Trazimera 150 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanilacak Konsantre İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRAZIMERA 150 mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 150 mg trastuzumab içerir. Her 1 mL sulandırılmış TRAZIMERA konsantre çözeltisi 21 mg trastuzumab içerir.

Trastuzumab, memeli (Çin hamster yumurtalığı) hücre süspansiyon kültüründen üretilen ve özel viral inaktivasyon ve uzaklaştırma işlemlerini içeren kromotografi ile saflaştırılan bir humanize IgGImonoklonal antikoru kullanılarak üretilmiş bir biyobenzerdir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon konsantresi için liyofilize toz içeren flakon Beyaz liyofilize toz veya kek.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme Kanseri

Metastatik Meme Kanseri (MMK):

TRAZIMERA, HER2'yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH +) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastaların tedavisindetek ajan olarak endikedir. Önceki kemoterapi protokolleri, bir taksan ve antrasiklin içermelidir veya butedavileri almasında kontrendikasyon olmalıdır. Hormon reseptörü pozitif ise hormonal tedavi altındaprogresyon olması veya hastanın tedavi almasında kontrendikasyon olması gerekmektedir.

b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş ve antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarıntedavisinde paklitaksel ile kombine olarak.

c) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde dosetaksel ile kombineolarak.

Erken Evre Meme Kanseri (EEMK):

İmmünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvan veya neoadjuvan tedavisinde endikedir. Bu alanda kullanımda aşağıdakihasta özellikleri esas alınmalıdır:

1. Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalık bulguları olan hastaların neoadjuvantedavisinde

2. Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvan tedavisinde

3. Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, aşağıdaki bulgulardan biri olması durumunda

a) Hormon reseptörlerin negatif olması

b) Tümör büyüklüğünün 2 cm'den fazla olması

c) Grade 2 veya 3 olması

d) Y aşın 3 5' den küçük olması

İleri Evre Gastrik Kanser

HER2 neu pozitifliği, hem immunhistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ile pozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimli adenokanserli ve daha öncemetastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda sisplatin ile kapesitabin ya da5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ile kombine olarak kullanımı endikedir. Doğru ve valideedilmiş tayin yöntemleri kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TRAZIMERA tedavisine başlamadan önce HER2 testi yapılması şarttır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.1.). TRAZIMERA tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalarında deneyimli klinisyentarafından başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4) ve yalnızca bir doktor veya hemşire tarafındanuygulanmalıdır.

TRAZIMERA intravenöz formülasyonu subkutan uygulama için tasarlanmamıştır ve sadece intravenöz infüzyon ile uygulanmalıdır. Kullanım hatalarının önüne geçmek için; hazırlanan ve uygulanan ürününTRAZIMERA (trastuzumab) olduğuna ve başka bir trastuzumab içeren (örneğin trastuzumab emtansinveya trastuzumab derukstekan) ürün olmadığına emin olmak adına ürün etiketlerinin kontrol edilmesiönemlidir.

Metastatik meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki TRAZIMERA 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame TRAZIMERA dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarak uygulanır.Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanması:

Pivotal çalışmalarda (H0648g, M77001), ilk doz trastuzumabı takiben ve önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise uygulanan sonraki trastuzumab dozlarının hemen akabinde paklitaksel veyadosetaksel uygulanmıştır.

Erken evre meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki TRAZIMERA 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame TRAZIMERA dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarak uygulanır.Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

İleri evre gastrik kanser

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarak uygulanır.Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda, metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir. Erken evre meme kanserli hastalar 1 yılboyunca veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi önce ortaya çıkarsa) tedavi edilmelidir. Erkenevre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISH ile pozitif olan hastaların adjuvan tedavisindebir yılı aşmayacak şekilde hekimin uygun göreceği süre kadar kullanılmalıdır. Hastalıkprogresyonunda kullanılmaz. Hekim hasta ve hastalıkla ilgili nedenlerle tedaviyi daha erkensonlandırabilir.

Kaçırılan dozlar:

Eğer hasta, bir hafta ya da daha kısa bir süre TRAZIMERA dozunu kaçırırsa, her zamanki TRAZIMERA idame dozu (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) en kısa süredeverilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir. Sonraki TRAZIMERA idame dozları(haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) haftalık veya 3 haftalık doz rejimine uygunolarak 7 gün ya da 21 gün sonra uygulanm^ava devam edilmelidir.

o Jo T3u Delge,-giRenlı eleKmmiK imza Ue ımzalanmışrır.

Eğer hasta, bir haftadan fazla bir süre için TRAZIMERA dozunu kaçırırsa, en kısa sürede TRAZIMERA yükleme dozu (haftalık rejimde 4 mg/kg; 3 haftalık rejimde 8 mg/kg) 90 dakikasüresince tekrar verilmelidir. Müteakip TRAZIMERA idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3haftalık rejimde 6 mg/kg) o noktadan itibaren (haftalık rejimde: her hafta; 3 haftalık rejimde: 3 haftadabir) uygulanmaya devam edilmelidir.

Doz azaltımı:

Klinik çalışmalar sırasında trastuzumab dozunda hiçbir azaltma yapılmamıştır. Hastalar reverzibl, kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerinde TRAZIMERA tedavisine devamedebilirler, fakat bu süre içerisinde hastalar, nötropeni komplikasyonlarının oluşumuna karşı dikkatletakip edilmelidirler. Kemoterapinin azaltılması veya doza ara verilmesi ile ilgili spesifik talimatlarauyulmalıdır.

Eğer sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisindeyeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsaveya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazlaolmadığı sürece TRAZIMERA tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibihastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

TRAZIMERA yükleme dozu 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır. TRAZIMERA intravenöz infüzyonu anaflaksiyiyönetecek şekilde hazırlanmış bir sağlık mesleği mensubu tarafından uygulanmalıdır ve bir acildurum kiti bulunmalıdır. Hastalar ilk infüzyonun başlangıcından 6 saat sonrasına ve devam edeninfüzyonların başlangıcından 2 saat sonrasına kadar ateş ve titreme gibi semptomlar ve infüzyonlailişkili diğer semptomlar için gözlemlenmelidir. Ara verme veya infüzyon hızını azaltma bu çeşitsemptomların kontrol altına alınmasına yardımcı olabilir. Semptomlar hafiflediğinde infüzyonadevam edilebilir. Eğer başlangıç dozu iyi tolere edilirse, devam eden dozlar 30 dakikalık infüzyonşeklinde uygulanabilir. Uygulamadan önce TRAZIMERA'nın rekonstitüsyon talimatı için Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda trastuzumabın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalarda TRAZIMERA'nın kullanımı yoktur.

Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş ve böbrek yetmezliğinin trastuzumab atılımını etkilediği gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Veriler trastuzumab atılımının yaşa göre değişmediğini ortaya koymaktadır (bkz. bölüm 5.2). Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda trastuzumab dozu azaltılmamıştır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Trastuzumab; murin proteinlerj .veya TRAZIMERA'nın içerisinde bulunan yardımcı maddelerden

^^öUDelge, ^venlı el^ffomK imza İle ımzaranmışıır.

herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

İlerlemiş maligniteye bağlı olarak dinlenme esnasında ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi TRAZIMERA için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

HER2 testi, test prosedürlerinin mutlaka uygun validasyon koşullarım sağlayan uzman laboratuvarlarda yaptırılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Adjuvan koşullarda daha önce trastuzumab kullanmış olan hastaların, trastuzumab ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu Genel bilgiler

Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği [NYHA] Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski daha yüksektir. Bu durumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, özellikle antrasiklin (doksorubisin veyaepirubisin) içeren kemoterapi ardından trastuzumab alan hastalarda gözlenmiştir. Bu orta ila ileriderecede olabilir ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İlave olarak, artmış kardiyak riskibulunan hastaların (örn. hipertansiyon, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği (CHF), LVEF<% 55,ileri yaş) tedavisi sırasında çok dikkat edilmelidir.

TRAZIMERA ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya Çoklu Geçişli AlımTaraması (MUGA-taraması) veya manyetik rezonans görüntüleme içeren kapsamlı temel kardiyakincelemelerine tabi tutulmalıdır. Monitorizasyon, kardiyak bozukluk geliştirme ihtimali olan hastalarınsaptanmasına yardımcı olabilir. Başlangıçta yapılan kardiyak değerlendirmeler, tedavi sırasında her 3ayda bir, tedavinin bitiminin ardından ise her 6 ayda bir, son TRAZIMERA uygulamasından sonraki 24.aya kadar tekrarlanmalıdır. TRAZIMERA ile tedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarardeğerlendirmesi yapılmalıdır.

Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak TRAZIMERA tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sisteminde kalabilir (bkz. bölüm 5.2).TRAZIMERA tedavisinin sonlandırılmasından sonra antrasiklin tedavisi alan hastalar kardiyak işlevbozukluğu bakımından yüksek risk altında olabilirler. Eğer mümkünse, hekimler TRAZIMERA tedavisisonlandırıldıktan sonra 7. aya kadar antrasiklin bazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinlerkullanılıyorsa, hastanın kardiyak işlevi dikkatle gözlenmelidir.

Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak işlev tedavi boyunca (örneğin, her 12haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem, kardiyak işlev bozukluğu gelişen hastaların saptanmasınayardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak işlev bozukluğu gelişen hastalarda daha sık gözlem (örneğin,her 6-8 haftada bir) faydalı olabilir. Eğer hastalarda sol ventriküler işlevde düşüş devam ediyor ancakasemptomatik olarak kalıyorsa ve hastalar TRAZIMERA tedavisinden klinik fayda göremiyorsatedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda TRAZIMERA kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. Eğer LVEF için düşüş oranı,

J ^OBu Defge, guvemreieKironiK imza ne imzalamıştır. toT-y -y5

Belge ba§langıç)değerifldeımjA0)bisimyada8da:haıfazlasıysa ^ee%50'n^ns alttnavdüşüyorsaivledavi-tdurdurulmalı

ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceğifayda riskten fazla olmadığı sürece TRAZIMERA tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarakdüşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takipedilmelidir.

TRAZIMERA tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hasta, kalp yetmezliği için standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda kalp yetmezliği veyaasemptomatik, kardiyak fonksiyon bozukluğu geliştiren çoğu hasta, anjiyotensin dönüştürücü enzim(ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ve bir beta bloker içeren standart tıbbitedaviyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan ve TRAZIMERA tedavisinden klinik fayda görenhastaların çoğu, ilave klinik kardiyak olaylar yaşamaksızın TRAZIMERA tedavisine devam etmiştir.

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde TRAZIMERA ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir.

Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca TRAZIMERA tedavisi ile kardiyotoksisite riski altındadır ancak bu risk TRAZIMERA ve antrasiklinlerin eş zamanlı kullanımıylaoluşan riskten düşüktür.

Erken evre meme kanseri (EEMK):

Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son TRAZIMERA uygulamasını izleyen 24 ay boyunca her 6 ayda birtekrarlanmalıdır. Antrasiklin içeren kemoterapi gören hastalarda daha fazla gözlem yapılmasıönerilmektedir. Son TRAZIMERA uygulamasından itibaren 5 yıl boyunca veya LVEF'te devam edendüşüş gözleniyorsa daha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlem yapılmalıdır.

Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren anjina pektoris, geçmişte veya halihazırda devam eden kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), LVEF<%55, diğer kardiyomiyopatiler, tıbbi tedavi gerektirenkardiyak aritmi, klinik açıdan önemli valvüler hastalık, aktif olarak kontrol edilmeyen hipertansiyon(standart, uygun tıbbi tedaviyle kontrol edilen hipertansiyonu olan hastalar uygun) ve hemodinamiketkili perikardiyal efüzyon geçmişi olan hastalar, trastuzumab ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EEMKpivot çalışmalarına dahil edilmemiştir ve bu sebeple bu hastalarda tedavi önerilmemektedir.

Adjuvan tedavi:

TRAZIMERA ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir.

EEMK hastalarında trastuzumabın antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanması karşılaştırıldığında, semptomatik veasemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlenmiştir. İnsidans, trastuzumab taksanlarla eşzamanlı uygulandığında, taksanlar sonrasında uygulanmasına kıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılantedavi rejiminden bağımsız olarak, semptomatik kardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydanagelmiştir. Yapılan üç pivotal çalışmadan, 5,5 yıllık medyan takip verileri bulunan birinde (BCIRG006),iki karşılaştırma kolunda (antrasiklin artı siklofosfamid ardından taksan ve taksan, karboplatin vetrastuzumab) yaklaşık %1 oranına kıyasla antrasiklin tedavisi ardından bir taksan ile eş zamanlıtrastuzumab uygulanan hastalarda semptomatik kardiyak veya LVEF olaylarının kümülatif oranında%2,37 sürekli artış gözlenmiştir.

Kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri dört ,büv,ük adjuvan çalışmada, ileri yaş (> 50 yaş), paklitaksel Belge tedaviiiin^ubıaşl^ıgıcı^dapisdav^iMjiaşl'atıimasının ön^MeyiadısonfipkiwdüşüıkiLVEF/s(^%55-)bbseviyesi,

LVEF'nin 10-15 puan düşmesi ve öncesinde veya eş zamanlı anti hipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olarak saptanmıştır. Adjuvan kemoterapinin tamamlanmasının ardından trastuzumab alan hastalarda,kardiyak fonksiyon bozukluk riskinin, trastuzumab başlanmasından önce kullanılan yüksek kümülatifdoz antrasiklin ve vücut kitle indeksi ile (VKİ) >25 kg/m2 ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Neoadjuvan-adjuvan tedavi:

Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için, TRAZIMERA antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-uygulanmamış hastalarda ve sadece düşük doz antrasiklin rejimleri ilebirlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m² doksorubisin veya 360 mg/m²epirubisin).

Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve TRAZIMERA ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapi verilmemelidir. Diğerdurumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dair karar bireysel faktörlere göreverilir.

Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).

Pivot çalışma MO16432'de trastuzumab, üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı uygulanmıştır.

Trastuzumab kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı %1,7'dir.

Pivot çalışma BO22227; eş primer farmakokinetik ve etkililik sonlanım noktaları (sırasıyla, 8. siklus doz öncesi trastuzumab Cçukur ve kesin cerrahide pCR oranı) doğrultusunda trastuzumab subkutanformülasyonuyla tedavinin, trastuzumab intravenöz formülasyonu tedavisine göre eşit etkili olduğunugöstermek üzere tasarlanmıştır. Pivot çalışma BO22227'de trastuzumab, dört siklus epirubisin(kümülatif doz 300 mg/m2) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eşzamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşanbir medyan takipte, intravenöz trastuzumab kolunda kalp yetmezliği/konjestif kalp yetmezliğiinsidansı %0,3 olarak belirlenmiştir.

Neoadjuvan-adjuvan kurulumda klinik deneyim 65 yaş üzeri hastalar ile sınırlıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRRler) ve aşırı duyarlılık:

Trastuzumab infüzyonu ile dispne, hipotansiyon, hırıltı, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, düşük oksijen saturasyonu, anafilaksi, solunum zorluğu, ürtiker veanjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (IRR) raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyon yapılabilir. Bu olayların büyük bölümüilk infüzyon sırasında veya ilk infüzyonun başlangıcından sonra 2,5 saat içinde meydana gelir.İnfüzyon reaksiyonu oluşması halinde infüzyon durdurulmalı veya infüzyon hızı yavaşlatılmalıdırve gözlenen tüm semptomlar ortadan kalkana kadar hasta gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Busemptomlar meperidin veya parasetamol gibi bir analjezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi birantihistaminik ile tedavi edilebilirler. Hastaların büyük bölümünde semptomlar kaybolmuş veardından, sonraki trastuzumab infüzyonları uygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlar oksijen, betaagonistleri ve kortikosteroid gibi destekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir.Nadir vakalarda, bu reaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran klinik süreçle ilişkilendirilmektedir.İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasında dispneyaşayan hastalar, artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riski altındadır. Bu nedenle, bu hastalarTRAZIMERA ile tedavi edilmemelidir (bkz*- bölüm 4.3). ,

Bu Delge, guvenh eleMroniK imza ile imzalanmıştır.

Başlangıçta iyileşmenin ardından klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşmeyle birlikte gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir. Ölümler, infüzyonun ardından saatler içinde ve bir haftaya kadar olansürede gerçekleşmiştir. Çok nadir durumlarda, hastalar trastuzumab infüzyonunun başlangıcıardından altı saatten fazla süre sonra infüzyon semptomları ve pulmoner semptomlar yaşamıştır.Hastalar bu tip geç başlangıç olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomların oluşmasıhalinde hekimleriyle temasa geçmeleri söylenmelidir.

Pulmoner olaylar:

Trastuzumabın pazarlama sonrası kullanımı ile birlikte şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu olaylar zaman zaman ölümcül sonuçlar doğurmuştur. Buna ek olarak; akciğerinfiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu,akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini de içeren interstisyel akciğer hastalığı vakalarıbildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, ilişkili olduğu bilinen taksanlar,gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle geçmişte veya eşzamanlı tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkili reaksiyonların bir parçası olarak veyasonradan ortaya çıkabilmektedir. İlerlemiş malignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlıolarak, dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalar pulmoner olaylar açısından yüksek risk altındaolabilirler. Bu nedenle bu hastalar TRAZIMERA ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Özellikletaksanlarla eş zamanlı tedavi edilmekte olan hastalarda pnömonit açısından dikkatli olunmalıdır.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalarda trastuzumab ve eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve ana metabolitleri 6- a hidroksil-paklitaksel,POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumab varlığında (8 mg/kg veya 4 mg/kg IVyükleme dozu ardından sırasıyla 6 mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2 mg/kg haftada 1 kez IV)değişmediğini göstermektedir.

Bununla birlikte trastuzumab, bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13 dihidro- doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti arttırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin klinik etkisibilinmemektedir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda, trastuzumab (4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftalık) ve dosetakseli (60 mg/m2 IV) içeren tek kollu bir çalışma olan JP16003 çalışması,trastuzumabın eş zamanlı uygulamasının dosetakselin tek doz farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisiolmadığını göstermiştir. JP19959 çalışması BO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup, ileri evregastrik kanserli kadın ve erkek Japon hastalarda, trastuzumabla birlikte veya trastuzumab olmaksızınkullanılan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasına yönelik birçalışmadır. Bu küçük alt çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn.5-FU) maruziyetin, sisplatin veya sisplatin artı trastuzumab ile eş zamanlı kullanımındanetkilenmediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, trastuzumab ile kombine edildiğindekapesitabinin kendisi daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarılanma ömrü göstermiştir.Veriler ayrıca sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin veya kapesitabin artı trastuzumab ile eşzamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır.

Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumabın karboplatin farmakokinetiğiüzerinde etkisi olmadığını göstermektedir.

Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

Trastuzumab monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda (çalışmaJP16003) gözlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında, eş zamanlı dosetakseluygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde PK etkisine ilişkin kanıt belirlenmemiştir.

HER2 pozitif MMK olan kadınlarda, iki Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı trastuzumab ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın (H0648g) ve trastuzumabınmonoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982) PK bulgularıkarşılaştırıldığında, ayrı ve ortalama trastuzumab düşük nokta serum konsantrasyonlarının çalışmalariçinde ve arasında farklılık gösterdiği fakat eş zamanlı paklitaksel uygulamasının trastuzumabfarmakokinetik özellikleri üzerinde açık etkisi olmadığı gözlenmiştir. HER2-pozitif metastatik memekanserli kadınlarda eş zamanlı trastuzumab, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildiği M77004çalışmasına ait trastuzumab farmakokinetik verileri ile trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığıH0649g çalışmasına veya antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halindeuygulandığı H0648g çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucundadoksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığıgösterilmiştir.

H4613g/GO01305 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler ile, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Eş zamanlı anastrozol uygulanmasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara TRAZIMERA ile tedavileri boyunca ve TRAZIMERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalarıönerilmelidir.

Gebelik dönemi

TRAZIMERA anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde trastuzumab kullanan hamilekadınlarda oligohidramniyoz„ile, ilişkili, fetal .renal. .büyüme ve/veya fonksiyon bozukluğu vakaları

^ Bu Delge, ^vemı eTeKironiK imza ile imzalanmıştır.JJO

Belge EapaEmaodümı^re akOld^ohidramsiyoz q:vakalannın bazrlarip Afetüsün/fataLrpulmon'eriibipfflplazisi ile

ilişkilendirilmiştir.

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg trastuzumabın 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarar gördüğüne dair herhangi bir kanıtarastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50'inci günlerinde) ve geç (gebeliğin 120-150'inci günlerinde)fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabın plasental transferi gözlenmiştir. Hayvan üremeçalışmaları her zaman insanlardaki yanıtı öngörmediğinden, anneye yönelik potansiyel fayda fetüseyönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece TRAZIMERA gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır.

TRAZIMERA tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın TRAZIMERA ile tedavi ediliyorsa veya TRAZIMERAkullanırken veya TRAZIMERA'nın son dozundan sonraki 7 ay içinde hamile kalırsa, multidisiplinerbir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir.

Laktasyon dönemi

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg intravenöz trastuzumabın 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla gebeliğin 120 ile 150. günleri arasında yürütülen çalışma, trastuzumabın doğum sonrasısüte geçtiğini göstermiştir. Bebek maymunların serumlarında trastuzumabın yer alması, doğumdan1 aylık olana kadar geçen sürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebepolmamıştır. Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulinG'si (IgG) anne sütüne geçtiğinden ve bebeğe yönelik zarar potansiyeli bilinmediğindenTRAZIMERA tedavisi sırasında ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay süresince emzirmedenkaçınılmalıdır (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Üreme yeteneği/Fertilite:

TRAZIMERA'nın üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRAZIMERA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir. TRAZİMERA ile tedavi sırasında baş dönmesi ve uyku hali görülebilir (bkz. Bölüm 4.8). İnfüzyonkaynaklı belirtiler görülen hastalara (bkz. bölüm 4.4), bu belirtiler tamamen yok olana kadar araç vemakine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Trastuzumab kullanımıyla bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında kardiyak fonksiyon bozukluğu, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, hematolojik toksisite (özellikle nötropeni),enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar yer almaktadır.

Bu bölümde advers ilaç reaksiyonları için aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); seyrek (>1/10,000 ile<1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Herbir sıklık sınıfı ile birlikte, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmelidir.

Tablo 1'de verilen advers reaksiyonlar, pivotal klinik çalışmalarda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanılan trastuzumab ile ilişkili olarak rapor edilmiş olan adversreaksiyonlardır. Dahil edilen tüm terimler pivotal klinik çalışmalarda en yüksek yüzdede görülenleredayanmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde raporlanan advers reaksiyonlar da Tablo 1'e dahiledilmiştir.

Tablo 1 trastuzumab IV monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yapılan Pivotal klinik çalışmalardan (n=8386) ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers ilaçreaksiyonları

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon*	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon	Çok yaygın
	Nazofarenjit	Çok yaygın
	Nötropenik sepsis	Yaygın
	Sistit	Yaygın
	İnfluenza	Yaygın
	Sinüzit	Yaygın
	Deri enfeksiyonu	Yaygın
	Rinit	Yaygın
	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın
	Farenjit	Yaygın
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötühuylu ve belirlenmemişneoplazmalar	Malign neoplazm progresyonu	Bilinmiyor
	Neoplazm progresyonu	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Febril nötropeni	Çok yaygın
	Akyuvar sayısında azalma/lökopeni	Çok yaygın
	Anemi	Çok yaygın
	Trombositopeni	Çok yaygın
	Nötropeni	Çok yaygın
	Hipoprotrombinemi	Bilinmiyor
	İmmün trombositopeni	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Yaygın
	+Anafilaktik reaksiyon	Seyrek
	+Anafilaktik şok	Seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Kiloda azalma/Kilo kaybı	Çok yaygın
	Anoreksi	Çok yaygın
	Tümör lizis sendromu	Bilinmiyor
	Hiperkalemi	Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Çok yaygın
	Anksiyete	Yaygın
	Depresyon	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Çok yaygın
	1Tremor	Çok yaygın
	Baş ağrısı	Çok yaygın
	Parestezi	Çok yaygın
	Disguzi	Çok yaygın
	Periferal nöropati	Yaygın
	Hipertoni	Yaygın
	Somnolans	Yaygın
Göz hastalıkları Bub 3oğmlama Kodu: lZW50aklUZlAxQ3NRZW	Artmış lakrimasyon	Çok yaygın
	Konjonktivit	Çok yaygın
	Göz kuruluğu İORG83Q3NRZwfe-Belge Takip Adresi:https:/A	Yaygın vww.tm'kiyc.gov.ti'/saglik-tıtck-cbys-'

	Papilla ödemi	Bilinmiyor
	Retinal kanama	Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Sağırlık	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	1Azalan kan basıncı	Çok yaygın
	1Artan kan basıncı	Çok yaygın
	1Düzensiz kalp atışı	Çok yaygın
	1Kardiyak flutter	Çok yaygın
	1Palpitasyon	Yaygın
	*Ejeksiyon fraksiyonunda azalma	Çok yaygın
	+Kardiyak yetmezlik (konjestif)	Yaygın
	Kardiyomiyopati	Yaygın
	+ 1Supraventriküler taşiaritmi	Yaygın
	Perikardiyal efüzyon	Yaygın olmayan
	Kardiyojenik şok	Bilinmiyor
	Gallop ritmi	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar	Sıcak basması	Çok yaygın
	+ 1 Hipotansiyon	Yaygın
	Vazodilatasyon	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları	+ 1Hırıltı	Yaygın olmayan
ve mediastinal hastalıklar	+Dispne	Çok yaygın
	Öksürük	Çok yaygın
	Epistaksis	Çok yaygın
	Rinore	Çok yaygın
	+Pnömoni	Yaygın
	Astım	Yaygın
	Akciğer hastalığı	Yaygın
	Plevral efüzyon	Yaygın
	Pnömonit	Yaygın olmayan
	+Pulmoner fibrozis	Bilinmiyor
	+Solunum zorluğu	Bilinmiyor
	+Solunum yetmezliği	Bilinmiyor
	+Akciğer infiltrasyonu	Bilinmiyor
	+Akut pulmoner ödem	Bilinmiyor
	+Akut solunum zorluğu sendromu	Bilinmiyor
	+Bronkospazm	Bilinmiyor
	+Hipoksi	Bilinmiyor
	+Oksijen saturasyonunda azalma	Bilinmiyor
	Laringeal ödem	Bilinmiyor
	Ortopne	Bilinmiyor
	Pulmoner ödem	Bilinmiyor
	İnterstisiyel akciğer hastalığı	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Çok yaygın
	Kusma	Çok yaygın
	Bulantı	Çok yaygın
	1Dudaklarda şişkinlik	Çok yaygın
	Abdominal ağrı	Çok yaygın
Bub		Çok yaygın
do Kodu: lZW56aklUZlAxQ3NRZW	>6Kab£zlıkzW56 Belge Takip Adresi:https://\	f\Çokiya.ygın:/saglik-titck-ebys

	Stomatit	Çok yaygın
	Hemoroid	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın
Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatobiliyer zedelenme	Yaygın
	Hepatit	Yaygın
	Karaciğer hassasiyeti	Yaygın
	Sarılık	Seyrek
Deri ve deri altı doku	Eritem	Çok yaygın
hastalıkları	Döküntü	Çok yaygın
	1Yüzde şişkinlik	Çok yaygın
	Alopesi	Çok yaygın
	Tırnak bozukluğu	Çok yaygın
	Palmar plantar eritrodizestesi sendromu	Çok yaygın
	Akne	Yaygın
	Ekimoz	Yaygın
	Kuru cilt	Yaygın
	Hiperhidroz	Yaygın
	Makülopapüler döküntü	Yaygın
	Kaşıntı	Yaygın
	Onikoliz	Yaygın
	Dermatit	Yaygın
	Ürtiker	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ	Artralji	Çok yaygın
doku ve kemik hastalıkları	Miyalji	Çok yaygın
	1Kas gerginliği	Çok yaygın
	Artrit	Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın
	Kemik ağrısı	Yaygın
	Kas spazmları	Yaygın
	Boyun ağrısı	Yaygın
	Ekstremitelerde ağrı	Yaygın
Böbrek ve idrar hastalıkları	Renal bozukluk	Yaygın
	Membranöz glomerülonefrit	Bilinmiyor
	Glomerülonefropati	Bilinmiyor
	Böbrek yetmezliği	Bilinmiyor
Gebelik, puerperium ve	Oligohidramniyoz	Bilinmiyor
perinatal hastalıklar	Renal hipoplazi	Bilinmiyor
	Pulmoner hipoplazi	Bilinmiyor
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Meme iltihabı/mastit	Yaygın
Genel bozukluklar ve	Asteni	Çok yaygın
uygulama bölgesine ilişkin	Göğüs ağrısı	Çok yaygın
hastalıklar	Üşüme	Çok yaygın
	Yorgunluk	Çok yaygın
Bu b do Kodu: lZW56aklUZlAxQ3NRZW	_,İnfl.ue.ftza, .benzeri semptomlar.	Çok yaygın
	iâİniüzyBnzKeaksiyoniarı Takip Adresi:https:/A	'vÇokkyaygıH/saglik-titck-ebys

+ Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir.

¹ Genellikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır.

* Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir.

Seçilmiş advers olayların tanımı:

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) trastuzumab kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Trastuzumab ile tedavi edilenhastalarda, dispne, nefes darlığı, öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veya ventrikülerejeksiyon fraksiyonu azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu belirtileri gözlemlenmiştir (bkz.bölüm 4.4).

Trastuzumabın adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak işlev bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalp yetmezliği)insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani trastuzumab almayan) hastalar ve bir taksanı takibentrastuzumab uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0,3- 0,4). Oran trastuzumabın bir taksan ile eşzamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2). Neoadjuvan koşulda trastuzumab ile düşük dozantrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4).

Trastuzumab, adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6'sında medyan 12 aylık takipten sonra NY^A Sınıf III-IV kalp yetmezliği gözlenmiştir.8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık trastuzumab tedavisi kolundaki BO16348 çalışmasında şiddetlikonjestif kalp yetmezliği (KKY) (NY^A Sınıf III ve IV) insidansı %0,8 olmuş, hafif semptomatikve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu oranı %4,6 olarak belirlenmiştir.

Trastuzumab uygulanan hastaların %71,4'inde, şiddetli KKY'nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin >%50 olması şeklinde tanımlanmıştır) gösterilmiştir.Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite)hastaların %79,5'inde gösterilmiştir. Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık%17'si trastuzumab tedavisinin tamamlanması ardından oluşmuştur.

İntravenöz trastuzumab ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak disfonksiyon insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile %1 ila %4 arasındagerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran %6- %9 olmuştur. En yüksek kardiyak disfonksiyon oranı,antrasiklin/siklofosfamid ile eşzamanlı trastuzumab alan hastalarda (%27) görülmüş ve tek başınaantrasiklin/siklofosfamide (%7- %10) kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Kardiyakfonksiyon için prospektif izlem yapılan sonraki bir çalışmada semptomatik KKY insidansı,trastuzumab ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 ve buna kıyasla tek başına dosetaksel alanhastalarda %0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak disfonksiyon gelişen hastaların büyük bölümünde

. . Bu bdge, güvenli elektronİK imza ile imzalanmıştır.

Belge 6%78)aKKYı :içtnak9tanaarfeisiavfe luyguiftftması ardından ty^leşme :g§Eülmüştüfye ¦gov.tr/saglik-titck-ebys

İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

Trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40'ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonların büyük bölümü hafif ilaorta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) v e tedavinin erken evrelerinde yani birinci,ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterir ve sıklığı sonraki infüzyonlardaazalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm, taşikardi, oksijensatürasyonunda azalma, solunum güçlüğü, döküntü, bulantı ve kusma ile baş ağrısını içerir ancakbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4). Tüm derecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı;endikasyona, veri toplama yöntemine ve trastuzumabın kemoterapiyle eşzamanlı veya monoterapişeklinde verilmesine bağlı olarak çalışmalar arasında farklılık göstermiştir.

Acil ilave girişim gereken şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle TRAZTM

ER

A infüzyonu sırasında oluşabilir (bkz. bölüm 4.4) veilişkilendirilmiştir.

İzole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

Hematolojik toksisite

Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski,trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekildeartabilmektedir.

Pulmoner olaylar

Trastuzumab kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akut solunum zorluğusendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunumyetmezliğini içerir fakat bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Avrupa Birliği Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları 'Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri' bölümünde sunulmaktadır.

İmmünojenisite

Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların %10,rinde (30/296) trastuzumaba karşıantikorlar gelişmiştir. İntravenöz trastuzumab alan 30 hastadan 2'sinde, başlangıç sonrası örneklerdenötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır.

Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Antitrastuzumab antikorların varlığının, intravenöz trastuzumabın farmakokinetiği, etkililiği (patolojik Tam Yanıta [pCR] göre belirlenen yanıta ve olaysızsağkalıma göre belirlenen) ve uygulamayla ilişkili reaksiyonların (ARR'ler) oluşmasına göre belirlenenilaç güvenliliği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Mide kanserinde trastuzumab ile ilgili immünojenisite verileri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonlarıajaporlanması ,. .

^^-Ijupc^c, güvenil crcKtroniK imza ile imzalanmıştır.

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır.

Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarla yapılan klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Trastuzumabın 10 mg/kg'dan yüksek tek dozları klinik çalışmalarda uygulanmamıştır; metastatik mide kanseri hastalarındayapılan bir klinik çalışmada 8 mg/kg yükleme dozu takiben her üç haftada bir 10 mg/kg idame dozuçalışılmıştır. Bu düzeye kadar dozlar iyi tolere edilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FD01TRAZIMERA biyobenzer bir ilaçtır.

Trastuzumab insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2)'ye karşı olan bir rekombinant humanize IgGl monoklonal antikorudur.

Primer meme kanserlerinin %20-30'unda yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH), floresan

in sitnin sitn

hibridizasyonu(CISH) kullanılan gastrik kanserdeki HER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için%6,8 ila %34,0 veFISH için %7,1 ila %42,6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliği olduğunu göstermiştir.

Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonuveya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısa olduğunu göstermektedir. Reseptörünhücre dışı alanı (ECD p105) kan dolaşımına dağılabilir ve serum örneklerinde ölçülebilir.

Etki mekanizması

Trastuzumabın yüksek afinite ve özgüllükle HER2'nin hücre dışı alanının juksta-membran bölgesi olan alt-alan IV'e bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması liganddan bağımsız HER2sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2'nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışı alanın proteolitikparçalanmasını önler. Sonuç olarak,

in vitreinvitre

olarak gösterilmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

Meme kanserinde yüksek dûzEydE HER2 .ekspresyenunu veya HER2 gen ampUfikasyenu tespiti

Trastuzumab yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmiş, yüksek düzeyde

HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, imünohistokimya (IHC)-bazlı bir değerlendirme veya fikse edilmiş tümör bloklarıkullamlarak tespit edilmelidir (bkz. bölüm 4.4.) HER2 gen amplifikasyonu floresan

in sitnin situ

hibridizasyonu (CISH)kullanılarak tespit edilmelidir. Hastalar IHC ile +3 değeri ile tanımlanan yüksek düzeyde HER2ekspresyonu veya pozitif bir FISH veya CISH sonucu gösteriyorsa trastuzumab tedavisi içinuygundurlar.

Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2'de belirtilmiştir:

Tablo 2 - Meme Kanserinde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor	Boyanma paterni	Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi
0	Tümör hücrelerinin <%10'unda hiçbir boyanma veya membran boyanmasıgözleml enmemiştir.	Negatif
1+	Tümör hücrelerinin >%10'unda zayıf/çok az algılanabilir membran boyanması tespitedilmiştir. Hücreler membranlarının yalnızcabir bölümünde boyanmıştır.	Negatif
2+	Tümör hücrelerinin >%10'unda zayıftan orta seviyeye tam membran boyanması tespitedilmiştir.	Tartışmalı
3+	Tümör hücrelerinin > %10'unda kuvvetli tam membran boyanması tespit edilmiştir.	Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresi başınaHER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Genelde, tümör hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 kopyası varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir.

Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi öneriler de uygulanabilir.

HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansı sağlayan laboratuvarlartarafından yapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu göstermeye yetecekkadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve orta seviye yüksek düzeyde HER2 ekpsresyonuile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu) yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırtedebilmelidir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir analiz kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarak IHC önerilmektedir, HER2 genamplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü

in sitn

hibridizasyon (SISH) ya da bir FISHtekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümör histolojisinin ve morfolojisinin paraleldeğerlendirmesine imkân sağlaması açısından SISH teknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerininvalidasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilir sonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2testi eğitimli personel istihdam eden bir laboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tümtalimatlar ve sonuç yorumlaması kullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgibroşürlerinden alınmalıdır.

ToGA (BO18255) denemesinde, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle denemeye dahil edilmiştir. Klinik çalışma sonuçlarına dayanarak,yararlı etkiler, IHC skoru +3 veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISH sonucu olanlar şeklindetanımlanan en yüksek seviye HER2 protein aşırı ekspresyonu hastalarıyla sınırlı tutulmuştur.

Bir metot karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk (>%95)gözlemlenmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immünohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER2 gen amplifikasyonu sabit tümör bloklarındaSISH veya FISH kullanılarak

in situ

hibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmede önerilen skor sistemi Tablo 3'te belirtilmiştir:

Tablo 3- Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor Sistemi

Skor	Cerrahi örnek -boyanma paterni	Biyopsi örneği - boyanma paterni	Yüksek düzeyde HER2ekspresyonudeğerlendirmesi
0	Tümör hücrelerinin <%10'unda hiçbir reaktiviteveya membranöz reaktiviteyoktur	Hiçbir tümör hücresinde reaktivite veya membranöz reaktiviteyoktur	Negatif
1+	Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıf/çok azalgılanabilir membranözreaktivite; hücreler yalnızcamembranlarının birbölümünde reaktiftir.	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarakzayıf/çok az algılanabilirmembranöz reaktiviteli tümörhücre dizisi	Negatif
2+	Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıftan ortaseviyeye tam, bazolateralveya lateral membranözreaktivite	Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarakzayıftan orta seviyeye tam,bazolateral veya lateralmembranöz reaktiviteli tümörhücre dizisi	Tartışmalı

	Tümör hücrelerinin >	Boyanmış tümör hücresi
	%10'unda kuvvetli,	yüzdesinden bağımsız olarak,
	tamamlanmış basolateral veya	kuvvetli tam, bazolateral veya	Pozitif
3+	lateral membranöz reaktivite	lateral membranöz reaktiviteli tümör hücre dizisi

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:

Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda trastuzumab, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda, monoterapi olarakkullanılmıştır (tek başına trastuzumab).

Trastuzumab, ayrıca, metastatik meme kanseri için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosataksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapigören hastalar, trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadan paklitaksel (3 saat süreyle infüzyonlaverilen 175 mg/m²) tedavisi görmüşlerdir. Trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadandosetaksel (1 saat süreyle verilen 100 mg/m² infüzyon) ile yapılan pivotal çalışmada, hastaların %60'ıönceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadartrastuzumab ile tedavi edilmişlerdir.

Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, trastuzumabın paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, trastuzumab artı dosetaksel tedavisi, daha öncekiadjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkili bulunmuştur.

Pivotal trastuzumab monoterapisi ve trastuzumab artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 aşırı ekspresyonu için test yönteminde fare monoklonalantikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden fikse edilmiş materyalin HER2'si içinimmunohistokimyasal boyama kullanılmıştır. Bu dokular formalin veya Bouin sabitleyicisindefikse edilmiştir. Bir merkez laboratuvarında yürütülen bu araştırma klinik çalışma analizinde 0 ila3+ ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariç tutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70'inden fazlası3+ aşırı ekspresyon göstermiştir. Veriler faydalı etkilerin HER2 aşırı ekspresyon düzeyleri dahayüksek olan (3+) hastalarda daha fazla olduğunu düşündürmektedir.

Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, trastuzumab varlığında veya trastuzumab olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immunohistokimya olmuştur. Hastalarınküçük bir kısmı floresan

in situ

hibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir. Bu çalışmada,hastaların %87'sinde IHC3+ hastalık varken, hastaların %95'inde IHC3+ ve/veya FISH-pozitifhastalık mevcuttur.

Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulama

Monoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4- Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre Monoterapi Kombinasyon Tedavisi trastuzumab 1 N=172 trastuzumab artı paklitaksel2 N=68 Paklitaksel2 N=77 trastuzumab artı dosetaksel3 N=92 Dosetaksel3 N=94 Yanıt oranı (%95 GA) %18 (13-25) %49 (36-61) %17 (9-27) %61 (50-71) %34 (25-45) Medyan yanıt süresi (ay) (%95GA) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3-15,0) 5,7 (4,6-7,6) Medyan progresyona kadar geçen süre (TTP)(ay) (%95 GA) 3,2 (2,6-3,5) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 11,7 (9,2-13,5) 6,1 (5,4-7,2) Medyan Sağkalım (ay) (%95 GA) 16,4 (12,3-ne) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” hesaplanamamış ya da henüz erişilmemiş anlamına gelir. 1. Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu 2. Çalışma H0648g: IHC3+ hasta alt grubu 3. Çalışma M7701: Tüm analiz grubu (tedavi amaçlı), 24 aylık bulgular

TrastnzumabVEanastrazal ile kombinasyon tedavisi

Trastuzumab, HER2 aşırı ekspresyonu yapan, hormon reseptörü (yani östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) pozitif postmenopozal hastalarda birinci basamak mMKtedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım,anastrozole kıyasla trastuzumab artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8 ay).Diğer parametrelerde kombinasyonlu tedavi ile genel yanıt (%6,7'ye karşı %16,5); klinik faydaoranı (%27,9'a karşı %42,7); progresyona kadar geçen sürede (2,4 aya karşı 4,8 ay) iyileşmelergörülmüştür. Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi için kollar arasında bir fark kaydedilmemiştir.Medyan genel sağkalım kombinasyon kolundaki hastalar için 4,6 ay uzamıştır. Fark istatistikselolarak anlamlı değildir, bununla birlikte tek başına anastrozol kolundaki hastaların yarısından fazlasıhastalık progresyonundan sonra trastuzumab içeren rejime çapraz geçiş yapmıştır.

Metastatik meme kanserinde haftadaÜÇkez doz uygulama

Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisinden etkililik bulguları Tablo 5'te özetlenmektedir.

Tablo 5- Karşılaştırmalı Olmayan Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik BulgularıKombinasyon TedavisiMonoterapiParametre