Amgevita 20 Mg/0,4 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AMGEVİTA® 20 mg/0,4 ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Steril

UYARI

Diğer TNF blokerlerinde olduğu gibi, adalimumab kullanan hastalarda (klinikte sıklıkla yaygın veya akciğer dışı tutulum gösterenler de dahil) tüberküloz vakaları gözlenmiştir. Eğer aktiftüberküloz tanısı konulursa AMGEVİTA® tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hastalar tüberkülin deri testi yapılarak inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz enfeksiyonu için tüberkülin deri testi yapılırken, hasta daha önce BacilleCalmette-Guerin (BCG) ile aşılanmış olsa dahi, 5 mm veya daha yüksek indurasyon boyutupozitif olarak kabul edilmelidir. İnaktif tüberküloz teşhis edilen hastalarda AMGEVİTA®tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksisiyapılmalıdır.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör, 0,4 mL çözelti içinde 20 mg adalimumab içerir.

Adalimumab “Çin Hamster Yumurtalık” hücrelerinde üretilen bir rekombinant insan monoklonal antikorudur. AMGEVİTA^® bir biyobenzerdir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum hidroksit: pH ayarlayıcı (yeterli miktarda)

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak ve renksizden açık sarı renge dönük çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Jüvenil idiyopatik artrit Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca (DMARD) karşı yetersiz yanıt alınan 2-17 yaşları arasındaki çocuklar ve adölesanlarda AMGEVİTA®, metotreksat ilekombinasyon halinde, aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit tedavisi için endikedir.AMGEVİTA® metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devamedilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir (monoterapideki etkililikiçin bkz. Bölüm 5.1). Adalimumab, 2 yaş altındaki küçük çocuklarda araştırılmamıştır.

Entezit ile ilişkili artrit

AMGEVİTA®, konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren veya konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 6 yaş ve üstü hastalarda, entezit ile ilişkili artritin tedavisinde endikedir (bkz.bölüm 5.1)

Pediyatrik plak psöriyazis

AMGEVİTA®, topikal ve geleneksel sistemik (siklosporin, metotreksat) tedaviler veya fototerapiye yeterli cevap vermeyen ya da uygun aday olmayan 4 yaş ve üstü çocuklarda veergenlerdeki şiddetli kronik plak psöriyazisin tedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn Hastalığı

AMGEVİTA®, primer beslenme tedavisi, kortikosteroid ve bir immünomodülatör içeren konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt alınan ya da bu tedaviyi tolere edemeyen veya bu türtedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalarda (6 ila 17 yaş) şiddetli aktif Crohn hastalığıtedavisi için endikedir.

Pediyatrik Üveit

AMGEVİTA®, 2 yaş ve üstü konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt vermiş olan veya tolere edemeyen ya da konvansiyonel tedavilerin uygun olmadığı pediyatrik hastalarda enfeksiyözolmayan, kronik anterior üveit tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

AMGEVİTA® tedavisi, AMGEVİTA®'nın endike olduğu hastalıkların tanı ve tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir. OftalmologlarınAMGEVİTA® ile tedaviye başlamadan önce uygun bir uzmanla görüşmeleri önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.4).

Enjeksiyon tekniği konusunda eğitilen hastalar, doktor tarafından uygun bulunursa ve doktor takibi ile AMGEVİTA® enjeksiyonlarını kendileri yapabilirler.

AMGEVİTA® ile tedavi sırasında, eş zamanlı diğer tedavilerin (örn., kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanlar) optimize edilmesi gerekmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Jüvenil idiyopatik artrit

2 yaş ve üstü poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan 2 yaş üzeri hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 1). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla ikihaftada bir uygulanır.

Tablo 1: Poliartiküler Jüvenil İdiyopatik Artritli Hastalar İçin AMGEVİTA®Dozu

Hasta Ağırlığı Doz Rejimi 10 kg - 30 kg arası 20 mg iki haftada bir > 30 kg 40 mg iki haftada bir

Eldeki veriler, klinik yanıtın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir. Bu zaman diliminde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmesi dikkatli bir şekilde tekrardeğerlendirilmelidir.

Bu endikasyonda 2 yaş altındaki çocuklarda AMGEVİTA®'nın ilgili bir kullanımı yoktur.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Entezit ile ilişkili artrit

Entezit ile ilişkili artriti olan 6 yaş ve üstü hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 2). AMGEVİTA^®, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftadabir uygulanır.

Tablo 2: Entezit ile İlişkili Artriti	Olan Hastalar İçin AMGEVİTA® Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
15 kg - 30 kg arası	20 mg iki haftada bir
> 30 kg	40 mg iki haftada bir

Adalimumab ile entezit ile ilişkili artriti olan 6 yaş altındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da

^{mevcut olabilir}. belge

Pediyatrik plak psöriyazisli 4-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 3). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 3: Plak Psöriyazisli Pediyat	t rik Hastalar İçin AMGEVİTA® Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
15 kg ila < 30 kg arası	20 mg'lik başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 20 mg
> 30 kg	40 mg'lik başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 40 mg

16 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

AMGEVİTA® ile tekrar tedaviye devam edilirse, doz ve tedavi süresi yukarıdaki kılavuz bilgilerine göre uygulanmalıdır.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalarda adalimumabın güvenliliği ortalama 13 ay için değerlendirilmiştir.

Bu endikasyonda 4 yaş altındaki çocuklarda AMGEVİTA®'nın ilgili bir kullanımı yoktur.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik Crohn Hastalığı

Crohn hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen AMGEVİTA® dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 4). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo ^ 4: Crohn Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için AMGEVİTA® Dozu

Hasta Ağırlığı 4. Haftada İndüksiyon Dozu Başlayan İdame Dozu

< 40 kg	0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla adversolay riskinin daha yüksek olabileceği konusundadikkatli davranılarak aşağıdaki doz kullanılabilir: 0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg	İki haftada bir 20 mg
> 40 kg	0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla adversolay riskinin daha yüksek olabileceği konusundadikkatli davranılarak aşağıdaki doz kullanılabilir: 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg	İki haftada bir 40 mg

Tedaviye yetersiz yanıt veren bazı hastalarda, AMGEVİTA® doz sıklığının haftada bire çıkarılması yarar sağlayabilir:

• < 40 kg: haftada bir 20 mg

• > 40 kg: haftada bir 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg

12. haftada yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmesi dikkatli bir şekilde tekrar değerlendirilmelidir.

Bu endikasyonda 6 yaş altındaki küçük çocuklarda AMGEVİTA®'mn ilgili bir kullanımı yoktur.

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik Üveit

2 yaş ve üstü üveit hastası çocuklar için önerilen AMGEVİTA® dozu vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 5). AMGEVİTA®, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Pediyatrik üveitte, metotreksat ile eş zamanlı tedavi haricinde AMGEVİTA® tedavisi ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
< 30 kg	Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 20 mg
> 30 kg	Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 40 mg

AMGEVİTA® tedavisine başlanırken, idame tedavisinden bir hafta önce 30 kg'ın altındaki hastalar için 40 mg'lık bir yükleme dozu ya da 30 kg'ın üzerindeki hastalar için 80 mg'lık biryükleme dozu uygulanabilir. 6 yaş altındaki çocuklarda AMGEVİTA® yükleme dozu kullanımıile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2)

AMGEVİTA®'nın 2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda kullanımı mevcut değildir.

Uzun süreli aralıksız tedavi ile ilgili yarar ve risklerin yıllık olarak değerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.1)

AMGEVİTA®, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Uygulama şekli:

AMGEVİTA® subkütan enjeksiyon yoluyla uzman bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılır. Detaylı uygulama şekli, ambalajın içindeki kullanma talimatında sunulmaktadır.

AMGEVİTA®, farklı yitilik ve formlarda da mevcuttur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Adalimumab bu popülasyonlarda araştırılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yapılamaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Adalimumab ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

AMGEVİTA® aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Adalimumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıhipersensitivite gösteren hastalarda;

• Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlarınvarlığında (bkz. Bölüm 4.4).

• Orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA [New York HeartAssociation] sınıfı III/IV) (bkz. bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.izlenebilirlik

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için, uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

TNF bloke edici ajan alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Hastalar bu nedenle, AMGEVİTA®tedavisinden önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzereenfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadarsürebildiğinden, izlemeye bu dönem boyunca da devam edilmelidir.

AMGEVİTA® tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruz kalanhastalarda ya da tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veyablastomikoz) riski yüksek bölgelere seyahat etmiş olan hastalarda, AMGEVİTA^® tedavisibaşlatılmadan önce tedavinin risk ve yararları değerlendirilmelidir (bkz. Diğer fırsatçıenfeksiyonlar).

AMGEVİTA^® tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veyasepsis geliştiğinde AMGEVİTA^® uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınanadek uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyon öyküsüolan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlı immünosupresifilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda doktorlar AMGEVİTA^® kullanımıkonusunda dikkatli olmalıdır.

Adalimumab kullanan hastalarda, sepsis de dahil olmak üzere, bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, parazitik, viral ya da listeriyozis, lejyonellozis ve pnömosistis gibi diğer fırsatçıenfeksiyonlara bağlı olarak ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda görülen diğer ciddi enfeksiyonlar arasında; pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi yer almaktadır. Enfeksiyonlarla bağlantılı olarak hastaneye yatışa sebepolabilen ya da fatal sonuçlar bildirilmiştir.

Tüberküloz

Adalimumab almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimler pulmoner ve ekstrapulmoner(dissemine) tüberküloz vakalarını içermektedir.

AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberkülozhikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veya halensürmekte olan immünosupresif tedaviler dahil ayrıntılı bir tıbbi değerlendirme içermelidir. Bütünhastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi, akciğer röntgeni gibi) yapılmalıdır (yerelöneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veya immünkompromizehastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının alınma riski hatırlatılmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa AMGEVİTA® tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıda belirtilen tüm durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatli değerlendirilmelidir.

Latent tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

Latent tüberküloz teşhis edildiğinde AMGEVİTA® başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksi tedavisine başlanmalıdır.

Tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli veya anlamlı riski bulunan hastalarda ve yeterli tedavi uygulamasının doğrulanamadığı, öncedengeçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda da AMGEVİTA® tedavisinebaşlanmadan önce anti-tüberküloz profilaksi tedavisi düşünülmelidir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına rağmen tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Daha önce başarılı bir şekilde aktif tüberküloz tedavisigörmüş olan bazı hastalarda, adalimumab ile yapılan tedavi sırasında yeniden tüberkülozgelişmiştir.

Hastalar AMGEVİTA® ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn., inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşük dereceliateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

Adalimumab uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF-bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zaman teşhisedilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal olgulara neden olmuştur.

Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltratlar gibi bulgu ve semptomlar ya da eşzamanlı şok ile birlikte veya şok olmaksızın diğer ciddi bir sistemik hastalıkgelişen hastalarda invaziv fungal enfeksiyondan şüphelenilmeli ve AMGEVİTA® uygulamasıderhal kesilmelidir. Bu hastalarda, teşhis ve ampirik antifungal terapi uygulaması, invazif fungalenfeksiyonu olan hastaların tedavisinde uzman bir doktora danışılarak gerçekleştirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

Adalimumab dahil, TNF blokeri kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgular fatalsonuçlanmıştır. AMGEVİTA® tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısındantest edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu pozitif bulunan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanbir hekime danışılması önerilmektedir.

AMGEVİTA® tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra birkaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF bloke edici ajan tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterli veribulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda AMGEVİTA® tedavisi durdurulmalı veuygun bir destek tedavisi ile birlikte etkili antiviral başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar, nadir olgularda multipl skleroz ve optik nörit gibi santral sinir sistemi demiyelinizan hastalıklar ve Guillain-Barre sendromu dahil periferikdemiyelinizan hastalıkların ortaya çıkması veya bu hastalıkların klinik semptomlarınınalevlenmesi ve/veya radyografik bulguların ortaya çıkması ile ilişkili bulunmuştur. HastalarınaAMGEVİTA® tedavisi uygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamandabaşlamış santral veya periferik sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalardakullanma kararını dikkatle gözden geçirilmelidir. Bu bozukluklardan herhangi biri ortaya çıktığıtakdirde AMGEVİTA®'nın kesilmesi düşünülmelidir. Orta üveit ile merkezi demiyelinizanbozukluklar arasında bilinen bir ilişki mevcuttur.Enfeksiyöz olmayan orta üveit hastalarındaönceden mevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizan bozukluklarındeğerlendirilmesine yönelik olarak AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce ve tedavisırasında düzenli şekilde nörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Klinik çalışmalar sırasında adalimumab ile ilişkili ciddi alerjik reaksiyonlar “seyrek” olarak bildirilmiştir. Adalimumab ile ilişkili ciddi olmayan alerjik reaksiyonların sıklığı klinikçalışmalar esnasında 'yaygın olmayan' kategori sindedir. Adalimumab uygulamasından sonra,anafilaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da başkabir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse AMGEVİTA® uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviyebaşlanmalıdır.

İmmünosupresyon

Adalimumab ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veya efektör T-, B-,NK-hücrelerinin, monositlerin/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğuna ilişkinkanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar

TNF bloke edici ajanlarla yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajan verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusugözlemlenmiştir. Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, TNFbloke edici ajanlarla tedavi edilen hastalarda lösemi olguları bildirilmiştir. Uzun bir geçmişesahip, yüksek derecede aktif, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka plandalenfoma ve lösemi riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır. Mevcutbilgiler ile, bir TNF bloke edici ajan ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma, lösemi ya dadiğer malignitelerin gelişme riski göz ardı edilemez.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcı <18 yaş) çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına kadar olanlar) arasında,bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısı lenfomaolurken, diğer vakalar genellikle immünosupresyon ile bağlantılı nadir maligniteler de dahilolmak üzere diğer çeşitli malignitelerdir. TNF bloke edici ajanlarla tedavi edilen çocuklar veergenlerde malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bu T hücreli lenfoma türü, çok agresif bir seyresahiptir ve genelde ölümcüldür. Adalimumab ile görülen bu hepatosplenik T hücreli lenfomavakalarının bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için adalimumab ile eş zamanlı azatiyoprinveya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür. Azatiyoprin veya 6-merkaptopürin ile AMGEVİTA® kombinasyonunun neden olabileceği potansiyel risk dikkatlicedüşünülmelidir. AMGEVİTA® ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücreli lenfomagelişim riski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8).

AMGEVİTA® kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da adalimumab kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda AMGEVİTA® tedavisinedevam kararında daha dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

AMGEVİTA® tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olanpsöriyazis hastaları, melanoma-dışı cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkelhücreli karsinoma da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Bir başka TNF bloke edici ajan olan infliksimabın kullanımının değerlendirildiği, orta ve ağır dereceli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda tespit amaçlı olarakgerçekleştirilen klinik bir çalışmada, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimabuygulanan hasta grubunda daha çok akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere malignitelerbildirilmiştir. Bütün hastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardır. Bu nedenle, KOAHhastalarında ve yoğun sigara içilmesine bağlı malignite riski artmış olan hastalarda herhangi birTNF bloke edici ajan kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut veriler ile, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Yüksek displazi veya kolon karsinoma riski olan (örn.,uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjit hastaları) veya önceden displazi ya dakolon karsinoma geçmişi olan tüm ülseratif kolit hastalarında, tedaviden önce ve hastalıksüresince düzenli aralıklarla displaziye yönelik tarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerelönerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecek kolonoskopi ve biyopsileri kapsamalıdır.

TNF bloke edici ajanın kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Hematolojik reaksiyonlar

TNF bloke edici ajanlar ile aplastik anemi dahil pansitopeni olguları seyrek olarak bildirilmiştir. Adalimumab ile, tıbbi açıdan önemli, sitopeni de (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmaküzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, AMGEVİTA^®kullanmakta iken kan diskrazilerini belirten bulgu ve semptomların (örn. inatçı ateş, morarma,kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Varlığıdoğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, AMGEVİTA® tedavisineson verilmesi değerlendirilmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı benzerantikor yanıtları gözlemlenmiştir. Adalimumab almakta olan hastalarda enfeksiyonun canlı aşılaryoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, AMGEVİTA® tedavisine başlamadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm bağışıklık aşılarını tamamlamaları önerilmektedir.

AMGEVİTA® tedavisi almakta olan hastalara, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşılar uygulanabilir. Anne karnında adalimumaba maruz kalan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmemektedir.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF bloke edici ajan ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlemlenmiştir. Adalimumabtedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür.AMGEVİTA®, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.AMGEVİTA®, orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliğinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda AMGEVİTA®tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

AMGEVİTA® ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli AMGEVİTA^® tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğerbir hastada AMGEVİTA^® tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündüren semptomlargelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA'ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, AMGEVİTA®tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (bkz. bölüm 4.8).

TNF bloke edici ajan veya biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların (bDMARD) birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF bloke edici ajan olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek bir yararsağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen advers olayların doğasıgereği, benzer toksisiteler anakinra ile diğer TNF bloke edici ajanların kombinasyonunda daortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz.ölüm 4.5).

Adalimumabın diğer biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF bloke edici ajanlar ile ile eş zamanlı kullanımı, ciddi enfeksiyonlar vediğer potansiyel farmakolojik etkileşimlerin dahil olduğu olası enfeksiyon riski artışı nedeniyleönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi

Adalimumab tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarı-ömrünün uzun oluşu dikkatealınmalıdır. AMGEVİTA^® tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta, enfeksiyonlar

açısından yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. Adalimumab almakta iken artroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce bağırsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığına işaret edebilir. Mevcut veriler, adalimumabın striktürlere neden olmadığını veyakötüleştirmediğini göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Adalimumab ile tedavi edilen 65 yaş üstündeki hastalarda görülen ciddi enfeksiyon sıklığı (%3,7), 65 yaşının altındaki hastalardan daha yüksek (%1,5) bulunmuştur. Bazılarında ölümcülsonuçlar görülmüştür. Yaşlı hastaların tedavisinde enfeksiyon riskine özellikle dikkat edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda “aşılamalar” başlığına bakınız.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her 0,8 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında“sodyum” içermediği kabul edilebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Adalimumab, ya monoterapi olarak ve metotreksat ile kombine olarak romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. Adalimumabantikor oluşumu, metotreksat ile birlikte verildiğinde monoterapi şeklinde kullanımına kıyasladaha düşüktür. Adalimumabın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikor oluşumunda artış,ayrıca adalimumabın klirensinde artma ve etkililiğinde azalma ile sonuçlanmıştır (bkz.Bölüm 5.1).

Adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliğiolan hastalarda klinik etkileşim çalışması

gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son AMGEVİTA® enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyle devametmeleri önerilmektedir.

Gebelik dönemi

1500'den fazlası ilk trimesterde olmak üzere adalimumab maruziyeti olan, canlı doğumla sonuçlanan ve çıktıları bilinen, geniş sayıdaki (yaklaşık 2100) gebelikten prospektif olaraktoplanmış veriler, adalimumabın yenidoğanlarda malformasyon oranlarını arttırdığına işaretetmemektedir.

Bir prospektif kohort çalışmasında, en az ilk trimester sırasında adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) veya Crohn hastalığı (CH) olan 257 kadın ve adalimumab ile tedaviedilmemiş RA veya CH olan 120 kadın kayıt altına alınmıştır. Çalışmanın primer sonlanımnoktası, majör doğum kusurlarının doğum prevalansıdır. Majör doğum kusuru olan en az bir canlıdoğum ile sonuçlanan gebelik oranı adalimumab ile tedavi edilen RA hastası kadınlarda 6/69(%8,7) iken tedavi edilmeyenlerde 5/74 (%6,8) (düzeltilmemiş risk oranı 1,31, % 95 güvenaralığı 0,38-4,52), adalimumab ile tedavi edilen CH tanılı kadınlarda 16/152 (%10,5) iken tedaviedilmeyenlerde 3/32 (%9,4) (düzeltilmemiş risk oranı 1,14, %95 güven aralığı 0,31-4,16) olarakbulunmuştur. RA ve CH için kombine (temel farklılıklara göre hesaplanan) düzeltilmiş risk oranı1,10'dur (%95 güven aralığı 0,45-2,73). İkincil sonlanım noktaları olan kendiliğinden düşük,minör doğum kusurları, erken doğum, doğum ölçüleri ve ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar içinadalimumab ile tedavi edilen ve tedavi almamış kadınlar arasında belirgin farklılıklarbulunmamakla birlikte ölü doğum veya malignite vakası bildirilmemiştir. Çalışma küçük örnekboyutlarını ve randomize olmayan çalışma dizaynını içeren metodolojik limitlere sahip olduğuiçin verilerin yorumlanması değişiklik gösterebilir.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnatal toksisiteüzerindeki etkisine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

TNF-alfa'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Adalimumab gebelik sırasında sadece ihtiyaç duyulduğu takdirdekullanılmalıdır.

Bununla birlikte, adalimumab gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Anne karnındaadalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan son adalimumabenjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulaması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Yayımlanan literatürden elde edilen kısıtlı bilgiye göre; insan sütünde anne serum seviyesinin %0,1 ila %1 konsantrasyonlarındaki adalimumab varlığı, adalimumabın anne sütüne çok düşükkonsantrasyonlarda geçtiğini göstermektedir. Oral yolla verilip sindirilen immünoglobülin Gproteinleri, intestinal proteolize uğrar ve düşük biyoyararlanıma sahiptir. Anne sütü ile beslenenyeni doğanlara/bebeklere etkisiAA/mü-\/tTA®

dönemi boyunca kullanılabilir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3)

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AMGEVİTA®'nın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. AMGEVİTA® uygulanmasını takiben vertigo ve görme bozukluğu görülebilir (bkz. Bölüm 4.8)

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Adalimumab pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 ay veya daha uzun süreyle 9506 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoid artrit,jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit)hastalarının yanı sıra aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtıolmayan aksiyal spondiloartrit), psöriyatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis,hidradenitis suppurativa ve üveit hastalarını kapsamaktadır. Pivotal kontrollü çalışmalardaadalimumab uygulanan 6089 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırmaajanı uygulanan 3801 hasta dahil edilmiştir.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, adalimumab alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %5,4olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; enfeksiyonlar (örn. nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, kanama, ağrı ya daşişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

Adalimumab için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Adalimumab gibi TNF bloke edici ajanlar immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kanserekarşı olan savunmasını etkileyebilmektedir. Adalimumab kullanımı ile fatal ve yaşamı tehditeden enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitlimaligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, santral ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini ve lupus,lupusla ilişkili durumlar ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak, pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak erişkin hastalarda görülenlere benzerlik göstermiştir.

İstenmeyen etkiler

Aşağıda yer alan advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır ve sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göre aşağıda gösterilmektedir: çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila< 1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (mevcut veriler ile

hesaplanamamaktadır). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyen olaylar, olayın şiddet düzeyinde azalma sırasına göre listelenmiştir. Aşağıdaki advers reaksiyon listesi, çeşitliendikasyonlar arasında en sık görülme frekansını göstermektedir. İlave bilgilerin Bölüm 4.3, 4.4ve 4.8. içerisinde yer alması durumunda, sistem organ sınıfı sütununda yıldız (*) işaretibulunmaktadır.

Tablo 6: İstenmeyen	Etkilerin List	t esi
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
Enfeksiyon ve enfestasyonlar*	Çok yaygın	Solunum yolu enfeksiyonları (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, sinüzit, farenjit, nazofarenjit veherpes virüsüne bağlı pnömoni dahil)
	Yaygın	Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiazis ve influenza dahil), İntestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil), Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit ve herpes zoster dahil), Kulak enfeksiyonları, Oral enfeksiyonlar (herpes simpleks, oral herpes ve diş enfeksiyonları dahil), Üreme sistemi enfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), Üriner sistem enfeksiyonları (piyelonefrit dahil), Fungal enfeksiyonlar, Eklem enfeksiyonları
	Yaygın olmayan	Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), Fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyoidomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonudahil), Bakteriyel enfeksiyonlar, Göz enfeksiyonları, Divertikülit1)
İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamışneoplazmalar (kist ve	Yaygın	İyi huylu neoplazma, Melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve skuamöz cilt karsinomu dahil)
polipler dahil olmak üzere)*	Yaygın olmayan	Lenfoma**, Solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazması ve tiroid neoplazma dahil), Melanom**
	Seyrek	Lösemi1)
	Bilinmiyor	Hepatosplenik T-hücreli lenfoma1), Merkel hücresi karsinomu (cildin nöroendokrin karsinomu)1) Kaposi Sarkomu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Çok yaygın	Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), Anemi
	Yaygın	Lökositoz, Trombositopeni
	Yaygın olmayan	İdiyopatik trombositopenik purpura
	Seyrek	Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları *	Yaygın	Aşırı duyarlılık, Alerjiler (mevsimsel alerji dahil)

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
	Yaygın olmayan	Sarkoidosis'^, Vaskülit
	Seyrek	Anafilaksi'^
Metabolizma ve	Çok yaygın	Yükselmiş lipid değerleri
beslenme hastalıkları	Yaygın	Hipokalemi, Yükselmiş ürik asit değerleri Anormal kan sodyum değerleri,Hipokalsemi, Hiperglisemi, Hipofosfatemi, Dehidratasyon
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Ruh hali değişikliği (depresyon dahil), Anksiyete, İnsomnia
Sinir sistemi	Çok yaygın	Baş ağrısı
hastalıkları**	Yaygın	Parestezi (hipoastezi dahil), Migren, Sinir kökü sıkışması
	Yaygın olmayan	Serebrovasküler olay ') (SVO), Tremor, Nöropati
	Seyrek	Multipl skleroz, Demiyelinizan hastalıklar (örn. optik nörit, Guillain-Barre sendromu) ')
Göz hastalıkları	Yaygın	Görme bozukluğu, Konjonktivit, Blefarit, Gözde şişme
	Yaygın olmayan	Diplopi
Kulak ve iç kulak	Yaygın	Vertigo
hastalıkları	Yaygın olmayan	Sağırlık, Kulak çınlaması
Kardiyak hastalıklar*	Yaygın	Taşikardi
	Yaygın olmayan	Miyokard infarktüsü'), Aritmi, Konjestif kalp yetmezliği
	Seyrek	Kardiyak arest
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Hipertansiyon, Ciltte kızanlık,Hematom
	Yaygın olmayan	Vasküler arteriyel oklüzyon, Tromboflebit Aortik anevrizma

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyonlar
Solunum, göğüs bozuklukları vemediyastinalhastalıklar*	Yaygın	Astım, Dispne, Öksürük
	Yaygın olmayan	Pulmoner embolizm'^, İnterstitisyel akciğer hastalığı, Kronik obstrüktif akciğer hastalığı,Pnömonit, Plevral efüzyon'^
	Seyrek	Pulmoner fibrosis
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Abdominal ağrı, Bulantı ve kusma
	Yaygın	GI hemoraji, Dispepsi, Gastroözofajeal reflü hastalığı, Sicca sendromu
	Yaygın olmayan	Pankreatit, Disfaji,Yüz ödemi
	Seyrek	İntestinal perforasyon'^
Hepatobiliyer hastalıklar *	Çok yaygın	Karaciğer enzimlerinin artması
	Yaygın olmayan	Kolesistit ve kolelitiyazis, Hepatik steatoz, Yükselmiş bilirubin değerleri
	Seyrek	Hepatit, Hepatit B enfeksiyonun tekrarlaması (reaktivasyonu)'^, Otoimmün hepatit')^
	Bilinmiyor	Karaciğer yetmezliği')
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Çok yaygın	Döküntü (cilt döküntüsü) (eksfoliyatif döküntü dahil),
	Yaygın	Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psöriyazis dahil)' Ürtiker, Morarma (purpura dahil), Dermatit (egzama dahil), Onikoklazis, Hiperhidrozis, Alopesi'), Pirürit
	Yaygın olmayan	Gece terlemesi, Skar
	Seyrek	Eritema multiforme'), Stevens-Johnson sendromu'),Anjioödem'), Kütanöz vaskulit'), Likenoid cilt reaksiyonu')
	Bilinmiyor	Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi')
ğKaS-aiSkeletzW56aklUS3k(	~7^T~i~Bü~5eTğerğm loÇok:yayİınYn	eı^ elektr^ık ımza-ıle imzalanmıştır. Uwas^?is e e ağresıe Takip Adresi:https://www.turldye.gov.tr/saglik titck ebyj

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilen hastaların %12,9'unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrıya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %7,2'sinde de bureaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanı iletedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,46 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit,üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonraadalimumab tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,03 olmuştur.

Adalimumab ile erişkin ve çocuklarda yürütülen kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz (miliyerve ekstrapulmoner yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. dissemine veyaekstrapulmoner histoplazmozis, blastomikoz, koksidiyoidomikoz, pnömosistis, kandidiyazis,aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır.Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktansonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtıyorolabilir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit) hastalarındaki adalimumab çalışmaları sırasında 655,6 hasta yılı maruziyeti olan 249 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Buna ilave olarak, Crohn hastalığı olan pediyatrikhastalarda adalimumab çalışmaları sırasında 498,1 hasta yılı maruziyeti olan 192 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalardaki birçalışmasında 80 hasta yılı maruziyeti olan 77 pediyatrik plak psöriyaz hastasında malignitegözlemlenmemiştir. Pediyatrik üveit hastalarındaki bir adalimumab çalışmasında 58,4 hasta yılımaruziyeti olan 60 pediyatrik hastada hiçbir malignite gözlenmemiştir.

Orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis,hidradenitis suppurativa ve üveiti olan erişkin hastalarda yürütülen en az 12 haftalık pivotalçalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanseri dışındakimaligniteler, tedavisindeki 5291 hastada 1000 hasta yılı başına 6,8 (4,4; 10,5) oranında (%95GA) iken; buna karşın 3444 ıkıontr©lnihasıta«tıfidaa160ûahaıst^ryılı başına 6,3 (3,4; 11,8) oranında

gözlemlenmiştir (medyan tedavi süresi için 4 ay, kontrol tedavisi hastaları için ise 3,8 ay olmuştur). Melanoma-dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 GA), tedavisindeki hastalarda 1000 hastayılı başına 8,8 (6; 13), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına 3,2 (1,3; 7,6) olmuştur. Bucilt kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılıbaşına 2,7 (1,4; 5,4), kontrol hastalarında 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1; 4,5) oranında olmuştur.Lenfomaların oranı (%95 GA), tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2; 2,7),kontrol hastalarında da 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1; 4,5) olmuştur.

6427 hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3,3 yıl olan ve 26,439 hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan vetamamlanmış açık etiketli çalışmalarda lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanserleri haricigözlemlenen malignite oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8,5'dir. Melanoma dışı ciltkanserlerinin gözlemlenen oranı, 1.000 hasta yılı başına yaklaşık 9,6'dır ve lenfoma içingözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1,3'tür.

Ocak 2003 ve Aralık 2010 tarihleri arasındaki pazarlama sonrası tecrübeleeneyimlerere göre ağırlıklı olarak romatoid artrit hastalarında, raporlanan malignite oranı, 1000 hasta yılı başınaortalama 2,7'dir. Bildirilen melanoma dışı cilt kanserleri ve lenfomaların oranı sırasıyla 1000hasta tedavi yılı başına yaklaşık olarak 0,2 ve 0,3'tür (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Otoantikorlar

I-V numaralı romatoid artrit çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilenhastaların %11,9'unda, plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1'indebaşlangıç döneminde negatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğubildirilmiştir. Bütün romatoid artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında adalimumab ile tedaviedilen 3441 hastadan 2'sinde yeni başlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtilergözlemlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastadalupus nefriti veya santral sinir sistemi semptomları gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

Adalimumab ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedavi görenhastaların %3,7'sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS (normalin üst sınırı) iken, kontrol grubundabu oran %1,6 olmuştur.

Adalimumabın kontrollü Faz 3 çalışmalarında 4 ila 17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalar ve 6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artriti olan hastalarda, >3 x NÜS ALT yükselmeleri, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda %6,1 ve tedavisi alanhastalar %1,3 olmuştur. ALT yükselmelerinin çoğu eş zamanlı metotreksat kullanımında

görülmüştür. Adalimumabın poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan 2 ila 4 yaş arasındaki hastalardaki Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS olan herhangi bir ALT yükselmesi gerçekleşmemiştir.

Adalimumab ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, adalimumab ile tedaviedilen hastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol grubunda dabu oran %0,9 olmuştur.

Pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanan idame dozrejimlerinin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı bir Faz 3 çalışmasında başlangıçta 4'ünün eşzamanlı olarak immünosupresan almış olduğu hastaların %2,6'sında (5/192) ALT yükselmeleri >3 x NÜS olarak görülmüştür.

Adalimumab ile plak psöriyazis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda adalimumab ile tedavi edilen hastaların %1,8'inde ALTyükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol tedavisi grubunda bu oran %1,8 olmuştur.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalar ile yapılan adalimumab Faz 3 çalışmasında >3 x NÜS ALT artışı meydana gelmemiştir.

Erişkin üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, adalimumab tedavisi ve kontrol tedavisinin sırasıyla 166,5 gün ve 105 günlük medyan (ortanca) maruziyetin olduğukontrollü adalimumab çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada 80 mg dozunu takiben 1.haftadan başlanarak iki haftada bir 40 mg), adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ündeve kontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde >3 x NÜS düzeyinde ALT yükselmeleriortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlar için yapılan klinik çalışmalara dahil olan hastalarda ALT değerlerindeki yükselme asemptomatik olup, vakaların çoğunda geçici olmuştur ve tedavinin devamı esnasındabu durum ortadan kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporları, adalimumab alanhastalarda otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğer yetmezliğinin öncesindeseyredebilen ciddi karaciğer bozuklukları daha az olmakla beraber karaciğer yetmezliğibildirilmiştir.

Azatioprin/6-merkaptopurin ile eş zamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, adalimumabın tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, adalimumab ve azatiyoprin/6-merkaptopurin kombinasyonunda daha yüksekmalignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği measaplaftntftktrherbaagi imbirnmşüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta: [email protected]; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlemlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup; önerilen dozun yaklaşık 15katıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekröz faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB04

A^GEVİTA® biyobenzer bir tıbbi üründür.

Etki mekanizması

Adalimumab, TNF'ye spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu nötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerindeki değişiklikler de dahil olmak üzere, TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojikyanıtları da modüle eder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde başlangıç değerlerine kıyasla hızlı bir düşüş gözlemlenmiştir.Adalimumab uygulamasından sonra, kıkırdak hasarından sorumlu olan ve dokunun yenidenyapılanması sürecine yol açan matriks metalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri dedüşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir düşüşgözlemlenmiştir. Crohn hastalarında, TNF alfa ekspresyonundaki anlamlı azalma da dahil olmaküzere, kolondaki inflamasyon göstergelerini eksprese eden hücre sayısında düşüş olduğugözlemlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik çalışmalarda, adalimumab ile tedaviedilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid artriti olan erişkinler

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör ve iyikontrollü çalışmada belirlenmiştir. Bazı hastalar 120 aya varan sürelerle tedavi edilmiştir.

RA I çalışmasında, en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı durumunda 10 mg) metotreksattedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mg arasında sabitseyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir, 20, 40 veya 80 mg adalimumab veyaplasebo dozları verilmiştir.

RA II çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta ila şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda adalimumab subkütan enjeksiyonyoluyla (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmışve aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye edici ilacınkullanılmasına izin verilmemiştir.

RA III çalışmasında haftada 12,5-25 mg metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen veya 10 mg/hafta metotreksata intoleransı olan 18 yaş ve üstü 619 orta ila şiddetli derecede aktif romatoidartrit hastası değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyle her haftaplasebo enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mg adalimumabverilmiştir. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plasebo enjeksiyonları yapılmaküzere iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmıştır. İlk 52 hafta tamamlandıktan sonra, 457hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg Adalimumab/MTX uygulanan açık etiketli biruzatma fazına kaydedilmiştir.

RA IV çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla,mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimleri metotreksat,leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir. Hastalar 24 haftasüreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.

RA V çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönem (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan 799 erişkin hastadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab vemetotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir 40 mg adalimumab monoterapisi vemetotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ile eklem hasarındakiprogresyon hızını azaltmadaki etkililikleri incelenmiştir. İlk 104 haftanın tamamlanmasındansonra, 497 hasta 10 yıla kadar iki haftada bir 40 mg adalimumabın uygulandığı açık etiketli fazçalışmasına dahil edilmiştir.

RA I, II ve III çalışmalarının primer sonlanım noktası ve RA IV çalışmasının sekonder sonlanım noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. RA V çalışmasındaprimer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. RA III veV çalışmalarında, 52. haftada hastalık progresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan)gerilemesi, ilave bir primer sonlanım noktası olmuştur. RA III çalışmasında aynı zamanda yaşamkalitesindeki değişimler de primer sonlanım noktası olmuştur.

ACR yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi RA I, II ve III çalışmaları arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan sonuçlar Tablo7'de özetlenmektedir.

Tablo 7: Plasebo Kontrollü Çalışmalardaki ACR Yanıtları (Hasta Yüzdesi)

Yanıt RA I Çalışması^* RA II Çalışması^* RA III Çalışması^* Plasebo/ Adalimumabb/ Plasebo Adalimumabb Plasebo/ Adalimumabb/ MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20 6. ay %13,3 %65,1 %19,1 %46 %29,5 %63,3 12. ay GD GD GD GD %24 %58,9 ACR 50 6. ay %6,7 %52,4 %8,2 %22,1 %9,5 %39,1 12. ay GD GD GD GD %9,5 %41,5 ACR 70 6. ay %3,3 %23,8 %1,8 %12,4 %2,5 %20,8 12. ay GD GD GD GD %4,5 %23,2

^a RA I çalışmasında 24. haftada, RA II çalışmasında 26. haftada ve RA III çalışmasında 24 ve 52. haftalarda

^b İki haftada bir uygulanan 40 mg Adalimumab ^c MTX = metotreksat

**p< 0,01, plaseboya karşı Adalimumab GD= Geçerli değil

RA I-IV numaralı çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrıdeğerlendirmeleri, Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dL) değerleri), 24.veya 26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. RA III çalışmasında bu düzelmeler 52hafta boyunca sürdürülmüştür.

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg adalimumab dozuna randomize edilmişolan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg adalimumab almaya devametmiştir. Bu hastalar arasında 86 hastada (%75,4) ACR 20 yanıtları, 72 hastada (%63,2) ACR 50yanıtları ve 41 hastada (%36) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'i iki haftada bir40 mg adalimumab tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir. Bunlar arasında, 64 hastada

(%79) ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69,1) ACR 50 yanıtları ve 43 hastada (%53,1), ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

RA IV çalışmasında adalimumab artı standart tedavi gören hastaların ACR 20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekildedaha iyi olmuştur (p< 0,001).

RA I-IV çalışmalarında, adalimumab ile tedavi gören hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı RA V çalışmasında, adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyon tedavisi 52. haftada,metotreksat monoterapisi ve adalimumab monoterapisinden daha hızlı ve anlamlı olarak dahayüksek ACR yanıtları sağlamış ve bu yanıtlar 104. haftaya kadar sürdürülebilmiştir. (bkz. Tablo8).

Tablo 8:R		lAV Çalışmasındaki ACR Yanı		t ları (hastaların yüzdesi'
Yanıt	MTX n=257	adalimumab n=274	adalimumab /MTX n=268	p değeria	p değerib	p değeric
ACR 20
52. Hafta	%62,6	%54,4	%72,8	0,013	<0,001	0,043
104. Hafta	%56	%49,3	%69,4	0,002	<0,001	0,140
ACR 50
52. Hafta	%45,9	%41,2	%61,6	<0,001	<0,001	0,317
104. Hafta	%42,8	%36,9	%59	<0,001	<0,001	0,162
ACR 70
52. Hafta	%27,2	%25,9	%45,5	<0,001	<0,001	0,656
104. Hafta	%28,4	%28,1	%46,6	<0,001	<0,001	0,864
a. p değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumaarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan b. p değeri adalimumab monoterapisi ve Adalimumaarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan c. p değeri adalimumab monoterapisi ve metotreksat mU testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde				b/metotreksat kombinasyon tedavisi çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.b/metotreksat kombinasyon tedavisiçiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.aonoterapisi arasında Mann-Whitneyedilmiştir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, 10 yıla varan bir süre boyunca takip edildiğinde ACR yanıt oranları korunmuştur. İki haftada bir adalimumab 40 mg grubunarandomize edilmiş olan 542 hastanın 170'i, iki haftada bir adalimumab 40 mg tedavisine 10 yılboyunca devam etmiştir. Bunlar arasında yer alan 154 hastada (%90,6) ACR 20, 127 hastada(%74,7) ACR 50 ve 102 hastada (%60) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

52. haftada adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 (CRP) < 2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda%20,6 ve dalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. Adalimumab/metotreksatkombinasyon tedavisi, yakiÖ '^dönimde ®tani"k;oSttimff|^'orta^'J^a şiddetli derecede romatoid artriti

Belge Do __

olan hastalarda düşük hastalık durumunun sağlanmasında metotreksat ve adalimumab monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p < 0,001 ve p < 0,001). İkimonoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447). Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan veilk olarak adalimumab monoterapisi ya da Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisigrubuna randomize edilmiş olan 342 hastanın 171'i 10 yıllık adalimumab tedavisinitamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan 109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğubildirilmiştir.

Radyografık Yanıt

Adalimumab ile tedavi edilen hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu RA III çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş vemodifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığıdaralma skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab/metotreksat hastaları 6 ve 12.aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografikprogresyon göstermişlerdir (bkz. Tablo 9).

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma bir grup hastada 8 ve 10 yıl süreyle devam etmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mgadalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir.Bu hastaların 48'inde, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasardailerleme olmaması durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg adalimumab iletedavi edilen 207 hastadan 79'u 10. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların40'ında, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmamasıdurumu tespit edilmiştir.

Tablo 9: RA III Çalışmasında 12 Ay Boyunca Görülen Radyografik Ortalama Değişimler

Plasebo/ MTXa Adalimumab /MTX iki haftada bir 40 mg Plasebo/MTX-adalimumab /MTX (%95 GAb) p-değeri Total Sharp Skoru 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erozyon skoru 1,6 0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 JSNd skoru 1 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

a Metotreksat b Metotreksat ve adalimumab arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven aralıkları c Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarakd Eklem Aralığında Daralma GA: Güven Aralığı

RA V çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş olup modifiye Total Sharp Skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (bkz. Tablo 10).

Tablo 10: RA V Çalışmasında 52. ^ Haftada Radyografik Ortalama Değişimler

MTX n = 257(%95 GA) Adalimumab n = 274(%95 GA) Adalimumab /MTX n = 268(%95 GA) p-değeria p-değerib p-değeric Total Sharp Skoru 5,7 (4,2-7,3) 3 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,002 < 0,001 Erozyon skoru 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 EAD Skoru 2 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1) < 0,001 0,0037 0,151

^a p değeri, metotreksat monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b p değeri, adalimumab monoterapisi ve adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisiarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^c p değeri, adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney Utesti kullanılarak yapılan ikili kıyaslamadan elde edilmiştir.

GA: Güven Aralığı

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye Total Sharp Skoru'nda başlangıç dönemine göre değişim ? 0,5) hastaların yüzdesi, Adalimumab/metotreksatkombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksat monoterapisi (sırasıyla%37,4 ve %33,5, p< 0,001) ve adalimumab monoterapisine (sırasıyla %50,7, p< 0,002 ve %44,5,p< 0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında; başlangıçta metotreksat monoterapisi, adalimumab monoterapisi ve Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisigruplarına randomize edilen hastaların, 10. yılda modifiye Total Sharp Skoru'nda başlangıca göreelde edilen ortalama değişiklik sırasıyla 10,8, 9,2 ve 3,9 olarak belirlenmiştir. Radyografikprogresyon saptanmayan hastaların oranları ise sırasıyla %31,3, %23,7 ve %36,7 olmuştur.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, orijinal uygunlukta ve iyi-kontrollü dört çalışmadadeğerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler RA III çalışmasının 52. haftasında önceden tanımlanmışbir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tamamında, adalimumabın bütün dozları/dozşemaları plasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlik indeksindebaşlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş ve aynı durumRA III çalışmasında 52. haftada da gözlemlenmiştir. Bu dört çalışmanın hepsinde Kısa SağlıkÇalışma Formu (SF 36) sonuçları, Fiziksel Bileşen Özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılıktaşıyacak şekilde, adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bu bulguları desteklemektedir,aynı zamanda ağrı ve vitalite skorları ise, iki haftada bir 40 mg dozu için istatistiksel olarakanlamlıdır. Kronik Hastalık Tedavisi Fonksiyonel Değerlendirme (FACIT) skorlarınındeğerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (RA I, III, IV çalışmaları), bu skorlar ile ölçülenyorgunlukta istatistiksel olarak anlamlı bir azalma görülmüştür.

RA III çalışmasında fiziksel fonksiyonda iyileşme elde eden ve tedaviye devam eden hastaların çoğunda iyileşme, açık etiketli tedavinin 520. haftası boyunca (120 ay) devam etmiştir. Yaşamkalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36 ay) kadar ölçülmüş ve iyileşmeler bu dönem boyuncakorunmuştur.

RA V çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'mn fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi ve adalimumabmonoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada da devametmektedir (p< 0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 hastada, 10 yıllık tedaviboyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme sürdürülmüştür.

Erişkin plak psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (Ps) (> %10 Vücut Yüzey Alanı (VYA)tutulumu ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) > 12 veya > 10) hastalarındadeğerlendirilmiştir. Psöriyazis I ve II çalışmasına kayıt edilen hastaların %73'ü önceden sistemiktedavi veya fototerapi almışlardır. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca, randomize çift-kör bir çalışmada (Psöriyazis III çalışması), sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayakpsöriyazisi ile birlikte orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

Psöriyazis I çalışmasında (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg adalimumab dozunu takiben, başlangıçdozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg adalimumab almışlardır. 16 haftalıktedaviden sonra en az PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en az%75 düzelme olması) B dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mgadalimumab almışlardır. 33. haftada > PASI 75 yanıtını koruyan ve A döneminde orijinal olarakaktif tedaviye randomize edilmiş olan hastalar, tekrar randomize edilerek C döneminde ilavedöneminde ilave 19 hafta boyunca, iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisi veya plaseboalmışlardır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9'dur ve başlangıçtakiHekimin Global Değerlendirme (PGA) skoru “orta” (dahil edilen hastaların %53'ü), “şiddetli”(%41) ila “çok şiddetli” (%6) oranlarında değişmiştir.

Psöriyazis II çalışmasında (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar, başlangıç dozu olarak 7,5 mgMTX almışlar ve daha sonra doz, 12. haftaya kadar arttırılarak maksimum 25 mg'a ulaşacakşekilde plasebo veya 16 hafta boyunca 80 mg adalimumab başlangıç dozunu takiben iki haftadabir 40 mg adalimumab (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 16 haftalıktedavinin ötesinde adalimumab ve MTX'ı karşılaştıran veri mevcut değildir. 8. hafta ve/veya 12.haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazla arttırılmamıştır. Tümtedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7'dur ve başlangıçtaki PGA skoru “hafif”(< %1) “orta” (%48) “şiddetli” (%46) “çok şiddetli” (%6) oranlarında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz III psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundu.

Tablo 11: Ps I Çalışması (REVEAL) - 16. Haftada Etkililik Sonuçları Plasebo İki haftada bir 40 mg N = 398 Adalimumab n (%) N=814 n (%) > PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: Temiz/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)b a PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı, merkeze göre ayarlanmış oran olarak hesaplanmıştır. b p < 0,001, Plasebo karşısında adalimumab

Tablo 12: Ps II Çalışması (CHAMPION

- 16. Haftadaki Etkililik Sonuçları

Plasebo MTX İki haftada bir 40 mg N = 53 N = 110 Adalimumab n (%) n (%) N=108 n (%) > PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: Temiz/minimal 6 (11,3) 33 (30) 79 (73,1) b a p < 0,001 Plaseboya karşı Adalimumab b p < 0,001 Metotreksata karşı Adalimumab c p < 0,01 Plaseboya karşı Adalimumab d p < 0,05 Metotreksata karşı Adalimumab

Psöriyazis I çalışmasında, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'i, adalimumaba devam edenlerin %5'ine kıyasla (p< 0,001)“yeterli yanıtın kaybı”nı yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. hafta veya öncesinde 33. haftayakıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artış ile başlangıca kıyasla < PASI 50 yanıtı ilesonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıtı kaybeden veardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan hastaların %38 (25/66) ve %55'i (36/66)sırasıyla 12 ve 24 haftalık yeniden tedavi sonrasında PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16. hafta ve 33. haftada PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta, Psöriyazis I çalışmasında 52 hafta devamlı adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında adalimumabalmaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra (toplam 160 hafta) buhastalardaki PASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları, sırasıyla %74,7 ve %59olmuştur. Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya dozarttırılan tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, buhastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açık etiketlitedaviden sonra (toplam 160 hafta) sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, açık etiketli bir uzatma çalışmasında tedaviyi kesme ve yeniden tedaviye başlama yönünden değerlendirmeye katılmıştır. Tedaviyi kesme periyodunda,psöriyazis semptomları zaman içerisinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötüseviyesine düşüş) süresi yaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurmadöneminde rebound etkisi görülmemiştir. Yeniden tedavi periyoduna alınan hastaların toplam%76,5'inin (218/285), tedaviyi kesme döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsızşekilde, 16 haftalık yeniden tedaviden sonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” olmuştur(tedaviyi kesme döneminde nüks yaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1 [123/178] ve%88,8 [95/107]). Tekrar tedavi döneminde, tedaviyi kesme döneminden öncesine benzer birgüvenlilik profili gözlemlenmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Psöriyazis I ve II çalışması) ve MTX (Psöriyazis II çalışması) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmelerolduğu gösterilmiştir. Çalışma I'de, SF 36'nın fiziksel ve mental skorlarındaki iyileşmelerplasebo düzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada bir 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalarda sırasıylahastaların %26,4 (92/349) ve %37,8'inde (132/349) PASI 75 yanıtı elde edilmiştir.

Orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada gerçekleştirilen Psöriyazis III çalışmasında (REACH), adalimumabın plaseboya karşıetkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalara 16 hafta boyunca, 80 mg adalimumabbaşlangıç dozu, bunu takiben her iki haftada bir 40 mg (ilk dozdan bir hafta sonra başlayarak)adalimumab veya plasebo verilmiştir. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla, adalimumabalan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda, el ve/veya ayaklarda'temiz' veya 'neredeyse temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6'ya kıyasla %4,3,[P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli tırnak psöriyazis hastalığı olan 217 erişkin hastada adalimumabın plaseboya karşı etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar, ya 80 mgadalimumab başlangıç dozunun ardından iki haftada bir 40 mg adalimumab (başlangıç dozundanbir hafta sonra başlayarak) ya da 26 hafta boyunca plasebo ve bunu takiben ilave 26 haftaboyunca açık etiketli adalimumab tedavisi almıştır. Tırnak psöriyazis hastalığına ilişkindeğerlendirmeler arasında Modifiye Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi (mNAPSI), HekiminTırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) ve Tırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi(NAPSI) yer almaktadır (bkz. Tablo 13). Adalimumab, deri tutulumu derecesi farklı olan (VYA >%10 [hastaların %60'ı] ve VYA < %10 ve > %5 [hastaların %40'ı]) tırnak psöriyazisli hastalardatedavi yararı göstermiştir.

Tablo 13. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalardaki Etki ilik Sonuçları

Sonlanım Noktası 16. Hafta Plasebo-Kontrollü 26. Hafta Plasebo-Kontrollü 52. Hafta Açık-Etiketli Plasebo N = 108 Adalimumab iki haftada bir 40mg N=109 Plasebo N = 108 Adalimumab iki haftada bir 40mg N=109 Adalimumab iki haftada bir40 mg N=80 > mNAPSI 75 (%) 2,9 26a 3,4 46,6 a 65 PGA-F temiz/minimal ve > 2-derece iyileşme (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9 a 61,3 Toplam parmak tırnağında yüzdeseldeğişim NAPSI (%) -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

'p< 0,001 plaseboya karşı adalimumab

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Erişkin Crohn Hastalığı

Adalimumab dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450) randomize, çift-kör,plasebo-kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların, kortikosteroidlerinve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlı kullanımına izin verilmiş vehastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI < 150 olarak tanımlanmıştır), CD I (CLASSIC I) ve CD II çalışması (GAIN), isimli iki çalışmada değerlendirilmiştir. CD I çalışmasında daha önce TNFbloke edici ajan kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg dalimumab, 0. Haftada 80 mg ve2. haftada 40 mg adalimumab ve 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg adalimumab. CD IIçalışmasında, infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya infliksimabı tolere edemeyen 325 hasta, 0.haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomizeedilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmış ve bu nedenle buhastalar daha fazla değerlendirilmemiştir.

Klinik remisyonun idamesi CD III çalışmasında (CHARM) değerlendirilmiştir. CD III çalışmasında 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg adalimumab ve 2. haftada 40mg adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg adalimumab,haftada bir 40 mg adalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir. Toplam çalışma süresi56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI > 70'e düşüş) katmanlara ayrılmış ve 4.haftada klinik yanıt vermeyenlerden ayrı olarak analiz edilmişlerdir. 8. haftadan sonrakortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

Tablo 14. Klinik Remisyon ve Klinik Yanıt İndüksiyonu (Hastaların Yüzdesi) CD I Çalışması: Önceden İnfliksimab Kullanmamış Hastalar CD II Çalış İnfliksimab Kul ması: Önceden anmış Hastalar Plasebo N=74 Adalimumab 80/40 mg N =75 Adalimumab 160/80 mg N=76 Plasebo N=166 Adalimumab 160/80 mg N=159 4. Hafta Klinik remisyon %12 %24 %36* %7 %21* Klinik yanıt (CR-100) %24 %37 %49** %25 %38** Bütün p-değerleri Adalimuma b ve plasebonun ikili karşılaştırmalarıdır

* p< 0,001 ** p< 0,01

8. haftada, 160/80 mg adalimumab ve 80/40 mg adalimumab rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlemlenmiş ve 160/80 mg adalimumab grubunda advers olaylar daha sık olarakbildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. 4. haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha önce başka TNF bloke ediciajan kullanmış olan hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo 15'te sunulmuştur.Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF bloke edici ajan uygulanmasına bağlı olmaksızınrölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada, plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi müdahaleler, adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 15. Klini k Remisyon ve Yanıtın Sürdürülmesi (Hasta Yüzdesi) Plasebo İki haftada bir 40 mg Adalimumab Haftada bir 40 mg Adalimumab 26. hafta N=170 N=172 N=157 Klinik remisyon %17 %40* %47* Klinik yanıt (CR-100) %27 %52* %52* >=90 güna steroidsiz remisyonda olan hastalar %3 (2/66) %19 (11/58)** %15 (11/74)** 56. hafta N=170 N=172 N=157 Klinik remisyon %12 %36* %41* Klinik yanıt (CR-100) %17 %41* %48* > = 90 güna steroidsiz remisyondaki hastalar %5 (3/66) %29 (17/58)* %20 (15/74)** * p< 0,001 Adalimu^ b ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

** p< 0,02 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için aBaşlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarargörebileceğini düşündürmektedir. 12. haftadan sonra sürdürülen tedavi, anlamlı ölçüde daha fazlayanıtla sonuçlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

CD I çalışmasında 117/276 hasta ve CD II ve III çalışmasında ise 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile takip edilmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hastaklinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233 hastadakorunmuştur.

Yaşam kalitesi

CD I ve II çalışmalarında plaseboyla karşılaştırıldığında, 80/40 mg adalimumab ve 160/80 mg adalimumab tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4. haftada hastalığa özgü İnflamatuarBağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelme eldeedilmiş ve CD III çalışmasının 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQbaşlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelme görülmüştür.

Erişkin üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole anterior üveit görülen hastalar dahil edilmeyerek, enfeksiyöz olmayan orta, posteriorve panüveit görülen erişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lık adalimumabbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir uygulanan 40mg adalimumab veya plasebo almışlardır. Tek bir biyolojik olmayan immünosupresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Tüm hastalar çalışma başlangıcında 2 hafta süreyle60 mg/gün standard prednizon dozunun ardından zorunlu doz azaltma programı takip edilerek 15.haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II çalışmasında çalışma başlangıcında kronik kortikosteroid tedavisi (10-35 mg/gün oral prednizon) gerektiren 226 inaktif üveit hastası değerlendirilmiştir. Hastalar ardından 19. haftadakortikosteroidi tamamen kesecek şekilde zorunlu doz azaltımı dönemine girmişlerdir. Primeretkililik sonlanım noktası her iki çalışmada da 'tedavi başarısızlığına kadar geçen süre' olarakbelirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı; inflamatuvar korioretinal ve/veya inflamatuvar retinalvasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitröz bulanıklık (VH)derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) esas alan çok bileşenli birsonuç ile tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygun bulunmuştur. Hastalarınadalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışma medikasyonuna devametmelerine izin verilmiştir.

Klinik yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalma ortayakoymuştur (bkz. Tablo 16). Her iki çalışmada, adalimumabın plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etkisi olduğunu göstermiştir. (bkz. Şekil 1).

Tablo 16. UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen SüreAnalizNBaşarısızlık Başarısızlığa HRa HRa'ye P

Tedavi N (%)Kadar Geçenilişkin Değeri

^b

Medyan %95 GA

_Süre(ay)_

Süre(ay)

_Süre(ay)_

UV I Çalışmasında 6. Hafta veya Sonrasında Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen Süre

Primer Analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3------

Adalimumab110 60 (54,5)5.60,5 0,36, 0,7< 0,001

UV II Çalışmasında 2. Hafta veya Sonrasında Tedavi Başarısızlığına Geçen Süre

Primer Analiz (ITT)

Plasebo 11161 (55)8.3------

Adalimumab115 45 (39,1)NE^{c0,57 0,39, 0,840,004}

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II çalışması) tedavide başarısızlık, olay olarak sayılmıştır. Tedavi başarısızlığı dışındaki nedenlerdenkaynaklanan tedaviyi bırakmalar, bırakma zamanı sırasında dahil edilmemiştir.

^Tedavinin bir faktör olduğu orantılı riskler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.

^bLog rank testinden 2 yönlü

P

değeri.

^cNE= Hesaplanabilir değil. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

Şekil 1: 6. Hafta veya Sonrasında (UV I Çalışması) ya da 2. Hafta veya sonrasında (UV II Çalışması) Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı ).

UV I çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir. UV II çalışmasında görüşkeskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar elde edilirken, diğer tüm bileşenlerinnumerik olarak adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan 60'ı uygun görülmemiştir (örn., katarakt ameliyatı veya vitrektomi nedeniyle, sapmalar nedeniyleveya diyabetik retinopatiye bağlı sekonder komplikasyonlar nedeniyle) ve primer etkililikanalizinden çıkarılmıştır. Kalan 364 hastadan, 269 hasta (%74) açık etiketli adalimumabtedavisini 78 hafta boyunca almışlardır. Gözlemlenen veri yaklaşımına göre, eşzamanlı olarakgünde < 7,5 mg steroid alan 216 (%80,3) hasta sakindi (aktif inflamatuvar lezyonbulunmamaktadır, AC hücre derecesi < 0,5+, VH derece < 0,5+) kalmıştır ve 178 (%66,2) hastasteroid almadan hastalık sakin kalmıştır. BCVA, 78. haftada gözlerin %88,6'sı iyileştirilmiştirveya korunmuştur (< 5 harf bozulması). 78. haftadan sonraki veriler bu sonuçlarla genel olaraktutarlıdır, ancak bu sürenin sonunda kayıtlı hasta sayısı azalmıştır. Genel olarak, hastalar arasındaadalimumab tedavisini bırakanların %18'i advers olaylardan ve %8'i yetersiz yanıttan dolayıçalışmayı bırakmıştır.

Yaşam kalitesi

Görüşle ilişkili işlevsellik konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar, her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I çalışmasında genel görme,oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor; UV II çalışmasında ise genel görme vemental sağlık olmak üzere alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama farklarlasayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I çalışmasında renk görüşü,UV II çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için numerik olarak açıdanadalimumab lehine olmadığı görülmüştür.

İmmünojenisite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu, adalimumabın klirensinde artış ve etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünür birbağlantı bulunmamaktadır.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksata ilaveolarak verildiği hastalarda insidans %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş ve üstüolan, 15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların %7'sinde (1/15)anti-adalimumab antikorları belirlenmiş ve bir hasta eş zamanlı metotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalardakiinsidans, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalar ile karşılaştırıldığında%13,6'ya (3/22) karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Romatoid artrit I, II ve III çalışmalarındaki hastalar, 6'dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından birçok zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %5,5'inde(58/1053) saptanmış, plasebo ile bu oran %0,5 (2/370) olmuştur. Eş zamanlı metotreksat

verilmeyen hastalarda insidans %12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %0,6 olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 5/38 hastada (%13) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, tedaviyi bırakma ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli erişkin hastalarda tekrar tedavi sonrası anti-adalimumab antikor oranı (11/482 hasta, %2,3) tedaviyi bırakma öncesi gözlemlenen oran ile(11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda adalimumab alan hastalarda anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Crohn hastalığı olan hastaların 7/269'sinde (%2,6) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorları tespit edilmiştir.

İmmunojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Poliartiküler _iüvenil idiyopatik artrit (pJlA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya dapoliartiküler seyirli juvenil idiyopatik artriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (pJIA I ve II)değerlendirilmiştir.

pJIA-I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, poliartiküler JIA olan 171 çocukta (4-17 yaş) yapılan çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Açık etiketli girişfazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya edilmeyen (hiç MTXkullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTX tedavisi sonlandırılmış hastalar) olmaküzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabil NSAİİ ve/veya prednizon (< 0,2 mg/kg/gün veyamaksimum 10 mg/gün) kullanımına devam edilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 haftaboyunca iki haftada bir 24 mg/m²'den maksimum 40 mg'a kadar adalimumab uygulanmıştır

Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo 17'de sunulmaktadır.

Tablo 17: Hastaların yaşlarına ve OL LI fazında aldıkları adalimumab dozuna göre

Yaş grubu	Başlangıçtaki hasta sayısı n (%)	Minimum, medyan ve maksimum doz
4 ila 7 yaş	31 (18,1)	10, 20 ve 25 mg
8 ila12 yaş	71 (41,5)	20, 25 ve 40 mg
13 ila 17 yaş	69 (40,4)	25, 40 ve 40 mg

Pediyatrik ACR 30 yanıtına 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar adalimumab 24 mg/m² verilmiş yada bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar iki haftada bir plaseboalmıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden 3 veya 3'tenfazlasında başlangıca göre > %30 kötüleşme, > 2 aktif eklem ve 6 kriterin en fazla 1'inde > %30iyileşme olarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketliuzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmiştir.

Tablo 18: JIA Çalışmasındaki Ped ACR 30 Yanıtları

Sınıf MTX MTX verilmeyen Faz OL-LI 16 hafta Ped ACR 30 yanıtı (n/N) %94,1 (80/85) %74,4 (64/86) Etkililik Sonuçları Çift kör 32 hafta Adalimumab / MTX(N = 38) Plasebo / MTX (N = 37) Adalimumab (N = 30) Plasebo (N = 28) 32 haftanına ardından hastalıkalevlenmesi (n/N) %36,8 (14/38) %64,9 (24/37)b %43,3 (13/30) %71,4 (20/28)c Medyan hastalık alevlenme süresi > 32 hafta 20 hafta > 32 hafta 14 hafta

a 48. haftada plasebo ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak daha yüksek Ped ACR 30/50/70 yanıtları b p = 0,015c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasında, çalışma boyunca adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları, 6 yıla varan bir süre boyunca sürdürülmüştür.Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17 olan 8 hasta olmaküzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya üzerinde devam etmiştir.

Tüm yanıtların genel olarak iyi olduğu, tek başına adalimumab tedavisine kıyasla adalimumab ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiğisaptanmıştır. Bu sonuçlafia bbakarak, eladalj^ıumab^nıianmetotreksat ile kombinasyon halinde

kullanılması ve metotreksat kullammınm uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarak kullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

pJIA II

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) gerçekleştirilen açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütan enjeksiyonyoluyla tek doz olarak iki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24 mg/m² VücutYüzey Alanı (VYA) dozunda adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasında hastaların çoğu eşzamanlı MTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAİİ kullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda Pediyatrik ACR50/70/90 yanıtı veren hasta oranları ise, sırasıyla %90,3 / %61,3 / %38,7 ve %83,3 / %73,3 /%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30) hastalar (n=27/30)arasında, bu dönem boyunca adalimumab uygulanan hastalarda Pediyatrik ACR 30 yanıtları OLEfazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür. Toplam olarak 20 hastada tedaviye 60hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği; çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada orta derecede entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası)değerlendirilmiştir. Hastalar, 12 hafta boyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2Vücut Yüzey Alanı'nda (VYA) adalimumab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir.Çift kör periyodunu takiben açık etiketli periyotta hastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftadabir 24 mg/m2 vücut yüzey alanında, en fazla 40 mg olacak şekilde subkütan olarak adalimumabalmaya devam etmişlerdir. Primer sonlanım noktası, artritli aktif eklem sayısında (deformasyonaveya ağrı ve/veya hassasiyeti olan eklemlerde hareket kaybına bağlı olmayan şişme), başlangıcagöre 12. haftadaki değişimdir. Plasebo grubundaki hastalarda ortalama % -11,6 olan (medyanyüzde değişimi % -50) bu azalma, adalimumab grubundaki hastalarda ortalama % -62,6'dır.(medyan yüzde değişimi % -88,9). 156 hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam edenadalimumab grubundaki 31 hastanın 26'sında (%84) aktif artritli eklem sayısındaki düzelmekorunmuştur. İstatiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen hastaların çoğunluğu; entezitli bölgesayısı, Hassas Eklem Sayısı (HES), Şişmiş Eklem Sayısı (SES), Pediyatrik ACR 50 yanıtı vePediyatrik ACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (Hekimin Global Değerlendirmesi (PGA) > 4 ya da > %20 Vücut Yüzey Alanı (VYA) tutulumu ya da > %10 VYA tutulumu ileberaber çok kalın lezyonlar ya da Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) > 20 ya da > 10 ilebirlikte klinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığı üzere), 4 yaş veüzeri olan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekilde kontrol edilen 114pediyatrik hastanın katıldığBcandomi^e, çk£t-toörıkomtr@lılünbjırrçalışmada değerlendirilmiştir.

Hastalar iki haftada bir kez adalimumab 0,8 mg/kg (40 mg'a kadar), iki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'a kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1-0,4 mg/kg (25 mg'a kadar) almıştır. 16. haftada 0,8mg/kg adalimumab için randomize edilen hastalar, iki haftada bir 0,4 mg/kg ya da metotreksatarandomize edilen hastalara göre daha fazla pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) göstermişlerdir.

Tablo 19. 16. Haftada Pediyatrik Plak Psöriyazis Etkililik Sonuçları

MTXa N=37 İki haftada bir 0,8mg/kg Adalimumab N=38 PASI 75b 12 (%32,4) 22 (%57,9) PGA: Temiz/minimalc 15 (%40,5) 23 (%60,5) a MTX = metotreksat b P=0,027, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg b P=0,083, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtını elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derecekötüleşmesi). Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumab iletekrar tedavi edilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kördönemle benzer bulunmuştur: %78,9'luk PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lık PGAtemiz ya da minimal yanıtı (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlilik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Pediyatrik Crohn hastalığı

Adalimumab, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru >30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşlarıarasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da > 40 kg) dayanan dozlardakiindüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış çokmerkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, CD içinuygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya bir immünomodülatör içeren)başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önce uygulanan infliksimab tedavisineverdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya da infliksimabı tolere edememiş olmalarımümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli adalimumab indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: >40 kg olan hastalar için 0. haftada 160 mg ve 2.haftada 80 mg, <40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 20'de gösterildiği gibi, o andaki vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında düşük doz ya da standart doz idame rejimlerine randomize edilmiştir.

Hasta Ağırlığı	Düşük Doz	Standart Doz
< 40 kg	İki haftada bir 10 mg	İki haftada bir 20 mg
> 40 kg	İki haftada bir 20 mg	İki haftada bir 40 mg

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun < 10 olması şeklinde tanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 21'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya da immünomodülatörlerintedavi kesilme oranları, Tablo 22'de sunulmaktadır.

Tablo 21. Pediyatrik CD Çalışması PCDAI Klinik Remisyon ve Yanıt

Standart Doz İki haftada bir 40/20 mg N = 93 Düşük Doz İki haftada bir 20/10 mg N = 95 P değeri * 26. hafta Klinik remisyon %38,7 %28,4 0,075 Klinik yanıt %59,1 %48,4 0,073 52. hafta Klinik remisyon %33,3 %23,2 0,100 Klinik yanıt %41,9 %28,4 0,038 * Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması

Tablo 22. Pediyatrik CD Çalışması Kortikosteroidlerin ve İmmünomodülatörlerin

Standart Doz İki haftada bir 40/20 mg Düşük Doz İki haftada bir 20/10 mg P değeri 1 Kesilen kortikosteroidler N= 33 N=38 26. hafta %84,8 %65,8 0,066 52. hafta %69,7 %60,5 0,42 İmmünomodülatörlerin kesilmesi2 N=60 N=57 52. hafta %30 %29,8 0,983 Fistula remisyonu3 N=15 N=21 26. hafta %46,7 %38,1 0,608 52. hafta %40 %23,8 0,303 1 Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması

2İmmunosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halinde çalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

³ Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olan tümfistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar Vücut Kütle İndeksi (VKİ) ve uzama hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 100 hasta (n = 100), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden 50hastanın %74'ü (37/50) klinik remisyonda kalmaya devam ederken %92'si (46/50) PCDAI'yagöre klinik yanıtı sürdürmüştür.

Pediyatrik üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, en az 12 hafta süren metotreksat tedavisine dirençli aktif JIA ile ilişkili enfeksiyöz olmayan anterior üveiti olan 2 ila 18 yaş arasındaki 90 pediyatrikhastanın dahil edildiği randomize çift-kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalarbaşlangıç metotreksat dozları ile kombine olarak iki haftada bir ya plasebo ya da 20 mgadalimumab (<30 kg olmaları durumunda) veya 40 mg adalimumab (> 30 kg olmalarıdurumunda) almışlardır.

Primer sonlanım noktası "tedavi başarısızlığına kadar geçen süre" olarak belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığını değerlendirmedeki kriterler; oküler inflamasyonda kötüleşme ya da uzun süreboyunca iyileşme olmaması, uzun süreli oküler komorbidite gelişimi ile birlikte kısmi iyileşmeya da oküler komorbiditelerde kötüleşme, izin verilmeyen eş zamanlı ilaç kullanımı ve tedavininuzun bir süreliğine durdurulmasıdır.

Klinik yanıt

Adalimumab, plaseboya kıyasla tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi belirgin olarak geciktirmiştir (bkz. Şekil 2, P <0,0001, log rank testi). Tedavi başarısızlığına kadar geçenortalama süre, plasebo ile tedavi edilen hastalar için 24,1 hafta iken, adalimumab ile tedavi edilenhastaların yalnızca yarısından azında tedavi başarısızlığı görülmüş olduğundan ortalama sürehesaplanamamıştır. Adalimumab, risk oranında görüldüğü üzere plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı riskini %75 oranında anlamlı olarak azaltmıştır (HR = 0,25 [%95 GA: 0,12, 0,49]).

Şekil 2: Pediyatrik üveit çalışmasında tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri

H

W

•HH

HH

>0

HH

h-1

N

HH

ın

HH

t»

pa

H

P

Tedavi

Not: P = Plasebo (Riskteki Değer); H = Adalimumab (Riskteki Değer).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanıma yönelik bilgiler için, Bölüm 4.2'ye bakınız.

AMGEVİTA® ve adalimumab arasında karşılaştırmalı RomatoidArtrit (RA) çalışması

Adalimumaba karşılık AMGEVİTA®'nm etkililik ve güvenliliği randomize, aktif kontrollü, çiftkör çalışmada orta düzey ila şiddetli aktif romatoid artrit ve metotreksata yetersiz yanıtı olan > 18yaş hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar pozitif romatoid faktör veya anti-siklik sitrülin peptidgöstermiştir. Çalışma 7,5 ila 25 mg dozlarda metotreksata yetersiz yanıt gösteren 526 hastayıdeğerlendirmiştir. Hastalar 22 haftaya kadar iki haftada bir 40 mg AMGEVİTA®adalimumab subkütan almıştır.

ACR 20 birincil son noktasının risk oranı (RR) önceden belirlenen aralık içerisindedir ve AMGEVİTA® ve adalimumab arasında klinik eşdeğerlik göstermiştir.

AMGEVİTA® genel güvenlilik profili, adalimumab profiline benzerdir.

RA çalışmasında AMGEVİTA® immünojenisitesi

İmmünojenisiteyi ölçmek için miktar tayini metodolojisindeki farklılıklar farklı çalışmalarda AMGEVİTA® ve adalimumab veya diğer biyolojik ürünler arasında immünojenisite oranlarınıdoğrudan karşılaştırmayı önler. RA çalışmasında bağlayıcı ADA aktivitesi köprülemeimmünoassay kullanılarak ve nötralize edici ADA aktivitesi hücre tabanlı biyoassay kullanılarakbelirlenmiştir.

Hastalar 26 haftalık çalışma dönemi esnasında AMGEVİTA® ve adalimumaba karşı çoklu zaman noktalarında test edilmiştir. Bağlayıcı antikor geliştirme insidansı AMGEVİTA® grubunda %38,3(101/264) ve adalimumab grubunda %38,2 (100/262) olmuştur; nötralize edici antikor geliştirmeinsidansı AMGEVİTA® grubunda %9,1 (24/264) ve adalimumab grubunda %11,1'dir (29/262).AMGEVİTA® immünojenisite profili adalimumaba benzerdir.

AMGEVİTA® ve adalimumab arasında karşılaştırmalı Plak Psoriyaz (Ps) çalışması

AMGEVİTA® etkililik ve güvenliliği orta ila şiddetli derecede plak psoriyaz (Ps) olan vesistemik tedavi veya fototerapi adayı olan > 18 yaş 350 hastayı kapsayan randomize, aktifkontrollü, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar çalışmaya girişte en az 6 ay stabil ortaila şiddetli derecede plak Ps, vücut yüzey alanı (BSA) > %10 ve Psoriyaz Bölgesi ve ŞiddetEndeksi (PASI) > 12 göstermiştir. Hastalar hafta 1/gün 1'de SK olarak uygulanan 80 mgbaşlangıç yükleme dozu olarak AMGEVİTA^® veya adalimumab almış bunu takibe, yüklemedozundan bir hafta sonra başlayarak iki haftada bir SK olarak 40 mg uygulanmıştır.16. haftadabaşlangıç düzeyine göre PASI yüzde iyileşme AMGEVİTA ve adalimumab arasında klinikeşdeğerliği gösterecek şekilde önceden belirlenen eşdeğerlik sınırları içerisindedir.

Ps çalışması aynı zamanda, 16. haftada adalimumabdan AMGEVİTA®'ya tek geçiş yaşayan hastalarda güvenlilik ve immünojenisitede klinik olarak anlamlı farklılıkları değerlendirmek veadalimumaba devam eden hastalarda tanımlayıcı bir karşılaştırma sağlamak için tasarlanmıştır. Psçalışmasında 350 katılımcı ilk olarak Tedavi Grubu A (AMGEVİTA®) veya Tedavi Grubu B'ye(adalimumab) (1:1) randomize edilmiştir. 16. haftada PASI 50 yanıtı olan katılımcılar (%50 veyadaha iyi gelişme) 52. haftaya kadar çalışmaya devam etmiştir. 16. haftadan sonra tedaviye devameden katılımcılar, başlangıçta Tedavi Grubu A'ya (AMGEVİTA®) randomize edilen bütünhastalar AMGEVİTA^® (AMGEVİTA^®/AMGEVİTA^®) ile tedaviye devam edecek şekilde körlüşekilde yeniden randomize edilmiştir ve başlangıçta Tedavi Grubu B'ye (adalimumab) randomizeedilen hastalar ya adalimumab ile tedaviye devam edecek şekilde yeniden randomize edilmiş(1:1), Tedavi Grubu B1 (adalimumab/adalimumab) veya AMGeVİTA®, Tedavi Grubu b2adalimumab/AMGEVİTA®) geçiş yapılmıştır. Hastalar tayin edilen tedaviye, tayin edilenaraştırma ürününün son dozunun uygulandığı 48. haftaya kadar devam etmiştir ve 52. haftaçalışmanın sonu olmuştur.

Adalimumabdan AMGEVİTA®'ya geçiş yapan hastaların genel güvenlilik profili çalışma boyunca adalimumabda kalan katılımcılara benzer olmuştur.

Ps çalışmasında AMGEVİTA®immünojenisitesi

İmmünojenisiteyi ölçmek için miktar tayini metodolojisindeki farklılıklar farklı çalışmalarda AMGEVİTA® ve adalimumab veya diğer biyolojik ürünler arasında immünojenisiteyi doğrudankarşılaştırmayı önler. Ps çalışmasında bağlayıcı ADA aktivitesi köprüleme immünoassaykullanılarak ve nötralize edici ADA aktivitesi hücre tabanlı biyoassay kullanılarak belirlenmiştir.Ps çalışmasındaki hastalar, 52 haftalık çalışma döneminde çoklu zaman noktalarında adalimumabve AMGEVİTA® antikorları için test edilmiştir. Çalışma süresi boyunca bağlayıcı antikorlargeliştirme insidansıAMGEVİTA®/AMGEVİTA®grubunda %68,4(104/152),

adalimumab/adalimumab grubunda %74,7 (59/79) ve adalimumab/AMGEVİTA® grubunda %72,7 (56/77) olmuş; nötralize edici antikorlar geliştirme insidansı AMGEVİTA®/AMGEVİTA®grubunda %13,8(21/152), adalimumab/adalimumab grubunda %20,3(16/79) ve

adalimumab/AMGEVİTA® grubunda %24,7 (19/77) olmuştur. Adalimumab/AMGEVİTA® grubu geçişten önce ve sonra adalimumab ve AMGEVİTA®'ya maruz kalan katılımcılar içinverileri yansıtır. Adalimumabdan AMGEVİTA®'ya geçiş yapan hastaların güvenlilik veimmünojenisite profilleri çalışma sonuna kadar (52. hafta) adalimumaba devam edenler ilekarşılaştırılabilirdir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

4 ila 17 yaşındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkütanolarak 24 mg/m² (maksimum 40 mg'a kadar) uygulanmasının ardından, ortalama kararlı durum(20-48. haftalar arasında ölçülen değerler) serum adalimumab çukur konsantrasyonu, eş zamanlımetotreksat olmadan adalimumab kullanımında 5,6 ± 5,6 mikrogram/mL (%102 CV) vemetotreksatla eş zamanlı kullanımında 10,9 ± 5,2 mikrogram/mL (%47,7 CV) olmuştur.

24 mg/m2 dozda adalimumab uygulanan 2 ila 4 yaş arasında veya 4 yaşın üzerinde olup, vücut ağırlığı <15 kg olan JIA hastalarında, ortalama kararlı durum serum adalimumab çukurkonsantrasyonları, eş zamanlı metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 6 ± 6,1mikrogram/mL (%101 CV) ve eş zamanlı metotreksat kullanımında 7,9 ± 5,6 mikrogram/mL(%71,2 CV) olarak saptanmıştır.

6-17 yaşları arasındaki entezit ile ilişkili artritli hastalarda subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir 24 mg/m² (maksimum 40 mg'a kadar) uygulanması sonrasında ortalama kararlıdurum (24. haftada ölçülen değerler) serum adalimumab çukur konsantrasyonları eş zamanlımetotreksat olmadan adalimumab kullanımında 8,8±6,6 mikrogram/mL ve eş zamanlımetotreksat kullanımında 11,8 ± 4,3 mikrogram/mL olmuştur.

Kronik plak psöriyazis hastalığı olan pediyatrik hastalara iki haftada bir subkütan yoldan uygulanan 0,8 mg/kg (maksimum 40 mg'a kadar) sonrasında, ortalama ± SD kararlı durumadalimumab konsantrasyonu yaklaşık olarak 7,4 ± 5,8 mikrogram/mL (%79 CV) olmuştur.

Orta ila şiddetli derecede CD olan pediyatrik hastalarda, açık etiketli adalimumab indüksiyon dozu, 40 kg'lık vücut ağırlı^ bk©sMenöfetası^nbağliıol'aFateı0- ve 2. haftalarda sırasıyla 160/80 ya

da 80/40 mg olmuştur. 4. haftada hastalar, vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında standart doz (iki haftada bir 40/20 mg) ya da düşük doz (iki haftada bir 20/10 mg) idame tedavisigruplarına randomize edilmiştir. 4. haftada ulaşılan ortalama (±SD) serum adalimumab çukurkonsantrasyonları, > 40 kg olan hastalar için (160/80 mg) 15,7±6,6 mikrogram/mL ve <40 kgolan hastalar için (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 mikrogram/mL olarak belirlenmiştir.

Randomize edildikleri tedavi grubunda kalan hastalar için, 52. haftadaki ortalama (± SD) serum adalimumab vadi konsantrasyonları, standart doz grubu için 9,5±5,6 mikrogram/mL ve düşük dozgrubu için 3,5 ± 2,2 mikrogram/mL olarak saptanmıştır. 52 hafta boyunca iki haftada biradalimumab tedavisinin sürdürüldüğü hastalarda ortalama çukur konsantrasyonlar devametmiştir. Doz sıklığı arttırılarak iki haftada bir uygulamadan haftada bir uygulama rejiminegeçirilen hastalar için, 52. haftadaki ortalama (±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları,15,3±11,4 mikrogram/mL (haftada bir 40/20 mg) ve 6,7±3,5 mikrogram/mL (haftada bir 20/10mg) olarak belirlenmiştir.

Pediyatrik üveit hastalarında adalimumab maruziyeti, diğer pediyatrik hastalar üzerinden (pediyatrik psöriyazis, jüvenil idiyopatik artrit, pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkiliartrit) popülasyon farmakokinetik modellemesi ve çapraz endikasyon farmakokinetiğine dayalısimülasyon kullanılarak hesaplanmıştır. 6 yaşından küçük çocuklarda yükleme dozu kullanımı ileilgili herhangi bir klinik maruziyet verisi bulunmamaktadır. Öngörülen maruziyet hesaplamaları,metotreksat yokluğunda yükleme dozunun başlangıçta sistemik maruziyeti arttırabileceğine işaretetmektedir.

Dağılım:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın emilim ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonra ulaşılmaktadır.Yapılan üç çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takiben, adalimumabın ortalama mutlakbiyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonrakikonsantrasyonlar dozla orantılıdır. 0,5 mg/kg (~40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 mL/saatarasında değişmiş, dağılım hacmi (Vss) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal fazyarı ömrü yaklaşık iki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinovyal sıvıdakiadalimumab konsantrasyonları serumdakinin %31-%96 oranında değişmiştir.

Pediyatrik popülasyonda maruziyet-yanıt ilişkisi:

JIA hastalarında (pJIA ve ERA) yapılan klinik araştırmalara dayanarak plazma konsantrasyonları ile Ped ACR 50 yanıtı arasında bir maruziyet-cevap ilişkisi kurulmuştur. Ped ACR 50 yanıtının(EC50) olasılığının yarısını oluşturan belirgin adalimumab plazma konsantrasyonu, 3mikrogram/ml (%95 GA: 1-6 mikrogram/mL)'dir.

Şiddetli kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalarda adalimumab konsantrasyonu ve etkililiği arasındaki maruziyet-cevap ilişkisi sırasıyla PASI 75 ve PGA temiz veya minimal içinbelirlenmiştir. PASI 75 ve PGA temiz veya minimal, yaklaşık benzer görünen yaklaşık 4,5mikrogram/mL'lik EC50 ile (sırasıyla %95 GA 0,4-47,6 ve 1,9-10,5) artan adalimumab

Erişkinler:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın emilim ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonra ulaşılmaktadır.Yapılan üç çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takiben, adalimumabın ortalama mutlakbiyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonrakikonsantrasyonlar dozla orantılıdır. 0,5 mg/kg (~40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 mL/saatarasında değişmiş, dağılım hacmi (Vss) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal fazyarı ömrü yaklaşık iki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinovyal sıvıdakiadalimumab konsantrasyonları serumdakinin %31-%96 arasında değişmiştir.

Erişkin romatoid artritli hastaların, 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan adalimumab uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eş zamanlı uygulananmetotreksat olmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/mL ve eş zamanlı uygulanan metotreksat ile 8-9mikrogram/mL olmuştur. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri iki haftada birve haftada bir 20, 40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimdeyükselmiştir.

Erişkin psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/mL olan ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg adalimumab dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/mL olan serumadalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg adalimumab yüklemedozunu takiben 2. haftada 80 mg adalimumab ile indüksiyon döneminde ortalama 12mikrogram/mL serum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir 40 mgadalimumab idame dozu alan Crohn hastalarında ortalama 7 mikrogram/mL olan ortalama kararlıdurum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Erişkin üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg adalimumab yükleme dozu ve onu takiben 1. haftadan itibaren iki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık 8-10 mikrogram/mL ortalamakararlı durum konsantrasyonuyla sonuçlanmıştır.

Adalimumab maruziyeti ve etkililiği, popülasyon farmakokinetik ve farmakokinetik/ farmakodinamik modelleme ve simülasyonu ile 2 haftada bir 80 mg ile tedavi alan hastalar ilehaftada bir 40 mg ile tedavi edilen hastaların (RA, HS, ÜK, CH veya Ps'li erişkin hastalar,adolesan HS'li hastalar ve 40 kg ve üzerindeki pediyatrik CH hastaları dahil) karşılaştırılabilirolduğu görülmüştür.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eliminasyon:

1300'den fazla romatoid artrit hastasından alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyonfarmakokinetik analizleri, adalimumabın görünür klirensinin vücut ağırlığında artış ile artmaeğilimi gösterdiğini ortaya çıkarmıştır. Kilo farklılıklarına göre uyarlama yapıldıktan sonra,cinsiyet ve yaşın adalimumab klirensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serbestadalimumabın (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) serum seviyelerinin, AAAdüzeyleri ölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

0,25 ila 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozlardan sonra, konsantrasyonlar dozla orantılıydı.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/böbrek yetmezliği

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda adalimumab ile çalışma yapılmamıştır. AMGEVİTA®, adalimumaba farmakokinetik olarak benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomolgus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (9-17 maymun/grup) ve fetüslerde adalimumababağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Kemirgen TNF'sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesiolan bir antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir modelbulunmadığından adalimumab ile ne karsinojenisite çalışmaları ne de fertilite ve postnataltoksisite için standart değerlendirme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Glasiyal asetik asit SukrozPolisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için kullanıma hazır enjektörü kutusunda saklayınız.

Kullanıma hazır enjektör maksimum 25°C'ye kadar olan sıcaklıklarda 14 günlük bir süreye kadar saklanabilir. Kullanıma hazır enjektör ışıktan korunmalı ve 14 günlük süre içerisindekullanılmazsa mutlaka imha edilmelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

0,4 mL çözelti içeren kullanıma hazır enjektör (tip I cam), piston tıpası (bromobutil kauçuk) ve bir iğne koruyucu kapak (termoplastik elastomer) ile paslanmaz çelik bir iğne içerir.

Her kutu bir adet tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör içerir.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü” yönetmeliği ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No:10, Kule:2, Kat:25 4.Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/31

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2021

Son yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILEME TARİHİ