Tromboxar 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TROMBOXAR® 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde

:

Apiksaban.....

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı).

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Bir tarafında 5 baskısı olan, pembe, oval film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörübulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemikembolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesiDoz azaltılması:

Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; > 80 yaş, < 60 kg vücut ağırlığı veya > 1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilenTROMBOXAR® dozu günde iki kez 2,5 mg'dır. Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

TROMBOXAR®'m akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarak günde iki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg'dır. Medikal kılavuzlara göre; kısatedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon, travma,immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir.

DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesinde önerilen doz günde 2 kere 2,5 mg TROMBOXAR®'dır. DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesi endikasyonunda, aşağıdaki tabloda belirtildiği gibi günde ikikez 5 mg TROMBOXAR® ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PE tedavisisonrasında, günde iki kez 2,5 mg TROMBOXAR® başlanmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi

	Doz şeması	Maksimum günlük doz
DVT veya PE tedavisi	İlk 7 gün günde iki kez 10 mg	20 mg
	Takiben günde iki kez 5 mg	10 mg
DVT veya PE için 6 aylık tedavinin tamamlanmasınıtakiben tekrarlayan DVTve/veya PE'nin önlenmesi	Günde iki kez 2,5 mg	5 mg

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

TROMBOXAR^® yemeklerle birlikte veya tek başına su ile alınmalıdır.

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için TROMBOXAR® tabletler ezilip suda veya su içinde % 5'lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon haline getirildiktenveya elma püresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz. Bölüm 5.2). Alternatif olarak,TROMBOXAR® tabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyon haline getirildikten hemensonra nazogastrik bir tüp aracılığıyla verilebilir (bkz. Bölüm 5.2). Ezilmiş TROMBOXAR®tabletler su, G5W, elma suyu ve elma püresi içinde 4 saate kadar stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir:

- DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlaması gereklideğildir (bkz. Bölüm 5.2).

- > 80 yaş veya vücut ağırlığı < 60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) veserum kreatinin > 1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan hastalarda inme ve sistemik embolizmiönlemek için bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır. Eğer doz azaltımı içindiğer kriterler (yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2):

- DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için TROMBOXAR®dikkatli kullanılmalıdır;

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi için hastalar TROMBOXAR®'ın günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozunualmalıdır.

Kreatinin klirensi < 15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda TROMBOXAR® tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

TROMBOXAR®, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

TROMBOXAR®'ın ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda TROMBOXAR® dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasıgerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST) > 2 x NÜS (Normalin üst sınırı) veya total bilirubin > 1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahiledilmemiştir. Bu nedenle TROMBOXAR® bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm4.4 ve 5.2). TROMBOXAR® başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Apiksabanın güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 doz azaltılması).

Katater ablasyonu geçirecek hastalar

Katater ablasyonu geçirecek hastalar TROMBOXAR® kullanmaya devam edebilirler (bkz. Bölüm

4.3, 4.4 ve 4.5)

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir.

Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlı tomografi taraması (CT))kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbi kılavuzlara uygun olarakdüşünülmelidir.

Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2.5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 5 mgapiksaban verilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini (bkz.

dozun azaltılmasıböbrek yetmezliği)

karşılaması durumunda en az 2.5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5ardışık doz) 2,5 mg'a düşürülmelidir.

Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg'lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda doz azaltmakriterleri karşılanıyorsa günde iki kez 5 mg'lık bir yükleme dozunu günde iki kez 2,5 mg takipetmelidir (bkz. yukarıdaki Doz azaltılması ve Böbrek yetmezliği bölümleri). Yükleme dozununuygulanması kardiyoversiyondan en az 2 saat önce olmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda, antikoagülan tedaviyebaşlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardaki önerilere göre verilmedir.

NVAF, akut koroner sendrom (AKS) ve/veya perkütan koroner girişim (PKG) hastalarında

AKS'li ve/veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımı konusundasınırlı deneyim mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Vücut ağırlığı

VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 başındaki doz azaltılması).

Cinsiyet

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Diğer ilaçlardan TROMBOXAR®'a geçiş

Parenteral antikoagülan tedavisinden TROMBOXAR^® tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlıuygulanmamalıdır.

K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden TROMBOXAR®'a geçiş

Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden TROMBOXAR®'a geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) < 2 olduğundaTROMBOXAR® tedavisine başlanmalıdır.

TROMBOXAR®'dan VKA tedavisine geçiş

Hastaları TROMBOXAR®'dan VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca TROMBOXAR® uygulamasına devam edilmelidir. TROMBOXAR®'ı 2 günboyunca VKA tedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra TROMBOXAR®'ın sonraki planlanandozunu uygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR > 2 olana kadar TROMBOXAR® ve VKAtedavisini eş zamanlı uygulamaya devam edilmelidir.

Atlanan doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta TROMBOXAR®'ı hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık.

• Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

• Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı (bkz.Bölüm 5.2).

• Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malignneoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinal yaralanma, yakın dönemdegeçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyalhemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenöz malformasyon, vasküleranevrizma veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler gibi lezyon veyabelirgin majör kanama riski olan durumlar.

• Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin, vb.),heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban,dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ile birlikte kullanım (bu tedavilerdenTROMBOXAR®'a veya TROMBOXAR®'dan bu tedavilere geçiş durumları (bkz. Bölüm4.2), fraksiyone olmamış heparinin, gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya arteriyelkateterin idamesini sağlamak için verildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparininatriyal fibrilasyon için katater ablasyonu sırasında verilmesi dışında (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, TROMBOXAR® kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalardaTROMBOXAR®'ındikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse

TROMBOXAR® kullanımı durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9).

TROMBOXAR® ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa miktar tayini, TROMBOXAR® maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, dozaşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (bkz.Bölüm 5.1).

Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başkakontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

TROMBOXAR®'ın antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalara, selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar(NSAİİ) eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin TROMBOXAR® ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi TROMBOXAR® ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatlişekilde değerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA (Asetil salisilik asit)'nın eş zamanlı kullanımı, apiksaban ile majör kanama riskini yılda % 1,8'den yılda % 3,4'e arttırmıştır vevarfarin ile kanama riskini yılda % 2,7'den yılda % 4,6'ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eşzamanlı dual antitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (% 2,1) (bkz. Bölüm 5.1).

AKS'si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyal fibrilasyon hastaları 6ay boyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA'nın birlikte kullanılması, ISTH(Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM (klinik olarak anlamlı non-majör) kanama riskini apiksaban ile tedavi edilen hastalarda yıllık % 16,4'den % 33,1'eyükseltmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyal fibrilasyonuolmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda % 2,04) kıyasla apiksaban(yılda % 5,13) için ISTH majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

Apiksaban uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda apiksabanın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için TROMBOXAR® kullanımı tavsiyeedilmez.

Antifosfolipid sendromu

Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar ile tedavi önerilmez. Özellikleüçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein Iantikorları için) olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti ile tedaviye kıyaslarekürren trombotik olaylarda artış ile ilişkilendirilebilir.

Cerrahi ve invaziv prosedürler

TROMBOXAR®, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlı kanamaolasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğu girişimleri içerir.

TROMBOXAR®, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimumdüzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasınınbeklendiği girişimleri içerir.

Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir.

İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda TROMBOXAR®'a tekrar başlanmalıdır (kardiyoversiyon içinbkz. Bölüm 4.2).

Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda TROMBOXAR® tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. Bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5).

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için TROMBOXAR® dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye araverilmesinden kaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle TROMBOXAR® ile antikoagülasyonungeçici olarak sonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrarbaşlatılmalıdır.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE'li hastalarda apiksabanın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğinden fraksiyone olmamış heparinealternatif olarak apiksaban önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. Apiksabanın, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılmasıdüşünüldüğünde, elde edilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda apiksabanın plazma konsantrasyonunun arttığını göstermektedir. Budurum kanama riskinde artışa yol açabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için TROMBOXAR® dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2).

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda ve serumkreatinin düzeyi > 1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş > 80 olması veya vücutağırlığı < 60 kg olan hastalarda TROMBOXAR® günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozadüşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi < 15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, TROMBOXAR® bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, TROMBOXAR® ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (< 60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda TROMBOXAR® kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

TROMBOXAR^® şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

TROMBOXAR®, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST > 2xNÜS) veya total bilirubin > 1,5xNÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle TROMBOXAR® bu popülasyonda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). TROMBOXAR®'a başlanmadan önce, karaciğer fonksiyontestleri yapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim

Azol-antimikotikleri (ör.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteazinhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarlasistemik tedavi alan hastalarda TROMBOXAR® kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbi ürünlerTROMBOXAR® maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Ek faktörler mevcudiyetinde (ör.

şiddetli böbrek yetmezliği) bu oran daha da fazla artabilir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim

Apiksabanın, hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort

(Hypericum perforatum))

ile eş zamanlıkullanımı TROMBOXAR® maruziyetinde yaklaşık % 50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyalfibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; Apiksabanın tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında, hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile apiksabanın birlikteuygulanması sonucunda azalmış etkililik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir.

CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. Bölüm 4.5):

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için TROMBOXAR® dikkatlikullanılmalıdır;

- DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden TROMBOXAR®kullanılmamalıdır.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] apiksabanın etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenenterapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek derecededeğişkenlik göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

TROMBOXAR^® laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan (EAA)'ında 2 kat artışve ortalama apiksaban Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarlasistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Hem CYP3A4, hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil) apiksaban plazmakonsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlüinhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığında apiksaban için doz ayarlaması gereklideğildir. Örneğin, orta derece CYP3A4 ve zayıf P-gp inhibitörü olarak görülmekte olan diltiazem(günde bir kez 360 mg), ortalama apiksaban EAA değerinde 1,4 kat ve ortalama Cmaks değerinde1,3 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü olup CYP3A4'ü inhibe etmeyen naproksen (500mg, tek doz), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışaneden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan klaritromisin (500mg, günde iki kez), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 katartışa neden olmuştur.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksabanın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla % 54 ve % 42 oranındaazalmaya neden olmuştur. Apiksabanın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (ör.fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort) ile eş zamanlı kullanımı da apiksabanplazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresince apiksabandozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetliindükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalça veya diz replasmanıoperasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme vesistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban dikkatlekullanılmalıdır. Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemiktedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için apiksabanönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri, SSRI/SNRI'lar ve NSAİİ'ler

Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda fraksiyone olmayanheparin (UFH) verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında UFH verildiğidurumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken haller dışında artmış kanamariskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Enoksaparinin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mg kombinasyonu veyaprasugrel (60 mg'lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulanan apiksaban ile kanamazamanında önemli bir artış veya trombosit agregasyonunda daha fazla inhibisyon görülmemiştir.Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başına apiksabanın etkileriyle tutarlıolmuştur.

P-gp'nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde apiksaban için benzerartışlar görülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafından indüklenen trombosit agregasyonuüzerinde bir etkisi görülmemiştir ve apiksaban ile naproksenin eş zamanlı uygulamasını takibenkanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar apiksaban ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI'lar, NSAİİ'ler, ASA'lar ve/veya P2Y12inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide apiksaban dikkatli kullanılmalıdır, çünkü bu tıbbi ürünler tipikolarak kanama riskini artırırlar (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer trombosit agregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımı konusunda sınırlıdeneyim mevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından apiksaban ile birlikte kullanımıönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında, klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg apiksabanın 100 mgatenolol ile birlikte kullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerleritek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla % 15 ve % 18 azalmıştır. 10 mg apiksaban 40 mgfamotidin ile kullanımının apiksaban EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Apiksabanın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

tn vitro

apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 > 45 pM) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etki görülmemiş ve hastalardagörülen plazma konsantrasyonlarının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğudurumlarda CYP2C19 (IC50 > 20 pM) aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespit edilmiştir.Apiksaban, 20 pM'ye kadar olan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5'iindüklememiştir. Bu nedenle, apiksabanın bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçlarınmetabolik klirensini etkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gp inhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin

: Apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yaniapiksaban P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen

: Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde biretkisi yoktur.

Atenolol

: Apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-blokör olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması apiksaban maruziyetini azaltır (bkz. Bölüm 4.9).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak TROMBOXAR®'m gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir. Apiksabanın gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Apiksabanın veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, apiksabanın sütle atıldığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).Emzirme döneminde çocuklardaki risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısından yararı vetedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TROMBOXAR®'ın araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Apiksabanın güvenliliği, 15.000'den fazla hastayı içeren 4 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: NVAF çalışmalarında 11.000'den fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000'den fazla hasta;ortalama total maruziyet sırasıyla 1,7 yıl ve 221 gündür (bkz. Bölüm 5.1).

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir.

NVAF çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, apiksabana karşı varfarin çalışmasında % 24,3 ve apiksabana karşı asetil salisilik asitçalışmasında % 9,6 olmuştur.

Apiksabana karşı varfarin çalışmasında, apiksaban ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansı yılda % 0,76 olmuştur. Apiksaban ile ISTHmajör intraoküler kanama insidansı yılda % 0,18 olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, apiksabana karşı enoksaparin/varfarin çalışmasında % 15,6 ve apiksabana karşı plaseboçalışmasında % 13,3 olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Tablo 2: Yan etki tablosu

Sistem organ sınıfı Bir veya daha fazla risk faktörü bulunan NVAF'lıyetişkin hastalarda inmeve sistemik embolizminönlenmesi DVT ve PE tedavisi ve tekrarlayan DVT vePE'nin önlenmesi (VTEtedavisi) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Olmayan Yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafilaksi Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan Kaşıntı Yaygın Olmayan Yaygın Olmayan* Anjiyoödem Bilinmiyor Bilinmiyor Sinir sistemi hastalıkları Beyin hemorajisi^ Yaygın Olmayan Seyrek Göz hastalıkları Gözde kanama (konjunktival hemoraji dahil) Yaygın Yaygın Olmayan Vasküler hastalıklar Hemoraji, hematom Yaygın Yaygın Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil) Yaygın Yaygın Olmayan İntra-abdominal hemoraji Yaygın Olmayan Bilinmiyor

Sistem Organ Sınıfı	Bir veya daha fazla	DVT ve PE
	risk faktörü bulunan	tedavisi ve
	NVAF'lı yetişkin	tekrarlayan DVT
	hastalarda inme ve	ve PE'nin
	sistemik embolizmin	önlenmesi (VTE
	önlenmesi	tedavisi)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Epistaksis	Yaygın	Yaygın
Hemoptizi	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Solunum yolu hemorajisi	Seyrek	Seyrek
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı	Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal hemoraji	Yaygın	Yaygın
Hemoroidal hemoraji	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Ağız hemorajisi	Yaygın Olmayan	Yaygın
Hematokezya	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Rektal hemoraji, diş eti kanaması (jinjival kanama)	Yaygın	Yaygın
Retroperitoneal hemoraji	Seyrek	Bilinmiyor
Hepato-biliyer hastalıklar
Anormal karaciğer fonksiyon testleri, aspartat aminotransferazda artış, kanalkalin fosfatazında artış, kanbilirubin düzeyinde artış	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Gamma-glutamiltransferazda artış	Yaygın	Yaygın
Alanin aminotransferazda artış	Yaygın Olmayan	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Deri döküntüsü	Yaygın Olmayan	Yaygın
Alopesi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Eritema multiforme	Çok seyrek	Bilinmiyor
Kutanöz vaskülit	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kas hemorajisi	Seyrek	Yaygın Olmayan
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Hematüri	Yaygın	Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Anormal vajinal hemoraji, ürogenital hemoraji	Yaygın Olmayan	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Uygulama bölgesinde kanama	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Araştırmalar
Gizli kan pozitif	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan

Yaralanma ve zehirlenme Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Kontüzyon	Yaygın	Yaygın
Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrası hematom, yara kanaması,damar giriş bölgesi hematomu vekateter bölgesi hematomu dahil), yarasızıntısı, kesi bölgesi kanaması (kesibölgesi hematomu dahil), operatifkanama	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Travmatik hemoraji	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan

*CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır. t “Beyin hemorajisi” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajik inmeveya putamen, serebral intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar.

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, apiksaban herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye nedenolabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veya kapsamına göredeğişkenlik gösterir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TROMBOXAR® doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir. Cerrahihemostaz, taze donmuş plazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri için tersine çevirme ajanıuygulaması gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg'a kadar olan dozlarda (7 gün süresince günde iki kez (bid) 25 mg veya 3 gün süresince günde bir kez (od) 50 mg) oral yolla kullanılanapiksabanın sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg apiksaban kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama apiksaban EAA değerini sırasıyla % 50 ve % 27 azaltmıştır ve C_mak_s üzerinde etkigöstermemiştir. Apiksaban tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalama yarılanma ömrü,Apiksabandan 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla 5,3 saate ve 4,9 saatedüşmüştür. Bu nedenle, TROMBOXAR® doz aşımının veya yanlışlıkla kullanımının tedavisindeaktif kömür uygulanması yararlı olabilir.

Hayatı tehdit edici veya kontrol altına alınamayan kanamadan dolayı, antikoagülasyonu tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersine çeviren bir ajanmevcuttur (bkz. Bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları (PCC) veya rekombinantfaktör VIIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde 4-faktörlü bir PCC'nin 30dakikalık infüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindeki değişikliklerle gösterilen apiksabanınfarmakodinamik etkilerinin tersine döndüğü görülmüştür ve infüzyonun başlamasından sonra 4saat içinde başlangıç değerlerine ulaşılmıştır. Ancak apiksaban alan kişilerde 4-faktörlü PCCürünleri kullanımının kanamayı geri çevirebileceğine dair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüzapiksaban alan hastalarda rekombinant faktör VIIa kullanımı ile ilgili bir deneyimbulunmamaktadır. Kanamanın düzelme derecesine göre faktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması vetitrasyon düşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz apiksaban 5 mg uygulandığında hemodiyaliz apiksabanın EAA'ını % 14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizinapiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest vepıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksabanın trombositagregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombositagregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, apiksaban trombinüretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde apiksabanın kullanıldığı kliniköncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiğigösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksabanın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. Fxa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyeltromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötikdozlardabu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir.Apiksabanın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılmasıönerilmez.

Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

Apiksaban birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir.Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi içinmevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi apiksaban plazmakonsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, apiksaban pik plazma konsantrasyonlarındamaksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındakiilişki geniş bir apiksaban doz aralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki tablo beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlartepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PEtedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukurseviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

Tablo 3: Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

Apiksaban Cmaks (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMaks (IU/mL) Apiksaban anti-FaktörXa aktivitesiMin (IU/mL) Medyan [5., 95. persentil ] İnme veya sistemi c embolizmin önlenmesi: NVAF Günde iki kez 2,5 mg* 123 [69- 221] 79 [34- 162] 1,8 [1- 3,3] 1,2 [0,51- 2,4] Günde iki kez 5 mg 171[91-321] 103 [41- 230] 2,6 [1,4- 4,8] 1,5 [0,61- 3,4] DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi) Günde iki kez 2,5 mg 67 [30- 153] 32 [11- 90] 1 [0,46- 2,5] 0,49 [0,17- 1,4] Günde iki kez 5 mg 132 [59- 302] 63 [22- 177] 2,1 [0,91- 5,2] 1 [0,33- 2,9] Günde iki kez 10 mg 251 [111- 572] 120 [41- 335] 4,2 [1,8- 10,8] 1,9 [0,64- 5,8]

*ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.

Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; Apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnaidurumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Nonvalvüler atriyal_ fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi

Klinik programda (ARISTOTLE: apiksabana karşı varfarin, AVERROES: Apiksabana karşıASA), 11.927 hasta apiksabana randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomizeedilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk

faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde apiksabanın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

• Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GIA)

• Yaşın > 75 olması

• Hipertansiyon

• Diabetes mellitus

• Semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf > II)

ARISTOTLE çalışması

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [% 4,7], bkz. Bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı 2-3) ileçift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır.

Ortalama yaş 69,1, ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların % 18,9'unda geçirilmiş inme veya GIA vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük eldeetmiştir (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda etkililik sonuçları

Apiksaban N=9.120n (%/yıl) Varfarin N=9.081n (%/yıl) Tehlike Oranı (% 95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm 212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66- 0,95) 0,0114 İnme İskemik veya belirlenmemiş 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74- 1,13) Hemorajik 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35- 0,75) Sistemik embolizm 15 (0,09) 17 (0,1) 0,87 (0,44- 1,75)

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 2-3) % 66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR'nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR'nin en yüksek H'lük bölümünde içindevarfarine karşı apiksaban için tehlike oranı 0,73 (% 95 GA, 0,38, 1,4) olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle test edilmiştir.Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlanım noktalarındaistatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz. Tablo 5). INR'nin terapötik aralıkta dahaiyi tutulduğu durumlarda, apiksabanın varfarine göre tüm nedenlere bağlı ölüm ile ilişkilifaydasında göreceli azalma görülür.

Tablo 5: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda sekonder sonlanım noktaları

Apiksaban N=9,088n (%/yıl) Varfarin N=9,052n (%/yıl) Tehlike oranı (% 95 GA) P-değeri Kanama Sonuçları Majör* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,6- 0,8) < 0,0001 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) İntrakraniyal 52 (0,33) 122 (0,8) Majör + CRNM^ 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61- 0,75) < 0,0001 Tümü 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68- 0,75) < 0,0001 Diğer sonlanım noktaları Tüm nedenlere bağlı ölüm 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,8- 1) 0,0465 Miyokard enfarktüsü 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66- 1,17)

* ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama.

^ Klinik olarak belirgin, majör olmayan

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için % 1,8 ve varfarin için % 2,6 olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmada incelenen genelpopülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı apiksaban ile % 0,76/yıl ve varfarin ile % 0,86/yıl olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmada incelenengenel popülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES çalışması

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [% 6,4], bkz.Bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre gündebir kez 81 mg (% 64), 162 mg (% 26,9), 243 mg (% 2,1) veya 324 mg (% 6,6) dozda verilmiştir.Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,9, ortalamaCHADS

2

skoru 2 olmuştur ve hastaların % 13,6'sında geçirilmiş inme veya GİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR'lerin elde edilememesi/olası olmaması (% 42,6), hastaların VKA tedavisinireddetmeleri (% 37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi (%21,3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (% 15) ve acil doz

değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlük olmasının beklenmesini (% 11,7) içermiştir.

Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erkensonlandırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için % 1,5 ve ASA için % 1,3 olmuştur.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA'ya kıyasla istatistikselanlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli etkililik sonuçları

Apiksaban N=2,807n (%/yıl) ASA N=2,791n (%/yıl) Tehlike oranı (% 95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32- 0,62) < 0,0001 İnme İskemik veya belirlenmemiş 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31- 0,63) Hemorajik 6(0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24- 1,88) Sistemik embolizm 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03- 0,68) İnme, sistemik embolizm, MI veya vasküler ölüm*^ 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53- 0,83) 0,003 Miyokard enfarktüsü 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,5- 1,48) Vasküler Ölüm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65- 1,17) Tüm nedenlere bağlı ölüm^ 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62- 1,02) 0,068

Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir. ^ İkincil sonlanım noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda kanama olayları

Apiksaban N=2.798n (%/yıl) ASA N=2.780n (%/yıl) Tehlike oranı (% 95 GA) P-değeri Majör* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96- 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) İntrakraniyal, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majör + CRNM^ 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07- 1,78) 0,0144 Tümü 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10- 1,53) 0,0017

*ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. ^ Klinik olarak anlamlı non-majör

AKS'li ve/veya PKG geçiren NVAF hastaları

Açık etiketli, randomize, kontrollü 2'ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS'li (% 43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastası alınmıştır. Tüm hastalarlokal tedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel % 90,3) almışlardır.

Hastalar A^S ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg; toplamda % 4,2düşük doz aldı) ya da VKA'ya ve ASA'ya (günde tek doz 81 mg) ya da plaseboya randomizeedilmişlerdir. Ortalama yaş 69,9'dur. Randomize edilen hastaların % 94'ünün CHA2DS2-VAScskoru > 2 ve % 47'sinin HAS-BLED skoru > 3'dür. VKA'ya randomize edilmiş hastalarınterapötik alanda kalma süresi s (TTR) (INR 2-3) % 56'dır (% 32'si TTR altında % 12'si TTRüstündedir).

AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. ayda primergüvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksaban kolunda ve VKAkolunda sırasıyla 241 (% 10,5) ve 332 (% 14,7) hastada görülmüştür (HR = 0,69, % 95 GA: 0,58,0,82; non- inferiorite için 2 taraflı p < 0,0001 ve süperiorite için p < 0,0001). VKA için TTR'ninalt grupları kullanılarak yapılan ilave analizler en yüksek kanama oranının, TTR'nin en düşükçeyreği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kanama oranı, apiksaban ve en yüksek TTR çeyreğiarasında benzerlik göstermiştir.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (% 16,1) ve 204 (% 9,0) hastadagörülmüştür (HR = 1,88, % 95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p < 0,0001).

Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (% 13,7) ve 84 (% 7,4) hastada görülmüştür. VKA ile tedavi görenhastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 208 (% 18,5) ve122 (% 10,8) hastada görülmüştür.

Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendirilmiştir.

Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (% 23,5) ve 632 (% 27,4) hastada görülmüştür.Ölümveyaiskemikolay(inme,miyokardenfarktüsü,stent trombozu veya acil

revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 170 (% 7,4) ve 182 (% 7,9) hastada görülmüştür.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (% 26,2) ve 569 (% 24,7) hastada görülmüştür.Ölümveyaiskemikolay(inme,miyokardenfarktüsü,stent trombozu veya acil

revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 163 (% 7,1) ve 189 (% 8,2) hastada görülmüştür.

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanması planlanan 1.500hastayı içermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar, apiksaban ya da heparinve/veya VKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha önce kardiyoversiyon yapılması gerekli iseelektriksel ve/veya farmakolojik kardiyoversiyon uygulaması en az 5 doz günde 2 kere 5 mg(veya seçilen hastalarda günde iki kez 2,5 mg (bkz. Bölüm 4.2)) apiksaban sonrası veya 10mg'lık yükleme dozundan (veya seçilen hastalarda 5 mg'lık yükleme dozundan (bkz. Bölüm4.2)) en az 2 saat sonra gerçekleştirilmiştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yükleme dozu (331hasta 10 mg ve 11 hasta 5 mg doz) almıştır.

Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (% 0); heparin ve/veya VKA grubunda (% 74,8; n=747; RR 0,00,% 95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (% 0,8) hastada görülmüştür. Tümnedenlere bağlı ölüm, apiksaban gurubunda 2 (% 0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1 (%0,13) hastada görülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştir.

Major kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (% 0,41) ve 11 (% 1,5) hastada görülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (% 0,83) ve 13 (% 1,8) hastada görülmüştür.

Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin/varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksabanın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTE ve/veya PE için 612 aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE'nin önlenmesi (AMPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğini göstermek üzere dizayn edilmiştir. Her ikiçalışma da semptomatik proksimal DVT veya semptomatik PE'si olan hastalarda randomize,paralel grup, çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüm kilit güvenlilik ve etkililik sonlanım noktalarıbağımsız körlenmiş bir komite tarafından değerlendirilmiştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksabanı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 gün boyuncagünde iki kez subkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR > 2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral varfarin(hedef INR aralığı 2-3) tedavisine randomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56,9'dur ve hastaların % 89,8'inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2-3) ortalama zaman yüzdesi 60,9'dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişik merkezTTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte enoksaparin/varfarinekıyasla apiksabanın relatif riski 0,79'dur (% 95 GA, 0,39, 1,61).

Çalışmada, apiksabanın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül

olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasında etkisinin enoksaparin/varfarine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz. Tablo 8).

Tablo 8: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçları

Apiksaban N=2.609n (%) Enoksaparin/ VarfarinN=2.635n (%) Rölatif risk (% 95 GA) VTE veya VTE-ilişkili ölüm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,6- 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1) 23 (0,9) VTE-ilişkili ölüm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 84(3,2) 104 (4) 0,82 (0,61- 1,08) VTE veya KV-ilişkili ölüm 61 (2,3) 77 (2,9) 0,8 (0,57- 1,11) VTE, VTE-ilişkili ölüm, veya majör kanama 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47- 0,83)

*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P < 0,0001)

Apiksabanın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; % 95 GA (0,5, 1,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; % 95 GA (0,5, 1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş,cinsiyet,vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVT trombozununyeri ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı.

Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanım noktasında apikasaban, enoksaparin/varfarine göre istatistiksel olarak üstündür [Rölatif risk0,31; % 95 GA (0,17, 0,55), p değeri < 0,0001] (bkz. Tablo 9).

Tablo 9: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban N=2.676n (%) Enoksaparin / VarfarinN=2.689n (%) Rölatif risk (% 95 GA) Majör 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17- 0,55) Majör + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36- 0,55) Minör 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54- 0,7) Tümü 402 (15) 676 ( 251 ) 0,59 (0,53- 0,66)

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majör gastrointestinalkanama apiksaban ile tedavi edilen hastaların 6 (% 0,2)'sında ve enoksaparin/varfarin ile tedaviedilen hastaların 17 (% 0,6)'sinde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, günde iki kez 5 mg oralapiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta (% 33,7)

AMPLIFY- EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır. Ortalama yaş 56,7'dir ve hastaların % 91,7'sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Çalışmada apiksabanın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (bkz.Tablo 10).

Tablo 10: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki etkililik sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg vs. plasebo Apiksaban 5,0 mg vs. plasebo n (%) Tekrarlayan VTE veya tümnedenlerebağlı ölüm 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15- 0,4)1 0,19 (0,11- 0,33)1 DVT2 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE2 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Tüm nedenlere bağlı ölüm 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Tekrarlayan VTE veyaVTE-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11- 0,33) 0,2 (0,11- 0,34) Tekrarlayan VTE veyaKV-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,1- 0,32) 0,19 (0,11- 0,33) Ölümcül olmayan DVT3 6 (0,7) 8 (1) 53 (6,4) 0,11 (0,05- 0,26) 0,15 (0,07- 0,32) Ölümcül olmayan PE3 8 (1) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22- 1,21) 0,27 (0,09- 0,8) VTE-ilişkili ölüm 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06- 1,37) 0,45 (0,12-1,71)

Bir VTE'nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksabanın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI) ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban dozu için majör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklı olmamıştır. Günde iki kezapiksaban 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör ve tüm kanamainsidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (bkz. Tablo 11).

Tablo 11: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg vs. plasebo Apiksaban 5,0 mg vs. plasebo n (%) Majör 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09- 2,64) 0,25 (0,03,- 2,24) Majör + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69- 2,1) 1,62 (0,96- 2,73) Minör 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91- 1,75) 1,7 (1,25- 2,31) Tümü 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9) 1,24 (0,93- 1,65) 1,65 (1,26- 2,16)

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen 1 hastada (% 0,1) gözlenmiş, günde iki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastada gözlenmemişve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (% 0,1) gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

10 mg'a kadar dozlarda apiksabanın mutlak yararlanımı yaklaşık % 50'dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır.Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerini etkilemez.TROMBOXAR^® besinlerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Apiksaban 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, > 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ileazalmış biyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ % 20 ve ~ % 30 varyasyonkatsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi apiksabanın maruziyet parametreleri düşük ila orta derecedeğişkenlik gösterir.

10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenenmaruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiştablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cmaks ve EAA; 2 adet bütün 5 mg tabletalımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla % 21 ve % 16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyettekiazalma klinik açıdan belirgin değildir.

60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mgapiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlerebenzerdir.

Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilirve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş apiksabaninsan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitlergörülmez.

Eliminasyon

Apiksabanın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık % 25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. Apiksabanın renal atılımı toplam klirensinyaklaşık % 27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıylaklinik ve klinikdışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseridirenç proteini (BSRP) için sübstrattır.

Apiksabanın toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Apiksaban farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. Apiksaban, > 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ilebiyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban maruziyetinde renal fonksiyondaazalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 - 80 mL/dk), orta (kreatininklirensi 30 - 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 - 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olanhastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilerekıyasla sırasıyla % 16, % 29 ve % 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin apiksaban plazmakonsantrasyonu ve anti- Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksabanın EAA'ı % 36artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBHolan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde apiksaban EAA'ını % 14düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n=6) ve skor 6 (n=2), ve orta karaciğeryetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n=6) ve skor 8 (n=2) 16 sağlıklı gönüllüile karşılaştırıldığı bir çalışmada, apiksaban 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiğikaraciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR'degörülen değişimler, hafif - orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasındabenzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık % 32 daha fazladır ve Cmaks'da herhangi bir değişiklikyoktur.

Cinsiyet:

Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık % 18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veyadiz replasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popülasyon bazlıfarmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, > 120 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30 oranında daha az maruziyet ve < 50 kg vücut ağırlığı yaklaşık % 30oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş biraralıkta bulunan dozların (0,5-50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. Apiksabankonsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model iletanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fetal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonelçalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olduğunugöstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksabanın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanamaeğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarlakarşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlıolabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Sodyum lauril sülfat Povidon

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitTriasetin

Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC şeffaf-alüminyum folyo blister içeren karton kutu 56 ve 60 tabletlik ambalajlarda

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/147

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.05.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
p değeri < 0,0001
²

kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadece DVTraporlanmıştır).
³

Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir.