Perge 225 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PERGE® 225 mg kapsül

KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Pregabalin

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 63,75 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

FARMASÖTİK FORM Oral kullanım için kapsül

Görünüm: Açık turuncu kapaklı ve opak beyaz gövdeye sahip “1” büyüklüğünde sert jelatin kapsül.

KLİNİK ÖZELLİKLERTerapötik endikasyonlarNöropatik Ağrı

PERGE® periferik nöropatik ağrıda endikedir.

Epilepsi

PERGE® sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

PERGE

^{®Fibromiyalji}

PERGE® fibromiyalji tedavisinde endikedir.

Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Günlük doz aralığı 150-600 mg aç ya da tok karnına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:Nöropatik Ağrı

PERGE® tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok karnına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün).

Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300mg'lık maksimum doza çıkartılabilir.

Epilepsi

PERGE

^{®Yaygın Anksiyete Bozukluğu}

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.

PERGE® tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'a çıkartılabilir.Bu haftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilir ve ek 1haftadan sonra 600 mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Fibromiyalji

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde günlük 300- 450 mg'dır. Başlangıç dozu günde iki kez 75 mg'dır. (150 mg/gün) Etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre 1 haftaiçinde doz günde iki kez 150 mg'a (300 mg/gün) çıkartılabilir. 300 mg'lık günlükdozdan yeterli fayda sağlayamayan hastalar dozu, günde iki kez 225 mg (450 mg/gün)şeklinde arttırabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Pregabalin tedavisine son verilmesi:

Nöropatik ağrı, epilepsi, yaygın anksiyete bozukluğu veya fibromiyalji için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademelişekilde sonlandırılması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pregabalin sistemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. Bölüm 5.2),renal fonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo 1'de gösterildiği şekilde, aşağıdakiformül kullanılarak kreatinin klerensine (CLcr) göre bireyselleştirilmelidir (bkz. Bölüm5.2).

1,23 [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renalfonksiyonlara göre ayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliztedavisinin hemen sonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

Kreatinin Klerensi (CLcr) (mL/dak)	Toplam Pregabalin Günlük Dozu 1		Doz Rejimi
	Başlangıç Dozu (mg/gün)	Maksimum Doz (mg/gün)
>60	150	600	BID veya TID
>30-<60	75	300	BID veya TID
>15-<30	25 - 50	150	QD veya BID
<15	25	75	QD
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg)
	25	100	Tek doz+

TID = Günde üç doz BID = Günde iki dozQD = Günde tek doz

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonları azalan yaşlı hastalarda pregabalinindozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etken maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyabet hastaları

Şimdiye kadarki klinik deneyimlere göre, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortayaçıkarsa pregabalin derhal kesilmelidir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)

Pregabalin tedavisi ile ilişkili olarak, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi SCAR'lar nadiren bildirilmiştir. Reçete sırasında hastalar belirti ve semptomlar konusunda bilgilendirilmelive cilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirtive semptomlar ortaya çıkarsa, pregabalin derhal kesilmeli ve uygun olan alternatif birtedavi düşünülmelidir.

Baş dönmesi, uykusuzluk, bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk

Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden,yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlamasonrası raporlarda bilinç kaybı, konfüzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir.Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahipoluncaya kadar dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Görme ile ilgili etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla bulanık görme daha yüksek oranda bildirilmiştir. Ancak tedaviyedevam edilmesi ile bu yan etki hastaların büyük bir kısmında ortadan kalkmıştır.Oftalmolojik testlerin değerlendirildiği klinik çalışmalarda, görüş keskinliğinde azalmave görme alanında değişiklikler, pregabalin tedavi grubunda plasebo grubuna göre dahasık bildirilmiştir. Plasebo tedavi grubunda ise, fundoskopik değişiklikler daha fazlabildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1)

Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda çoğunluğu geçici olarak görme kaybı, görmede bulanıklık veya görme netliğini etkileyen başkadeğişiklikler gibi görme ile ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pregabalininkesilmesi ile bu semptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.

Renal bozukluklar

Böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir ve bazı vakalarda pregabalinin kesilmesi bu advers reaksiyonun geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir.

Eşlik eden antiepileptik tıbbi ürünlerin kesilmesi

Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepileptiklerinkesilmesine ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Konjestif kalp yetmezliği

Pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir.

Bu etkiler çoğunlukla, nöropatik bir endikasyon için pregabalin tedavisi gören kardiyovasküler sorunu olan yaşlı hastalarda görülür. Bu hastalarda pregabalin dikkatlekullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Pregabalinin kesilmesi ile semptomlar iyileşebilir.

Omurilik yaralanmasına bağlı merkezi nöropatik ağrı tedavisi

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır.Bu artış tedavide birlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisiile oluşabilir. Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde pregabalinreçetelendirilirken bu durum göz önüne alınmalıdır.

Solunum depresyonu

Pregabalin kullanımına bağlı olarak şiddetli solunum depresyonu bildirilmiştir. Solunum fonksiyonu risk altında olan, solunum veya nörolojik hastalığı, böbrekyetmezliği, eş zamanlı MSS depresan kullanımı olan hastaların ve yaşlıların, bu ciddiadvers reaksiyonu yaşama riski daha yüksek olabilir. Bu hastalarda doz ayarlamasıgerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

İntihar düşüncesi ve davranışı

Çeşitli endikasyonlarda, antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize plasebo kontrollüçalışmalarının bir meta-analizinde, intihar düşüncesi ve davranış riskinde az da olsa artışolduğu gözlenmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde pregabalin ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Birey içi kontrollü çalışma tasarımıkullanan bir epidemiyolojik çalışma (Bir bireyde tedavi periyodlarını tedavi edilmeyenperiyotlarla karşılaştırmak), pregabalin ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan intihardavranışı ve intihar nedeniyle ölüm riskinin arttığına dair kanıtlar göstermiştir.

İntihar düşüncesi veya davranışı belirtileri ortaya çıkarsa, hastalara (ve hasta bakıcıları) tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir. Hastalar intihar düşüncesi ve davranışlarıaçısından izlenmeli ve uygun tedavi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışıdurumunda pregabalin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Alt gastrointestinal sistem fonksiyonunun azalması

Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyelleri olan ilaçlar ile birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal

kanal fonksiyonlarında azalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi) bildirilmiştir. Pregabalin ve opioidler birlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyicitedbirler alınması düşünülmelidir (özellikle kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda).

Opioidlerle birlikte kullanım

MMS depresyonu riski nedeniyle opioidlerle birlikte pregabalin reçete edilirken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.5). Opioid kullananlar ile yapılan bir vaka kontrolçalışmasında opioidle birlikte pregabalin alan hastaların, sadece opioid kullanımınakıyasla opioid ilişkili ölüm riski daha fazla olmuştur (düzeltilmiş odds oranı [DOO],1,68 [%95 GA, 1,19-2,36]). Bu artmış risk, düşük pregabalin dozlarında (<300 mg,DOO 1,52 [%95 GA, 1,04-2,22]) gözlenmiş olup, yüksek pregabalin dozlarında (>300mg, DOO 2,51 [%95 GA, 1,24-5,06]) ise daha yüksek risk eğilimi oluşmuştur.

İlaç suistimali, kötüye kullanım ve bağımlılık

Pregabalin, terapötik dozlarda ortaya çıkabilecek ilaç bağımlılığına neden olabilir. İlaç suistimali ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Madde kötüye kullanım öyküsüolan hastalar, pregabalin suistimali, kötüye kullanımı ve bağımlılığı açısından dahayüksek risk altında olabilir ve bu tür hastalarda pregabalin dikkatli kullanılmalıdır.Pregabalin reçete edilmeden önce hastanın suistimal, kötüye kullanım veya bağımlılıkriski dikkatle değerlendirilmelidir.

Pregabalin ile tedavi edilen hastalar, tolerans gelişimi, doz artırımı ve ilaç arama davranışı gibi pregabalinin suistimali, kötüye kullanımı veya bağımlılığı semptomlarıaçısından gözlenmelidir.

Yoksunluk semptomları

Pregabalinle kısa ve uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar:

Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, konvülsiyon, hiperhidroz, baş dönmesi. Pregabalinin kesilmesinitakiben yoksunluk semptomlarının ortaya çıkması ilaca bağımlılığı gösterebilir (bkz.bölüm 4.8). Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkında bilgilendirilmelidir. Pregabalininkesilmesi gerekiyorsa, bunun endikasyondan bağımsız olarak en az 1 hafta içindekademeli olarak yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Pregabalin tedavisi süresince veya tedavinin kesilmesinden kısa bir süre sonra, status epileptikus ve grand mal nöbetleri de dahil olmak üzere, konvülsiyonlar meydanagelebilir.

Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandırılması ile ilgili olarak veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığı ve şiddetinin pregabalin dozuyla ilişkili olabileceğinigöstermektedir.

Ensefalopati

Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan koşullar altındaki hastalarda, ensefalopati raporları bildirilmiştir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hamileliğin ilk üç ayında PERGE® kullanımı, doğmamış çocukta büyük doğumsalkusurlara neden olabilir. Anneye sağlayacağı yarar, fetüse yönelik potansiyel riskindenaçıkça daha fazla olmadıkça hamilelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır. Çocuk

6

doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün laktoz (inek sütü kaynaklı) ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır),

in vitro

olarak ilaç metabolizmasınıinhibe etmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşimyaratma veya farmakokinetik etkileşime uğrama olasılığı düşüktür.

İn vivoçalışmalar ve popülasyon farmakokinetik analizi

Buna göre,

in vivo

çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdanönemli bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetikanalizi; oral antidiyabetikler, diüretikler, insülin, fenobarbital, tiagabin ve topiramatınpregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Oral kontraseptifler, noretisteron ve/veya etinil östradiol

Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Merkezi sinir sistemini etkileyen tıbbi ürünler

Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimlerde, pregabalin ve opioid ve/veya diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçları alan hastalarda solunum yetmezliği, koma ve ölümrapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motor fonksiyonlarda oksikodonun yolaçtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Pregabalinin sıçanlarda plasentaya geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pregabalin insan plasentasına geçebilir.

Majör konjenital anomaliler

İlk trimesterde pregabaline maruz kalan 2.700'den fazla gebeyi kapsayan bir İskandinav gözlem çalışmasından elde edilen veriler, pregabaline maruz kalan pediatrikpopülasyonda (canlı veya ölü doğmuş) maruz kalmayan popülasyona kıyasla majörkonjenital anomalilerin (MKA) prevalansının daha yüksek olduğunu göstermiştir(%5,9'a karşı %4,1).

İlk trimesterde pregabaline maruz kalan pediatrik popülasyonda MKA riski; maruz kalmayan popülasyona (düzeltilmiş prevalans oranı ve %95 güven aralığı: 1,14 (0,961,35)) ve lamotrijine (1,29 (1,01-1,65)) veya duloksetine (1,39 (1,07-1,82)) maruz kalanpopülasyona göre kısmen daha yüksektir.

Spesifik anomaliler ile ilgili yapılan analizlerde, sinir sistemi, göz, orofasiyal yarıklar, üriner anomaliler ve genital anomaliler için daha yüksek risk olduğu görülmüştür ancaksayıları azdır ve hesaplamalar kesin değildir.

Anneye sağlayacağı yarar fetüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalin insanlarda anne sütüne geçmektedir (bkz Bölüm 5.2) Pregabalinin yeni doğanlar /infantlar üzerine etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye mi yoksa tedaviye mison verileceği kararı, emzirmenin bebek için faydası ile tedavinin emziren kadın içinfaydası arasında değerlendirme yapılarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Pregabalinin kadın fertilitesi üzerine etkisi ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Pregabalinin sperm hareketliliği üzerine etkisini değerlendirmek için yürütülen birklinik çalışmada, sağlıklı erkek deneklere 600 mg/gün dozunda pregabalin verilmiştir.

3 aylık tedavi sonrası sperm hareketliliği üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Dişi sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında üreme üzerine advers etkiler gözlenmiştir. Erkek sıçanlardaki fertilite çalışmalarında üreme ve gelişme üzerineadvers etkiler gözlenmiştir. Bu bulgulardaki klinik ilişki bilinmemektedir (bkz. Bölüm5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pregabalinin araç ve makine kullanımı üzerinde hafif ya da orta şiddette bir etkisi olabilir.

Pregabalin baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir ve bu nedenle araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. İlacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediğibilinene kadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşık makineleri çalıştırmaları veyatehlike potansiyeli barındıran başka aktivitelerde bulunmaları tavsiye edilmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 5.600'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 8.900'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekildebildirilen advers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafifve orta şiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadanayrılma oranı pregabalin alan hastalarda %12 iken, bu oran plasebo alan hastalarda%5'tir. Pregabalin tedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygınadvers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Fibromiyalji hastaları ile yürütülenklinik çalışmalarda pregabalin tedavi grubunda yan etkilere bağlı tedaviyi bırakma ensık baş dönmesi (%6,1) ve uyku hali (%3,3) nedeniyle olmuştur. Bu hasta grubunda,tedaviyi bırakmaya sebep olan diğer yan etkiler arasında ise kilo artışı (%1,1), görmebulanıklığı (%0,8) ve periferik ödem (%0,6) bulunmaktadır.

Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın >1/10; yaygın > 1/100 ila <1/10; yaygınolmayan >1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000;bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubu içinde azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.

Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır(bkz. Bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar italik olarak gösterilmiştir.

Vücut Sistemi	Advers İlaç Reaksiyonları
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın	Nazofarenjit, sinüzit*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan	Nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan	Aşırı duyarlılık
Seyrek	Anji^yoödem, alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	İştah artışı, sıvı retansiyonu*
Yaygın olmayan	Anoreksi, hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın	Öfori hali, konfüzyon, irritabilite, dezoryantasyon, insomnia, libidoda azalma, anksiyete*
Yaygın olmayan	Halüsinasyon, panik atak, huzursuzluk, ajitasyon, depresyon*, depresif duygu durumu, yükselmiş duygu durumu, agresyon, duygu durum dalgalanmaları, depersonalizasyon, kelimebulmada zorluk, anormal rüyalar, libidoda artış, anorgazm,apati
Seyrek	Disinhibisyon, intihar davranışı, intihar düşüncesi
Bilinmiyor	İlaç bağımlılığı
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı
Yaygın	Ataksi, koordinasyon bozukluğu, denge bozukluğu, amnezi, dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, tremor, dizartri,parestezi, sedasyon, letarji, hipoestezi
Yaygın olmayan	Senkop, stupor, miyoklonus, bilinç kaybı,zihinselbozukluk,malaz (halsizlik, kırıklık)
Seyrek	Konvülsiyon, hipokinezi, parozmi, disgrafi, parkinsonizm
Göz hastalıkları
Yaygın	Bulanık görme, diplopi
Yaygın olmayan	Periferal görme kaybı, görme bozuklukları, görme alanında bozukluklar, göz kuruluğu, gözlerde şişme, görsel keskinlikteazalma, gözlerde ağrı, astenopi, fotopsi, gözyaşında artma,gözlerde iritasyon
Seyrek	Görme kaybı, keratit, osilopsi, görsel derinlik algısında değişme, midriyazis, şaşılık, görsel parlaklık
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın	Vertigo
Yaygın olmayan	Hiperakuzi
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan	Taşikardi, birinci derece AV blok, sinüs bradikardisi, konjestij kalp yetmezliği
Seyrek	QTuzaması, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan	Hipotansiyon, hipertansiyon, yüz kızarması, sıcak basması, periferal soğukluk
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın	Göğüste ağrı*, faringolaringeal ağrı*
Yaygın olmayan	Dispne, epistaksis, öksürük, nazal konjesyon, rinit, horlama, burunda kuruluk
Seyrek	Pulmoner ödem, boğazda sıkışma hissi

Bilinmiyor Solunum depresyonu Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Kusma, bulantı,diyare, ağız kuruluğu, gaz Yaygın olmayan Tükürük salgısında artma, gastroözofageal reflü, oral hipoestezi Seyrek Asit, disfaji, pankreatit, dilde şişme Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan Karaciğer enzimlerinde artış^ Seyrek Sarılık Çok seyrek Karaciğer yetmezliği, hepatit Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Aşırı terleme, papüler döküntü, ürtiker, kaşıntı, dekübitus ülseri Seyrek Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu,, Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Kas krampları, artralji, sırt ağrısı, kol veya bacaklarda ağrı, servikal spazm, kas spazmı*, miyasteni* Yaygın olmayan Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, miyalji, kas sertliği, boyunda ağrı Seyrek Rabdomiyaliz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Dizüri, üriner inkontinans Seyrek Oligüri, böbrek yetmezliği, üriner retansiyon Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan Cinsel disfonksiyon, ejakülasyonda gecikme, dismenore, meme ağrısı Seyrek Amenore, memede akıntı, meme büyümesi, jinekomasti Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik, sarhoşluk hissi, anormallik hissi, yorgunluk, düşme, grip benzerisemptomlar Yaygın olmayan Yaygın ödem, göğüste sıkışma, yüz ödemi, ağrı, üşüme, asteni, pireksi, susuzluk Araştırmalar Yaygın Kilo artışı Yaygın olmayan Kan kreatinin fosfokinazda yükselme, alanin aminotransferazda yükselme, aspartat aminotransferazdayükselme, trombosit sayısında azalma, kan glukozundayükselme, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme,kilo kaybı Seyrek Lökosit sayısında azalma

*Bu yan etkiler fibromivalji hastaları ile yürütülen kontrollü, klinik çalışmalarda bildirilmiştir, ^Alanin aminotransferazda yükselme ve aspartat aminotransferazda yükselme

Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından yoksunluk semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağrısı, bulantı, anksiyete,diyare, grip sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz, sersemlikve baş dönmesidir. Bu semptomlar ilaç bağımlılığını gösterebilir. Hastalar tedaviyebaşlamadan bu durum konusunda bilgilendirilmelidir.

Pregabalinin uzun süreli kullanımındaki veriler, yoksunluk semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım dozuna bağlı olabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.).

Pediyatrik popülasyon

Pregabalinin, sekonder jenaralize olan veya olmayan parsiyel nöbetli hastalardaki 5 pediyatrik çalışmada (4-16 yaş arası hastalarda 12 haftalık etkililik ve güvenlilikçalışması n=295; 1 ay ile 4 yaş arası hastalarda 14 günlük etkililik ve güvenlilikçalışması n=175; farmakokinetik ve tolerabilite çalışması n=65 ve 1 yıl süreli yapılan 2açık etiketli güvenlilik çalışması n=54 ve n=431) gözlenen güvenlilik profili, epilepsihastası yetişkin çalışmalarında gözlenen profil ile benzerdir. Pregabalin tedavisi ileyapılan 12 haftalık çalışmada gözlenen en yaygın yan etkiler uyku hali, ateş, üstsolunum yolu enfeksiyonu, iştah artışı, kilo artışı ve nazofarenjittir. Pregabalin tedavisiile yapılan 14 günlük çalışmada en sık görülen yan etkiler, uyku hali, üst solunum yoluenfeksiyonu ve pireksidir (bkz. Bölüm 4.2, 5.1 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected]

; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99)

Doz aşımı ve tedavisi

Klinik geliştirme programında alınan ölümle sonuçlanmayan 1 hastadaki en yüksek pregabalin dozu 15.000 mg'dır.

Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşırı dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak somnolans, konfüzyon durumu, ajitasyon ve huzursuzlukbildirilmiştir. Ayrıca nöbetler de bildirilmiştir.

Nadir olarak koma vakaları bildirilmiştir.

Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1).

5 FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sinir Sistemi, Diğer Analjezik ve Antipiretikler,

Gabapentinoidler

ATC kodu: N02BF02

Etken madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3-

(aminometil)-5- metilheksanoik asit). Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarmm yardımcı alt ünitesine (a2-S proteini) bağlanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:Nöropatik Ağrı

Etkililik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkililik, nöropatik ağrının diğer modellerindeçalışılmamıştır.

Pregabalin, 10 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde iki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinintümü, güvenlilik ve etkililik profilleri açısından benzer bulunmuştur.

Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 12 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1.haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresincedevam etmiştir.

Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, ağrı skorlarında%50'lik bir iyileşme göstermiştir. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullananhastalarda ilgili iyileşme %, plasebo kullananlarda ise %18 bulunmuştur. Somnolansgözlenen hastalarda yanıt oranı pregabalin için %48, plasebo için %16 olmuştur.

Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si ağrı skorlarında %50'lik bir iyileşmegöstermiştir.

Epilepsi

Ekleme tedavi:

Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkililikprofilleri açısından benzer bulunmuştur.

1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalinin epilepside 12 yaş altındaki pediyatrik hastalarda ve adölesanlarda ekleme tedavi olarak kullanılmasına ilişkin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 3 aylıktan16 yaşına kadar olan parsiyel başlangıçlı epilepsi hastalarının katıldığı (n=65)farmakokinetik ve tolerabilite çalışmasında gözlenen advers reaksiyonlar,yetişkinlerinki ile benzer olmuştur. Pregabalinin parsiyel başlangıçlı epilepsinöbetlerinin tedavisinde adjuvan olarak kullamlmasınm etkililiği ve güvenliliğinin 4 ila16 yaş arasındaki 295 pediyatrik hastada 12 hafta süreyle plasebo kontrollü olarakdeğerlendirildiği çalışma ve 1 ay ila 4 yaş altı arasındaki 175 pediyatrik hastada 14 günsüreyle plasebo kontrollü olarak değerlendirildiği çalışma ile 3 ay-16 yaş aralığındakisırasıyla 54 ve 431 pediyatrik epilepsi hastasının dahil edildiği 1 yıl süreli yapılan açıketiketli 2 güvenlilik çalışmasının sonuçlarına göre, ateş ve üst solunum yoluenfeksiyonları yan etkileri yetişkin epilepsi hastalarında yapılan çalışmalardakinekıyasla daha sık gözlenmiştir. 3 aylık-16 yaş aralığındaki 54 pediyatrik epilepsihastasının katıldığı bir yıllık açık etiketli güvenlilik çalışmasının sonucunda, adversolaylardan pireksi ve üst solunum yolları enfeksiyonları pediyatrik hastalarda yetişkinhastalara göre daha sık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.8 ve 5.2).

12 haftalık plasebo kontrollü çalışmada pediyatrik hastalara (4 ila 16 yaş arası), 2,5 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 150 mg/gün), 10 mg/kg/gün pregabalin (en fazla 600mg/gün) veya plasebo uygulandı. 10 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilen hastaların%40,6'sının (plaseboya karşı p=0,0068), 2,5 mg/kg/gün pregabalin ile tedavi edilenhastaların %29,1'inin (plaseboya karşı p=0,2600) ve plasebo alanların %22,6'sınınparsiyel başlangıçlı nöbetlerinde başlangıca göre en az %50 azalma olmuştur.

14 günlük plasebo kontrollü çalışmada pediatrik hastalara (1 ay ila 4 yaş altı arasındaki), 7 mg/kg/gün pregabalin, 14 mg/kg/gün pregabalin veya plasebo uygulandı. Başlangıçtave son ziyarette ortalama 24 saatlik nöbet sıklığı sırasıyla 7 mg/kg/gün pregabalin için4,7 ve 3,8, 14 mg/kg/gün pregabalin için 5,4 ve 1,4 ve plasebo için 2,9 ve 2,3'tür. 14mg/kg/gün pregabalin, log dönüşümlü parsiyel başlangıçlı epilepsi nöbet sıklığınıplaseboya göre anlamlı olarak azaltırken (p=0,0223); 7 mg/kg/gün pregabalin iseplaseboya göre iyileşme göstermemiştir.

Primer jenerize tonik-klonik (PGTC) nöbetleri olanlarda yapılan 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada 219 hastaya ek tedavi olarak (66'sının 5 ila 16 yaş arası olduğu5 ila 65 yaş arası) 5 mg/kg/gün pregabalin (maksimum 300 mg/gün), 10 mg/kg/günpregabalin (maksimum 600 mg/gün) veya plasebo uygulanmıştır. PGTC nöbet oranındaen az %50 azalma olan hastaların yüzdesi, 5 mg/kg/gün pregabalin, 10 mg/kg/günpregabalin ve plasebo için sırasıyla %41,3, %38,9 ve %41,7'dir.

Monoterapi (yeni tanı alan hastalar)

Pregabalin, 1 kontrollü klinik çalışmada BID dozlama ile 56 hafta süreyle çalışılmıştır. Pregabalin 6 ay süreyle nöbet geçirmeme sonlanım noktası baz alındığında lamotrijinekıyasla non-inferiorite sağlayamamıştır. Pregabalin ve lamotrijin benzer şekilde güvenlive iyi tolere edilmiştir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4 - 6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, 8 hafta süreli yaşlılarda yürütülen bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasındaçalışılmıştır.

Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir.

4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-Atoplam puanında en az %50 iyileşme kaydetmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi gören hastalarda plasebo ile tedavi görenlere göre daha yüksek oranda bulanık görme bildirilmiş olup, vakalarınçoğunluğunda devam eden dozlarda son bulmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda 3.600'ü aşkın hastada oftalmolojik testler (görsel keskinlik, formal görme alanı testi ve dilate funduskobik incelemeyi içerecek şekilde)değerlendirilmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %6,5'i ve plasebo ile tedavigören hastaların %4,8'inde görsel keskinlik azalmıştır. Pregabalin ile tedavi görenhastaların %12,4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %11,7'sinde görme alanıdeğişiklikleri belirlenmiştir. Pregabalin ile tedavi gören hastaların %1,7'sinde veplasebo ile tedavi gören hastaların %2,1'inde funduskobik değişiklikler gözlenmiştir.

Fibromiyalji

Pregabalinin etkililiği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize yoksunluk çalışmasında gösterilmiştir.

14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. 11 puanlı ağrı değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve100 mm ağrı görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalarçalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağrı skoru 6,7'dir. Pregabalingrubuna randomize edilen hastaların %64'ü çalışmayı tamamlamıştır. 450 mg/gündozuna göre 600 mg/gün dozu ile ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bununyanı sıra doza bağlı advers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadanitibaren başlayan ağrıda azalma çalışma boyunca devam etmiştir.

Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 vepregabalin 600 mg/gün grubunda %66,1'dir.

Diğer bir çalışma olan randomize yoksunluk çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli dozoptimizasyon fazında titre edildiler. VAS skalasında ağrıda en az %50 azalma vehastanın kendi değerlendirmesinde “çok iyi” veya “iyi” düzelme olduğunu “bildirenlertedaviye yanıt verenler olarak tanımlandı. Tedaviye yanıt verenler çift kör tedavi fazınaalınarak; ya açık etiketli dönemde ulaşılan dozla devam edecek şekilde ya da plaseboalacak şekilde randomize edilerek 6 ay boyunca takip edildiler. Açık etiketli döneminbaşlangıcına göre çift kör fazın 2 ardışık ziyaretinde VAS skorunda %30'dan daha azbir azalma veya alternatif bir tedavi gerektirecek şekilde fibromiyalji semptomlarındakötüleşme şeklinde tanımlanan terapötik cevap kaybına kadar olan süre ölçülereketkinlik değerlendirildi. 6 haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların %54'ü etkili vetolere edilebilen bir doza titre edilebildiler. Randomize tedavi fazına giren hastalardan26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranı pregabalin grubunda %38 iken plasebogrubunda %19 olmuştur.

Genel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır.Pregabalinin oral biyoyararlanımı >%90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlananuygulama sonrasında, kararlı duruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilimhızı gıdalarla birlikte alındığında düşer ve C_mak_s'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya,T_mak_s'ta ise yaklaşık 2,5 saatlik bir gecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarlabirlikte alınmasının emilen pregabalin miktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisibulunmamaktadır.

Dağılım:

Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyondönemindeki sıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oraluygulama sonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0,56 l/kg'dır. Pregabalinplazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir miktarda metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'ideğişmemiş pregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun %0,9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.

Eliminasyon:

Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6,3 saattir. Pregabalininplazma klerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. Bölüm5.2). Böbrek fonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda dozayarlaması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1)

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<20%). Çokludoz farmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalininplazma konsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

:

Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Pregabalinin klerensi kreatinin klerensiyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştırılmaktadır (4 saatlik hemodiyalizsonrasında plazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür).Böbrek ana atılım yolu olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılmasıve hemodiyalizin ardından doz ilavesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukladeğişmemiş ilaç şeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalinplazma konsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pregabalin farmakokinetiği, pediyatrik popülasyondaki (yaş grupları: 1 ila 23 aylık, 2 ila 6 yaş, 7 ila 11 yaş ve 12 ila 16 yaş) epilepsi hastalarında bir farmakokinetik vetolerabilite çalışmasında 2,5,5,10 ve 15 mg/kg/gün doz seviyelerinde

değerlendirilmiştir.

Açlık durumunda pregabalinin oral alımını takiben plazma pik konsantrasyonuna ulaşma zamanı pediyatrik hastalarda genellikle tüm yaş gruplarınınki ile benzerolmuştur ve 0,5 saat ila 2 saat arasındadır.

Pregabalinin C_maks ve eğri altı alan (EAA) parametreleri her yaş grubunda artan doz ile doğrusal olarak artmıştır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalarda pregabalininEAA'sı, artmış vücut ağırlığı klerensi bu hastalar için %43'e ayarlandığından, > 30 kgolan hastalara göre %30 daha düşük olmuştur.

Pregabalinin terminal yarılanma ömrü 6 yaşına kadar olan çocuklarda ortalama 3 ila 4 saat arasında, 7 ve daha büyük yaş grubundaki hastalarda ise 4 ila 6 saat arasındaolmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri; kreatinin klerensi ile pregabalinin oral klerensinin belirgin şekilde eş değişken olduğunu, vücut ağırlığı ile de pregabaliningörünür oral dağılım hacminin belirgin şekilde eş değişken olduğunu göstermiştir ve builişkiler pediyatrik ve yetişkin hastalar için benzer olmuştur.

Pregabalinin farmakokinetiği 3 aydan küçük hastalar için çalışılmamıştır (bkz. Bölüm

4.2, 4.8 ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelendeğişikliklerle tutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalanhastalarda pregabalin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 Tablo 1).

Emziren anneler:

Pregabalinin farmakokinetiği, en az 12 haftalık doğum sonrası dönemindeki 10 emziren annede, her 12 saatte bir 150 mg pregabalin (300 mg günlük doz) verilerekdeğerlendirilmiştir. Emzirmenin, pregabalinin farmakokinetiği üzerine çok az etkisiolmuş ya da hiç etkisi olmamıştır. Pregabalin maternal plazmada ortalama kararlı durumkonsantrasyonları yaklaşık %76 olan hastalarda anne sütüne geçmektedir. 300 mg/günveya maksimum doz olan 600 mg/gün dozlarında pregabalin kullanan hastaların annesütünden (ortalama süt tüketiminin 150 mL/kg/gün olduğu varsayılmıştır) geçen tahminiinfant dozunun sırasıyla 0,31 veya 0,62 mg/kg/gün olması beklenmektedir. Bu tahminidozlar, mg/kg bazında toplam günlük maternal dozunun yaklaşık %7'sidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doztoksisite çalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSSetkileri görülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katıdoza, yaşlı albino sıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofiinsidansında artış genel olarak gözlenmiştir.

Teratojenite:

Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortayaçıkmıştır. Prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilenmaksimum insan maruziyet seviyesinin > 2 katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlardayavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.

Fertilite:

Erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine advers etki yalnızca terapötik maruziyeti aşan maruziyet ile gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında ve sperm parametreleri üzerineadvers etkiler geri dönüşlüdür ve yalnızca terapötik maruziyeti aşan yeterli maruziyetsonrası oluşmuş veya sıçanda erkek üreme organının spontan dejeneratif gelişimleri ileilişkilendirilmiştir. Bu nedenle etkinin çok az olduğu ya da hiç olmadığı düşünülmüştür.

Mutajenite:

Pregabalin bir dizi

in vitroin vivo

testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir. Karsinogenez:

Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insandozu maruziyetinin 24 katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalamainsan dozu uygulaması benzeri maruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir,ancak artan maruziyette hemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerdepregabalin ile ilgili genotoksik olmayan tümör oluşma mekanizması trombositdeğişiklikleri ve endotel hücre proliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlısayıda uzun dönem klinik veriler doğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlardaveya insanlarda bulunmamıştır. İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacakbir kanıt bulunmamaktadır.

Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlardaMSS klinik belirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kiloalmanın geçici olarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisiinsan terapötik doz uygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde

maruziyetten 1-2 hafta sonra insan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında (öğrenme/hafıza) nörodavramşsal/kognitif etkileri izlenmiştir.Genç sıçanlarda, insan terapötik dozlarının >2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonragözlenen azalmış akustik irkilme yanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artıkgözlenmemiştir.

FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mısır nişastası Talk

Kapsül içeriği olarak;

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al / PVC blisterlerde 56 kapsül içeren ambalajlar halinde

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SAN. AŞ.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane/İstanbul

¹
Toplam günlük doz (mg /gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.

⁺Ek doz, tek bir ilave dozdur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

PERGE®'nin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut verilere Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de yerverilmiştir ancak pozoloji tavsiyesinde bulunmak mümkün değildir.