Epivir 10 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

EPIVIR 10 mg/ml oral çözelti

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her 1 mL oral çözelti 10 mg lamivudin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sukroz: 200 mg/mL Metil parahidroksibenzoat: 1,5 mg/mLPropil parahidroksibenzoat: 0,18 mg/mLSitrik asit (susuz): 1 mg/mLYapay çilek aroması: 0,80 mg/mLYapay muz aroması: 0,60 mg/mLSodyum sitrat: 11 mg/mLpH ayarlayıcı (NaOH/HCl): pH 6'ya kadar

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTIK FORM

Oral çözelti

Renksizden açık sarıya değişen şeffaf çözelti

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EPIVIR, diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyonu halinde HIV ile enfekte erişkinlerin ve çocukların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiuygulama sıklığı ve süresi:

EPIVIR tedavisi, HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Erişkinler, adölesanlar ve çocuklar (en az 25 kg vücut ağırlığında):

Önerilen EPIVIR dozu günde 300 mg'dır. Bu doz günde iki kez 150 mg (15 mL) ya da günde bir kez 300 mg (30 mL) şeklinde uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklar (25 kg vücut ağırlığının altında):

Bir yaş ve üzeri çocuklar:

Önerilen doz günde iki kez 0,5 mL/kg (5 mg/kg) veya günde bir kez 1 mL/kg (10 mg/kg)'dır

au: lZW5ö^klüS3K0ZlAxZmxXSH'OZW56M0Fy''Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Üç aylık ila bir yaşındaki çocuklar:

Önerilen doz günde iki kez 0,5 mL/kg (5 mg/kg)'dır. Eğer günde iki kez rejimi uygulanabilir değilse, günde bir kez rejimi (10 mg/kg/gün) düşünülebilir.Bu popülasyonda günde bir kez rejimi ile verilerin çok sınırlı olduğu göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2).

Günde iki kez doz uygulaması rejiminden günde bir kez doz uygulaması rejimine geçen hastalar, günde iki kez alınan son dozdan yaklaşık 12 saat sonra önerilen dozu (yukarıda tarifedildiği gibi) almalı, ardından yaklaşık 24 saatte bir önerilen tek günlük dozu almaya devametmelidir (yukarıda tarif edildiği gibi). Günde iki kez alınan doz rejimine geri dönüldüğündehastalar, günde iki kez alınan önerilen dozu, günde bir kez alınan son dozdan yaklaşık 24 saatsonra almalıdır.

Uygulama şekli:

EPIVIR yiyecek ile veya yiyeceksiz alınabilir. Tablet formunu tercih edenler (en az 14 kg vücut ağırlığında) için EPIVIR'in tablet formu da mevcuttur.

EPIVIR'in tablet ve oral çözelti formunu değişimli kullanan hastalar formülasyona uygun doz önerilerini takip etmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta-şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda düşük klirense bağlı olarak lamivudin plazma seviyeleri (EAA) artar (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle kreatinin klirensi 50 mL/dk'dan az olanhastalar için doz rejimi aşağıda tablodaki gibi azaltılmalıdır.

Önerilen Doz Rejimleri - Erişkinler, adölesanlar ve çocuklar (en az 25 kg vücutağırlığında)

Kreatinin klirensi (mL/dk) Birinci doz İdame dozu >50 300 mg (30 mL) veya 150 mg (15 mL) Günde bir kez 300 mg (30 mL) veya Günde iki kez 150 mg (15 mL) 30 ila <50 150 mg (15 mL) Günde bir kez 150 mg (15 mL) 15 ila <30 150 mg (15 mL) Günde bir kez 100 mg (10 mL) 5 ila <15 150 mg (15 mL) Günde bir kez 50 mg (5 mL) <5 50 mg (5 mL) Günde bir kez 25 mg (2,5 mL)

Böbrek yetmezliği olan çocuklarda lamivudin kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da kreatinin klirensi ve lamivudin klirensinin benzerşekilde ilişkili olduğu varsayımına dayanarak, böbrek yetmezliği olan çocuklarda kreatininklirensine bağlı olarak erişkinlerle aynı oranda azaltılması önerilir. EPIVIR 10 mg/ml oralçözelti böbrek yetmezliği olan 3 aydan büyük ve vücut ağırlığı 25 kg'ın altında olan çocuklardadoz ayarlaması yapılabilmesi için en uygun formülasyondur.

Öneri

Karaciğer yetmezliği:

Orta-şiddetli hepatik yetmezliği bulunan hastalarla elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer disfonksiyonundan önemli ölçüde etkilenmediğinigöstermektedir. Orta-şiddetli hepatik yetmezliği bulunan hastalarda renal yetmezlik eşliketmediği sürece doz ayarlaması gerekmez .

Pediyatrik popülasyon:

3 aylıktan küçük çocuklar:

Eldeki sınırlı veriler, spesifik dozaj önerilerinde bulunmak için yeterli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte, bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel bakımtavsiye edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

EPIVIR kullanımı, lamivudine veya preparatın bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EPIVIR'in monoterapi olarak kullanılması önerilmemektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar:

EPIVIR veya diğer antiretroviral tedavilerden birini kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğer komplikasyonları ortaya çıkabilir. Bu nedenle, hastalar HIVenfeksiyonunun tedavisinde tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetim altındatutulmalıdırlar.

Böbrek yetmezliği:

Orta-şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, azalan klirense bağlı olarak lamivudinin terminal plazma yarılanma ömrü artar. Bu nedenle, doz ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Üçlü nükleozit tedavisi:

Lamivudin, tenofovir disoproksil fumarat ve abakavir veya tenofovir disoproksil fumarat ve didanozin ile günde bir kezlik tedavi olarak kombine edildiğinde tedavinin erken dönemindevirolojik başarısızlık ve direnç gelişimi yüksek, oranda bildirilmiştir.

' üuoe^e, gBvenTı eleKiroım imza İle ımzmanmışûr. '

Pankreatit:

Pankreatit vakaları seyrek görülmüştür. Bununla birlikte, bu vakaların antiretroviral tedaviye veya altta yatan HIV hastalığına bağlı olup olmadığı açık değildir. Hastalarda pankreatitoluşumunu düşündüren klinik işaretleri, belirtileri veya laboratuvar değerlerinde anormallikolması durumunda EPIVIR tedavisi derhal durdurulmalıdır.

İn uteromaruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

Çoğunlukla stavudin, didanozin ve zidovudin olmak üzere, nükleozit ve nükleotit analogları mitokondriyal fonksiyonu değişik derecelerde etkileyebilir. HIV negatif bebeklerin

in uteroin utero

olarak maruz kalan, özellikle nörolojik bulgular olmak üzere, bilinmeyen etiyolojiye bağlı ciddiklinik bulgular sergileyen çocukların hepsi için bu bulgular yönünden değerlendirilmelidir. Bubulgular, HIV'nin dikey geçişini önlemek amacıyla hamile kadınlarda antiretroviral tedavikullanılmasıyla ilgili mevcut ulusal önerileri etkilememektedir.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış görülebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile ilişkili olabilir. Kiloartışı için bu durumu herhangi bir özel tedavi ile ilişkilendiren güçlü bir kanıt bulunmasa dalipitler için bazı vakalarda tedavinin etkisine dair kanıt bulunmaktadır. Kan lipitlerinin veglukozunun takibi mevcut HIV tedavi kılavuzları referans alınarak yapılmalıdır. Lipitbozuklukları klinik açıdan uygun olduğu şekilde kontrol edilmelidir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Kombinasyon antiretroviral tedavisi (KART) başlangıcında şiddetli bağışıklık sistemi yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlerekarşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomlarınkötüleşmesine yol açabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar KART'nin başlangıcından sonrakiilk birkaç hafta ya da ay içinde görülmüştür. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti,genel ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis carinii

pnömonisi (sıklıklaPCP olarak bilinen) yer alır. Herhangi bir enflamatuvar semptom gecikmeksizindeğerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır. İmmün rekonstitüsyon durumundaotoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı ve otoimmün hepatit) meydana geldiği debildirilmiştir. Diğer yandan, bildirilen ortaya çıkış süresi daha değişkendir bu olaylar tedavibaşlatıldıktan aylar sonra da meydana gelebilir.

Karaciğer hastalığı:

Lamivudin eş zamanlı olarak HIV ve HBV'nin tedavisi için kullanılıyorsa, lamivudinin hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde kullanılmasına ilişkin ilave bilgiler ZEFFIX ürününe ait KısaÜrün Bilgisinde mevcuttur.

Kombinasyon antiretroviral tedavisi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül olan hepatik advers olaylar açısından artmış risk altındadır.

Hepatit B veya C için eş zamanlı antiviral tedavi durumunda lütfen bu tıbbi ürünlerin ilgili ürün bilgilerine de bakınız.

Hepatit B virüsüyle koenfekte olan hastalarda eğer EPIVIR tedavisi kesilirse, lamivudinin kesilmesi akut hepatit alevlenmesiyle sonuçlanabileceğinden, karaciğer fonksiyon testlerinin veHBV replikasyonu belirteçlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir (ZEFFIX ürününe ait KısaÜrün Bilgisine bakınız).

Kronik aktif hepatit de dahil olmak üzere, önceden mevcut karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu bozukluklarınınsıklığı artar ve bu hastalar standart uygulamaya uygun şekilde izlenmelidir. Bu gibi hastalardakaraciğer hastalığının kötüleşmesine dair kanıt olması halinde tedaviye ara verilmesi veyatedavinin sonlandırılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Osteonekroz:

Etiyoloj isinin çok faktörlü olduğu (koritkosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil) düşünülse de, özellikle ilerlemiş HIVhastalığı olan ve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) uzun süre maruz kalanhastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara; eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliğiveya hareket etmede güçlük yaşamaları halinde hekime başvurmaları tavsiye edilmelidir.

İlaç etkileşimleri:

EPIVIR, lamivudin içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle veya emtrisitabin içeren tıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lamivudin ve kladribin kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda yapılan bir çalışmada, EPIVIR'in oral çözeltisini kullanan çocuklarda, tablet formülasyonunu kullanan çocuklara kıyasla, daha düşük oranda virolojik supresyon vedaha sık viral direnç bildirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1 ARROW çalışması).

Çocuklarda mümkün olduğunca sadece tablet antiretroviral rejimi uygulanmalıdır. Sorbitol içeren ilaçlar ile eş zamanlı uygulanan EPIVIR oral çözeltisi sadece tablet rejimininkullanılamadığı ve tedavinin faydalarının, daha düşük virolojik supresyon dahil, olasırisklerden fazla olması durumunda kullanılmalıdır. EPIVIR'in kronik olarak uygulanan,sorbitol içeren ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda HIV-1 viral yükünün daha sıkizlenmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışılmamış olmasına karşın, aynı etki diğer ozmotiketkili polialkoller veya monosakkarit alkoller (örneğin; ksilitol, mannitol, laktitol, maltitol) ilede beklenebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler:

EPIVIR; günde iki kez 15 mL olarak alındığında her dozunda 3 g, günde bir kez 30 mL olarak alındığında her dozunda 6 g sukroz içerir. Bu durum, diyabet hastalarında göz önündebulundurulmalıdır. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veyasukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Dişlerezararlı olabilir.

EPIVIR, içerdiği metil parahidroksibenzoat ve propil parahidroksibenzoat nedeniyle alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) neden olabilir.

EPIVIR, her 15 mL dozunda 39 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yürütülmüştür.

Metabolizmasının ve plazma proteinlerine bağlanmasının sınırlı olması ve hemen hemen tamamen değişmemiş lamivudin olarak böbrek yolu ile atılması nedeniyle metabolik etkileşimihtimali düşüktür.

Trimetoprim/sülfametoksazol 160 mg/800 mg uygulanması, trimetoprim bileşeni nedeniyle, lamivudin maruziyetinde %40 artışa neden olur; sülfametoksazol bileşeni etkileşimgöstermemiştir. Bununla birlikte, hastada böbrek yetmezliği yoksa, lamivudin için dozayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 4.2). Lamivudin, trimetoprim veya sülfametoksazolunfarmakokinetiği üzerinde etkili değildir. Birlikte kullanımın gerektiği durumlarda hastalar klinikaçıdan takip edilmelidir.

Pneumocystis carinii

pnömonisi (PCP) ve toksoplazmoz tedavisindeyüksek dozda ko-trimoksazol ile EPIVIR'in beraber uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Lamivudin öncelikle aktif organik katyonik sekresyonla elimine edilir. İlaç etkileşimleri ihtimali, özellikle trimetoprim gibi ana eliminasyon yolu organik katyonik transport sistemi aracılığı ileböbreklerden aktif sekresyon olan tıbbi ürünlerle lamivudin aynı zamanda uygulandığındadüşünülmelidir. Diğer tıbbi ürünler (örneğin; ranitidin, simetidin) yalnızca kısmen bu mekanizmaile elimine edilir ve bunların lamivudin ile etkileşimleri gösterilmemiştir. Zidovudin gibinükleozit analogları (örneğin, didanozin) bu mekanizma ile elimine edilmemektedir velamivudinle etkileşimleri muhtemel değildir.

Lamivudin ile birlikte uygulandığında, zidovudinin Cmaks düzeyinde orta dereceli (%28) bir artış gözlenmiş, buna karşılık genel maruz kalma düzeyinde (EAA) anlamlı bir değişikliksaptanmamıştır. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz.Bölüm 5.2).

Benzerlikleri nedeniyle, EPIVIR emtrisitabin gibi diğer sitidin analogları ile eş zamanlı uygulanmamalıdır. Ayrıca, EPIVIR, lamivudin içeren diğer tıbbi ürünlerle birliktealınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İn vitro

koşullarda lamivudin, kladribinin hücre içi fosforilasyonunu inhibe ederek klinik ortamda kombinasyon kullanımı ile kladribin etkililiğinde potansiyel kayıp riskine nedenolmaktadır. Bazı klinik bulgular da lamivudin ile kladribin arasında olası bir etkileşime işaretetmektedir. Dolayısıyla, lamivudin ile kladribinin eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm4.4).

Lamivudin CYP3A yolu ile metabolize olmaz; dolayısıyla, bu yolla metabolize olan tıbbi ürünler (örneğin, proteaz inhibitörleri (Pİ'ler)) ile etkileşim gelişmesi beklenilmez.

Erişkinlerde sorbitol çözeltisiyle (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) birlikte tek doz 300 mg lamivudin oral

Sf.^ei^tl^sidSⁱ,^ⁱk&uysu'ifi^dıİA1giiİ»f^r^maru^İ??İSeiAU,£5L^d.oz£>b!â!ı,/?.laE-aL%}.⁴'

%32 ve %36 düşüş ve lamivudinin Cmaks değerinde %28, %52 ve %55 düşüş olmuştur. Mümkünse, lamivudinin sorbitol veya diğer ozmotik etkili polialkoller veya monosakkaritalkoller (örneğin; ksilitol, manntiol, laktitol, maltitol) içeren tıbbi ürünlerle birlikte kronikkullanımından kaçınınız. Kronik birlikte uygulamadan kaçınmak mümkün değilse, HIV-1 viralyükü daha sık izlemeyi düşününüz (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek veya karaciğer bozukluğu bulunan hastalar, yaşlılar gibi özel popülasyonlar için spesifik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yürütülmüştür.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara EPIVIR kullanımı sırasında etkin doğum kontrolü önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

EPIVIR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonun tedavisi ve dolayısıyla yenidoğana dikey HIV aktarımı riskinin azaltılması için antiretroviral ajanların kullanımına karar verilirken gebekadınlardaki klinik deneyimin yanı sıra hayvanlardan elde edilen veriler de göz önündebulundurulmalıdır. Lamivudin ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları tavşanlarda erkenembriyonik dönem ölümlerinde artış göstermiş, ancak aynı bulgu sıçanlarda söz konusuolmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda lamivudinin plasenta ile aktarımı olduğu gösterilmiştir.

Gebe kadınlarda gebeliğin ilk üç aylık döneminden 1000'in üzerindeki sonuç ve gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinden 1000'in üzerindeki sonuç, herhangi bir malformatifve fetal/neonatal etkiye işaret etmemektedir. Klinik ihtiyaç durumunda EPIVIR gebeliksüresince kullanılabilir. Bu verilere dayanılarak insanlarda malformatif risk olası değildir.

Hepatit ile ko-enfekte olan ve lamivudin tedavisi görürken gebe kalan kadınlarda, lamivudin tedavisinin sonlandırılmasıyla hepatitin tekrarlama olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Mitokondriyal disfonksiyon:

İn vitrovivoİn utero

veya post-natal dönemde nükleozitanaloglarına maruz kalan HlV-negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyona dair raporlarvardır (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Oral uygulamayı takiben lamivudin serumda bulunan seviyelerine benzer konsantrasyonlarda insan sütüyle atılmıştır. HIV tedavisi gören 200'den fazla anne/çocuk çiftinden elde edilenverilere göre, HIV tedavisi alan anne tarafından emzirilen bebeklerde lamivudin serumkonsantrasyonları çok düşüktür (annedeki serum konsantrasyonunun %4'ünden az) veemzirilen bebekler 24 haftalık olana kadar kademeli bir şekilde gözlemlenemez seviyeleredüşmektedir. 3 aydan küçük bebeklere uygulandığında lamivudinin güvenliliğine dair veribulunmamaktadır. HIV bulaşmasını önlemek için, HIV ile yaşayan kadınların bebekleriniemzirmemeleri önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerindeki çalışmalar lamivudinin fertilite üzerinde hiçbir etkisini göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EPIVIR'in araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, HIV hastalığının EPIVIR ile tedavisi sırasında bildirilmiştir.

Tedavi ile en azından potansiyel bağlantısı olduğu düşünülen advers reaksiyonlar; vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre aşağıda listelenmiştir. İstenmeyen etkiler aşağıdakisıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni ve anemi (ikisi de nadiren şiddetli), trombositopeni

Çok seyrek: Saf eritrosit aplazisi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, insomnia

Çok seyrek: Periferal nöropati (veya parestezi)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük, nazal semptomlar

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, karın ağrısı veya kramplar, diyare

Seyrek: Pankreatit, serum amilaz düzeyinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi

Seyrek : Anjioödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas bozuklukları

Seyrek: Rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Halsizlik, kırıklık,ateş

Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glukoz seviyeleri ile kiloda artış gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) başlandığı sırada şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara enflamatuvarreaksiyon ortaya çıkabilir. İmmün reaktivasyon durumunda otoimmün hastalıklar da (örneğin;Graves hastalığı, otoimmün hepatit) rapor edilmiştir, ancak ortaya çıkma zamanlaması dahadeğişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan aylar sonra gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle genel olarak kabul gören risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya kombinasyon antiretroviral tedaviye uzun süreli maruz kalan hastalarda osteonekroz olgularıbildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

ARROW çalışmasına (COL105677) 3 ay ila 17 yaşında, HIV ile enfekte 1206 pediyatrik hasta alınmış, bu hastaların 669'u günde bir kez veya iki kez abakavir ve lamivudin almıştır (bkz.Bölüm 5.1). Günde bir veya iki doz alan pediyatrik gönüllülerde, erişkinler ilekarşılaştırıldığında, herhangi bir ek güvenlilik hususu tanımlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut hayvan çalışmalarında çok yüksek doz seviyelerinde lamivudin uygulanması herhangi bir organ toksisitesi ile sonuçlanmamıştır. İstenmeyen etkiler olarak listelenenlerin dışında,lamivudinin akut doz aşımını takiben herhangi bir spesifik bulgu veya belirti tanımlanmamıştır.

Eğer doz aşımı olursa hasta izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Lamivudin diyalizle atılabildiğinden aşırı doz durumlarında devamlı olarakhemodiyaliz yapılabilir, ancak bununla ilgili çalışma yapılmamıştır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller, nükleozit ve nükleotit revers transkriptaz

inhibitörleri

ATC kodu: J05AF05

Etki mekanizması:

Lamivudin, insan immün yetmezlik virüsüne (HIV) ve hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkili olan bir nükleozit analogudur. Hücre içinde metabolize olarak etkin molekül lamivudin 5'-trifosfata dönüşür. Başlıca etki şekli viral ters transkripsiyonun zincir sonlandırıcılığıdır.Trifosfat,

in vitroİn vitro

ortamda lamivudin ve diğer antiretroviraller ile bir antagonistik etki görülmemiştir (test edilenajanlar: abakavir, didanozin, nevirapin, zidovudin).

Direnç:

Lamivudine karşı HIV-1 direnci, viral ters transkriptazın (RT) aktif bölgesine yakın M184V amino asit değişimi gelişimini içerir. Bu varyant hem

in vitroin vitroIn vitro

çalışmalar, zidovudine dirençli virüsizolatlarının eş zamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklarında zidovudine duyarlı halegelebileceğine işaret etmektedir. Bu bulguların klinik önemi tam olarak tanımlanmış değildir.

İn vitro

veriler, M184V oluşumuna rağmen antiretroviral rejiminde lamivudine devam edilmesinin rezidüel antiretroviral aktivite sağlayabileceğine işaret etmektedir (muhtemelenviral bütünlüğün bozulması nedeniyle). Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Eldekiklinik veri oldukça sınırlıdır ve güvenilir sonuçlara varılmasını engellemektedir. Her halukarda,lamivudin tedavisinin idame ettirilmesi yerine duyarlı NRTİ'lerle tedaviye başlanması tercihedilmelidir. Bu nedenle, M184V mutasyonu varlığında lamivudin tedavisine devam edilmesiyalnızca başka NRTİ'lerle tedavinin mümkün olmadığı durumlarda tercih edilmelidir.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, antiretroviral ajanların nükleozit inhibitörü sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1'e karşı antiretroviral etkilerinikorur. Abakavir, sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HIV-1'e karşıantiretroviral etkililiğini korur. M184V RT mutantı, didanozine karşı 4 kat azalmış duyarlılıkgösterir; bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

İn vitro

duyarlılık testi standardizeedilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

İn vitroin vitro

olarak yüksek terapötik endekse sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalarda, lamivudin ile beraber alınan zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanım noktaları ile ilgili veriler,lamivudinin tek başına zidovudin ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon

halinde kullamlmasınm hastalığın ilerlemesi ve mortalite riskinde anlamlı düşüş ile sonuçlandığını göstermektedir.

Klinik çalışma bulguları, daha önce hiçbir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin ve zidovudinin zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıflardaki (proteaz inhibitörleri, non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviralajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimdekullanılır.

Başka antiretroviral ilaçlarla (abakavir, nevirapin/efavirenz ya da zidovudin) birlikte lamivudin alan pediyatrik hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri, pediyatrik hastalardagözlemlenen direnç profilinin, tespit edilen genotip yer değiştirmeleri ve bunların ilgili sıklığıaçısından, erişkinlerde gözlemlenen profile benzer olduğunu göstermiştir.

Klinik çalışmalarda diğer antiretroviral oral çözeltilerle birlikte lamivudin oral çözeltisi alan çocuklarda, tablet alan çocuklarla karşılaştırıldığında, viral direnç daha sık gelişmiştir (bkz.Bölüm 5.2 ve pediyatrik popülasyondaki klinik deneyimin tanımı (ARROW çalışması)).

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar ve M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

HIV'in lamivudine

in vitro

duyarlılığı ve lamivudin içeren tedaviye klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.

Günde bir kez 100 mg lamivudinin kronik HBV enfeksiyonu olan erişkin hastaların tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir (klinik çalışmaların ayrıntıları için ZEFFIX ürününe ait Kısa ÜrünBilgisine bakınız). Buna karşın, HIV enfeksiyonunun tedavisi için yalnızca günlük 300 mglamivudinin (diğer antiretroviral ajanlarla birlikte) etkili olduğu gösterilmiştir.

Lamivudin, HBV ile ko-enfekte HIV hastalarında özel olarak çalışılmamıştır.

Günde tek doz (günde bir kez 300 mg):

Bir klinik çalışmada, günde bir kez EPIVIR ve günde iki kez EPIVIR içeren rejimler arasında eşit etkililik olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, primer olarak HIV ile enfekte asemptomatikhastalardan oluşan antiretroviral naif popülasyondan (CDC sınıf A) elde edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

:

HIV ile enfekte pediyatrik hastaların randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışmasında abakavir ve lamivudinin günde iki keze kıyasla günde bir kez doz uygulamasını içeren rejiminrandomize bir karşılaştırması gerçekleştirilmiştir. ARROW çalışmasına (COL105677) 3 ay ile17 yaş arasındaki 1206 pediyatrik hasta kaydedilmiş ve Dünya Sağlık Örgütü tedavikılavuzlarındaki (bebeklerde ve çocuklarda HIV enfeksiyonunun antiretroviral tedavisi, 2006)ağırlık bandı doz uygulaması önerilerine göre bu hastalara dozlar verilmiştir. Günde iki kezabakavir ve lamivudini içeren bir rejimde 36 hafta sonrasında uygun bulunan 669 gönüllü enaz 96 hafta süreyle ya günde iki kez doz uygulamasına devam edecek ya da günde bir kezabakavir ve lamivudin doz uygulamasına geçecek şekilde randomize edilmiştir. Belirtilmesigereken bir husus olarak, bu klinik çalışmadan bir yaşın altındaki çocuklar için veri

B,,,.DobiJdiiilm^:mişti^rrJi8susiiiil^al>:dRkSialto.?r^öz“^eSİekt^ :https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ARROW çalışmasının günde iki keze kıyasla günde bir kez abakavir + lamivudin randomizasyonununda 48. hafta ve 96. haftadaki <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNAdeğerine dayanan virolojik yanıt (gözlemlenen analiz)

	Günde iki kez N (%)	Günde bir kez N (%)
Hafta 0 (tedavide >36 hafta sonra)
Plazma HIV-1 RNA <80 kopya/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Risk farkı (günde bir kez-günde iki kez)	-%4,8 (%95 GA -%11,5 ila +%1,9), p=0,16
Hafta 48
Plazma HIV-1 RNA <80 kopya/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Risk farkı (günde bir kez-günde iki kez)	-%1,6 (%95 GA -%8,4 ila + %5,2), p=0,65
Hafta 96
Plazma HIV-1 RNA <80 kopya/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Risk farkı (günde bir kez-günde iki kez)	-%2,3 (%95 GA -%9,3 ila +%4,7), p=0,52

Bir farmakokinetik çalışmada (PENTA 15), 12 aylıktan küçük olan virolojik kontrol sağlanmış dört hasta günde iki kez abakavir + lamivudin oral çözeltiden günde bir kez rejimine geçişyapmıştır. 48. haftada üç hastada viral yük tespit edilemez iken bir hastada plazmatik HIV-RNA 900 kopya/mL olmuştur. Bu gönüllülerde herhangi bir güvenlilik endişesigözlenmemiştir.

48. haftada ve ayrıca 96. haftada (ikincil sonlanma noktası) <80 kopya/mL şeklindeki birincil sonlanma noktası için -%12 olan önceden belirlenmiş eşit etkililik marjında ve test edilen diğertüm eşiklerde (<200 kopya/mL, <400 kopya/mL, <1000 kopya/mL) (tümü bu eşit etkililik marjıdahilindedir) günde bir kez abakavir + lamivudin doz uygulaması grubunun günde iki kez grubuile eşit olduğu gösterilmiştir. Günde iki kez karşısında günde bir kez uygulamanınheterojenliğine yönelik alt grup analizi testleri randomizasyonda cinsiyet, yaş veya viral yükünherhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Sonuçlar, analiz yöntemi fark etmeksizin eşitetkililiği desteklemiştir.

Günde bir kez ve günde iki kez dozlarına randomizasyon sırasında (0. hafta), önceden tablet formülasyonunu kullanmış olan hastalarda herhangi bir çözelti formülasyonunu herhangi birzamanda kullanan hastalara göre viral yük supresyonu daha yüksek olmuştur. Bu farklılıklarçalışılan tüm yaş gruplarında gözlemlenmiştir. Tablet ve çözelti arasındaki supresyon oranıfarklılığı günde bir kez dozunda 96. haftaya kadar devam etmiştir.

ARROW çalışmasının günde iki keze kıyasla günde bir kez abakavir + lamivudin randomizasyonununda <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNA'sı olan gönüllerinin dağılımı:

	Günde iki kez <80 kopya/mLplazma HIV-1 RNA:n/N (%)	Günde bir kez <80 kopya/mLplazma HIV-1 RNA:n/N (%)
0. hafta (36 hafta tedavi sonrasında)
Herhangi bir zamanda herhangi bir çözelti verilmiş	14/26 (54)	15/30 (50)
Tüm süreç boyunca sadece tablet verilmiş	236/305 (77)	222/305 (73)
96. hafta
Herhangi bir zamanda herhangi bir çözelti verilmiş	13/26 (50)	17/30 (57)
Tüm süreç boyunca sadece tablet verilmiş	221/300 (74)	213/301 (71)

Genotipik direnç analizi >1000 kopya/mL plazma HIV-1 RNA örneklerinde yürütülmüştür. Diğer antiretroviral çözeltilerle birlikte lamivudin çözeltisi alan hastalarda, benzer dozları tabletformunda alanlarla karşılaştırıldığında, daha fazla direnç vakası tespit edilmiştir. Bu durum, buhastalarda gözlemlenen daha düşük antiviral supresyon oranıyla uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin yetişkinlerdeki biyoyararlanımı normalde %80 ile %85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimumserum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşması için geçen ortalama süre (tmaks) yaklaşık bir saattir.Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmadan elde edilen verilere göre, günde iki kez 150 mgterapötik doz seviyelerinde, plazmadaki ortalama (CV) kararlı durum lamivudin Cmaks ve Cminsırasıyla 1,2 mikrogram/mL (%24) ve 0,09 mikrogram/mL (%27) olmuştur. 12 saatlik dozaralığında ortalama (CV) EAA 4,7 mikrogram.saat/mL (%18) olmuştur. Günde bir kez 300 mgtedavi dozunda, ortalama (CV) kararlı durum ^Cmaks^{, C}min ve 24 saatlik EAA sırasıyla 2,0mikrogram/mL (%26), 0,04 mikrogram/mL (%34) ve 8,9 mikrogram.saat/mL (%21) olmuştur.

Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması tmaks'ta bir gecikmeye ve Cmaks'ta düşmeye (%47 azalma) neden olmaktadır. Buna karşın, lamivudinin emilimi (EAA esas alındığında)etkilenmez. Yemeklerle alınacağı zaman bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Ezilmiş tabletlerin az miktarda yarı-katı yiyecek veya sıvılarla birlikte alınmasının farmasötik kalite üzerinde etkisi olması beklenmediğinden klinik etkililiği de etkilemesi beklenmez. Busonuç, hastanın tabletin tamamını ezdiği ve hemen yuttuğu varsayıldığında fizikokimyasal vefarmakokinetik verilere dayandırılmaktadır.

Zidovudinin birlikte uygulanması zidovudin maruziyetinde %13'lük ve pik plazma seviyelerinde %28'lik artışa neden olur. Bunun hasta güvenliliği açısından önemli olduğudüşünülmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1,3 L/kg'dir. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi, büyük oranda organik katyonik taşıyıcı sistem aracılığıyla renal klirensle (>%70)olmak üzere, yaklaşık 0,32 L/saat/kg'dır.

Lamivudinin terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini albümine bağlanması sınırlıdır (in vitro çalışmalarda serum albümine < %16 - %36).

Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS) geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması oral uygulamadan 2-4 saatsonra yaklaşık 0,12 olmuştur. Geçişin gerçek boyutu ve bunun klinik açıdan herhangi bir anlamıolup olmadığı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamadan sonra lamivudinin plazmadaki yarılanma ömrü 18 ila 19 saattir ve aktif kısım olan intraselüler lamivudin trifosfatın hücre içinde daha uzun terminal yarılanma ömrünesahiptir (16 ila 19 saat). Sağlıklı 60 yetişkin gönüllüde günde 1 kez 300 mg lamivudinuygulamasının, günde 2 kez 150 mg lamivudin uygulamasıyla kararlı durumda intraselülertrifosfat EAÂ24'sı ve Cmaks'ı yönünden farmakokinetik olarak eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Lamivudin değişime uğramadan büyük oranda böbrek yoluyla atılır. Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki metabolik etkileşimler ihtimali, lamivudinin sınırlı karaciğermetabolizmasına (%5-10) ve plazma proteinlerine düşük oranda bağlanmasına bağlı olarakdüşüktür.

Eliminasyon

:

Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilendiğini göstermiştir. Kreatinin klirensi <50 mL/dkolan hastalar için önerilen dozaj rejimi “Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi” başlığındagösterilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Ko-trimoksazolün bileşenlerinden biri olan trimetoprimle olan etkileşim terapötik dozlarda lamivudin maruziyetinde %40'lık bir artışa sebep olmaktadır. Bu durum, hastada ayrıca böbrekyetmezliği yoksa, doz ayarlaması gerektirmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olanhastalarda lamivudinle birlikte ko-trimoksazol kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

ulaşmaktadır çünkü tablet formülasyonu ile daha yüksek mg/kg dozları uygulanmaktadır ve tablet formülasyonun biyoyararlanımı daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2). Gerek oral çözeltigerekse tablet formülasyonları ile gerçekleştirilen pediyatrik farmakokinetik çalışmalar, gündebir kez doz uygulamasının aynı toplam günlük dozda günde iki kez doz uygulamasına eşdeğerEAA0-24 sağladığını göstermiştir.

Üç aylıktan daha küçük hastalar için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Bir haftalık yenidoğanlarda lamivudine oral klirensi, pediyatrik hastalar ile karşılaştırıldığında, azalmıştırve bu durum olasılıkla olgunlaşmamış böbrek fonksiyonuna ve değişken emilime bağlıdır.Dolayısıyla, benzer erişkin ve pediyatrik maruziyeti elde etmek için yenidoğanlarda uygun doz4 mg/kg/gün şeklindedir. Glomerüler filtrasyon hesaplamaları, benzer erişkin ve pediyatrikmaruziyete ulaşmak için altı haftalık ve daha büyük çocuklarda uygun dozun 8 mg/kg/günolabileceğini düşündürmektedir.

Farmakokinetik veriler, 12 yaşın altındaki çocukların kaydedildiği üç farmakokinetik çalışmadan (PENTA 13, PENTA 15 ve ARROW PK alt çalışması) elde edilmiştir. Verileraşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Çalışmalarda günde bir kez ve günde iki kez oral uygulama için kararlı durum plazma lamivudin EAA (0-24) (mikrogram.saat/mL) değeri ve istatistiksel karşılaştırmalarınözeti

Çalışma Yaş grubu Lamivudin 8 mg/kg gündebir kez dozuygulamasıGeometrikortalama (%95GA) Lamivudin 4 mg/kg günde ikikez dozuygulamasıGeometrikortalama (%95GA) Günde iki kez karşısında günde birkez karşılaştırmasıGLS Ortalama Oranı(%90 GA) ARROW PK altçalışması1. kısım 3 ila 12 yaş (N=35) 13,0 (11,4, 14,9) 12,0 (10,7, 13,4) 1,09 (0,979, 1,20) PENTA 13 2 ila 12 yaş (N=19) 9,80 (8,64, 11,1) 8,88 (7,67, 10,3) 1,12 (1,03, 1,21) PENTA 15 3 ila 36 ay (N=17) 8,66 (7,46, 10,1) 9,48 (7,89, 11,40) 0,91 (0,79, 1,06)

PENTA 15 çalışmasında, günde iki kez rejiminden günde bir kez rejimine geçiş yapan 12 aylıktan daha küçük dört gönüllünün geometrik ortalama plazma lamivudin EAA(0-24) (%95GA) değeri (bkz. Bölüm 5.1) günde bir kez doz uygulamasında 10,31 (6,26, 17,0)mikrogram.sa/mL ve günde iki kez doz uygulamasında 9,24 (4,66, 18,3) mikrogram.sa/mLbulunmuştur.

Gebelik:

Oral uygulamayı takiben gebeliğin geç dönemlerinde lamivudin farmakokinetiği hamile olmayan yetişkinlerdekine benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksisite çalışmalarında lamivudinin yüksek dozlarda uygulanması herhangi bir majör organ toksisitesiyle ilişkilendirilmemiştir. En yüksek doz seviyelerinde, nadiren karaciğerağırlığında azalmayla birlikte karaciğer ve böbrek fonksiyon indikatörlerinde minör etkilergözlemlenmiştir. Klinik olarak anlamlı etkileri kırmızı kan hücre sayısında azalma ve nötropeniolmuştur.

Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik olmamıştur, fakat diğer birçok nükleozit analogu gibi,

in vitroi^n vivoin vitroin vivo

deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlarında genotoksiktehlike olmayacağı kabul edilir.

Maymunlarla gerçekleştirilen bir transplasental genotoksisite çalışmasında, insan eşdeğerindeki maruziyetlerde tek başına zidovudin ile zidovudin ve lamivudin kombinasyonukarşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rahim içinde bu kombinasyona maruz kalan fetüslerde çoklufetal organlara nükleozit analogu-DNA yerleşmesinin daha yüksek oranda olduğunu ortayakoymuş ve sadece zidovudine maruz kalanlara kıyasla daha fazla telomer kısalması olduğugösterilmiştir. Bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Lamivudinle fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oral karsinojenite çalışmaları insanlar için herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda yürütülen bir fertilite çalışmasında lamivudinin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etkisi olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Metil parahidroksibenzoat Propil parahidroksibenzoatSitrik asit (susuz)

Propilen glikol Sodyum sitratYapay çilek aromasıYapay muz aromasıpH ayarlayıcı (NaOH/HCl)

Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü²⁴,ıây.,ıây.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. İlk açıldıktan bir ay sonra kalan kısım atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

EPIVIR oral çözelti; 240 mL, çocuklar için emniyet kapaklı polietilen şişede sunulmaktadır. Şişe ile birlikte 10 mL'lik bir dozlama şırıngası bulunmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Aşağıda sıralanan ifadeler kutuda bulunan dozaj şırıngasının kullanımını tarif etmek amacıyla EPIVIR'in kullanma talimatı içinde verilmiştir:

Şırıngadan/adaptörden streç filmi ayırınız.
Adaptörü şırıngadan ayırınız.

Şişenin kapağını açınız.

Kapağı atmayınız.
Şişeyi sıkıca tutunuz.

Plastik adaptörü şişenin boynundan içeriye itiniz.

Şırıngayısokunuz.

Şişeyi baş aşağı getiriniz.

Şırınga tam dozunuzun ilk kısmını alana kadar

şırınganın pompasını doğru miktara getiriniz.

Şişeyi düz çevirip

şırıngayı adaptörden çıkartınız.

Şırınganın içindeki miktarı şırıngayı yanağınıza doğru eğerek

yavaşça boşaltınız.yavaş davranınız.5. ila 9. adımları tekrar ediniz.

Örneğin, almanız gereken doz15 mL ise bir tam ve bir yarım enjektör dolusu ilaç almanız gerekecektir.

Şırıngayı şişeden çıkarınızyıkayınız.

Yeniden kullanmadan önce tamamen kurumasını bekleyiniz.
Adaptörü yerinde bırakarak şişenin kapağını

sıkıca kapatınız.

İlk kez açtıktan 1 ay sonra çözeltinin kalan kısmını atınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0 212 339 44 00Faks: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

100/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.12.1996 Ruhsat yenileme tarihi: 22.07.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ