Laricid 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BESERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LARİCİD® 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Klaritromisin 500 mg

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Oblong şeklinde bir yüzü çentikli, bir yüzünde “LARİCİD” yazısı bulunan sarı renkli film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

Antibakteriyel ilaçların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır. LARİCİD® yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklarda duyarlı mikroorganizmaların yolaçtığı enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

Endikasyonlar:

- Üst solunum yolu enfeksiyonları (örn. sinüzit, farenjit/tonsilit)

- Alt solunum yolu enfeksiyonları (örn. akut ve kronik bronşit ve pnömoni)

LARİCİD^®, toplum kaynaklı solunum yolu enfeksiyonlarında başlangıç tedavisi için uygundur. Mikrobiyoloji kısmında listelendiği gibi yaygın ve atipik solunum patojenlerine karşı

in vitro

olarak aktif olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

- Hafif ve orta şiddette cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları (örn. folikülit, selülit, erizipel)(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

- CD4 lenfosit sayıları 100/mm³'e eşit veya daha az olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, yaygın

Mycobacterium avium

kompleksi enfeksiyonu profilaksisi.

- Omeprazol veya lansoprazolden etkilenen asit süpresyonu varlığında duodenal ülseri olan hastalarda H. pylori eradikasyonu (bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

olarak aktiftir:

Gram-pozitif Bakteriler:

Staphylococcus aureusStreptococcus pyogenes

(Grup A beta-hemolitik streptokoklar); alfa-hemolitik streptokoklar (viridans grubu);

Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram-negatif Bakteriler:

Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetellapertussis; Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Mycoplasma:

Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer Organizmalar:

Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae.

Anaeroblar: Makrolide duyarlı

Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens;Propionibacterium acnes

.

Klaritromisin, çeşitli bakteri suşlarına karşı bakterisidal aktiviteye sahiptir. Organizmalar arasında

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; H.pylori

ve Campylobacter spp. bulunur.

Klaritromisinin

H. pylori'ye4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliPozoloji:

Solunum yolu/cilt ve yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar

Erişkinler: Normal doz günde iki kez 250 mg'dır, ancak şiddetli enfeksiyonlarda günde iki kez 500 mg'ye yükseltilebilir. Normal tedavi süresi 6 ila 14 gündür.

Çocuklar: 12 yaş ve üzeri çocuklarda erişkinlerde olduğu gibi uygulanır. LARİCİD® 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılması tavsiye edilmez. 6 ay ila 12 yaş arasındaki çocuklardaklaritromisin pediyatrik süspansiyonu kullanılarak klinik çalışmalar yapılmıştır. Bu nedenle, 12yaşın altındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon formları kullanılmalıdır.

Yiyecekler biyoyararlanım derecesini etkilemediğinden, yemekten bağımsız bir şekilde klaritromisin kullamlabilir.

Duodenal ülseri olan hastalardaH.yylorieradikasyonu:

Normal tedavi süresi 6 ila 14 gündür.

H.pyIori

eradikasyonu için şu doz rejimleri önerilmektedir:

Üçlü tedavi rejimi: Günde iki kez klaritromisin 500 mg ve günde iki kez 30 mg lansoprazol, günde iki kez 1000 mg amoksisilin ile verilmelidir.

Üçlü tedavi rejimi: Günde iki kez klaritromisin 500 mg ve günde iki kez 30 mg lansoprazol, günde iki kez 400 mg metronidazol ile verilmelidir.

Üçlü tedavi rejimi: Günde iki kez klaritromisin 500 mg ve günde bir kez 40 mg omeprazol, günde iki kez 1000 mg amoksisilin veya günde iki kez 400 mg metronidazol ile verilmelidir.

Üçlü tedavi rejimi: Günde iki kez klaritromisin 500 mg, günde iki kez 1000 mg amoksisilin ve günde bir kez 20 mg omeprazol ile verilmelidir.

Uygulama şekli:

Tabletler aç ya da tok karnına ve her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan böbrek yetmezliği hastalarında, klaritromisin dozu yarı yarıya azaltılmalıdır; yani günde bir kez 250 mg veya dahaşiddetli enfeksiyonlarda günde iki kez 250 mg şeklinde uygulanmalıdır. Bu hastalarda tedavi14 günden fazla uzatılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

LARİCİD® 500 mg Film Kaplı Tablet'in 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. 6 ay ila 12 yaş arasındaki çocuklarda klaritromisinpediyatrik süspansiyonu kullanılarak klinik çalışmalar yapılmıştır. Bu nedenle, 12 yaşınaltındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon formları kullanılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

LARİCİD®, makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

Klaritromisinin astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin ile beraber kullanılması torsades de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon dahil kardiyak aritmiler ve QTuzamasına yol açabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin lomitapid ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir(bkz. Bölüm 4.4.).

Klaritromisinin tikagrelor ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin elektrolit bozuklukları (QT aralık uzaması riskinden ötürü hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin)ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

H. pylori enfeksiyonunun tedavi edilmesi için klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, ilaca dirençli organizmaların artışına neden olabilir.

Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar ve risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca orta ve şiddetli böbrekbozukluğu olan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin ile, sarılıkla veya sarılık olmaksızın, artmış karaciğer enzimleri ve hepatosellüler ve/veya kolestatik hepatit dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bukaraciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcülkaraciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğerhastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanmış olabilir. Hastalara, anoreksi, sarılık,koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirsetedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitimindenbir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir.Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedenibelirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalar değişkensonuçlara ulaşmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisinkullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften hayatı tehdit eden dereceye kadar değişkenlik gösterebilir.

Clostridium difficileC. difficile'nin

çoğalmasına yolaçabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar.

CDİD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır. Antibakteriyel aj anların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİD oluşumununrapor edilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle endikasyondanbağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Mikrobiyolojik test yapılmalı ve uygun tedavi başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve böbrek yetmezliği olan bazı hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Buhastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5.). Klaritromisin ve kolşisininbirlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin birlikte kullanımında dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve torsades de pointes gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide gözlenmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Ventriküler aritmi

(torsades de pointes

dahil) ve QT uzaması riskininartmasından ötürü, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin kullanan hastalar;hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalar ve QT uzaması veyaventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanılması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarak önemliderecede bradikardisi olan hastalar;

• QT uzaması ile ilişkili diğer ilaçları kullanan hastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Bazı gözlemsel çalışmalar, klaritromisin de dahil olmak üzeremakrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölümriski tespit etmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavinin faydalarıdengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Pnömoni:Streptococcus pneumoniae'nin

makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılmasıönemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerlekombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenesCorynebacteriumminutissimum

kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak dokuenfeksiyonları ile penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığıdüşünülmektedir.

Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivitereaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler):

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birliktekullanılırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyolizbildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlıolmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:

Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukozdüzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Oral antikoagülanlar:

Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır(bkz. Bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR veprotrombin zamanı sık izlenmelidir.

Klaritromisinin dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığı durumlarda, özellikle kanama riski yüksek hastalarda dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse, uyguntedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid, ve terfenadin

Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda, yükselmiş sisaprid seviyeleri görülmüştür. Bu, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades dePointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullananhastalarda benzer etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini artırdıkları ve bu artışın kalp hastalarında zaman zaman QT aralığı genişlemesi, ventriküler taşikardi, ventrikülerfibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.3). 14 gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikteuygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin 2/3 kat artması ve tespitedilebilir hiçbir klinik etkiye sebep olmayan QT aralık uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizolve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri

Pazarlama sonrası raporlar klaritromisinin ergotamin veya dihidroergotaminin birlikte uygulanmasının kol ve bacaklarda ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda vazospazm veiskemiyle karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisinve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam

Midazolam, klaritromisin tabletleri (günde iki kez 500 mg olmak üzere) ile birlikte uygulandığında, midazolamın oral uygulamasından sonra midazolamın EAA değeri 7 katartmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniylekontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalardarabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatinveya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozununyazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn.fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısındanizlenmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki EtkileriCYP3A indükleyici ilaçlar

CYP3A (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St John Bitkisi) indükleyicisi ilaçlar klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açansubterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazmadüzeyinin de izlenmesi gerekebilir;,.klaritrQmi.sinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın

^ Bubelge, güvemi eTeKtroniK imza ıle ımzalanmışıır. ^

düzeyi artabilir (bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serumdüzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin

Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylecemikrobiyolojik olarak aktif olan (14-OH-klaritromisin) arttırarak klaritromisinin plazmaseviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklıbakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim uyaranlarınınverilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin

Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin

Mycobacterium avium

kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol

21 sağlıklı gönüllüye günde 200 mg flukonazol ve günde iki kere klaritromisin 500 mg'ın birlikte uygulandığında, klaritromisin ortalama kararlı durum C min ve EAA artmış; sırasıyla%33 ve %18 olarak elde edilmiştir. 14-OH klaritromisin kararlı durum konsantrasyonları,flukonazol ile birlikte uygulanımından önemli derecede etkilenmez.

Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir

8 saatte bir 200 mg ritonavir ile 12 saatte bir 500 mg klaritromisinin birlikte uygulandıkları farmakokinetik bir çalışma, klaritromisin metabolizmasında belirgin bir inhibisyon ilesonuçlanmıştır. Ritonavir ile birlikte uygulanması ile klaritromisin Cmaks'ı %31, C min'i %182ve EAA %77 artmıştır. 14-OH-klaritromisin oluşumunun tamamen inhibe olduğu görülmüştür.Klaritromisinin geniş tedavi penceresi nedeniyle böbrek fonksiyonu normal olan hastalardadozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu dozayarı yapılmalıdır: CL

CRCR

<30 ml/dak. olan hastalarda, doz %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g'dan daha yüksekklaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Renal işlevleri azalmış hastalarda farmakolojik bir artırıcı olarak ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında benzer dozayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin Diğer İlaçlar Üzerindeki EtkileriCYPSA-kaynaklı Etkileşimler

CYP3A'yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem deadvers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlarla ilişkili olabilir.

CYP3A substratları olan astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve torsadesde pointes dahil kardiyak aritmi riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Klaritromisin kullanımı ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin),kolşisin, tikagrelor ve ranolazin ile kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Belirgin olarak transaminaz artışı potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örn. karbamezapin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolizeediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse,CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonlarıklaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A izozimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir (ancak bu liste kapsamlı değildir): alprazolam,karbamazepin, silostazol, siklosporin, disopiramid, ibrutinib, metadon, metilprednizolon,midazolam (intravenöz), oral omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban,apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus,takrolimus,triazolam ve vinblastin.

Sitokrom P450 sistemi içindeki diğer izozimler yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen ilaçlar arasında fenitoin, teofilin ve valproat bulunur.

Antiaritmikler

Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin

verilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir. Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birliktekullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin

Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinindikkatli izlenmesi önerilir.

Teofilin, Karbamazepin

Klinik çalışmalar, teofilin ve karbamazepinin klaritromisinle birlikte uygulanması sonucunda, kanda bu ilaçların seviyelerinde orta derecede ama istatistiki olarak anlamlı (p < 0,05 ) bir artışolduğunu göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol

Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (8 saatte bir 500 mg) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları klaritromisinin eşzamanlı verilmesi ile yükselmiştir (Cmaks, EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30, %89 ve %34).Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurkenklaritromisin ile eş zamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)

DOAK dabigatran, akış taşıyıcı P-gp için bir substrattır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanamariski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil

Fosfodiesteraz inhibitörlerin her biri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir.Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesterazinhibitör maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisinverildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin

Tolterodinin öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450'nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6'si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma

yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A'mn inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki birdüşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6'yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisinkullanımı, varlığında gerekli olabilir.

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)

Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın EAA değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 katartmıştır.

Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğuoromukozal yol ile uygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşimortaya çıkacaktır. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinleriçin de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A'ya bağımlı olmayan benzodiazepinler(temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim sözkonusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç EtkileşimleriKolşisin

Kolşisin hem CYP3A'nın hem de dışarıya-akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein'in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp'yi inhibe ettikleribilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A'nınklaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisine maruziyette artışa öncülük edebilir (bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

Digoksin

Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı

(efflux transporter)Zidovudin

HlV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlıuygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudindozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisinsüspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan pediyatrik HlV-enfekte hastalardagözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemeldeğildir.

Fenitoin ve Valproat

Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya dayayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serumdüzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Çift-yönlü İlaç EtkileşimleriAtazanavir

Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez)atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışayol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olanhastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda(kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75azaltılmalıdır. 1000 mg'dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ilebirlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarıartabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktikasidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol

Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A'nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirkenitrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir.

İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sakuinavir

Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A'mn substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğrialtındaki alan (EAA) ve minimum konsantrasyonu (Cmaks) tek başına sakuinavir alımına göre%177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin EAA ve Cmaks değerleri tek başınaklaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacınçalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesihalinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımındailaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileritemsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemlersakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eşzamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileridüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İshal, kusma veya ara kanama meydana gelen oral kontraseptif kullanan hastalar, kontraseptif başarısızlık olasılığına karşı uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Klaritromisinin gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Hayvan çalışmaları ve insanlardaki deneyimlerin değişken sonuçlarına dayanarak embriyofetal gelişim üzerineolumsuz etki olasılığı göz ardı edilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisine maruziyetideğerlendiren bazı gözlemsel çalışmalara göre antibiyotik kullanmayan veya başka birantibiyotik kullananlara göre düşük yapma riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Majörkonjenital malformasyon riskine ilişkin mevcut çalışmalar hamilelik sırasında klaritromisininde dahil olduğu makrolitlerin kullanımına dair çelişkili sonuçlar sunar. Bu nedenle,LARİCİD®'in dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez(bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi:

Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne küçük miktarlarda geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göreayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7'sinin geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir zararlı etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastaların araçya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

a) Güvenlilik profili özeti

Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu adversreaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profiliile uyumludur (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı farkbulunmamıştır.

b) Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ile < 1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ile < 1/100) ve bilinmeyen (pazarlama sonrası deneyime ilişkin adversreaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda adversreaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Sistem Organ Sınıfı Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ile <1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 ile < 1/100) Bilinmiyor (mevcut veri ilesıklığı hesaplanamayan)* Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Selülit1, kandidiyazis, gastroenterit2,enfeksiyon3, vajinalenfeksiyon Psödomembranöz kolit, erizipel Kan ve lenf sistemi hastalıkları Lökopeni, nötropeni4, trombositemi3, eozinofili4 Agranülositoz, trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktoid reaksiyon1, hipersensitivite Anafilaktik reaksiyon, anjiyoödem Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi, iştah azalması Psikiyatrik hastalıklar İnsomni Anksiyete, sinirlilik3 Psikotik bozukluk, konfüzyon durumu5, depersonalizasyon, depresyon, dezoryantasyon, halüsinasyon, anormal rüyalar, mani Sinir sistemi hastalıkları Disguzi, baş ağrısı Bilinç kaybı1, diskinezi1, başdönmesi, somnolans5,tremor Konvülsiyon, aguzi, parosmi, anosmi,parestezi Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo, duyma bozukluğu, tinnitus Sağırlık Kardiyak hastalıklar Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1, elektrokardiyogramda uzamış QT, ekstrasistoller1, palpitasyonlar Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon Vasküler hastalıklar Vazodilatasyon1 Hemoraji Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Astım1, epistaksis2, pulmoner emboli1 Gastrointestinal hastalıklar _Bu heİ! Diyare, kusma, dispepsi,bulantı, karın ;eağrısll i elektronik im7 Özofajit1, gastroözofageal reflü hastalığı2, gastrit, , prok^alöu2,iStomatit,_ Akut pankreatit, dilde renkdeğişikliği, dişterenk değişikliği

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

glossit, abdominal gerginlik4,konstipasyon, ağızkuruluğu, erüktasyon,flatulans Hepato-bilier hastalıkları Anormal karaciğer fonksiyon testleri Kolestaz4, hepatit4, alanin aminotransferazartışı, aspartataminotransferaz artışı,gama glutamiltansferaz artışı4 Hepatik yetmezlik, hepatosellüler sarılık Deri ve derialtı doku hastalıkları Döküntü, hiperhidroz Bülloz dermatit1, pruritus, ürtiker,makulopapüllerdöküntü3 Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar(SCAR) (örn. akutgeneralizeekzantematözpüstüloz (AGEP),Stevens-Johnsonsendromu, toksikepidermal nekroliz,eozinofili vesistemik semptomluilaç döküntüsü(DRESS), akne, Kas iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları Kas spazmları3, kas iskelet sertliği1,miyalji2 Rabdomiyoliz2,6, miyopati Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Kanda kreatinin artışı1, kanda üreartışı1 Renal yetmezlik, interstisyal nefrit Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Enjeksiyon yerinde flebit1 Enjeksiyon yerinde ağrı1,enjeksiyonyerindeenflamasyon1 Halsizlik4, pireksi3, asteni, göğüs ağrısı4,titreme4, yorgunluk4 Araştırmalar Anormal albümin globülin oranı1, kandaalkalin fosfataz artışı4,kan laktat dehidrogenazartışı4 Uluslararası normalleştirilmişoranı artışı,protrombinzamanında uzama,anormal renkteidrar

1 Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 2 Yalnızca uzatılmış salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 3 Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 4 Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları5,6 bkz. Bölüm c)

* Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman mümkün olmamaktadır.Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c) Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde enflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir.Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (bkz. Bölüm4.5).

Klaritromisin ER tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya dafonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimdetablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumundadüzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örn. süspansiyon) ya dabaşka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (bkz. Bölüm e).

d) Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalar 6 ay - 12 yaş aralığındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatriksüspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e) Diğer özel popülasyonlarBağışıklık Sistemi Bozulmuş Hastalar

Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre yüksek doz klaritromisin ile tedavi edilen AIDS hastaları veya bağışıklık sistemi bozuk diğer hastalarda, olasılıkla klaritromisin uygulamasıylailişkili advers etkileri birlikte seyreden HIV hastalığının veya diğer hastalıkların altta yatanbelirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1000 mg ve 2000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı,diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, SGOT ve SGPTyükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidansaçısından 1000 mg ve 2000 mg tedavisi arasında fark saptanmazken, günlük 4000 mgklaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan anormal laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1000 mg ya da2000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3'ünde SGOT ve SGPT düzeyleriyüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavigrubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4000 mg dozgrubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm paramatrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı miktarlarda klaritromisin alımının, gastrointestinal (mide-bağırsak) semptomları vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış mental durumdadeğişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi görülmüştür. Aşırı doza eşlik edenadvers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ilekontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin serum seviyelerihemodiyaliz veya peritoneal diyalizden etkilenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller - Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:

Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif aminoasitlerin translokasyonu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein senteziniinhibe eder.

Klaritromisinin 14-(R)-hidroksi metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit

mycobacterium spp.Haemophilusinfluenza'ya

karşı ana bileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı

in vitro

etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler:Staphylococcus aureusStreptococcuspyogenesStreptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler:Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetellapertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma:

Mycoplasmapneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar:Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum;Mycobacterium intracellularis.

Anaeroblar:Bacteroides fTagilis, Clostridium perfringens;Propionibacterium acnes

.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir:

Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes;Streptococcus agalactiaeMoraxella (Branhamella) catarrhalisNeisseria gonorrhoeaeH.PyloriDuyarlılık aralıkları

Aşağıdaki duyarlılık aralıkları Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Avrupa Komitesi (EUCAST) tarafından saptanmıştır.

Duyarlılık aralıkları (MIC, mg/L)
Mikroorganizma	Duyarlı (<)	Dirençli (>)
Staphylococcus spp.	1 mg/L	2 mg/L
Streptococcus A, B, C ve G	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia	0,25 mg/L	0,5 mg/L
Viridans grubu streptococcus	YK (yetersiz kanıt)	YK (yetersiz kanıt)
Haemophilus spp.	1 mg/L	32 mg/L
Moraxella catarrhalis	0,25 mg/L	0,5 mg/L1
Helicobacter pylori	0,25 mg/L1	0,5 mg/L

¹ Duyarlılık aralıkları, vahşi tip ile duyarlılığı azalmış izolatları ayrıştıran epidemiyolojik sınır değerlerine dayanmaktadır (ECOFF).

''YK'' söz konusu türlerin ilaç ile tedavi için iyi bir hedef olduğuna ilişkin kanıtların yeterli olmadığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik Özellikler

H. pylori,H. pylori,

bu tür hastalarda gastritve ülser nüksünün gelişmesinde önemli bir katkı faktörü olarak da rol oynar.

Klaritromisin, diğer tedavi rejimlerinde az sayıda hastada kullanılmıştır. Olası kinetik etkileşimler tam olarak araştırılmamıştır. Bu rejimler şunları içerir: klaritromisin ile birliktetinidazol ve omeprazol; klaritromisin ile birlikte tetrasiklin, bizmut subsalisilat ve ranitidin;klaritromisin ile birlikte tek başına ranitidin.

Çeşitli farklı

H. pyloriH. pylori

eradikasyonunun ülser tekrarını önlediğini göstermiştir.

Klaritromisin, klaritromisin tabletlerinin oral uygulamasından sonra gastrointestinal sistemden hızla ve iyi emilir. Mikrobiyolojik olarak aktif metabolit 14-hidroksiklaritromisin, ilk geçişmetabolizması ile oluşturulur. Yiyecekler, klaritromisin tabletlerinin biyoyararlanım derecesinietkilemediğinden, öğünlerden bağımsız olarak klaritromisin kullanılabilir. Yiyecekler,klaritromisin emiliminin başlamasını ve 14-hidroksimetabolit oluşumunu biraz geciktirir.Klaritromisinin farmakokinetiği doğrusal değildir; ancak kararlı duruma dozlamadan sonraki 2gün içinde ulaşılır. 250 mg günde iki kez değişmemiş ilacın %15-20'si idrarla atılır. Günde ikikez 500 mg dozlama ile idrar atılımı daha fazladır (yaklaşık %36). 14-hidroksiklaritromisinmajör üriner metabolittir ve dozun %10-15'ini oluşturur. Dozun geri kalanının çoğu önceliklesafra yoluyla olmak üzere feçesle atılır. Ana ilacın %5-10'u feçesten atılır.

Klaritromisin 500 mg günde üç kez verildiğinde, günde iki kez 500 mg doza göre klaritromisin plazma konsantrasyonları artar.

Klaritromisin, dolaşımdaki ilaç seviyelerinden birkaç kat daha yüksek doku konsantrasyonları sağlar. Hem bademcik hem de akciğer dokusunda artmış seviyeler bulunmuştur. Klaritromisin,terapötik seviyelerde plazma proteinlerine %80 oranında bağlanır.

Klaritromisin ayrıca mide mukusuna nüfuz eder. Klaritromisin, omeprazol ile birlikte uygulandığında, mide mukus ve mide dokusundaki klaritromisin seviyeleri, klaritromisin tekbaşına uygulandığında olduğundan daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz çalışmalarında klaritromisin toksisitesi tedavi dozu ve süresi ile ilgili olmuştur. Tüm türlerde primer hedef organ karaciğer olup köpek ve maymunlarda hepatik lezyonlar 14gün sonra gözlenmiştir. Bu toksisite ile ilişkili sistemik maruziyet düzeyleri bilinmemektedirfakat toksik mg/kg dozlar hasta tedavisi için önerilen dozlardan daha yüksek olmuştur.

İn vitroin vivo

testlerde klaritromisinin mutajenik potansiyeline ilişkin kanıt gözlenmemiştir.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite

Sıçanlarda 500 mg/kg/gün'e kadar (açık böbrek toksisitesi ile ilişkili en yüksek doz) oral dozlarda gerçekleştirilen çalışmalar, erkek fertilitesi üzerinde klaritromisine bağlı adversetkilere dair hiçbir kanıt göstermemiştir. Bu doz, 60 kg'lık bir birey için mg/m² bazında,maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 5 katı olan insan eşdeğer dozuna karşılık gelir. Dişisıçanlarda yapılan doğurganlık ve üreme çalışmaları, günlük 150 mg/kg/gün dozunun (testedilen en yüksek doz), östrus döngüsü, doğurganlık, yavruların sayısı ve canlılığı ve doğumüzerinde hiçbir olumsuz etkiye neden olmadığını göstermiştir. Sıçanlar (Wistar ve SpragueDawley), tavşanlar (Yeni Zelanda Beyazı) ve sinomolgous maymunları, mg/m² bazındamaksimum önerilen insan dozunun 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlardaklaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormaliinsidansı göstermiştir. Farelerde yapılan iki çalışmada 60 kg'lık birey için maksimum önerileninsan dozunun 5 katına yakın kullanımda değişken insidansta (%3'den %30'a) damak yarığı vemaymunlarda embriyonik kayıp görülmüştür; fakat bu dozlar anneler için açık biçimde toksikolan dozlardadır.

Hasta tedavisi için önerilen dozlarda olabileceği düşünülen başka bir toksikolojik bulgu bildirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Sodyum nişasta glikolat Prejelatinize nişastaMikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitPovidon

Stearik asit (E570)

Magnezyum stearat (E572)

Talk [E553(b)]

Opadry Sarı içeriği olarak;

Hidroksipropil metil selüloz (E464)

Hidroksipropil selüloz (E463)

Sorbitan monooleat (E494)

Propilen glikol (E1520)

Sorbik asit (E200)

Vanilin

Titanyum dioksit (E171)

Kinolin sarısı (alüminyum lak E104)

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 film kaplı tablet içeren Al/PVC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Ad :Biofarma İlaçSan.ve Tic.A.Ş.

Adres :Akpınar Mah.OsmangaziCad. No:156

Sancaktepe/İstanbul Telefon:(0216) 398 1063

Faks :(0216) 398 1020

8. RUHSAT NUMARASI

193/25

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.07.1999 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ