Atlanan doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta LİXİANA®'yı hemen almalı ve sonrasında ertesi gün önceden olduğu gibi günde bir kez almaya devam etmelidir. Hasta, atlanan dozu telafi etmek için aynıgün içinde önerilen dozdan iki kere almamalıdır.

Diğer ilaçlardan LİXİANA® 'ya geçiş ve LİXİANA® 'dan diğer ilaçlara seçiş

NVAF ve VTE hastalarında devam eden antikoagülan tedavi önemlidir. Antikoagülan tedavide bir değişikliği gerektirecek durumlar olabilir (Tablo 2).

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

LİXİANA® yemeklerle birlikte veya aç karnına kullamlabilir (bkz. Bölüm 5.2.).

Bütün halindeki tabletleri yutamayan hastalar için, LİXİANA tabletleri ezilip, su veya elma püresi ile karıştırılarak hemen oral yoldan alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Alternatif olarak, LİXİANA tabletleri ezilip, az miktarda su içinde süspanse edilerek hemen bir gastrik tüp yoluyla iletilebilir, ardından tüp su ile yıkanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). EzilmişLİXİANA tabletleri su ve elma püresinde 4 saate kadar stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi:

• LİXİANA® ile tedaviyi başlatmadan önce, son evre böbrek hastalığı olan kişileri (örn. CrCL<15 mL/dk) dışarda bırakarak, kreatinin klerensi (CrCL) 15-50 mL/dk olan hastalarda(günde bir kere 30 mg), CrCL değeri > 50 mL/dk olan hastalarda (günde bir kere 60 mg)doğru LİXİANA® dozunu kullanmak için ve artan kreatinin klerensi olan hastalardaLİXİANA^® dozunun kullanılıp kullanılmayacağına karar verirken tüm hastaların CrCLdeğeri hesaplanarak böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4.).

• Tedavi esnasında böbrek fonksiyonlarında bir değişiklik gözlendiğinde de böbrekfonksiyonları incelenmelidir (örn. hipovolemi, dehidrasyon ve bazı tıbbi ürünler ileeşzamanlı kullanım durumlarında).

LİXİANA®'nın klinik geliştirmesi esnasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi (mL/dk cinsinden CrCL) için kullanılan yöntem Cockcroft-Gault yöntemidir. Formülüaşağıdaki gibidir:

• mikro mol/L cinsinden kreatinin için:

1,23 x (140-yaş [yıll) x ağırlık [kgl (kadın ise x 0,85)

• mg/dL cinsinden kreatinin için:

(140-yaş [yıl]) x ağırlık [kg] (kadın ise x 0,85)

72 x serum kreatinin [mg/dL]

LİXİANA^® tedavisinden önce ve tedavi sırasında hastaların CrCL değerinin değerlendirilmesi sırasında bu yöntemin kullanılması önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCL > 50 - 80 mL/dk) için tavsiye edilen LİXİANA® dozu günde 60 mg'dır.

Orta şiddetli veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar (CrCL 15-50 mL/dk) için tavsiye edilen LİXİANA® dozu günde 30 mg'dır (bkz. Bölüm 5.2.).

Son evre böbrek hastalığı (ESRD) (CrCL < 15 mL/dk) veya diyalize giren hastalarda LİXİANA® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

LİXİANA®, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.). LİXİANA®'nın ciddi karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2.).

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için tavsiye edilen LİXİANA® dozu günde bir kez 60 mg'dır (bkz. Bölüm 5.2.). Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olanhastalarda LİXİANA® dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST > 2 x Normalin Üst Sınırı - NÜS) veya total bilirubin > 1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle LİXİANA® bupopülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2.). LİXİANA®'ya başlanmadanönce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde LİXİANA®'nın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Konu ile ilgili veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. Bölüm 5.2.).

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalar için önerilen doz günde 30 mg LİXİANA®'dır (bkz. Bölüm

5.2.).

Cinsiyet:

Doz ayarlaması gerekli görülmemektedir (bkz. Bölüm 5.2.).

LIXIANA®'nm P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı:

LİXİANA® ile siklosporin, dronedaron, eritromisin veya ketokonazol P-gp inhibitörlerini eşzamanlı kullanan hastalar için önerilen LİXİANA® dozu günde 30 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5.).Amiodaron, kinidin veya verapamil ile eşzamanlı kullanımında doz azaltmaya gerek yoktur(bkz. Bölüm 4.5.).

LİXİANA®'nın, HIV proteaz inhibitörleri dahil olmak üzere diğer P-gp inhibitörleri ile birlikte kullanımı henüz incelenmemiştir.

Kardiyoversiyon geçiren hastalar:

LİXİANA® kardiyoversiyon gerektirebilecek hastalarda başlatılabilir veya devam ettirilebilir. Daha önce antikoagülanlarla tedavi edilmeyen hastalarda transözofageal ekokardiyogram

^{(TEE) e}ş^{liğinde kardi}yo3ve^resİygRenHⁱSİft^,omiySt§r^leⁱ m.zaflik^koag^ülasy°^{n sağlamak amacı}y^la

:4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık.

• Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

• Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı.

• Belirgin majör kanama riski bulunan lezyonlar veya durumlar. Bunlara mevcut veya yakındönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm, yakındönemde gelişen beyin hasarı veya spinal yaralanma, yakın dönemde geçirilmiş beyin, spinalveya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyal hemoraji, bilinen veyaşüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenöz malformasyon, vasküler anevrizma veya majörintraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler dahildir.

• Kontrol edilemeyen ciddi hipertansiyon.

• Oral antikoagülan tedavisine geçiş durumları veya UFH'nin, gerekli dozlarda bir merkezivenöz veya arteriyel kateterin idamesini sağlamak için verildiği durumlar dışında fraksiyoneolmamış heparin (UFH), düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin, vb.),heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, dabigatran eteksilat,rivaroksaban, apiksaban, vb.) (bkz. Bölüm 4.2.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ilebirlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.5.).

• Gebelik veya laktasyon dönemi (bkz. Bölüm 4.6.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Etkililik düşüşüne sebep olacağından LİXİANA® 15 mg monoterapi olarak endike değildir. Sadece, uygun bir VKA dozu ile birlikte, LİXİANA® 30 mg'dan (artmış maruziyet için bir veyadaha fazla klinik faktöre sahip hastalar; bkz. Tablo 1) VKA'ya geçiş prosesinde endikedir (bkz.Tablo 2, bölüm 4.2.).

Hemoraji riski

Edoksaban kanama riskini arttırır ve ciddi, potansiyel olarak ölümcül kanamalara yol açabilir. Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olanhastalarda LİXİANA®'nın dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürseLİXİANA® kullanımı durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. ve 4.9.).

Klinik çalışmalarda VKA tedavisi ile karşılaştırıldığında uzun dönem edoksaban tedavisi sırasında en sık görülen etkiler mukozal kanamalar (örn. epistaksis, gastrointestinal,genitoüriner) ve anemidir. Bu yüzden uygun klinik takibe ek olarak, uygun olarakdeğerlendirilebilmesi açısından gizli bir kanamayı tespit edebilmek için hemoglobin/hematokritlaboratuvar testleri fayda sağlar.

Aşağıdaki detaylandırıldığı üzere pek çok hasta altgrubunda kanama riskinde artış mevcuttur. Tedavinin başlatılmasından sonra bu hastalar kanama komplikasyonları ve anemi bulguları vesemptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8.). Hemoglobin veya kanbasıncında beklenmedik bir^düsüş durumunda kanama bölgesi araştırılmalıdır.

Bu D^ge» guvenn ereKironiK imza ne ımzalanmıpır. '

Edoksabanın antikoagülan etkisi sadece standart laboratuvar testlerine dayanarak takip edilemez. Edoksaban için özel bir antikoagülan dönüştürücü ajan mevcut değildir (bkz. Bölüm4.9.).

Hemodiyaliz, edoksaban klerensine anlamlı bir katkıda bulunmaz (bkz. Bölüm 5.2.).

Yaşlı hastalar

Potansiyel olarak yüksek kanama riskinden dolayı LİXİANA®'nın yaşlı hastalarda ASA (asetilsalisilik asit) ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan katılımcılara kıyasla hafif (CrCL > 50 - 80 mL/dk), orta (CrCL 30 - 50 mL/dk) ve ciddi (CrCL < 30 mL/dk ama diyalize bağlı olmayan) böbrek yetmezliği olankatılımcıların plazma EAA değerleri sırasıyla %32, %74 ve %72 düzeyinde artmıştır (dozazaltma için bkz. Bölüm 4.2.).

Son evre böbrek hastalığı veya diyalize bağlı hastalarda LİXİANA® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2.).

NVAF'de böbrek fonksiyonu

İyi yönetilen varfarin ile kıyaslandığında, edoksaban için artan kreatinin klerensi ile birlikte etkililikte bir azalma eğilimi gözlenmiştir (ENGAGE AF-TIMI 48, E314 ve ETNA-AF 'dengelen ilave veriler için bkz. Bölüm 5.1.). Bu yüzden edoksaban, sadece bireysel tromboembolikve kanama riskinin dikkatlice değerlendirilmesi sonucunda NVAF ve yüksek kreatinin klerensiolan hastalarda kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi: CrCL değeri tüm hastalarda tedavinin

başlangıcında ve daha sonra klinik olarak endike olduğu her zaman takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda LİXİANA® kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda LİXİANA^® kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST > 2 x NÜS) veya total bilirubin > 1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle LİXİANA^® bu popülasyondadikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). LİXİANA® tedavisine başlanmadan öncekaraciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

1 yılı aşan süre boyunca LİXİANA^® tedavisi gören hastalar için periyodik karaciğer görüntülemesi önerilmektedir.

Ameliyat veya diğer müdahaleler için ilacın kullanımının bırakılması

Cerrahi veya başka bir prosedür ile kanama riskini azaltmak için antikoagülasyon kullanımı durdurulmalı ise, LİXİANA^® tedavisi en kısa zamanda ve tercihen prosedürden en az 24 saatönce durdurulmalıdır.

LİXİANA®'nın son dozundan sonra 24 saate kadar bir prosedürün ertelenip ertelenmeyeceğine karar verirken, bu prosedürün aciliyetine karşı kanama riskindeki artış değerlendirilmelidir.LİXİANA^® tedavisi, ameliyat veya diğer prosedürlerden sonra uygun hemostaz elde ediliredilmez tekrardan başlatılmalıdır, bu arada edoksabanın antikoagülan terapötik etkisininbaşlangıç süresinin 1 -2 saat olduğuna dikkat edilmelidir. Eğer cerrahi müdahale sırasında veyasonrasında oral tıbbi ürün kullanılamıyorsa, bir parenteral antikoagülan uygulaması ile dahasonrasında günde bir kere oral LİXİANA® uygulamasına geçilebileceği göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Prostetik kalp kapağı ve orta ila şiddetli mitral stenozu

Mekanik kalp kapağı olan hastalarda, atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, biyoprostetik kalp kapağı implementasyonundan sonraki ilk 3 ayda sırasında hastalarda veya orta ila şiddetli mitralstenozu olan hastalarda edoksaban çalışılmamıştır. Bu nedende bu hastalar için edoksabankullanımı tavsiye edilmez.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek pulmoner embolizmli hastalarda edoksabanın güvenliliği ve etkililiğibilinmediğinden fraksiyone olmamış heparine alternatif olarak LİXİANA® önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanserli hastalarda VTE tedavisi ve/veya önlenmesinde edoksabanın etkililiği ve güvenliliği henüz tespit edilmemiştir.

Antifosfolipid sendromlu hastalar

Antifosfolipid sendromu tanısı ve tromboz öyküsü bulunan hastalarda, edoksaban dahil olmak üzere direkt etkili oral antikoagülan (DOAK) kullanımı önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupusantikoagülan, antikardiyopilin antikorları ve anti-beta 2-glikoprotein I antikorları) hastalarda,DOAK tedavisi, Kvitamini antagonisti tedavisine kıyasla, daha yüksek oranda rekürrentrombotik olaylarla ilişkili olabilir.

Laboratuvar koagülasyon parametreleri

Edoksaban ile tedavi rutin izlem gerektirmese de; edoksabanın antikoagülan etkisi kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa (anti-FXa) miktar tayini ile tahmin edilebilir ve doz aşımıveya acil cerrahi gibi özel durumlarda klinik kararların verilmesinde yararlı olabilir. (Bkz.Bölüm 5.2.).

Edoksaban, Faktör Xa (FXa) inhibisyonunun bir sonucu olarak protrombin süresi (PT), INR ve aktif kısmi tromboplastin süresi (aPTT) gibi standart pıhtılaşma testlerini uzatır. Beklenenterapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksekderecede değişkenlik göstermektedir ve edoksabanın antikoagülan etkisinin takip edilmesindekullanışlı değildir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Edoksaban büyük çoğunlukla üst gastrointestinal (GI) kanaldan emilir. Bu yüzden gastrik boşaltımı ve barsak motilitesini arttıran ilaçlar veya hastalık koşullarının edoksabanındissolüsyon ve absorpsiyonunu azaltma olasılığı bulunmaktadır.

P-gp inhibitörleri

Edoksaban, efflux taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Farmakokinetik (PK) çalışmalarda edoksabanın P-gp inhibitörleri (örnek; siklosporin, dronedaron, eritromisin, ketokonazol,kinidin veya verapamil) ile eşzamanlı kullanımı edoksabanın plazma konsantrasyonlarındaartışa yol açmıştır. Siklosporin, dronedaron, eritromisin veya ketokonazol ile eşzamanlıEdoksaban kullanılması durumunda doz azaltımı yapılarak günde bir kez 30 mguygulanmalıdır. Klinik verilere göre, edoksabanın kinidin, verapamil veya amiodaron ileeşzamanlı kullanımı durumunda doz azaltılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2.).

Edoksabanın, HIV proteaz inhibitörleri dahil olmak üzere diğer P-gp inhibitörleri ile birlikte kullanımı henüz incelenmemiştir.

Aşağıda verilen P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı sırasında LİXİANA

®

•

Siklosporin:maks

•

Dronedaron:maks

•

Eritromisin:maks

•

Ketokonazol:maks

Aşağıda verilen P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı sırasında LİXİANA

^®

•

Kinidin:maks

•

Verapamil:maks

•

Amiodaron:maks

P-gp uyarıcılar

P-gp uyarıcı rifampisin ile edoksabanın eşzamanlı kullanımı, farmakodinamik etkilerinde muhtemel düşüşler ile birlikte edoksabanın ortalama EAA değerinde düşüşe ve yarılanmaömründe kısalmaya neden olmuştur. Edoksabanın diğer P-gp uyarıcıları (örn. fenitoin,karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort) ile eşzamanlı kullanımı da edoksabanınplazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Edoksaban ile P-gp uyarıcıların eşzamanlıkullanımında dikkatli olunmalıdır.

P-gp substratları

^Dig^oksin:

uygulaması sonrasında edoksabanın C

maksmaks®

Antikoasülanlar, antiplateletler, NSAİİler ve SSRIler/SNRIler

Antikoagülanlar:

Asetilsalisilik asit (ASA):maks

Klinik çalışmalarda ASA (düşük doz < 100 mg/gün), diğer antiplatelet ajanlar ve tienopiridinler ile eşzamanlı kullanıma izin verilmiştir ve eşzamanlı olmayan kullanıma kıyasla majör kanamavakalarında 2 katına yakın bir artışa yol açmıştır, ancak edoksaban ile varfarin gruplarındabenzer boyuttadır (bkz. Bölüm 4.4.). Düşük doz ASA (< 100 mg) ile eşzamanlı kullanım tekdoz veya kararlı durumdan sonra edoksabanın pik veya toplam maruziyetinde bir etkiye yolaçmamıştır.

Edoksaban, düşük doz ASA ile birlikte kullanılabilir (< 100 mg/gün).

Platelet inhibitörleri:

Edoksabanın dual antiplatelet tedavisi veya fibrinolitik ajanlar ile birlikte kullanımına dair mevcut deneyim oldukça sınırlıdır.

NSAÜler:maks

SSRI'ler/SNRI'ler:

Edoksabanın diğer ilaçlar üzerine etkisi

Edoksaban, eşzamanlı uygulanan digoksinin C

maksmaks

Edoksaban, eşzamanlı uygulanan verapamilin C

maks

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

İlaç etkileşimlerini araştırmak için özel popülasyonlarda yapılmış klinik araştırma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimlerini araştırmak için pediyatrik popülasyonlarda yapılmış herhangi bir klinik araştırma bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların edoksaban tedavisi sırasında gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Gebelik dönemi

Edoksabanın gebe kadınlardaki güvenliliği ve etkililiğine dair bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3.).Potansiyel üreme toksisitesi, intrinsik kanama riski ve edoksabanın plasentayı geçtiğine dairkanıtlardan dolayı LİXİANA® gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.).

Laktasyon dönemi

Edoksabanın emziren kadınlardaki güvenliliği ve etkililiğine dair bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar edoksabanın anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Buyüzden LİXİANA® emzirme dönemi boyunca kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.). Emzirmenindurdurulması veya LİXİANA® tedavisinin durdurulması/tedaviden kaçınılması için kararverilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkilerini değerlendirmek üzere insanlar üzerinde yapılmış özel bir edoksaban çalışması mevcut değildir. Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerine yapılan birçalışmada herhangi bir etkiye rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİXİANA®'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir veya yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Edoksabanın güvenliliği 21.105 NVAF hastasının (ENGAGE AF-TIMI 48 çalışması) ve 8.292 VTE hastasının (DVT ve PE) (Hokusai-VTE çalışması) iki adet Faz 3 çalışması ilearaştırılmıştır.

Edoksaban tedavisi ile ilişkili olarak en sık bildirilen advers reaksiyonlar epistaksis (%7,7), hematüri (%6,9) ve anemidir (%5,3).

Kanama herhangi bir bölgede oluşabilir ve ciddi ve hatta fatal olabilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 3'te her iki endikasyon için kombine edilmiş olan, iki pivot Faz 3 çalışmasına katılmış olan VTE ve NVAF hastalardaki ve pazarlama sonrası süreçte tanımlanan advers reaksiyonların

bir listesi sunulmuştur. Advers reaksiyonlar, aşağıda verilen dönüşüm oranları kullanılarak Sistem Organ Sınıfı ve sıklığına göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), Yaygın (>1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Seçili advers reaksiyonların açıklanmasıHemorajik anemi

Farmakolojik etki modundan dolayı, LİXİANA® kullanımı herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkilendirilebilir ve bunlar posthemorajikanemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet (fatal sonuçlar dahil olmaküzere) kanama yeri ve derecesi veya kapsamına ve/veya anemiye göre değişkenlik gösterir(bkz. Bölüm 4.9). Klinik çalışmalarda VKA tedavisi ile karşılaştırıldığında uzun dönemedoksaban tedavisi sırasında en sık görülen etkiler mukozal kanamalar (örn. epistaksis,gastrointestinal, genitoüriner) ve anemidir. Bu yüzden uygun klinik takibe ek olarak, uygunolarak değerlendirilebilmesi açısından gizli bir kanamayı tespit edebilmek içinhemoglobin/hematokrit laboratuvar testleri fayda sağlar.

Kanama riski belirli hasta gruplarında artabilir, örn. kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar(bkz. Bölüm 4.4). Menstrual kanama daha yoğun olabilir ve/veya daha uzun sürebilir.Hemorajik komplikasyonlar, güçsüzlük, solukluk, baş dönmesi, baş ağrısı ya da açıklanamayanşişlikler, dispne ve açıklanamayan şok olarak görülebilir.

LİXİANA^® ile kompartman sendromu ve hipoperfüzyon nedeniyle böbrek yetmezliği gibi şiddetli kanamaya bağlı gelişen komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, antikoagülankullanan her hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüphel

Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Edoksaban ile doz aşımı hemorajiye neden olabilir. Doz aşımı vakaları ile deneyim oldukça sınırlıdır.

Edoksabanın farmakolojik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır.

Edoksaban doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için erken evrede aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Edoksaban emiliminin azaltılması üzerine aktif kömür kullanımı özel olarakedoksaban klinik programında incelenmediği için bu öneri doz aşımının standart tedavisine vebenzeri bileşikler ile ilgili mevcut verilere dayanmaktadır.

Kanamanın tedavi edilmesi

Edoksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki doz verilmemeli ya da uygun ise tedavi kesilmelidir. Edoksabanın yarı ömrü yaklaşık 10-14 saattir(bkz. Bölüm 5.2). Tedavi hemorajinin şiddetine ve yerine göre bireyselleştirilmelidir.Gerektiğinde mekanik kompresyon (örn. şiddetli epistaksis olgusunda), kanama kontrolüişlemleri ile birlikte cerrahi hemostaz, sıvı replasmanı ve hemodinamik destek, kan ürünleri(anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi, taze donmuş plazma) ya da trombosit gibiuygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Transfüzyon veya hemostaz gibi önlemlerle kontrol edilemeyen, yaşamı tehdit eden bir kanama durumunda 50 lU/kg dozda 4-faktör protrombin kompleks konsantratı (PCC) uygulamasının,infüzyon tamamlandıktan 30 dakika sonra LİXİANA®'nın etkilerini tersine çevirdiğigözlenmiştir.

Rekombinant faktör VlIa (r-FVIIa) uygulaması da ayrıca düşünülebilir. Bununla birlikte, edoksaban kullanan hastalarda bu ilacın kullanımına ilişkin güncel klinik deneyim sınırlıdır.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Protamin sülfat ve K vitamininin edoksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez.

Edoksaban kullanan hastalarda antifibrinolitik ilaçlarla (traneksamik asit, aminokaproik asit) ilişkili deneyim yoktur. Ayrıca edoksaban kullanan hastalarda sistemik hemostatikler(desmopresin, aprotinin) ile ilgili olarak yarar açısından bilimsel bir gerekçe ya da deneyim debulunmamaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma oranının yüksek olması nedeniyleedoksabanın diyaliz ile uzaklaştırılması beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antitrombotik ajanlar, direkt faktor Xa inhibitorleri ATC kodu: B01AF03

Etki mekanizması

Edoksaban oldukça seçici, direkt ve geri dönüşümlü bir faktör Xa inhibitörüdür (koagülasyon kaskadının nihai ortak yolunda bulunan serin proteazı). Edoksaban serbest faktör Xa'yı veprotrombinaz aktivitesini inhibe eder. Koagülasyon kaskadında faktör Xa'nın inhibisyonutrombin üretimini azaltır, pıhtılaşma süresini uzatır ve trombüs oluşumu riskini azaltır.

Farmakodinamik etkiler

Edoksabanın farmakodinamik etkileri 1-2 saat içerisinde hızla başlar, bu da pik edoksaban maruziyetine (C

maks

Rivaroksaban, dabigatran veya apiksabandan edoksabana geçişte koagülasyon markerlarmm etkileri

Klinik farmakoloji çalışmalarında sağlıklı katılımcılara günde bir kere 20 mg rivaroksaban, günde iki kere 150 mg dabigatran veya günde iki kere 5 mg apiksabanın ardından 4. günde tekdoz 60 mg edoksaban uygulanmıştır. Protrombin süresi (PT) ve diğer koagülasyonbiyomarkerlarının (örn. anti-FXa, aPTT) etkisi ölçülmüştür. 4. günde edoksabana geçişinardından PT, 3. gündeki rivaroksaban ve apiksabana eşdeğerdir. Dabigatran grubunda, sadeceedoksaban ile tedaviden sonraya kıyasla önceki dagibatran tedavisi ile edoksabanuygulamasının ardından daha yüksek aPTT aktivitesi gözlenmiştir. Bunun sebebi olarakdabigatran tedavisinin taşıma

(carry-over)

Bu verilere dayanarak, bu antikoagülanlardan edoksabana geçiş sırasında edoksabanın ilk dozu, daha önceki antikoagülanın planlanan bir sonraki dozu sırasında verilebilir (bkz. Bölüm 4.2.).

Klinik etkililik ve güvenlilik

inme ve sistemik embolizmin önlenmesi

Atriyal fibrilasyon için edoksaban klinik programı, valvüler olmayan atriyal fibrilasyon olan hastalarda inme ve sistemik embolizm ile orta ila yüksek riskli inme ve sistemik embolikolayların (SEE) önlenmesi için varfarine karşı edoksabanın iki doz grubunun etkililik vegüvenliliğinin kanıtlanması için tasarlanmıştır.

ENGAGE AF-TIMI 48 pivot çalışmasında (bir olaya bağlı, Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör çift model paralel grup çalışması), ortalama konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, >75yaş, diabetes mellitus ve inme olan (CHADS2) skoru 2,8 olan 21.105 katılımcı günde bir kere30 mg edoksaban tedavi grubuna, günde bir kere 60 mg edoksaban tedavi grubuna veya varfaringrubuna randomize edilmiştir. Her iki edoksaban tedavi grubundaki katılımcılara verilen doz,sözü edilen klinik faktörlerin birinin veya birden çoğunun varlığında yarıya indirilmiştir: ortaşiddette böbrek yetmezliği (CrCL 30-50 mL/dk), düşük vücut ağırlığı (< 60 kg) veya eşzamanlıspesifik P-gp inhibitörleri kullanımı (verapamil, kinidin, dronedaron).

Primer etkililik sonlanım noktası inme ve SEE bileşimidir. Sekonder etkililik sonlanım noktaları: İnme, SEE ve kardiyovasküler (CV) mortalite bileşimi; fatal olmayan MI, fatalolmayan SEE ve KV ölüm veya kanama bileşimi olan majör advers kardiyovasküler olay(MACE); inme, SEE ve tüm nedenlere bağlı mortalite bileşimi.

Hem 30 mg hem de 60 mg edoksaban tedavi grupları için medyan çalışma ilacı maruziyeti 2,5 yıldır. Hem 30 mg hem de 60 mg edoksaban tedavi grupları için medyan çalışma takibi 2,8yıldır. Medyan katılımcı-yıl maruziyet değeri 60 mg ve 30 mg tedavi grupları için sırasıyla15,471 ve 15,84'tür; medyan katılımcı-yıl takip değeri 60 mg ve 30 mg tedavi grupları için

^{sırasıyla 19},^{191 ve 19},²¹⁶

ge

Varfarin grubunda medyan TTR (terapötik aralıkta zaman, INR 2-3) %68,4'tür.

Temel etkililik analizinin amacı, modifiye tedavi amaçlı (mITT) popülasyonda tedavi sırasında veya alınan en son dozdan sonra 3 gün içinde görülebilecek ilk inme veya SEE üzerindeedoksabanın, en az varfarin kadar etkili olduğunu göstermektedir. İnme veya SEE primeretkililik sonlanım noktası için edoksaban 60 mg varfarine eşdeğerdir (HR'nin %97,5 CI üstlimiti önceden tanımlanmış 1,38 eşdeğerlik sınırının altındadır) (Tablo 4).

Kısaltmalar: HR = Varfarine karşı Tehlike Oranı, CI = Güven Aralığı, n = vaka sayısı, mITT = modifiye Tedavi Amaçlı, N = mITT popülasyonundaki katılımcı sayısı, SEE = SistemikEmbolik Olay, yr = yıl.

^a Bir katılımcı birden çok sırada temsil edilebilir.

^b Vaka oranı (%/yr) vaka sayısı/katılımcı-maruziyet yılı olarak hesaplanmıştır. ^c İki taraflı p-değeri 1,38'lik eşdeğerlik payına dayanmaktadır.

Genel çalışma dönemi boyunca ITT popülasyonunda (analizler üstünlüğü göstermek üzere ayarlanmıştır), edoksaban 60 mg grubunda 296 katılımcıda (yılda %1,57) karar verilmiş inmeveya SEE gözlenirken varfarin grubundan 337 katılımcıda (yılda %1,8) gözlenmiştir. Varfarinile tedavi edilmiş katılımcılara kıyasla edoksaban 60 mg grubundaki HR 0,87'dir (%99 CI:0,71; 1,07, üstünlük için p = 0,08).

ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasına katılan altgrup analizlerinde, 60 mg tedavi grubunda olup (vücut ağırlığı 60 kg ve altında olan, orta şiddette böbrek yetmezliği olan veya eşzamanlı P-gpinhibitörü kullandığı için) tedavi dozu 30 mg doza azaltılan katılımcılar için, primer sonlanımnoktası için vaka oranı yılda %2,29'dur, buna karşın eşdeğer katılımcılar için varfarin grubundavaka oranı yılda %2,66'dır İHR (%95 CI): 0,86 (0,66; 1,13)1.

Yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, böbrek fonksiyonu durumu, daha önceden inme veya TIA, diyabet ve P-gp inhibitörleri dahil olmak üzere önceden belirlenmiş olan majör altgruplar için etkililiksonuçları (gerekli yerlerde doz azaltımı ile birlikte) çalışmada incelenen genel popülasyon içinelde edilen primer etkililik sonuçları ile tutarlıdır.

Varfarin için hedef aralığında daha düşük ortalama INR süresi olan merkezlerde (INR TTR) primer sonlanım noktası için Tehlike Oranı (Edoksaban 60 mg'a karşı varfarin) en düşük 3kartil için 0,73 - 0,8 idi (INR TTR < %57,7 ila < %73,9). Bu değer varfarin tedavisinin en iyikontrolü ile merkezlerde 1,07 idi (terapötik aralıkta INR değerlerinin > %73,9'u ile 4. kartil).

Ana çalışma sonucu (inme/SEE) ve böbrek fonksiyonu (p-değeri 0,0042; mlTT, genel çalışma dönemi) üzerinde edoksabana karşı varfarinin etkisi arasında istatistiksel açıdan anlamlı biretkileşim vardır.

Tablo 5'te, kreatinin klerensi kategorisine göre ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasındaki NVAF hastalarındaki iskemik inme/SEE vakaları sunulmuştur. Her iki tedavi grubunda da artanCrCL'de vaka oranında azalma gözlenmiştir.

Tablo 5: Kreatinin klerensi kategorisine göre ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasındaki iskemik inme/SEE sayısı, mITT Analiz Seti Genel Çalışması

ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasında tüm nedenlere bağlı mortalite için sonuçlar (karar verilmiş ölümler) edoksaban 60 mg (30 mg doz azaltma) alan katılımlar için 769 (yılda %3,99) ikenvarfarin için 836'dır (yılda %4,35) [HR (%95 CI): 0,91 (0,83; 1,01)].

Böbrek altgruplarına göre tüm nedenlere bağlı mortalite (karar verilmiş ölümler) (edoksabana karşı varfarin): CrCL 30 ila < 50 mL/dk [HR (%95 CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCL > 50 ila < 80mL/dk [HR (%95 CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCL > 80 mL/dk [HR (%95 CI): 1,15 (0,95; 1,4)].

Edoksaban 60 mg (30 mg doz azaltma), varfarine kıyasla daha düşük oranda kardiyovasküler mortalite ile sonuçlanmıştır [HR (%95 CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Böbrek altgruplarına göre karar verilmiş etkililik kardiyovasküler mortalite (edoksabana karşı varfarin): CrCL 30 ila < 50 mL/dk [HR (%95 CI): 0,8 (0,65; 0,99)]; CrCL > 50 ila < 80 mL/dk[HR (%95 CI): 0,75 (0,62; 0,9)]; CrCL > 80 mL/dk [HR (%95 CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanama idi.

Majör kanama (sırasıyla yılda %3,43 ve %2,75) [HR (%95 CI): 0,8 (0,71; 0,91); p = 0,0009], ICH (sırasıyla yılda %0,85 ve %0,39) [HR (%95 CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] ve diğer tipkanamalarda varfarin grubuna kıyasla edoksaban 60 mg tedavi grubunun lehine anlamlıdüzeyde bir risk azalması gözlenmiştir (Tablo 6).

Fatal kanamalardaki azalma yine varfarin grubuna kıyasla edoksaban 60 mg tedavi grubunda anlamlı düzeydedir (%0,38 ve %0,21) [HR (%95 CI): 0,55 (0,36; 0,84); üstünlük için p =0,0059], bunun esas sebebi fatal ICH kanamalardaki düşüştür [HR (%95 CI): 0,58 (0,35; 0,95);p = 0,0312].

Tablo 6: ENGAGE AF-TIMI 48 Çalışmasındaki Kanama Vakaları - İdame Tedavisi Güvenlilik Analizi

Kısaltmalar: ICH = İntrakraniyal hemoraji, HR = Varfarina karşı Tehlike Oranı, CI = Güven Aralığı, CRNM = Klinik Olarak Anlamlı Majör Olmayan, n = vaka ile katılımcı sayısı, N =Güvenirlik popülasyonundaki katılımcı sayısı, yr = yıl.^a Vaka oranı (%/yr) vaka sayısı/katılımcı-yıl maruziyet olarak hesaplanmıştır.^b ICH'ye primer hemorajik inme, subaraknoid hemoraji, epi-/subdural hemoraji ve majörhemorajik konversiyon ile birlikte iskemik inme dahildir. Kararı veren kişiler tarafındandoğrulanmış olan Karar Verilmiş Serebrovasküler ve Non-İntrakraniyal kanama eCRFformlarında bildirilen tüm ICH'ler ICH sayımına dahil edilmiştir.

^c 'Herhangi Onaylanmış Kanama' karar veren kişinin klinik açıdan açık olarak tanımladıklarını içerir.

Not: Bir katılımcıda, eğer ki o kategorilere dair herhangi bir olgu gözlendiyse, birden çok alt kategoriye dahil edilebilir. Her kategorinin ilk vakası analize dahil edilmiştir.

Tablo 7, 8 ve 9'de, ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasına katılan NVAF hastalarındaki sırasıyla majör, fatal ve intrakraniyal kanama vakaları kreatinin klerensi kategorisine göre sunulmuştur.Her iki tedavi grubunda da artan CrCL'de vaka oranında azalma gözlenmiştir.

Tablo 7: Kreatinin klerensi kategorisine göre ENGAGE AF-TIMI 48 Çalışmasındaki Majör Kanama Vakası Sayısı, İdame Tedavisi Güvenlilik Analizi^a

Tablo 9: Kreatinin klerensi kategorisine göre ENGAGE AF-TIMI 48 Çalışmasındaki İntrakraniyal Kanama Vakası Sayısı, İdame Tedavisi Güvenlilik Analizi^a

Kısaltmalar: N = katılımcı sayısı; mlTT popülasyonu tüm çalışma süresi; n = altgruptaki hasta sayısı; HR = Varfarine karşı tehlike oranı; CI = Güven aralığı* Eğer bir tedavi grubunda vaka sayısı 5'ten düşükse HR hesaplanmamıştır.^a İdame Tedavisi: Çalışma ilacının ilk dozundan son dozu artı 3 güne kadar geçen süre.

ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasına katılan altgrup analizlerinde, 60 mg tedavi grubunda olup vücut ağırlığı 60 kg ve altında olan, orta şiddette böbrek yetmezliği olan veya eşzamanlı P-gpinhibitörü kullandığı için tedavi dozu 30 mg doza azaltılan katılımcılar için, dozu azaltılmış 30mg edoksaban grubundaki katılımcıların 104'ünde (yılda %3,05) ve varfarin dozu azaltılmışolan katılımcıların 166'sında (yılda %4,85) bir majör kanama vakası gözlenmiştir [HR (%95CI): 0,63 (0,5; 0,81)].

ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasında 60 mg edoksaban tedavi grubu varfarin ile karşılaştırıldığında, Net Klinik Sonuç açısından (İlk inme, SEE, majör kanama veya tümnedenlere bağlı mortalite; mITT popülasyonu, tüm çalışma dönemi) edoksaban lehinde anlamlıbir iyileşme vardır [HR (%95 CI): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024].

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ile PE'nin (VTE) önlenmesi

VTE için edoksaban klinik programı DVT ile PE'nin tedavisinde ve tekrarlayan DVT ile PE'nin önlenmesinde edoksabanın etkililiği ve güvenliliğini göstermek üzere dizayn edilmiştir.

Merkezi Hokusai-VTE çalışmasında 8.292 adet katılımcı ilk olarak heparin tedavisinin ardından (enoksaparin veya fraksiyone olmamış heparin) günde bir kere 60 mg edoksaban veyakarşılaştırıcı tedavi için randomize edilmiştir. Karşılaştırıcı tedavi kolunda katılımcılar ilkolarak hedef INR değeri 2 ila 3'e titre edilmiş olan varfarin ile eşzamanlı olarak heparin tedavisigörmüştür, bunu takiben ttedavi'ye''®sade@e"%afi^r^n"^i'le”devam edilmiştir. Hastanın klinik

özelliklerine dayanarak araştırmacı tarafından tayin edilen tedavi süresi 3 ay ila 12 ay arasındadır.

Edoksaban ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu Beyazlar (%69,6) ve Asyalılardır (%21), %3,8'i Siyah, %5,3 ise diğer ırk olarak kategorize edilmiştir.

Tedavi süresi 3.727 (%91,4) varfarin katılımcısına karşı 3.718 (%91,3) edoksaban katılımcısı için en az 3 ay; 3.491 (%85,6) varfarin katılımcısına karşı 3.495 (%86,1) edoksaban katılımcısıiçin en az 6 ay ve 1.659 (%40,4) varfarin katılımcısına karşı 1.643 (%40,5) edoksabankatılımcısı için en az 12 aydır.

Primer etkililik sonlanım noktası, 12 aylık çalışma dönemi süresince katılımcılarda tekrarlayan semptomatik DVT, fatal olmayan semptomatik PE ve fatal PE'nin bir kompoziti olaraktanımlanmış olan semptomatik VTE'nin tekrarlanmasıdır. Sekonder etkililik sonuçlarınatekrarlayan VTE'nin klinik sonuçlarının kompoziti ile tüm nedenlere bağlı mortalite dahildir.

Verilen klinik faktörlerden birini veya birden çoğunu gösteren katılımcılar için Edoksaban günde bir kere 30 mg uygulanmıştır: orta düzeyde böbrek yetmezliği (CrCL 30-50 mL/dk);vücut ağırlığı < 60 kg; eşzamanlı spesifik P-gp inhibitörleri kullanımı

Hokusai-VTE çalışmasında (Tablo 10) edoksabanın primer etkililik sonlanım noktası için en az varfarin kadar etkili olduğu görülmüştür; tekrarlayan VTE edoksaban grubunda 4.118katılımcıdan 130'unda (%3,2) görülürken varfarin grubunda 4.122 katılımcıdan 146'sında%3,5) deneyimlenmiştir [HR (%95 CI): 0,89 (0,7; 1,13); eşdeğerlik için p < 0,0001]. Varfaringrubunda medyan TTR (terapötik aralıktaki süre, INR 2-3) %65,6'dır. PE gösteren katılımcılariçin edoksaban grubundan 47 (%2,8) katılımcıda ve varfarin grubundan 65 (%3,9) katılımcıdatekrarlayan VTE deneyimlenmiştir [HR (%95 CI): 0,73 (0,5; 1,06)].

Kısaltmalar: CI = Güven Aralığı; DVT = derin damar trombozu; mlTT = modifiye tedavi amaçlı; HR = Varfarine karşı Tehlike Oranı; n = vaka ile katılımcı sayısı; N = mlTTpopülasyonundaki katılımcı sayısı; PE = pulmoner embolizm; VTE = venöz tromboembolikvakalar.

^a Primer etkililik sonlanım noktası karar verilmiş semptomatik tekrarlayan VTE'dir (örn.; DVT, fatal olmayan PE ve fatal PE'nin sonlanım noktası kompoziti).

^b Tedavi ve değişkenler olarak verilen randomizasyon stratifikasyon faktörleri dahil olmak üzere Cox orantısal tehlike »egfgsyıonnmodeliineııdaya^anuHR,. iki taraflı CI: teşhisin sunulması

(DVT ile ve DVT olmadan PE, sadece DVT), taban çizgisi risk faktörleri (geçici faktörler, tüm diğerleri) ve randomizasyonda 30 mg edoksaban/edoksaban plasebo dozu ihtiyacı (evet/hayır).^C p-değeri önceden tanımlanmış 1,5 eşdeğerlik payı içindir.

30 mg doz azaltımı yapılan katılımcılar (ağırlıklı olarak düşük vücut ağırlığı olan veya renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar) için tekrarlayan VTE deneyimleyen katılımcı sayısıedoksaban grubundan 15 (%2,1), varfarin grubundan ise 22'dir (%3,1) [HR (%95 CI): 0,69(0,36; 1,34)].

Sekonder kompozit sonlanım noktası tekrarlayan VTE ve tüm nedenlere bağlı mortalite edoksaban grubunda 139 katılımcıda (%3,4), varfarin grubunda ise 158 katılımcıda (%3,9)görülmüştür [HR (%95 CI): 0,87 (0,7; 1,1)].

Hokusai-VTE çalışmasındaki tüm nedenlere bağlı mortalite (karar verilmiş ölümler) için sonuçlar varfarin için 130'a (%3,2) karşı 60 mg edoksaban alan (30 mg doz azaltma)katılımcılar için 136'dır (%3,3).

PE katılımcılarının önceden belirlenmiş altgrup analizinde > 500 pg/mL NT-proBNP ile PE olarak tanımlanmış edoksaban ve varfarin grubu katılımcı sayısı sırasıyla 447 (%30,6) ve483'tür (%32,2). Primer etkililik sonucu gözlenen edoksaban ve varfarin grubu katılımcı sayısısırasıyla 14 (%3,1) ve 30'dur (%6,2) [HR (%95 CI): 0,5 (0,26; 0,94)].

Yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet ve böbrek fonksiyonu durumu dahil olmak üzere önceden belirlenmiş olan majör altgruplar için etkililik sonuçları (gerekli yerlerde doz azaltımı ilebirlikte) çalışmada incelenen genel popülasyon için elde edilen primer etkililik sonuçları iletutarlıdır.

Primer güvenlilik sonlanım noktası klinik olarak anlamlı kanamadır (majör veya klinik olarak anlamlı majör olmayan).

Tablo 11'de, idame tedavisi döneminde güvenlilik analizi için karar verilmiş kanama vakaları özetlenmiştir.

Primer güvenlilik sonlanım noktası klinik olarak anlamlı kanama, majör kanama veya klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama (CRNM) kompoziti için varfarine kıyasla edoksabanlehine anlamlı düzeyde bir risk düşüşü gözlenmiştir, edoksaban grubunda 4.118 katılımcının349'unda (%8,5) gözlenirken varfarin grubunda 4.122 katılımcının 423'ünde (%10,3)gözlenmiştir [HR (%95 CI): 0,81 (0,71; 0,94); üstünlük için p = 0,004].

Tablo 11: Hokusai-VTE Çalışması'ndaki kanama vakaları - İdame Tedavisi Döneminde Güvenlilik Analizi®

Kısaltmalar: ICH = İntrakraniyal Hemoraji, HR = Varfarin'e karşı Tehlike Oranı; CI = Güven Aralığı; N = güvenlilik popülasyonundaki katılımcı sayısı; n = vaka sayısı; CRNM = klinikolarak anlamlı majör olmayan

^a İdame Tedavisi Dönemi: Çalışma ilacının ilk dozundan son dozu artı 3 güne kadar geçen süre. ^b Primer Güvenlilik Sonlanım Noktası: Klinik olarak anlamlı kanama (majör ve klinik olarakanlamlı majör olmayan kanama kompoziti)

Altgrup analizlerinde, vücut ağırlığı 60 kg ve altında olan, orta düzeyde böbrek yetmezliği olan veya eşzamanlı P-gp inhibitörleri kullanımı yüzünden Hokusai-VTE çalışmasında 30 mg'a dozazaltımı yapılan katılımcılar için, majör kanama veya CRNM vakası geçiren hasta sayısıvarfarin grubunda 92 (%12,8), 30 mg doz azaltılmış edoksaban grubunda 58'dir (%7,9) [HRE(%95): 0,62 (0,44; 0,86)].

Hokusai-VTE çalışmasında varfarin ile kıyaslandığında edoksaban için Net Klinik Sonuç (Tekrarlayan VTE, Majör Kanama veya Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite; mITT popülasyonu,genel çalışma dönemi) HR (%95 CI) 1'dır (0,85; 1,18).

Yüksek CrCl (CrCl > 100 mL/dk) değeri olan NVAF hastalarında inme ve sistemik embolizmden korunma

Cockcroft-Gault formülü ile ölçülmüş yüksek CrCl (CrCl > 100 mL/dk) değeri olan 607 NVAF hastasında günde bir kez 75 mg'a karşı günde bir kez 60 mg edoksaban rejiminin PK/PD'sinideğerlendirmeyi amaçlayan, özel randomize, çift-kör çalışma (E314) yapılmıştır. BirincilPK/PD sonlanım noktasına ilaveten, çalışma 12 aylık bir tedavi periyodunun üzerinde inme vekanamanın klinik sonlanım noktalarının araştırılmasını da kapsamaktadır.

Yüksek CrCL alt grubunda (> 100 mL/dk) 75 mg QD'lik bir edoksaban dozu, öngörüldüğü üzere 60 mg QD'lik bir edoksaban dozuna kıyasla maruziyette ~% 25'lik bir artış sağlamıştır.

İnme / geçici iskemik atak (TIA) / sistemik embolik olay (SEE) etkililik olaylarının kararlaştırılmış bileşik sonlanım noktasını yaşayan gönüllü sayısı sınırlıydı ve edoksaban60 mg grubunda (% 0,7; % 95 CI: %0,1 ila %2,4) 2 inme olayı ile edoksaban 75 mg grubunda(% 1; % 95 CI: %0,2 ila %2,9) 3 inme olayı gözlenmiştir.

Kararlaştırılmış majör kanama olayları, edoksaban 75 mg grubundaki 3 (%1; % 95 CI: %0,2 ila %2,9) gönüllü ile karşılaştırıldığında, edoksaban 60 mg grubundaki 2 (%0,7; % 95 CI: %0,1ila %2,4) gönüllüde meydana geldi. 60 mg edoksaban grubundaki 2 majör kanamadan birikritik bir alan / organdaydı (intraoküler) ve diğer majör kanama bir kas içi kanama idi. 75 mgedoksaban grubundaki 3 majör kanamadan ikisi kritik bir alan / organda meydana geldi(intraserebral / 1 ölümcül sonuç) ve biri bir üst gastrointestinal (GI) kanama idi (yaşamı tehditedici). Ayrıca edoksaban 60 mg grubunda 9 (%3) klinik olarak anlamlı majör olmayan (CRNM)kanama ve 75 mg edoksaban grubunda 7 (%2,3) CRNM kanaması vardı.

E314 klinik çalışmasına ek olarak, prospektif, çok uluslu, çok merkezli, ruhsat sonrası, gözlemsel bir çalışma (ETNA-AF) 10 Avrupa ülkesinde gerçekleştirildi ve 13.980 gönüllüdahil edildi. Bu popülasydn ti(çindeHij8®6rokiişinCrGl^a1ıö0ştml / dk'ya sahipti ve Kısa Ürün

Bilgisi'nde belirtilen dozlama kriterlerine göre 60 mg edoksaban aldı. İskemik inme veya sistemik emboli kompozitinin yıllık oranları %0,39 / y ve majör kanama olayları %0,73 / yolarak meydana geldi.

ENGAGE AF, E314 ve ETNA-AF'den alınan verilerin toplamı göz önüne alındığında, NVAF ve 60 mg edoksaban ile tedavi edilen yüksek CrCl'li hastaların yıllık iskemik inme / sistemikemboli oranının <%1 olması beklenir. Yüksek CrCl (> 100 mL / dk) olan NVAF hastalarındadozun 60 mg'ın üzerine çıkarılmasının inmeye karşı daha fazla koruma sağlaması beklenmezve artan yan etkilerle ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, bireysel tromboembolik risk ve kanamariskinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra bu hastalarda günde bir kez 60 mgedoksaban tedavisi önerilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Kardiyoversiyon geçiren hastalar

Günde tek doz edoksaban 60 mg ile enoksaparin/varfarini (INR terapotik aralık olan 2-3 arasında tutulacak şekilde) karşılaştırmak üzere kardiyoversiyon için NVAF planlanmışrandomize edilmiş 2.199 katılımcının (daha önce oral antikoagülan tedavisi almış ve almamış)dahil olduğu çok merkezli, prospektif, randomize, kör sonlanım noktası değerlendirmeli açıketiketli bir çalışma (ENSURE-AF) gerçekleştirildi. Varfarin üzerindeki ortalama TTR % 70,8idi. Toplam 2.149 kişi edoksaban (N=1.067) veya enoksaparin/varfarin (N=1.082) ile tedaviedildi. Edoksaban tedavi grubundakiler, aşağıdaki klinik faktörlerden biri veya daha fazlasımevcutsa günde bir kez 30 mg aldı: Orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl 30 - 50 mL / dk),düşük vücut ağırlığı (<60 kg) veya spesifik P-gp inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı.Edoksaban ve varfarin gruplarındaki katılımcıların çoğuna kardiyoversiyon uygulandı(sırasıyla %83,7 ve %78,9) veya spontan döndü (sırasıyla %6,6 ve %8,6). TEE rehberliğinde(başladıktan sonraki 3 gün içinde) veya konvansiyonel kardiyoversiyon (tedaviden en az 21gün önce) uygulandı. Katılımcılar kardiyoversiyon sonrası 28 gün süreyle tedavi altındatutuldu.

Primer etkililik sonucu tüm inme, SEE, MI ve KV mortalitenin bir bileşiminden oluşuyordu. Edoksaban grubundaki (N = 1.095) katılımcılarda toplam 5 (%0,5, % 95 CI %0,15 -%1,06) vevarfarin grubundakilerde (N = 1.104) 11 (%1, %95 CI %0,5 -%1,78) olay meydana geldi;olasılık oranı (OR) 0,46 (%95 Cl 0,12 - 1,43); ITT analizi, toplam çalışma süresini ortalama 66gün olarak belirledi.

Primer güvenlilik sonucu majör ve CRNM kanamanın bir bileşimiydi. Edoksaban (N = 1.067) grubundaki katılımcılarda toplam (%1,5, %95 CI %0,86 -%2,42) 16 olay ve varfaringrubundakilerde (N = 1.082) (% 1, %95 CI %0,51 -%1,81) 11 olay meydana geldi. OR 1,48(%95 Cl 0,64 - 3,55) güvenlilik analizi tedavi altındaki periyotta yapıldı.

Bu çalışma, kardiyoversiyon ortamında iki tedavi grubunda majör ve CRNM kanama ve tromboembolizm oranlarının düşük olduğunu göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu (EMA), arteriyel trombozun önlenmesi, tromboembolizmin tedavisi ve tromboembolizmin önlenmesine yönelik edoksaban ile pediyatrik popülasyonun bir veya dahafazla alt grubunda yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Edoksaban 1-2 saat içerisinde pik plazma konsantrasyonları ile absorbe edilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %62 oranındadır. Yiyeceklerle birlikte alınması pik maruziyetinideğişken bir boyutta etkiler ancak toplam maruziyet üzerine etkisi minimumdur. Edoksaban,ENGAGE AF-TIMI 48 ve Hokusai-VTE çalışmalarında yiyeceklerle birlikte veya aç karnınauygulanmıştır. Edoksaban, pH 6 ya da daha yüksek pH değerlerinde zayıf çözünürlüğe sahiptir.Proton pompası inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımının edoksaban maruziyeti üzerine anlamlıbir etkisi yoktur.

30 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, tabletlerin ezilip elma püresinde karıştırılarak oral yoldan uygulanan veya suda süspanse edilip nazogastrik tüp yolu ile uygulanan 60 mgedoksabanın ortalama EAA ve Cmax değerleri, bütün tablet ile biyoeşdeğerdir. Edoksabanınöngörülebilen, dozla orantılı farmakokinetik profili dikkate alındığında, bu çalışmadan eldeedilen biyoyararlanım bulgularının daha düşük edoksaban dozları için de geçerli olma ihtimalibulunmaktadır.

Dağılım

Bifazik eğilimdedir. Dağılım hacmi ortalama 107 (19,9) L'dir (SD).

İn vitro plazma protein bağlanma oranı yaklaşık %55'tir. Günde bir kere günlük dozlama ile edoksabanın birikimine dair klinik olarak anlamlı bir veri mevcut değildir (birikim oranı 1,14).3 gün içinde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır.

Biyotransformasyon

Değişmemiş edoksaban plazmadaki en önemli formdur. Edoksaban hidroliz (karboksilesteraz 1 aracılı), konjugasyon veya CYP3A4/5 tarafından oksidasyon (<%10) ile metabolize edilir.Edoksabanın üç aktif metaboliti vardır, hidrolizle oluşan en baskın metabolit (M-4) aktiftir vesağlıklı gönüllülerde ana bileşiğin maruziyetinin %10'undan azına ulaşır. Diğer metabolitleremaruziyet %5'ten azdır. Edoksaban efflux taşıyıcı P-glikoprotein (P-gp) için substrattır ancakorganik anyon taşıyıcı polipeptid OATP1B1, organik anyon taşıyıcılar OAT1 veya OAT3 veyaorganik katyon taşıyıcı OCT2 gibi uptake taşıyıcıları için substrat değildir. Aktif metabolitiOATP1B1 için substrattır.

Eliminasyon

Sağlıklı gönüllülerde toplam klerens yaklaşık 22 (±3) L/saattir; bunun %50'si böbrek yoluyla atılır (11 L/saat). Uygulanan dozun yaklaşık %35'i böbrek yoluyla atılır. Geri kalan klerenstenmetabolizma ve biliyer/intestinal atılım sorumludur. Oral uygulama için t^ değer, 10-14 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Edoksaban sağlıklı gönüllülerde 15 mg ila 60 mg doz aralığında yaklaşık doza bağımlı bir farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar

NVAF'de Faz 3 çalışmasının (ENGAGE AF-TIMI 48) popülasyon farmakokinetik analizinde, böbrek fonksiyonu ve vücut ağırlığı hesaba katıldıktan sonra, yaşın edoksaban farmakokinetiğiüzerinde klinik açıdan ek bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Böbrek yetmezliği

Hafif (CrCL > 50 - 80 mL/dk), orta (CrCL 30 - 50 mL/ve) ve ciddi düzeyde (CrCL < 30 mL/dk ancak diyalize bağlı olmayan) böbrek yetmezliği olan katılımcılar için plazma EAA değerlerinormal böbrek fonksiyonu olan katılımcılara kıyasla sırasıyla %32, %74 ve %72 oranındaartmıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolit profili değişmiştir ve daha yüksekmiktarda aktif metabolit oluşmuştur. Böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak edoksabanplazma konsantrasyonu ile anti-FXa aktivitesi arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Peritoneal diyalize giren ESRD'li hastaların toplam maruziyeti, sağlıklı hastalara kıyasla %93 oranında daha yüksektir.

Popülasyon PK modelleme maruziyetin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCL 15 - 29 mL/dk) yaklaşık iki katına çıktığınıgöstermiştir.

Tablo 12'de her endikasyon için CrCL kategorisi ile edoksaban anti-Faktör Xa aktivitesi sunulmuştur.

* 60 kg ve altında vücut ağırlığı olan veya eşzamanlı spesifik P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri kullanan hastalar için 30 mg'a doz azaltılması

¹ Cmaks'a eşdeğer doz sonrası (doz sonrası numuneleri, edoksaban uygulamasından sonra 1-3saat içinde alınmıştır)

² Cmin'e eşdeğer doz öncesi

Her ne kadar edoksaban tedavisi rutin takip gerektirmese de, antikoagülan etkisi kalibre kantitatif anti-Faktör Xa analizi ile tespit edilebilir, bu da doz aşımı veya acil ameliyat gibiklinik kararların verilmesi için edoksaban maruziyeti hakkında bilgi sahibi olunması gerekendurumlarda yarar sağlar (bkz. Bölüm 4.4.).

4 saatlik bir hemodiyaliz seansı toplam edoksaban maruziyetinde %9'dan daha düşük seviyede bir azalmaya yol açmıştır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar, kendilerine denk sağlıklı kontrol grupları ile karşılaştırıldığında benzer farmakokinetik ve farmakodinamik bulgularsergilemiştir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda edoksaban ile yapılmış bir çalışmayoktur (bkz. Bölüm 4.2.).

Cinsiyet

NVAF'de Faz 3 çalışmasının (ENGAGE AF-TIMI 48) popülasyon farmakokinetik analizinde, vücut ağırlığı hesaba katıldıktan sonra, cinsiyetin edoksaban farmakokinetiği üzerinde klinikaçıdan ek anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Etnik köken

ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizinde Asyalı katılımcılar ile Asyalı olmayan katılımcıların pik ve toplam maruziyet değerleri karşılaştırılabilir çıkmıştır.

Vücut ağırlığı

NVAF'de ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizinde medyan düşük vücut ağırlığı (55 kg) olan hastalarda Cmaks ve EAA değerleri medyan yüksek vücutağırlığı (84 kg) olan hastalara kıyasla sırasıyla %40 ve %13 oranında artmıştır. Faz 3 klinikçalışmalarında (hem NVAF hem de VTE endikasyonları) 60 kg ve altında vücut ağırlığı olanhastaların edoksaban dozu %50 oranında azaltılmıştır ve varfarine kıyasla benzer etkililik vedaha az kanama gözlenmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki(ler)

PT, INR, aPTT ve Anti-faktör Xa edoksaban konsantrasyonları ile doğrusal olarak ilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fototoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde elde edilen klinik dışı veriler,insanlarda herhangi belirli bir tehlike olmadığını göstermektedir.

Üreme toksikolojisi

Edoksabanın, sıçanlarda ve tavşanlarda yüksek dozlarda yapılan uygulaması sonucu vajinal hemoraji gözlenmiştir ancak annenin üreme performansı üzerine bir etkisi olmamıştır.

Sıçanlarda, erkek veya dişi fertilitesFüfeerinebiretkisi^özleftmemiştir

)grulama Kodu: lZW56aklUSjk0O3NRaklUZW56YnUyO3NR Belge Takip Adresi:https://wv

Hayvan üreme çalışmalarında, mg/m² cinsinden toplam vücut yüzeyi alanına dayanarak 60 mg/günlük önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) yaklaşık 65 katı olan 200 mg/kg dozajuygulamasından sonra tavşanlarda safra kesesi varyasyonları insidansında artış gözlenmiştir.Sıçanlarda 300 mg/kg/gün dozda (MRHD'nin yaklaşık 49 katı) ve tavşanlarda 200 mg/kg/gündozda (MRHD'nin yaklaşık 65 katı) post-implantasyon gebelik kayıplarında artış görülmüştür.

Laktasyon dönemindeki sıçanların anne sütünde edoksabana rastlanmıştır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi (ERA)

Etkin madde edoksaban doğada kalıcıdır (imha talimatları için bkz. Bölüm 6.6.).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mannitol (E421)

Prejelatinize mısır nişastası KrospovidonHidroksipropilselülozMagnezyum stearat (E470b)

Film kaplama:

Hipromelloz (E464)

Makrogol 8000 Titanyum dioksit (E171)

Talk

Karnuba mumu Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajında ve 30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 28 film kaplı tablet içeren PVC/Al folyo blister ambalajda.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

RUHSAT SAHİBİ

F Blok Apt. No: 82 F/57 Üsküdar / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/822

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.11.2016

10KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Eğer bir tedavi grubunda vaka sayısı 5'ten düşükse HR hesaplanmamıştır.

Böbrek fonksiyonu altgrupları arasında sekonder etkililik sonlanım noktaları sonuçları primer sonlanım noktalarınınki ile tutarlıdır.

ITT Genel Çalışma Dönemi'nde üstünlük testleri yürütülmüştür.

0,87'lik HR ile varfarin grubuna kıyasla edoksaban 60 mg tedavi grubunda daha az katılımcıda inme ve SEE deneyimlenmiştir (sırasıyla yılda %1,8 ve %1,57) (%99 CI: 0,71; 1,07, üstünlükiçin p = 0,0807).

Edoksaban 60 mg tedavi grubunun varfarin ile karşılaştırması için önceden tanımlanmış kompozit sonlanım noktaları inme, SEE ve KV mortalite HR (%99 CI) için 0,87 (0,76; 0, 99),MACE için 0,89 (0,78; 1) ve inme, SEE ile tüm nedenlere bağlı mortalite için 0,9'dur (0,8;

^ X Bu belge

1,01).