19/77) olmuştur. Adalimumab/AMGEVİTA® grubu geçişten önce ve sonra adalimumab ve AMGEVİTA®'ya maruz kalan katılımcılar içinverileri yansıtır. Adalimumabtan AMGEVİTA®'ya geçiş yapan hastaların güvenlilik veimmünojenisite profilleri çalışma sonuna kadar (52. hafta) adalimumaba devam edenler ilekarşılaştırılabilirdir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın emilim ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonra ulaşılmaktadır.Adalimumab ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takiben ortalama mutlakbiyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonrakikonsantrasyonlar dozla orantılıdır.

0,5 mg / kg (~ 40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 ml/saat arasında değişmiş, dağılım hacmi (Vss) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşık iki haftaolmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumab konsantrasyonlarıserumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Erişkin romatoid artritli hastaların, 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan adalimumab uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eşzamanlı uygulanan metotreksatolmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/ml ve eşzamanlı uygulanan metotreksat ile 8-9 mikrogram/mlolmuştur. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri iki haftada bir ve haftada bir 20,40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimde yükselmiştir.

4-17 yaşları arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkütan olarak 24 mg/m² (maksimum 40 mg) uygulanmasının ardından kararlı durum serumadalimumab çukur konsantrasyonu (20. haftadan 48 haftaya kadar ölçülen değerler), metotreksatolmadan adalimumab kullanımında için 5,6±5,6 mikrogram/mL (%102 CV) ve metotreksat ilebirlikte kullanımında 10,9 ± 5,2 mikrogram/mL (%47,7 CV) olmuştur.

24 mg/m² dozda adalimumab uygulanan 2-4 yaş arasında veya 4 yaş üzerinde olup vücut ağırlığı < 15 kg olan JIA hastalarında, ortalama kararlı durum serum adalimumab çukurkonsantrasyonları, metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 6,0±6,1 mikrogram/mL

(%101 CV) ve metotreksat ile birlikte kullanımında 7,9 ± 5,6 mikrogram/mL (%71,2 CV) olmuştur.

6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artritli hastalarda subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir 24 mg/m² (maksimum 40 mg) uygulanması sonrasında ortalama kararlı durum (24. haftadaölçülen değerler) serum adalimumab çukur konsantrasyonları metotreksat olmadan adalimumabkullanımında için 8,8 ± 6,6 mikrogram/ml ve metotreksat ile birlikte kullanımında 11,8 ± 4,3mikrogram/ml olmuştur.

Erişkin non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında iki haftada bir 40 mg dozunda subkütan olarak uygulanan adalimumab tedavisi sonrasında, 68. haftada ortalama (±SD) çukurkararlı durum konsantrasyonu 8 ± 4,6 mikrogram/ml olmuştur.

Erişkin psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/ml olan ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Kronik plak psöriyazis hastalığı olan pediyatrik hastalara 0,8 mg/kg (maksimum 40 mg) subkütan yoldan her hafta ortalama ± SD kararlı durum adalimumab konsantrasyonu yaklaşık olarak7,4±5,8 mikrogram/ml (%79 CV) olmuştur.

Erişkin hidradenitis suppurativa hastalarında, 0. haftada 160 mg ve ardından 2. haftada 80 mg adalimumab dozu ile, 2. hafta ve 4. haftada yaklaşık 7 ila 8 mikrogram/ml adalimumab serumtaban konsantrasyonları elde edilmiştir. 12. hafta ile 36. hafta arasındaki ortalama sabit durumtaban konsantrasyonu, haftada bir kez adalimumab 40 mg tedavisi sırasında yaklaşık 8 ila10 mikrogram/ml olarak saptanmıştır.

Adolesan HS hastalarındaki adalimumab maruziyeti popülasyon farmakokinetik modellemesi kullanılarak ve diğer pediyatrik hastalardaki (pediyatrik psoriyazis, jüvenil idiyopatik artrit,pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkili artrit) çapraz endikasyon farmakokinetiğine dayalısimülasyonla öngörülmüştür. Tavsiye edilen adolesan HS dozu, iki haftada bir 40 mg'dır.Adalimumaba maruziyet vücut ağırlığından etkilenebileceğinden, yüksek vücut ağırlığına sahipve yetersiz yanıt alan adolesanlar, erişkinler için tavsiye edilen her hafta 40 mg dozuygulamasından faydalanabilir.

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg adalimumab dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/ml olan serumadalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg adalimumab yüklemedozunu takiben 2. haftada 80 mg adalimumab ile indüksiyon döneminde ortalama12 mikrogram/ml serum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir40 mg adalimumab idame dozu alan Crohn hastalarında ortalama 7 mikrogram/ml olan ortalamakararlı durum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalarda, açık etiketli adalimumab indüksiyon dozu, 40 kg'lık vücut ağırlığı kesme noktasına (cut-off) bağlı olarak 0 ve 2. haftalardasırasıyla 160/80 ya da 80/40 mg olmuştur. 4. haftada hastalar, vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1oranında standart doz (iki haftada bir4ö/20omg)ıyaıdaidüşükıdoz (iki haftada bir 20/10 mg) idameBelge Dom^şt?fi04. haftadaı«liş#atf'^orta'lamao(±i'S©)'serumi0a'âa4iteumab

çukur konsantrasyonları, > 40 kg olan hastalar (160/80 mg) için 15,7 ± 6,6 mikrogram/ml ve < 40 kg olan hastalar (80/40 mg) için 10,6 ± 6,1 mikrogram/mL olarak belirlenmiştir.

Randomize edildikleri tedavi grubunda kalan hastalar için, 52. haftadaki ortalama (±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, standart doz grubu için 9,5±5,6 mikrogram/mL ve düşükdoz grubu için 3,5±2,2 mikrogram/mL olarak saptanmıştır. 52 hafta boyunca iki haftada biradalimumab tedavisi almaya devam eden hastalarda ortalama çukur konsantrasyonlarısürdürülmüştür. Dozu haftalık rejimden haftalık rejime yükseltilen hastalar için, 52. haftadaadalimumabın ortalama (±SD) serum konsantrasyonları 15,3 ± 11,4 mikrogram/mL (40/20 mg,haftalık) ve 6,7 ± 3,5 mikrogram/mL (20/10 mg, haftalık) olmuştur.

Ülseratif kolit hastalarında, 0. haftada 160 mg adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg adalimumab dozu indüksiyon periyodu sırasında yaklaşık 12 mikrogram/mL'likadalimumab serum çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir adalimumab 40 mgidame dozu alan ülseratif kolit hastalarında, yaklaşık 8 mikrogram/ml'lik ortalama kararlı durumçukur seviyeleri gözlemlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit hastalara iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) vücut ağırlığına dayalı dozlamanın subkütan uygulamasının ardından 52. haftada ortalama kararlı durum serumadalimumab dip konsantrasyonu 5,01±3,28 -mikrogram/mL olmuştur. Her hafta 0,6 mg/kg(maksimum 40 mg) alan hastalar için 52. haftada ortalama (±SD) kararlı durum serumadalimumab dip konsantrasyonu 15,7±5,6 mikrogram /mL olmuştur.

Erişkin üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg adalimumab yükleme dozu ve onu takiben 1. haftadan itibaren iki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/ml'lik ortalamakararlı durum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Pediyatrik üveit hastalarında adalimumab maruziyeti, diğer pediyatrik hastalar üzerinden (pediyatrik psöriyazis, jüvenil idiyopatik artrit, pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkiliartrit) popülasyon farmakokinetik modellemesi ve çapraz endikasyon farmakokinetiğine dayalısimülasyon kullanılarak hesaplanmıştır. 6 yaşından küçük çocuklarda yükleme dozu kullanımı ileilgili herhangi bir klinik maruziyet verisi bulunmamaktadır. Öngörülen maruziyet hesaplamaları,metotreksat yokluğunda yükleme dozunun başlangıçta sistemik maruziyeti arttırabileceğine işaretetmektedir.

Adalimumab maruziyeti ve etkililiği, popülasyon farmakokinetik ve farmakokinetik/farmakodinamik modelleme ve simülasyonu ile 2 haftada bir 80 mg ile tedavialan hastalar ile haftada bir 40 mg ile tedavi edilen hastaların (RA, HS, ÜK, CH veya Ps'li erişkinhastalar, adolesan HS'li hastalar ve 40 kg ve üzerindeki pediyatrik CH ve ÜK hastaları dahil)karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür.

Pediyatrik popülasyonda maruziyet-yanıt ilişkisi

JIA hastalarında (poliartiküler JIA ve entezit ile ilişkili artrit) yürütülen klinik çalışmaya dayanarak, maruziyet-cevap ilişkisi, plazma konsantrasyonları ile PedACR 50 yanıtı arasındasaptanmıştır. Olası en yüksekePedAfiRe&ftnyanıt i(EGâQ)ıolasılığının yarısını oluşturan belirginBelge DtâdalTmumabepfazma ekoftsaaiiasyona,e3emikrogram?mLT(%95eGAtpi-6m^^r0gram/mL)'Htrreys

Şiddetli kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalarda adalimumab konsantrasyonu ve etkililiği arasındaki maruz kalma-cevap ilişkisi sırasıyla PASI 75 ve PGA temiz veya minimaliçin belirlenmiştir. PASI 75 ve PGA temiz veya minimal, her ikisi de benzer görünen yaklaşık 4,5mikrogram/mL'lik EC50 ile (sırasıyla % 95 GA 0,4-47,6 ve 1,9-10,5) artan adalimumabkonsantrasyonları ile artmıştır.

Dağılım:

0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır. 0,5 mg/kg (~40 mg) dozdan sonra, boşluklar 11 ila 15 ml/saat arasında değişmiş,dağılım hacmi (Vss) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşıkiki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumabkonsantrasyonları serumdakine göre %31-96 arasında değişmiştir.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eliminasyon:

1300'den fazla romatoid artrit hastasından alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri, adalimumabın görünür klirensinin vücut ağırlığında artış ile arttığınıaçığa çıkarmıştır. Kilo farklılıklarına göre uyarlama yapıldıktan sonra cinsiyet ve yaşın,adalimumab klirensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serbest adalimumab (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) serum seviyelerinin, AAA düzeyleri ölçülebilenhastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

Doğrulsallık/Doğrusal olmayan durum:

0,25 ila 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozlardan sonra, konsantrasyonlar dozla orantılıydı.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda adalimumab ile çalışma yapılmamıştır. AMGEVİTA®, adalimumaba farmakokinetik olarak benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomolgus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (9-17 maymun/grup) ve fetüslerde adalimumababağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Kemirgen TNF'sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesiolan bir antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir modelbulunmadığından adalimumab ile ne karsinojenisite çalışmaları ne de fertilite ve postnataltoksisite için standart değerlendirme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Glasiyal asetik asit SukrozPolisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için kullanıma hazır kalemi kutusunda saklayınız.

Kullanıma hazır kalem maksimum 25°C'ye kadar olan sıcaklıklarda 14 günlük bir süreye kadar saklanabilir. Kullanıma hazır kalem ışıktan korunmalı ve 14 günlük süre içerisinde kullanılmazsamutlaka imha edilmelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

0,8 ml çözelti içeren hasta kullanımı için kullanıma hazır kalem bir kullanıma hazır enjektör içerir (tip I cam). Kalem, tek kullanımlık, elle kullanılan bir mekanik enjeksiyon aletidir.Kullanıma hazır kalemin iğne kapağı kuru doğal kauçuktan (bir lateks türevi) yapılmıştır (bkz.bölüm 4.4).