Trendin 250 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Meydana gelen herhangi bir yan etkiyi raporlayarak yardımcı olabilirsiniz. Yanetkilerin nasıl raporlanacağını öğrenmek için 4. bölümün sonuna bakabilirsiniz.

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRENDİN 250 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir sert kapsül 250 mg trientin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Koyu yeşil renkli sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

D-Penisilamini tolere edemeyen wilson hastalığı vakalarının tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliUygulama sıklığı ve süresi:

Doz ve/veya doz aralıklarına ilişkin sistematik bir değerlendirme gerçekleştirilmemiştir. Ancak sınırlı klinik deneyime göre TRENDİN için önerilen başlangıç dozu;

: 500-750 mg/gün : 750-1250 mg/gün

Bu dozlar günde iki, üç ya da dört bölünmüş doz halinde uygulanmalıdır.

Maksimum doz;

12 yaş altı çocuklarda Yetişkinlerde

Günlük TRENDİN dozu yalnızca klinik yanıt yetersiz olduğunda veya serbest serum bakır düzeyi sürekli 20 mcg/dL düzeyinde kaldığında arttırılmalıdır.

Optimum uzun dönemli idame dozu 6-12 aylık aralıklarla değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

TRENDİN yemeklerden en az bir saat önce ya da en az iki saat sonra alınmalı ve herhangi bir TRENDİN ile başka ilaç, besin ya da süt alımı arasında en az bir saat süre bırakılmalıdır.Kapsülleri çiğnenmeden ya da açılmadan su ile bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

TRENDİN kullanan ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, semptomları ve bakır seviyeleri düzenli olarak tıbbi gözetim altında tutulmalıdır. Bu hastalarda da böbrek fonksiyonlarınınyakından izlenmesi önerilir.

Genel olarak doz seçiminde dikkatli olunmalı ve hepatik, renal ve kardiyak fonksiyonlardaki azalma, eş zamanlı hastalıklar ve diğer ilaçlar dikkate alınarak doz aralığının en alt sınırındanbaşlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

TRENDİN'in çocuklarda etkililik ve güvenliliğini değerlendiren kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Altı yaşına kadar olan çocuklarda klinik olarak kullanılmış ve herhangi bir yanetki bildirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

TRENDİN ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara > 65 yaşında yeterli sayıda hasta katılmadığından, bu yaş grubundaki yanıtın genç hastalara göre daha farklı olup olmadığıbilinmemektedir. Diğer bildirilen klinik deneyim yaşlı ve daha genç hastalarda yanıtfarklılıklarını belirlemek için yeterli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Trientin romatoid artrit ya da sistinüri tedavisinde D-penisilamin için bir alternatif olarak endike değildir. Penisilinamine bağlı sistemik lupus eritematozus trientin tedavisine geçildiğindeiyileşme gözlenmeyebilir. Trientin serum demir düzeylerini düşürdüğü bulunmuş olan birşelasyon ajanıdır ve etki mekanizması muhtemelen demir emiliminin azalmasına bağlıdır. Bazıvakalarda demir takviyesi gerekebilir ve demir takviyesinin gün içinde trientinden farklı bir saatteverilmesi gerekir.

Kalsiyum ya da magnezyum içeren antasidlerin trientinin etkililiğini değiştirdiğine dair bir bulgu olmasa da, bu iki ilacı ayrı uygulamak uygun bir yaklaşımdır (yani antasidlerin yemektensonra alınması gerekir).

Trientin ve penisilamin kombinasyonu bir avantaj sağlamaz.

Bir trientin formülasyonu kullanan hastada başka bir trientin formülasyonu kullanmaya başlamadan önce, trientin bazında ifade edilen dozlar eşdeğer olamayacağı için dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Trientin ve çinko kombinasyonu önerilmez. Eşzamanlı kullanımla ilgili sınırlı veri vardır ve belirli bir doz önerisi yapılamaz.

İzleme

Trientin alan hastalar, düzenli tıbbi gözetim altında tutulmalı ve dozu optimize etmek için semptomların ve bakır seviyelerinin uygun olduğunun kontrolü için izlenmelidir (bkz. Bölüm4.2).

İdame tedavisinin amacı serumdaki serbest bakır seviyelerini kabul edilebilir sınırlar içinde tutmaktır. Tedaviyi izleme için en güvenilir endeks, toplam bakır ve seruloplazmin-bağlı bakır(serumdaki normal serbest bakır seviyesi genellikle 100 ila 150 mikrogram/L) arasındaki farkkullanılarak hesaplanan serumsuz bakırın belirlenmesidir.

Tedavi sırasında idrardan bakır atılım ölçümü yapılabilir. Şelasyon tedavisi, idrardaki bakır seviyesinde artışa yol açtığından, bu veri vücuttaki fazla bakır yükünün doğru bir yansımasınıverebilir/vermeyebilir, ancak tedaviye uyumun kontrolü için yararlı bir ölçü olabilir.

Daha önce D-penisilamin ile tedavi edilen hastalarda, trientin ile sonraki tedavi sırasında lupus benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir, ancak trientin ile nedensel bir ilişkisi olup olmadığınıbelirlemek mümkün değildir.

Trientin dahil olmak üzere bakır şelatörleri ile tedavi edilen Wilson hastaları arasında nörolojik kötüleşme bildirilen vakalar vardır. Daha önceden nörolojik semptomları olanhastalarda bu etkinin daha belirgin olması mümkündür. Hastaların bu bulgu ve belirtileraçısından yakından izlenmesi ve önerilen terapötik doza ulaşmak için doz titrasyonu uygulanmasıönerilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TRENDİN emilimini bloke edebildiğinden dolayı genellikle mineral takviyeleri ile birlikte alınmamalıdır.

Özellikle çocuklarda ve doğurgan çağdaki veya gebe kadınlarda demir eksikliği gelişebilir; Wilson hastalığı için önerilen düşük bakırlı diyet de demir eksikliğine neden olabilir.

Gerektiğinde kısa kürler halinde demir verilebilir; ancak demir ve TRENDİN birbirlerinin emilimini engellediklerinden TRENDİN ve demir alımı arasında iki saat ara bırakılmalıdır.TRENDİN'in yemeklerden en az bir saat önce ya da en az iki saat sonra alınması ve başkaherhangi bir ilaç, besin ya da süt alımıyla TRENDİN alımı arasında 1 saat bırakılmasıönemlidir. Böylelikle maksimum emilim sağlanır ve gastrointestinal sistemde metallerinbağlanması nedeniyle ilacın inaktive olma olasılığı azalır.

Bununla birlikte, hiçbir gıda etkileşimi çalışması yapılmamıştır ve bu nedenle, sistemik trientine maruz kalma üzerindeki gıda etkisinin kapsamı bilinmemektedir.

Kalsiyum veya magnezyum antasitlerin trientinin etkililiğini değiştirdiğine dair kanıt olmamasına rağmen, ayrı ayrı alınması doğru bir uygulamadır.

Karbonik anhidraz inhibitörü diüretikler trientinin serum konsantrasyonunu düşürebilir, tedavi boyunca serum konsantrasyonları izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda trientin kullanımına dair sınırlı miktarda veri bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, muhtemelen trientine bağlı bakır eksikliğinin bir sonucu olan üreme toksisitesini göstermiştir.

Her hastada tedavinin yarar ve riskleri dikkatle değerlendirilmeden ürün gebelikte kullanılmamalıdır. Dikkate alınması gereken faktörler arasında hastalığın kendisine bağlı riskler,mevcut alternatif tedavilerin riskleri ve trientinin olası teratojenik etkileri bulunmaktadır.

Bakır, büyüme ve mental gelişim için gerekli olduğundan, fetusta bakır eksikliği oluşmamasını sağlamak için doz ayarlaması yapılmalı; olası fetal bozuklukları saptamak ve gebelik boyuncaannedeki serum bakır düzeylerini değerlendirmek için hastalar gebelik boyunca izlenmelidir.

Trientin dozu serum bakır düzeylerini normal aralıkta koruyacak şekilde ayarlanmalıdır. Trientin

ile tedavi edilen annelerin doğurduğu bebekler gerektiğinde serum bakır ve serüloplazmin düzeyleri açısından izlenmelidir.

Laktasyon dönemi

İlacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Pek çok ilaç insan sütüne geçtiği için, emziren annelerde TRENDİN ile tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır.

Trientin ile tedavi edilen annelerin doğurduğu bebekler gerektiğinde serum bakır ve serüloplazmin düzeyleri açısından izlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

TRENDİN ile üreme yeteneği ve fertilite üzerine insanlarda yapılan klinik çalışma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRENDİN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

• Bilinmiyor: Demir eksikliği anemisi

Sinir sistemi hastalıkları:

• Bilinmiyor: Distoni, myastenia gravis,nörolojik bozulma

Gastrointestinal hastalıkları:

• Yaygın: Bulantı

• Bilinmiyor: Duodenit, kolit (ciddi kolit dahil), gastrit, aşırı duyarlılık: sabit ilaçerüpsiyonu

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

• Yaygın olmayan: Deri döküntüsü, kaşıntı,eritem

• Bilinmiyor: Ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları5 / 10

• Bilinmiyor: Kas spazmı, sistemik lupus eritematoz

Araştırmalar:

• Bilinmiyor: Aplastik anemi, pansitopeni, sideroblastik anemi (geri dönüşümlü)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Herhangi bir zamanda çok fazla kullanılması veya yanlışlıkla yutulması durumunda kaygılanmaya gerek yoktur. 30 gram trientin hidroklorür almış olan erişkin bir kadındagörünürde olumsuz bir etki ile karşılaşılmamıştır. Doz aşımı konusunda başka bir veri mevcutdeğildir.

Uzun süreli yüksek dozda tedavi, bakır eksikliğine ve geri dönüşümlü sideroblastik anemiye neden olabilir. Aşırı tedavi ve fazla bakırın uzaklaştırılması, idrardan bakır atılımı veseruloplazmin bağlı olmayan bakır değerleri kullanılarak izlenebilir. Dozu optimize etmek veyagerekirse tedaviyi düzenlemek için yakın takip gereklidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri - Çeşitli sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri.

ATC kodu: A16AX12

Trientin dihidroklorür tuzu, 1969 yılında D-penisilamine alternatif bir bakır şelatörü olarak tanıtılmıştır. Trientin, bakır ile stabil kompleksler oluşturarak veya bağırsaktaki bakır emiliminiazaltarak bakır düzeylerini azaltmak için ikili bir etki mekanizmasına sahiptir. Trientinhidroklorür bilinen diğer şelatör ajanlardan farklı kendine özgü bir yapısı olan oral birşelatördür. Bakır, demir ve çinko dahil ağır metallerle böbreklerden atılan stabil şelatlaroluşturur. Trientinin atılımına paralel olarak üriner bakır, demir ve çinko konsantrasyonlarınıntümü artar. Bakır trientinin yapısındaki 4 azotla tek düzlemli halka şeklinde stabil bir kompleksoluşturur (Kodama ve ark., 1997). İdrarla olan bakır atılımı doza bağımlıdır. Asetiltriedninşelasyon kapasitesi düşük olmasına rağmen, hem trientin hem de metaboliti olan asetiltrienbakırla şelat yapar. Trientin idrar yoluyla bakır atılımını artırmasının yanı sıra, bağırsaklardanbakır aborbsiyonunu da azaltır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Oral uygulamayı takiben trientinin emilimi Wilson hastalığı olan hastalarda düşük ve değişkendir. Trientinin farmakokinetik profili, sağlıklı erkek ve dişi deneklerde tek bir oral dozda450, 600 mg ve 750 mg trientinden sonra değerlendirilmiştir. Trientinin plazma seviyeleri,uygulamanın ardından hızla yükseldi, 1,25 ila 2 saat sonra medyan pik seviyesine ulaşmıştır.Trientin plazma konsantrasyonu daha sonra başlangıçta hızlı bir şekilde, ardından daha yavaş bireliminasyon fazı ile çok fazlı bir şekilde azaldı. Genel farmakokinetik profiller erkeklerde vekadınlarda benzerdi, ancak erkeklerde daha yüksek trientin vardı.

Trientin oral yoldan kullanılır. Biyoyararlanımı yaklaşık %6-18'dir; gastrointestinal kanalda metal bağlayarak olası bir inaktivasyonunu minimalize etmek için aç karnına alınır.

Besinler, süt, ilaçlar ve mineral destekleri gastrointestinal kanalda trientin ile kompleks oluşturabilir ve absorbsiyonunu önleyen ve kompleksler oluşturabilirler.

Dağılım

Trientilin hidroklorürün vücuttaki dağılımına ilişkin fazla bir bilgi bulunmamaktadır.

Klinik dışı otoradyografi çalışmaları, karaciğer ve böbreklerde trientin dağılımının plazma konsantrasyonlarından daha yüksek olduğunu ve dozun 1 saat sonrası en yüksek konsantrasyondaolduğunu göstermektedir.

Biyotransformasyon

Klinik dışı metabolizma verileri, trientinin düşük oral biyoyararlılığının, gastrointestinal sistemden emildikten sonra hızlı metabolizmaya bağlı olduğunu ve asetillenmiş metabolitlerinoluşumuna yol açtığını göstermektedir. Trientin iki ana asetillenmiş metabolitleri, 1-N-asetiltrietilentetramin (veya asetiltrien) ve 1-N-10-N-diasetiltrietilentetramin, trientinin genelbakır şelatlama aktivitesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir, ancak bu katkının kapsamıbilinmemektedir. Sıçan, tavşan ve köpek çalışmalarında plazma eliminasyon yarı ömürleri 0.5 ve3 saat arasındadır.

Eliminasyon

Gerek trientin ve gerekse metabolitleri olan 1 -N-asetiltrietilentetramin (veya asetiltrien) ve 1 - N-10-N-diasetiltrietilentetramin idrarla atılırlar. İdrarla atılan trientin miktarı verilen dozun yaklaşık %1'i ve yine idrarla atılan asetiltrien metabolitinin miktarı verilen dozun yaklaşık%8'i kadardır. Ana ilaç idrarda en fazla alınmasını izleyen ilk 6 saatte görülürken, asetiltrienatılımı en az 26 saat sonra görülür.

Emilmeyen trientin dışkı ile elimine edilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda trientin hidroklorürün hem normal hem de bakır-yüklenmiş sıçanlarda kupriüretik aktivitesi olduğu görülmüştür. Genellikle trientin hidroklorürün idrarda bakır atılımı üzerindeki etkisi ekimolar dozlarda penisilamine benzerdir; ancak birçalışmada anlamlı ölçüde daha düşük etki gözlenmiştir.

İnsanlardaki Çalışmalar

En az bir yıl süreyle penisilamin tedavisi uygulanmış bazı hastalarda penisilamin ve trientin hidroklorür ile farklı zamanlarda renal klirens çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Tedavisizdönemde ve 500 mg'lık tek doz penisilamin ya da 1.2 g trientin hidroklorürden sonra altı saatlikbakır atılım hızları belirlenmiştir. Bakır için ortalama idrar atılım hızları aşağıdaki gibibulunmuştur.

Daha önce şelasyon ajanlarıyla tedavi edilmemiş hastalarda da benzer bir karşılaştırma yapılmıştır:

Bu sonuçlar, molar bazda penisilaminden daha az güçlü veya daha etkili olsa da, trientinin Wilson hastalığında kupriüretik bir ajan olarak etkili olduğunu göstermektedir. Radyoaktifişaretli bakır kullanılan bir çalışmada da, bu ilaçların vücuttaki farklı bakır havuzlarına karşıseçicilik gösterdikleri ve bu nedenle farklı kupriüretik etkilerde bulunabildikleri gösterilmiştir.

Trientin ile elde edilen klinik öncesi veriler klinik çalışmalarda gözlenmeyen advers reaksiyonlar göstermiştir ancak klinik maruziyet seviyelerine benzer seviyelerde maruziyet yaşayanhayvanlarda ve klinik kullanımla olası olarak aşağıdaki gibi klinik kullanımlarda görülmüştür:

Tekrarlayan doz toksisitesi

İçme suyuna uygulanan farelerde, trientin, akciğer interstitium ve karaciğer periportal yağ infiltrasyonunun iltihaplanma sıklığının arttığını göstermiştir. Erkeklerin dalağında hematopoetikhücre proliferasyonu görülmüştür. Erkeklerde böbrek ve vücut ağırlıkları, böbrek sitoplazmikvakuolizasyon sıklığı gibi azalmıştır. NOAEL, erkekler için yaklaşık 92 mg/kg/gün, kadınlar için99 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir. 26 hafta boyunca 600 mg/kg/gün'e kadar oral trientin verilenfarelerde, histopatoloji, alveolar duvarın fibrozisi ile birlikte fokal kronik interstisyelpnömoninin doza bağlı bir insidansını ve ciddiyetini ortaya koymuştur. Akciğerdeki mikroskobikdeğişiklikler kalıcı bir enflamatuar reaksiyonun veya alveoler hücrelerde kalıcı toksik etkiningöstergesi olarak kabul edilmiştir. Trientinin tahriş edici özellikleri olduğu dikkate alındığında,gözlenen kronik interstisyel pnömonitin, trientinin bronşiyol epitel hücreleri ve alveolerpnömositlerde birikmesi üzerine sitotoksik etkisi ile açıklandığı tahmin edilmektedir. Bu bulgulargeri dönüşümlü değildi. NOAEL, kadınlar için 50 mg/kg/gün olarak kabul edilmiştir, erkekleriçin belirlenmemiştir.

Günde 300 mg/kg/güne kadar oral trientin dozu alan köpekler, tekrarlı doz toksisite çalışmalarında bakır tükenmesine bağlı nörolojik ve/veya kas-iskelet klinik semptomları(anormal yürüyüş, ataksi, zayıf uzuvlar, vücut titremeleri) göstermiştir. NOAEL 50 mg/kg/günolarak belirlenmiştir, erkeklerde yaklaşık 4 ve kadınlarda 17, insan terapötik maruziyetlerinekarşı güvenlik sınırları ile sonuçlanmıştır.

Genotoksisite

Genel olarak, trientin, Ames testi ve memeli hücrelerinde genotoksisite testleri dahil olmak üzere

in vitroIn vivo

Üreme ve gelişimsel toksisite

Kemirgenler hamilelik boyunca trientin içeren bir diyet ile beslendiklerinde, resorbsiyon sıklığı ve dönemdeki anormal fetüslerin sıklığı doza bağlı bir artış göstermiştir. Bu etkiler muhtemelentrientine bağlı bakır ve çinko eksikliğinden kaynaklanmaktadır.

Lokal tolerans

In silico6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Stearik asit

•

Kapsül içeriği;

-Jelatin (sığır kaynaklı) -İndigo-FD&C mavi 2 (E132)-Titanyum dioksit (E171)

-Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TRENDİN, içerisinde 100 adet kapsül içeren alüminyum contalı kapak ile oksijen ve nem bariyerli şişede kullanıma sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sk.

No: 12 34775 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/11

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.01.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

-10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ