Truxima 500 Mg/50 Ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

TRUXIMA 500 mg/50 mL iv infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir flakon 50 mL'lik çözelti içinde 500 mg rituximab içerir.

Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgGl sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerik fare/insanmonoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücre süspansiyonkültüründe üretilir ve spesifik viral inaktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecek şekildeafinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılan bir biyobenzer ilaçtır.

Yardımcı maddeler:

• Tri-sodyum sitrat dihidrat: 7,36 mg/mL

• Sodyum klorür: 9 mg/ mL

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Çözelti berrak, renksiz bir sıvıdır.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı lenfoma (NHL)

TRUXIMA'nın, daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfoması olan yetişkin hastaların tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir.

TRUXIMA idame tedavisi, indüksiyon tedavisine yanıt veren yetişkin foliküler lenfoma hastalarının tedavisinde endikedir.

TRUXIMA monoterapisi, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

TRUXIMA'nın, CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli hodgkin-dışı lenfoması olan yetişkin hastaların tedavisinde CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon)kemoterapisi ile birlikte kullanılması endikedir.

TRUXIMA'mn yaş aralığı >6 ay ila <18 yaş olan pediyatrik hastalarda, daha önceden tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), Burkitt lenfoma(BL)/Burkitt lösemi (olgun B-hücreli akut lösemi) (BAL) veya Burkitt-benzeri lenfoma (BBL)tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

TRUXIMA, daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter (nüksetmiş/dirençli) KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. TRUXIMA dahilmonoklonal antikorlar ile daha önce tedavi edilmiş ya da daha önceki kemoterapi ile kombinekullanılan TRUXIMA tedavisine dirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik ile ilgili sınırlı verimevcuttur.

Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız.

Romatoid artrit (RA)

TRUXIMA, metotreksat ile kombinasyon halinde, bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitörü tedavisi dahil olmak üzere diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmalilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan şiddetli aktif romatoid artritli yetişkinhastaların tedavisinde endikedir.

TRUXIMA, metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde, röntgen ile ölçülen eklem hasarının ilerlemesini azaltmış, fiziksel fonksiyonları iyileştirmiş ve majör klinik yanıtınbaşlatılmasını sağlamıştır.

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granülomatoz polianjitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjitis (MPA)'iolan yetişkin hastaların tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarak TRUXIMA kullanılır.

TRUXIMA, ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'i olan pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir.

Pemfigus vulgaris (PV)

TRUXIMA, orta ila şiddetli pemphigus vulgarisi olan hastaların tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

TRUXIMA, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm4.4).

Premedikasyon ve profilaktik ilaçlar

Her TRUXIMA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili yetişkin hastalarda, TRUXIMA glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerlepremedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalara TRUXIMA infüzyonunun başlangıcından 30 ila 60 dakika öncesinde parasetamol ve H1 antihistaminik (=difenhidramin veya eşdeğeri) ilepremedikasyon uygulanmalsdırigAyrı^a, ıTabıl® i^'debıeslirtil^ği şekilde prednizon verilmelidir.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ileprofilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla, TRUXIMA infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Romatoid artrit, granülamatoz polianjitis (Wegener) veya mikroskobik polianjitis veya pemfigus vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların (IRR) görülme sıklığını veşiddetini azaltmak için her TRUXIMA infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde100 mg i.v. metilprednizolon uygulanmalıdır.

Yetişkin granülomatoz polianjitis (Wegener) ve mikroskobik polianjitis hastalarında TRUXIMA'nın ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./gün metilprednizolonönerilmektedir (metilprednizolonun son dozu TRUXIMA'nın ilk infüzyonu ile aynı gündeverilebilir). Ardından TRUXIMA tedavisinin 4 haftalık indüksiyon kürü sırasında vesonrasında oral prednizon 1 mg/kg/gün (en fazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göremümkün olduğunca hızlı bir şekilde azaltılır) uygulanmalıdır.

Yetişkin GPA/MPA veya PV hastalarına TRUXIMA tedavisi sırasında ve sonrasında yerel klinik uygulama kılavuzlarına uygun şekilde Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP)profilaksisi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda, ilk TRIXUMA infüzyonundan önce, şiddetli vaskülit semptomlarını tedavi etmek için metilprednizolon üç gün süreyle 30 mg/kg/gün (1g/gün'ü geçmemek üzere) dozunda intravenöz yolla verilmelidir.

İntravenöz metilprednizolon uygulamasının tamamlanmasının ardından, hastalar oral prednizon 1 mg/kg/gün (60 mg/gün'ü geçmemek üzere) almalı ve klinik ihtiyaca göre mümkünolduğunca hızlı bir şekilde doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP) profilaksisi, uygun olduğu şekilde TRUXIMA tedavisi sırasında ve sonrasında GPA veya MPA'i olan pediyatrik hastalar için önerilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hodgkin-dışı lenfoma Foliküler Hodgkin-dışı lenfomaKombinasyon tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter (nüksetmiş/dirençli) foliküler lenfoma hastalarının indüksiyon tedavisinde, kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen TRUXIMAdozu, her siklusta 375 mg/m² vücut yüzey alanı (BSA) olacak şekilde en fazla 8 siklustur.

Eğer uygulanabilirse, TRUXIMA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi siklusunun ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş, önceden tedavi edilmemiş, foliküler lenfomalı hastalar için idame tedavisi olarak kullanılan TRUXIMA'mn önerilen dozu hastalık progresyonuna kadarya da en fazla 2 yıllık süre (toplam 12 infüzyon) boyunca (indüksiyon tedavisinin son dozundan2 ay sonra başlayarak) 2 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/refrakter (nüksetmiş/dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalar için idame tedavisi olarak kullanılan TRUXIMA'nm önerilen dozu, hastalık progresyonuna kadar veya enfazla 2 yıllık süre (toplam 8 infüzyon) boyunca (indüksiyon tedavisinin son dozundan 3 aysonra başlayarak) 3 ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Monoterapi

Relaps/Refrakter (Nüksetmiş/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan yetişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanTRUXIMA monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüksetmiş/refrakter foliküler lenfoma için TRUXIMA monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda TRUXIMA monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 hafta süreylehaftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Yetişkinlerde diffüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

TRUXIMA, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednizolon ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen TRUXIMA dozu, her kemoterapi siklusunun1. gününde, 8 siklus için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktansonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Diffüz büyük B hücreli Hodgkin-dışılenfomada diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde TRUXIMA'nın güvenliliği ve etkililiğibelirlenmemiştir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

TRUXIMA dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. TRUXIMA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen TRUXIMA dozu, toplam 6 siklus olmak üzere, ilk tedavi siklusunun 0.gününde uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her siklusun 1. günündeuygulanan 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi, TRUXIMA infüzyonundan sonraverilmelidir.

Romatoid artrit (RA)

Bir TRUXIMA kürü 2 adet 1.000 mg'lık i.v. infüzyonu içermektedir. TRUXIMA'nın bir kür için önerilen dozu ilk 1.000 mg'lık i.v. infüzyondan iki hafta sonra ikinci bir 1.000 mg'lık i.v.infüzyon şeklindedir.

İlave kür ihtiyacı, önceki kürün ardından 24 hafta geçtikten sonra değerlendirilmelidir. Yeniden tedavi, rezidüel hastalık aktivitesi devam ediyorsa verilmelidir, aksi takdirde hastalık aktivitesigeri dönene kadar yeniden tedavi geciktirilmelidir.

Mevcut veriler, klinik yanıtın başlangıç tedavisi küründen sonra genellikle 16 ile 24 hafta içinde alındığını göstermektedir. Bu zaman aralığında hiçbir terapötik yarar kanıtı göstermeyenhastalarda devam edilecek tedavi dikkatle yeniden değerlendirilmelidir.

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA ve MPA'i olan yetişkin hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen TRUXIMA dozu, 4 hafta süreyle haftada bir kere intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır (toplam dört infüzyon).

Yetişkin idame tedavisi

TRUXIMA ile remisyon indüksiyonunu takiben, GPA ve MPA'i olan yetişkin hastalarda idame tedavisine son TRUXIMA infüzyonundan en geç 16 hafta sonra başlanmalıdır.

Diğer standart bakım immünosupresanları ile remisyon indüksiyonunu takiben, hastalık remisyonunu takip eden 4 haftalık dönemde TRUXIMA idame tedavisine başlanmalıdır.

TRUXIMA, iki hafta arayla iki 500 mg i.v. infüzyonu olarak uygulanmalı ve ardından her 6 ayda bir 500 mg i.v. infüzyonu olarak uygulanmalıdır. Hastalar, remisyon sağlandıktan (klinikbelirti ve semptomların olmaması) sonra en az 24 ay boyunca TRUXIMA almalıdır. Nüksaçısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar için, doktorlar 5 yıla kadar daha uzun birTRUXIMA idame tedavisini düşünmelidir.

Pemfigus vulgaris (PV)

TRUXIMA'nın pemfigus vulgaris tedavisinde önerilen dozu i.v. infüzyon olarak uygulanan 1.000 mg'dır, bunu takiben iki hafta sonra glukokortikoidlerin azaltıcı seyri ile kombinasyonhalinde ikinci bir 1.000 mg i.v. infüzyonu yapılır.

İdame tedavisi

500 mg'lık idame i.v. infüzyonu 12. ve 18. aylarda ve sonrasında klinik değerlendirmeye göre gerek duyulması halinde her 6 ayda bir uygulanmalıdır.

Nüks tedavisi

Nüks gelişmesi halinde, hastalar 1.000 mg i.v. alabilir. Hekim klinik değerlendirmeye dayanarak hastanın glukokortikoid dozunu devam ettirmeyi veya artırmayı da düşünmelidir.

Sonraki infüzyonlar, önceki infüzyonu takip eden 16 haftadan daha erken olmamak kaydıyla uygulanabilir.

Uygulama şekli:

TRUXIMA sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. TRUXIMA tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazırbulunduğu bir ortamda ve uzman bir hekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız

(Bkz. Bölüm

^ Bu belge

Hastalar, sitokin salıverilme sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyon belirtilerigelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin-dışı lenfomalı hastalar daha sonra,uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüs röntgeni ilepulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Semptomlar tamamen düzelene kadar velaboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulguları normalleşene dek tüm hastalarda infüzyonatekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarak daha önce uygulananın en çok yarısıkadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetli advers reaksiyonlar ikinci kez meydanagelirse tedavinin durdurulması yönünde bir karar vaka bazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (Bkz. Bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar Tüm endikasyonlar

Sonraki TRUXIMA infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Hodgkin-dışı lenfoma

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 0,5 mg/kg/saattir (en fazla 50 mg/saat); aşırı duyarlılık veya infüzyon ile bağlantılı reaksiyonlar görülmezse 30 dakikada bir 0,5 mg/kg/saat'lik artışlarla hızmaksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Sonraki TRUXIMA infüzyonlarına 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (en fazla 50 mg/saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saat'lik artışlarla hız maksimum 400 mg/saateçıkarılabilir.

Yalnızca romatoid artrit

Alternatif izleyen, daha hızlı, infüzyon programı

Hastalarda, standart infüzyon programına göre uygulanan 1.000 mg'lık rituximab dozunun ilk veya izleyen infüzyonları ile ciddi bir infüzyonla ilişkili reaksiyon meydana gelmezse, öncekiinfüzyondaki (250 mL hacimde 4 mg/mL) ile aynı konsantrasyon kullanılarak ikinci veyaizleyen infüzyonlar daha hızlı uygulanabilir. İnfüzyona ilk 30 dakika süreyle 250 mg/saat hızdave daha sonra 90 dakika süreyle 600 mg/saat hızda başlanabilir. Bu daha hızlı olan infüzyontolere edildiği takdirde, bu infüzyon programı, izleyen infüzyonlar uygulanırken kullanılabilir.

Aritmi dahil klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan veya daha önce herhangi bir biyolojik tedaviye ya da rituximaba karşı ciddi infüzyon reaksiyonu gösteren hastalara dahahızlı infüzyon uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Hodgkin-dışı lenfoma

Yaşı > 6 ay ila < 18 yaş arasında olan daha önceden tedavi edilmemiş, ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda, TRUXIMA sistemik Lenfoma Malign B(LMB) kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (Tablo 1 ve Tablo 2'ye bakınız).TRUXIMA'nın önerilen dozu i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.TRUXIMA için vücut yüzey alanı haricinde doz ayarlaması gerekli değildir.

TRUXIMA'nın güvenliliği ve etkililiği yaşı > 6 ay ila < 18 yaş arasında olan pediyatrik hastalarda daha önceden tedavi edilmemiş, ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLLendikasyonu dışındaki endikasyonlarda ortaya konmamıştır. 3 yaşın altındaki hastalarda sadecesınırlı veri mevcuttur. Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız

.

TRUXIMA, 6 aydan küçük CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1: Pediyatrik hastalarda Hodgkin-dışı lenfoma için TRUXIMA uygulamasının pozolojisi

Siklus	Tedavi Günü	Uygulama Detayları
Prefaz (COP)	TRUXIMA verilmez	-
İndüksiyon kürü 1 (COPDAM1)	-2. gün (prefazın 6. gününe tekabül eder) 1. TRUXIMA infüzyonu	1. indüksiyon kürü esnasında, prednizonkemoterapi kürünün birparçası olarak verilir veTRUXIMA'dan önceuygulanmalıdır.
	1. gün 2. TRUXIMA infüzyonu	TRUXIMA, ilk TRUXIMA infüzyonundan 48 saat sonraverilecektir.
İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2)	-2. gün 3. TRUXIMA infüzyonu	2. indüksiyon küründe, TRUXIMA uygulamasızamanında prednizonverilmez.
	1. gün 4. TRUXIMA infüzyonu	TRUXIMA, üçüncü TRUXIMA infüzyonundan48 saat sonra verilecektir.
Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE) -Bu bel	1. gün 5. TRUXIMA infüzyonu İğe, güvenli elektronik imza ile imzalanmış ur.	TRUXIMA uygulaması zamanında prednizonverilmez.

Siklus	Tedavi Günü	Uygulama Detayları
Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE)	1. gün 6. TRUXIMA infüzyonu	TRUXIMA uygulaması zamanında prednizonverilmez.
İdame kür 1 (M1)	Konsolidasyon kürü 2'nin (CYVE) 25 ila 28. günüTRUXIMA verilmez.	Konsolidasyon kürü 2'den (CYVE) sonra periferikdeğerler düzeldiğinde(MNS>1 x 109/L vetrombositler 100 x 109/L)başlar
İdame kür 2 (M2)	İdame kür 1'in (M1) 28. günü TRUXIMA verilmez	-
MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı; COP = Siklofosfamid, Vinkristine, Prednizon; COPDAM = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizolon, Doksorubisin, Metotreksat; CYM = CYtarabin(Aracytine, Ara-C), Metotreksat; CYVE = CYtarabin (Aracytine, Ara-C), VEposid (VP16)

Tablo2:Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalar için tedavi planı: TRUXIMA ile eşzamanlı kemoterapi

Tedavi Planı	Hastanın Evresi	Uygulama Detayları
Grup B	Yüksek LDH seviyeli (> N x 2) Evre III, Evre IV SSS negatif	Prefazı takiben 4 kür: 3 g/m2 HDMTX ile 2 indüksiyon kürü (COPADM) ve 2 konsolidasyon kürü(CYM)
Grup C	Grup C1: B-AL SSS negatif, Evre IV ve BAL SSS pozitif ve BOS negatif	Prefazı takiben 6 kür: 8 g/m2 HDMTX ile 2 indüksiyon kürü (COPADM), 2 konsolidasyon kürü(cYVE) ve 2 idame kürü (M1 ve M2)
	Grup C3: BAL BOS pozitif, Evre IV BOS pozitif
28 gün arayla verilmesi gereken idame kürler haricine hastanın durumu elverdiği zaman hemen verilmelidir.		e, ardışık kürler, kan sayımı düzeldiği ve
BAL = Burkitt Lösemi (olgun B hücreli akut lösemi); BOS = Beyin Omurilik Sıvısı; SSS = Santral Sinir Sistemi; HDMTX = Yüksek-doz Metotreksat; LDH = Laktat Dehidrojenaz

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Remisyon indüksiyonu

Şiddetli, aktif GPA veya MPA'i olan pediyatrik hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen TRUXIMA dozu, 4 hafta boyunca haftada bir i.v. infüzyon olarak uygulanan375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) TRUXIMA'nm güvenliliği ve etkililiği, şiddetli, aktif GPA veya MPA dışındaki endikasyonlarda belirlenmemiştir.

Yaygın, aşı ile önlenebilir çocukluk çağı hastalıkları (örn. kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve çocuk felci) aşılarına karşı yetersiz bir bağışıklık yanıtı olasılığı bulunduğundan, şiddetli, aktifGPA veya MPA'i olan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda TRUXIMA kullanılmamalıdır(Bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

TRUXIMA'mn Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike

olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

TRUXIMA'nm romatoid artrit, granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik

polianjitiste (MPA) ve pemfigus vulgariste kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

• Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırılmasında Sınıf IV) veyaciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında (Bkz. Bölüm 4.4 - kardiyovaskülerhastalıklar ile ilgili bölüm)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARILAR

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi TRUXIMA için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Ölümcül İnfüzyon Reaksiyonları

TRUXIMA infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. TRUXIMA infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcülinfüzyon reaksiyonlarının yaklaşık %80'i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür.İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Evre 3 veya 4 infüzyonreaksiyonları gelişirse TRUXIMA infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız (Bkz.Bölüm 4.4, Bölüm 4.8).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Hodgkin-dışı lenfoma (NHL) hastalarının TRUXIMA tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir.

Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar

TRUXIMA kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.8).

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

TRUXIMA kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan John Cunningham (JC) virüsü aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir.

Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu

TRUXIMA ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle ^sonuç^{lanabilen he}p^atiteigrea^ktⁱva§yoonuzag^erçs^kleşfi^bilir. ^{TRUXIMA tedavisine}rçs^kleşfi^bilir. ^{TRUXIMA tedavisine}

başlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalı ve tedavi süresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalardaacilen TRUXIMA ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçları kesilmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)

Rituximabm kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlaraçısından veya PML'yi düşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir.PML'den şüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır.Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojikdisfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek içinhastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyonyapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin-omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayene dikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomlarıfark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusundabilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, rituximabın kullanımı kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasının verituximab tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşmesağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal aracıların salınması ile bağlantılı olabilen infüzyon reaksiyonları ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salıverilme sendromu klinik olarakakut aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren reaksiyonlar topluluğu aşağıda tarif edilmiştir.

Rituximabın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı esnasında, ilk intravenöz rituximab infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasında değişensürelerde başlayan ve ölümle sonuçlanan ciddi infüzyon reaksiyonları rapor edilmiştir. Bunlarpulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı vakalarda ateş, titreme, katılık, hipotansiyon, ürtiker,anjiyoödem ve diğer semptomlara ek olarak hızlı tümör lizis ve tümör lizis sendromuözelliklerini de içermiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salıverilme sendromu ateş, titreme, katılık, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendromtümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrekyetmezliği, laktat dehidroienaz§'(L^^)®*aftp§ı'^glbi'*'bazi*^02eitikleriyle ilişkili olabilir ve akut

Jgralama Kodu: lZW56aklUZlAxO3NRS3k0YnUvYnUvSHY3 Belge Takip Adresi:https://www.tıu'kive.gov.tr/saglik-titck-ebys

solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom,genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir.Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunanhastalar zayıf sonuçlar açısından daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatlitedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhalkesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, buhastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadaryakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardındanhastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilme sendromunun tekrarlamasıylasonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (> 25 x10⁹/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonun başındansonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasında düşük birinfüzyon hızının kullanılması veya ilk siklus sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10⁹/Lolması durumunda takip eden sikluslarda dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önündebulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil, Bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle rituximabinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçek aşırıduyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içinde oluşur.Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırıduyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik ilaçlar örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksinin klinikbelirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır) benzergörünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlı reaksiyonlardandaha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

Rituximab infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, rituximab infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkatedilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenlekardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan rituximab miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı < 1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 10⁹/L olan hastalar rituximab ile tedavi edilirkendikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. Rituximab,otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisite indüklenmediği haldekemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır.

Rituximab tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximab aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, Bkz.Bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda rituximabkullanırken dikkatli olmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.8).

Rituximab alan olgularda, ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıca sitotoksikkemoterapiye maruz kalmıştır. Nüksetmiş/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadansağlanan kısıtlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit B enfeksiyonlarınınsonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce bütünhastalar Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit Byüzey antijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunuiçermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktifhepatit B hastalığı olan hastalar rituximab ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisiolan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

NHL ve KLL'de rituximabın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastaların büyükçoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonununbir parçası olarak almışlardır.

İmmünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında, rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılamayapılması önerilmemektedir. Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarlaaşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan birçalışmada monoterapi olarak rituximab alan relaps, düşük-evreli yetişkin NHL hastaları ilesağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcı antijenine(%16'ya karşılık %81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine (antikortitrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) daha düşük oranda aşıyanıtı gerçekleşmiştir. Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında, KLL olanhastalar için benzer bulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı

(Streptococcus pneumoniae,

influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri rituximab tedavisi sonrasında en az 6 ay süreylekorunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximabile bir ilişki olduğundan şüphelenilen bu gibi bir durumda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

3 yaşın altındaki hastalar için sınırlı veri mevcuttur. Daha fazla bilgi için Bölüm 5.1'e bakınız. Romatoid artrit, granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitis ve pemfigus vulgaris

Romatoid artriti olan, daha önce metotreksat (MTX) uygulanmamış popülasyonlar

Olumlu bir yarar-risk ilişkisi belirlenmemiş olduğundan, daha önce MTX uygulanmamış hastalarda rituximab kullanımı önerilmemektedir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlarla (IRR) ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda, romatoid artritli hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilgili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoid artrithastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur. Enyaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker,hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonun ardındangörülene oranla daha yüksek olmuştur. IRR insidansı sonraki kürlerle azalmıştır (Bkz. Bölüm4.8). Bildirilen reaksiyonlar rituximab infüzyonunun hızının azaltılması ya da kesilmesine vebir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, intravenöz serum fizyolojik veyabronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlı olarak genellikle geridönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve önceden kardiyopulmoner adversreaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonunciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, rituximab kullanımı geçici veya kalıcı olarakbırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde, infüzyon hızı %50oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyona devam edilebilir.

Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelikilaçlar örn. epinefrin (adrenalin),

antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi, kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda rituximab kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. Rituximab ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ile anjinapektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiği gözlemlenmiştir.Bu sebeple, rituximab tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsü olan ve öncedenkardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyon reaksiyonlarındankaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalı ve hastalar uygulamasırasındadikkatle gözlenmelidir. Rituximabinfüzyonu sırasında hipotansiyon

oluşabileceğinden, rituximab infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

Granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitisi ve pemfigus vulgarisi olan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonl®r,®kl^nfk'ç>alfştealarda''ve^aza¥lama sonrası deneyimde romatoid

artrit hastalarında görülenlere benzer olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bu nedenlekardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. yukarıda infüzyonla ilgilireaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

Rituximabın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesinde önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, rituximab tedavisi ardından hastalar artan enfeksiyonriski taşımaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlarmeydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximab aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz,sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, Bkz. Bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı ciddi düzeydebaskılanmış (örn. CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalara uygulanmamalıdır.Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddienfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örn. hipogamaglobulinemi)sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximab tedavisinebaşlanmadan önce immünoglobulin düzeylerinin saptanması önerilir.

Rituximab tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki rituximab kürü uygulanmadanönce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrar değerlendirilmelidir.

Romatoid artritin ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımı ardından çok seyrek fatal progresif multifokallökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Hepatit B Enfeksiyonları

Rituximab alan romatoid artrit, granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitis hastalarında, ölümle sonuçlananlar da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakalarıbildirilmiştir.

Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit Bçekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygunmarkörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar rituximab ile tedaviedilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavibaşlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır ve bu hastalar hepatit Breaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikal standartlara göre takip edilmeli veyönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her rituximab küründen önce ve tedavinin sonlandırılmasının ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine, kan nötrofil ölçümüyapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Rituximabile bir ilişki olduğundan şüphelenile'n*bu'gibf%ir^uruffiÖa”tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

odu:

İmmünizasyon

Hekimler, rituximab tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların rituximab tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakaşılanması önerilmektedir. Aşılama, ilk rituximab uygulamasından en az 4 hafta öncetamamlanmış olmalıdır.

Rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle rituximab tedavisi sırasında veya periferik B hücredeplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada, rituximab ve metotreksat ile tedaviedilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar rituximab kullanımından en az 6 aysonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijenine karşı benzer yanıt oranı (%39'a karşılık%42), pnömokokkal polisakkarid aşısına (en az 2 pnömokokkal antikor serotipine karşı %43'ekarşılık %82) karşı ve KLH neoantijenine (%47'ye karşılık %93) karşı ise azalmış yanıt oranıgöstermişlerdir. Rituximab tedavisi sırasında canlı olmayan aşılama gerekli olursa, bunlarsonraki rituximab kürüne başlanmadan en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Romatoid artritte rituximab tekrar tedavisindeki bir yıldan uzun tecrübeye göre, S. pneumoniae, influenza, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği ve tetanoz toksoidine karşı pozitif antikor titrelerinesahip hastaların oranı, başlangıç oranları ile genel olarak benzerdir.

Romatoid artritte diğer DMARD (Hastalığı-modifiye eden antiromatizmal ilaçlar)'ların eş zamanlı/ardışık kullanımı

Rituximabın, romatoid artrit endikasyonu ve pozoloji altında belirtilenler dışındaki antiromatizmal tedavilerle eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Rituximabı takiben diğer DMARD'ların (TNF inhibitörleri ve diğer biyolojik maddeler dahil) ardışık kullanımının güvenliliğini tam olarak değerlendirmek için klinik çalışmalardan sağlananveriler kısıtlıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Mevcut veriler, daha önce rituximab tedavisi uygulananhastalarda bu tip tedaviler kullanıldığında klinik önemli enfeksiyonların oranının değişmediğinigöstermektedir, ancak rituximab tedavisi ardından biyolojik ajanların ve/veya DMARD'larınkullanılması durumunda hastalar enfeksiyon belirtileri açısından yakından gözlenmelidir.

Malignite

İmmünomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Bununla birlikte, mevcut veriler otoimmün endikasyonlarda kullanılan rituximab için, altta yatan otoimmün durumla halihazırdailişkili olan malignite riskinin ötesinde artan bir malignite riskini işaret etmemektedir.

Yardımcı maddeler

TRUXIMA, flakon başına yaklaşık 11,5 mmol (263,2 mg) sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliği

Biyobenzer tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rituximab ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, rituximab ile kombine kullammın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya siklofosfamidinde rituximab farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Romatoid artrit hastalarında metotreksatla kombine kullanım rituximabın farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjik reaksiyonlarveya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Romatoid artrit klinik çalışma programında, 283 hasta rituximabı takiben bir sonraki tedavilerini diğer biyolojik bir DMARD ile almıştır. Bu hastalarda rituximab tedavisi sırasındaklinik olarak alakalı enfeksiyon oranı, 100 hasta yılı başına 6,01 iken, sonraki tedavi olarakbiyolojik DMARD almış hastalarda 100 hasta yılı başına 4,97'di.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar rituximab tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyunca etkilidoğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Rituximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

Anne vasıtasıyla rituximaba maruz kalan insan yenidoğanındaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü verielde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Benzer etkiler hayvançalışmalarında da gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeplerle rituximab, muhtemel faydalarpotansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçmesine dair konsantrasyonlarının çok düşük (görecelidüşündürmektedir. Anne sütüy

kadar normal büyüme ve gelişim göstermiştir. Ancak, bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin gelişiminin uzun dönemde sonuçları bilinmediğinden, rituximab tedavisi sırasındave ideal olarak bu tedaviden sonraki 6 ay boyunca emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximabın üreme organları üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rituximabın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler rituximabınaraç ve makine kullanımı üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını ya da göz ardı edilebiliretkilerinin olduğunu düşündürmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinlerde Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi deneyimi Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verileredayanmaktadır. Bu hastalar rituximab monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veyaindüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyon halindetedavi edilmiştir.

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır vesekiz doz rituximabdan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların %30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers reaksiyonlar:

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), Bkz. Bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, Bkz. Bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, Bkz. Bölüm 4.4 olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR) hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <l/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çokseyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarakbelirtilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

Tablo 3: NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalardaveya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'ler

MedDRA Sistem OrganSınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, + bronşit	sepsis, +++ solunum yoluenfeksiyonu,mantar enfeksiyonları, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar, ^akut bronşit, + sinüzit, hepatit B 1		ciddi viral enfeksiyon 2 Pneumocystis jirovecii	PML
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	nötropeni, lökopeni, + febril nötropeni, +trombositopeni	anemi, + pansitopeni, + granülositopeni	pıhtılaşma bozuklukları,aplastik anemi,hemolitikanemi, lenfadenopati		serum IgM düzeylerindegeçici artış 3	. 3 geç nötropeni 3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	infüzyonla ilişkili reaksiyonlar 4 , anjiyoödem	aşırı duyarlılık		anafilaksi	tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu 4 , serum hastalığı	infüzyonla ilişkili akut geridöndürülebilirtrombositopeni 4
Metabolizma ve beslenmehastalıkları		hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi
Psikiyatrik hastalıklar			depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları		parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete	disguzi		periferik nöropati,fasiyal sinirfelci 5	kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı 5

Göz hastalıkları		lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit			ciddi görme kaybı 5
Kulak ve iç kulak hastalıkları		kulak çınlaması,kulak ağrısı				işitme kaybı 5
Kardiyak hastalıklar		+ miyokard enfarktüsü 4 ve 6 , aritmi, + atriyal fibrilasyon, taşikardi, + kardiyak bozukluk	+ sol ventrikül yetmezliği, + supraventriküler taşikardi, + ventriküler taşikardi, + anjina, + miyokardiyal iskemi, bradikardi	şiddetli kardiyak bozuklukla r 4 ve 6	kalp yetmezliği 4 ve 6
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklastik vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıkları		bronkospazm 4 , solunumhastalığı, göğüsağrısı, dispne,öksürükte artış,rinit	astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi	interstisyel akciğer hastalığı 7	solunum yetmezliği 4	akciğer infiltrasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	bulantı	kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsi, anoreksi, boğaz iritasyonu	karın genişlemesi		gastrointestinal perforasyon 7

Deri ve deri altı doku hastalıkları	kaşıntı, döküntü, +alopesi	ürtiker, terleme, gece terlemeleri,+deri hastalığı			şiddetli bullöz deri reaksiyonları, Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell senromu)7
Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları		hipertoni, miyalji,artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı
Böbrek ve idrar yoluhastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	ateş, titreme,asteni,baş ağrısı	tümör ağrısı, kızarıklık, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği4	infüzyon yeri ağrısı
Araştırmalar	azalmış IgG düzeyleri

Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre >3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı “+” ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif şiddetten ciddiyekadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir.

¹ reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüksetmiş/refrakter KLL'de R-FC rejimine dayanmaktadır.

² ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız.

³ ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız.

⁴ ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir.

⁵ kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardanbirkaç aya kadar oluşmuştur.

başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunluklainfüzyonla ilişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur.

⁷ ölümcül vakaları içerir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da daha düşük orandarapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, duyusalbozukluk, pireksi.

Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyonsırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme vekatılıktan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarıklık, anjiyoödem, bronkospazm, kusma,bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi,hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkinbelirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar(bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak hastalıklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyalfibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organyetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir, infüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüdeazalmış ve rituximab içeren tedavinin sekizinci siklusuyla %1'den daha aza inmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Enfeksiyonlar

Rituximab hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi iletedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ilekarşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyuncarapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarakrituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğerciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapiile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Buçeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar(sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (Progresifmultifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalardahastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakalarıbildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir, bunların çoğu sitotoksikkemoterapi ile birlikte rituximab alan hastalarda görülmüştür. Relaps/refrakter KLLhastalarında, evre 3/4 hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansıR-FC'de %2'ye karşı FC'de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximaba maruzkalan hastalarda Kaposi sarkomunda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayanendikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitifhastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif ve geridönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1,l'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşılık%5, evre 3/4) ve nötropeni (%4'e karşılık %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeniinsidansı düşüktür (<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. Rituximabınkemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda tedavi kürü esnasında, tek başına kemoterapiile karşılaştırıldığında, evre 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşılık %88 R- CHOP, %12 FC'yekarşılık %23 R-FC), nötropeni (%14 CVP'ye karşılık %24 R-CVP, %88 CHOP'a karşılık %97R-CHOP, daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %19 FC'ye karşılık %30 R-FC), pansitopeni(daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %1 FC'ye karşılık %3 R-FC) genelde daha yükseksıklıklarda bildirilmiştir. Ancak rituximab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda dahayüksek insidansta görülen nötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarlakarşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Dahaönce tedavi uygulanmamış ve relaps/refrakter KLL'de yapılan çalışmalar, rituximab artı FCtedavisini takiben, R-FC ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozunardından 24. ve 42. gün arasında nötrofil sayısının 1Xl0⁹/L'nin altında olması şeklindetanımlanmıştır) uzun sürdüğünü veya geç başlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayanveya 42. günden önce iyileşmiş hastalarda, son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının1Xl0⁹/L'nin altında olması şeklinde tanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansıiçin bildirilmiş herhangi bir farklılık yoktur. Rituximabın son infüzyonunun ardından dörthaftadan daha uzun süre sonra meydana gelen bazı geç nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLLbirinci basamak çalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında(%71 FC'ye karşılık %83 R-FC) R-FC kolunda daha fazla advers olay yaşanmıştır.Relaps/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundaki hastaların %9'una karşılık R-FC grubundahastaların %11'inde evre 3/4 trombositopeni bildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında rituximab ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde en azındanbaşlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasındaevre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektorisbildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı rituximab iletedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubundagörülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ciddiadvers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyaliskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikte rituximabındeğerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi veatriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3hasta, %1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6,9). Bu aritmilerin tümü ya birrituximab infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokardenfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozankoşullarla bağlantılıdır. R-CHOfgüveiiGHOPkgrubMnarisAnda kalp yetmezliği, miyokardiyalhastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olaylarıninsidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3FC) ve relaps/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplamkardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Nörolojik hastalıklar

Tedavi periyodu sırasında (en fazla sekiz siklus R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi aşaması), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2) ilktedavi siklusu sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğertromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır. Bunakarşın CHOP grubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelenserebrovasküler olaylar olmuştur. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) verelaps/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinir sistemihastalıklarının insidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) vakaları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin-dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximab, kemoterapiile birlikte uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Relaps/refrakter foliküler lenfomada rituximab idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de rituximab grubundaindüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L) altındadır. Gözlemgrubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadar artmıştır ancak rituximabgrubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olan hastaların oranı gözlem grubundaazalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonuna kadar rituximabgrubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda az sayıda spontan ve literatüre dayalı hipogamaglobulinemi vakası gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeliimmünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir. Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresieksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok nadir olarak, sonuçları ölümcül olan Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Rituximab monoterapisiGeriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Tüm evrelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması):

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%25,6'ya karşılık %15,4). Herhangi bir evrede AİR görülmeinsidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması:

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR)

Rituximab kombinasyon tedavisi Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Daha önce tedavi uygulanmamış veya relaps/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığındayüksek bulunmuştur.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL deneyimi

Güvenlilik profilinin özeti

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'si olan pediyatrik hastalarda (yaşları > 6 ay ila <18 yaş), rituximab ile birlikte veya rutiximab olmaksızın LenfomaMalign B (LMB) kemoterapi için çok merkezli, açık-etiketli randomize bir çalışma yapılmıştır.

Toplamda 309 pediyatrik hasta rituximab almıştır ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edilmiştir. LMB kemoterapisinin rituximab ile birlikte olan koluna randomize edilen veyaçalışmanın tek kollu bölümüne dahil edilen pediyatrik hastalar 375 mg/m² BSA dozundatoplamda altı i.v. rituximab infüzyonu (iki indüksiyon kürünün her birinde iki tane ve LMBşemasının iki konsolidasyon kürünün her birinde bir tane) almıştır.

Rituximabın daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'si olan pediyatrik hastalardaki (yaşları > 6 ay ila <18 yaş) güvenlilik profili, tip, özellik ve şiddetaçısından yetişkin NHL ve KLL hastalarındaki bilinen güvenlilik profili ile genel olaraktutarlıdır. Kemoterapiye rituximab ilavesi, tek başına kemoterapi ile kıyaslandığında,enfeksiyonlar (sepsis dahil) bazı olayların riskinde artma ile sonuçlanmıştır.

Romatoid artrit deneyimi Güvenlilik profilinin özeti

Rituximabın romatoid artritteki genel güvenlilik profili, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Rituximabm orta ila ciddi romatoid artriti (RA) olan hastalardaki güvenlilik profili, aşağıdaki bölümlerde özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda 3.100'den fazla hasta en az bir tedavi kürü almışve 6 aydan 5 yıla kadar takip edilmiştir; bu hastalardan yaklaşık 2.400 hasta iki veya daha fazlatedavi kürü almış, bunların da 1.000'den fazlası 5 veya daha fazla kür almıştır. Pazarlamasonrası deneyimler sırasında toplanan güvenlilik bilgileri, rituximab klinik çalışmalarındagörülmüş beklenen advers reaksiyon profilini yansıtmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hastalar, metotreksata (10-25 mg/hafta) ek olarak, iki hafta arayla 2 x 1.000 mg rituximab almıştır. Rituximab infüzyonları, 100 mg metilprednizolon intravenöz infüzyonundan sonrauygulanmıştır; hastalar ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon tedavisi almıştır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar Tablo 4'de listelenmektedir. Sıklıklar; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmıştır. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasındasunulmaktadır.

Rituximab alımına bağlı olduğu düşünülen en sık advers reaksiyon, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardır. Klinik çalışmalarda ilk infüzyon ile görülen genel IRR insidansı %23 olup, budeğer sonraki infüzyonlarla azalmıştır. Ciddi IRR'ler yaygın değildir (hastaların %0,5'inde) veçoğunlukla ilk kür sırasında görülmüşlerdir. Rituximab ile yapılan RA klinik çalışmalarındagörülen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyimde progresif multifokallökoensefalopati (PML) (Bkz. Bölüm 4.4) ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 4: Rituximab alan romatoid artrit hastalarında meydana gelen, klinik çalışmalarda

MedDRA Sistem OrganSınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yoluenfeksiyonları	bronşit, sinüzit,gastroenterit,tinea pedis			PML, hepatit B reaktivasyonu	Ciddi viral enfeksiyon1
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Nötropeni 2		geç . 3 nötropenr	serum hastalığı benzeri reaksiyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları	4 İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (hipertansiyon, bulantı, döküntü, pireksi, kaşıntı, ürtiker, boğazda tahriş, sıcak basması:,,,	helge gıivenli elektroni	4 İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (genel ödem, bronkospazm, hırıltı, laringeal ödem, anjiyonörotik rııimı;tır_
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar

MedDRA Sistem OrganSınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Araştırmalar	azalmış IgM düzeyleri5	azalmış IgG düzeyleri5
1 Yarıca aşağıdaki Enfeksiyonlar bö 2 Klinik çalışmalarda rutin laboratusıklık kategorisi. 3 Pazarlama sonrası verilerden sağla 4 İnfüzyon sırasında veya 24 saatreaksiyonlara da bakınız. İnfüzyoımekanizması ile ilgili olarak meyda 5 Rutin laboratuvar izleminin parças Ölümcül vakaları içerir.		lümüne bakınız ıvar izleminin parçası olarak toplanan laboratuvar değerlerinden sağlanan nan sıklık kategorisi. içinde meydana gelen reaksiyonlar. Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilgili nla ilgili reaksiyonlar, aşırı duyarlılığın bir sonucu olarak ve/veya etkina gelebilir. ı olarak toplanan gözlemleri içerir.

Çoklu kürler

Çoklu tedavi kürlerinde, ilk uygulamayı takiben gözlenene benzer bir AİR profili görülmüştür. İlk rituximab maruziyetini takiben tüm AİR'ler için en yüksek oran ilk 6 ayda görülmüş ve dahasonra azalmıştır. Tümü en fazla tedavinin ilk 6 ayında görülmekle beraber, bu çoğunluklainfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (en sık ilk tedavi kürü sırasında), RA şiddetlenmesi veenfeksiyonlar için hesaplanmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda rituximabın alımını takiben en sık bildirilen AİR'ler infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (IRR'ler) (Tablo 4'e bakınız). Rituximab ile tedavi edilen 3.189 hasta arasından1.135'inde (%36) en az bir IRR görülmüş ve hastaların 733/3.189'unda (%23) rituximaba ilkmaruziyetin ilk infüzyonundan sonra bir IRR yaşanmıştır. IRR insidansı, sonraki tüminfüzyonlar için azalmıştır. Klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında (17/3.189) bir ciddiIRR görülmüştür. Klinik çalışmalarda CTC Evre 4 IRR yaşanmamış veya IRR'ye bağlı ölümgözlenmemiştir. CTC Evre 3 olayların oranı ve ilacın geri çekilmesine neden olan IRR'lerinoranı kür ile azalmış olup, 3. kürden itibaren seyrekleşmiştir. İntravenöz glukokortikoid ileuygulanan premedikasyon, IRR insidansını ve şiddetini anlamlı düzeyde azaltmıştır (Bkz.Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası ortamda, ölümcül sonuçlara neden olabileninfüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir.

Romatoid artritli hastalarda daha hızlı rituximab infüzyonunun güvenliliğinin değerlendirilmesi için tasarlanan bir klinik çalışmada, incelenen ilk infüzyon sırasında veya sonraki 24 saat içindeciddi bir IRR görülmeyen, orta seviyeli veya şiddetli aktif RA hastalarının 2 saatlik intravenözrituximab infüzyonu almasına izin verilmiştir. RA'ya yönelik bir biyolojik tedaviye karşı ciddibir infüzyon reaksiyonu öyküsü bulunan hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır. IRR'larıninsidansı, tipi ve şiddeti şimdiye kadar gözlenenler ile tutarlı olmuştur. Ciddi IRRgözlenmemiştir.

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalarda raporlanan genel enfeksiyon oranı, rituximab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında yaklaşık 94'tür. Enfeksiyonlar genelde hafif-orta şiddetlidir ve çoğunlukla üstsolunum yolları enfeksiyonu ve idrar yolu enfeksiyonlarından oluşmaktadır. Ciddi veya i.v.antibiyotik uygulaması gerektirgngenfetesiyoniariniiinsidâfl5ıtır100 hasta yılında yaklaşık 4'tür.

Ciddi enfeksiyon oranı, rituximabm çoklu tedavi kürlerinden sonra herhangi bir önemli artış göstermemiştir. Klinik çalışmalar sırasında, kontrol kolları ile karşılaştırıldığında rituximabkollarında benzer insidansta alt solunum yolları enfeksiyonları (pnömoni dahil) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab ile tedavi edilen RA hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar raporlanmıştır.

Otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımını takiben ölümcül sonuçları olabilen progresif multifokal lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Buna romatoid artrit ve SistemikLupus Eritematozus (SLE) ve vaskülit dahil endikasyon dışı otoimmün hastalıklar dahildir.

Sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab alan Hodgkin-dışı lenfoma hastalarında, hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir (Bkz. Hodgkin-dışı lenfoma). Ayrıca çok seyrek olarakrituximab alan RA hastalarında da hepatit B enfeksiyonu reaktivasyonu bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.4).

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Plasebo ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında 1,3 oranında görülme oranı ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında 1,3 oranında ciddikardiyak olaylar bildirilmiştir. Kardiyak olay (tümü veya ciddi olanlar) yaşayan hastalarınoranı, çoklu tedavi kürleri boyunca artmamıştır.

Nörolojik olaylar

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) / reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; ilişkili hipertansiyon ile birlikteveya hipertansiyon olmaksızın görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbetler ve mental durumdeğişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanmasıgerekmektedir. Bildirilen olgularda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon,immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS açısından bilinenrisk faktörleri görülmüştür.

Nötröpeni

Rituximab tedavisiyle nötropeni olayları gözlenmiş olup, çoğunluğu geçici ve hafif-orta şiddette olmuştur. Nötropeni, rituximab uygulamasından aylar sonra oluşabilmektedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Klinik çalışmaların plasebo kontrollü dönemlerinde, rituximab tedavisi alan hastaların %0,94'ünde (13/1.382) ve plasebo alan hastaların %0,27'sinde (2/731) şiddetli nötropenigelişmiştir.

Pazarlama sonrası gözetim koşullarında, ölümcül enfeksiyonlarla ilişkili olabilen şiddetli geç başlangıçlı ve sürekli nötropeni dahil, nötropenik olaylar nadir olarak bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok nadir olarak, sonuçları ölümcül olan Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu bildirilmiştir.

Laboratuvar anomalileri

azalmanın ardından genel enfeksiyonların veya ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogamaglobulinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir. Pediyatrikhastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Granülomatoz polianjitis (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA) deneyimleri

Yetişkin remisyon indüksiyonu (GPA/MPA Çalışma 1)

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 1), 99 hasta rituximab (375 mg/m², 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler ile GPA/MPA remisyon indüksiyonu için tedavi edilmiştir(Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 5'te listelenen AİR'ler, rituximab grubunda >%5 insidansında ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşan advers olaylardır.

Tablo 5: GPA/MPA Çalışma 1'de (Rituximab n=99) 6 ay içinde, rituximab alan yetişkin hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan veya pazarlama sonrasıgözetim sırasında raporlanandan daha yüksek sıklıkta oluşan adversreaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyon	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
İdrar yolu enfeksiyonu	%7
Bronşit	%5
Herpes zoster	%5
Nazofarenjit	%5
Ciddi viral enfeksiyon1	bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Trombositopeni	%7
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Sitokin salıverilme sendromu	%5
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hiperkalemi	%5
Psikiyatrik hastalıklar
Uykusuzluk	%14
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	%10
Tremor	%10
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	%12
Kızarıklık	%5
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Öksürük	%12
Dispne	%11
Epistaksis	%11
Burun tıkanıklığı	%6
Gastrointestinal hastalıklarimza ile imzalanmıştır. jolgo Doğrulama Kodu: lZ\\o6aldUZ 1 AxQ3NRS3kOYnUyYnUySHY3-Bolgo Takıp Adro3i:http3://www.turlayo.gov.tr/3agl1k tıtok obya- tıtok obya-

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers reaksiyon İshal %18 Dispepsi %6 Konstipasyon %5 Deri ve deri altı doku hastalıkları Akne %7 Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas spazmları %18 Artralji %15 Sırt ağrısı %10 Kas zayıflığı %5 Kas-iskelet ağrısı %5 Ekstremitelerde ağrı %5 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Periferik ödem %16 Araştırmalar Hemoglobinde azalma %6

1 Pazarlama sonrası gözetimde gözlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki Enfeksiyonlar bölümüne bakınız. Yetişkin idame tedavisi (GPA/MPA Çalışma 2)

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 2) şiddetli, aktif GPA ve MPA'i olan toplam 57 yetişkin hasta, remisyonun sürdürülmesi için rituximab ile tedavi edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 6: GPA/MPA Çalışma 2'de (Rituximab n=57) rituximab alan hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan veya pazarlama sonrası gözetim sırasındaraporlanandan daha yüksek sıklıkta oluşan advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Advers reaksiyon	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bronşit	%14
Rinit	%5
Ciddi viral enfeksiyon1	bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Dispne	%9
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%7
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	%9
İnfluenza benzeri hastalık	%5
Periferik ödem	%5
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar
İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar2	%12

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık

Advers reaksiyon

¹ Pazarlama sonrası gözetimde gözlenmiştir. Ayrıca aşağıdakiEnfeksiyonlar bölümüne bakınız.

² İnfüzyonla ilgili reaksiyonların detayları seçilmiş adverse

reaksiyonlarının tanımlanması bölümünde sunulmuştur.

_

Genel güvenlilik profili, rituximabın GPA/MPA dahil onaylı olan otoimmün endikasyonlardaki iyi bilinen güvenlilik profili ile tutarlı olmuştur. Genel olarak rituximab kolundaki hastaların%4'ü tedavinin kesilmesine sebep olan advers olaylar yaşamıştır. Rituximab kolundaki adversolayların çoğu hafif veya orta şiddette olmuştur. Rituximab kolunda hiçbir hasta ölümcül adversolay yaşamamıştır.

Advers ilaç reaksiyonları olarak kabul edilen ve en yaygın olarak bildirilen olaylar, infüzyonla ilgili reaksiyonlar ve enfeksiyonlardır.

Uzun dönem takip (GPA/MPA Çalışma 3)

Uzun dönem gözlemsel güvenlilik çalışmasında, 97 GPA/MPA hastası doktorlarının standart uygulamasına ve kararına göre 4 yıla kadar (ortalama 8 infüzyon [aralık 1-28]) rituximab iletedavi edilmiştir. Genel güvenlilik profili, RA ve GPA/MPA'de rituximabın iyi bilinengüvenlilik profili ile tutarlı olmuştur ve hiçbir yeni advers reaksiyon bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Ciddi, aktif GPA veya MPA'i olan 25 pediyatrik hastada açık-etiketli, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür. Genel çalışma periyodu, toplamda 4,5 yıla kadar en az 18 aylık takip ile 6 aylıkbir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Takip aşamasında, araştırmacının kararınabağlı olarak rituximab verilmiştir (25 hastadan 17'si ek rituximab tedavisi almıştır). Diğerimmünosüpresif tedavilerle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Advers ilaç reaksiyonları > %10'luk bir insidansta meydana gelen advers olaylar olarak kabul edilmiştir. Bunlara şunlar dahildir: enfeksiyonlar (remisyon indüksiyon aşamasında 17 hasta[%68]; genel çalışma süresinde 23 hasta [%92]), IRR'ler remisyon indüksiyon aşamasında (15hasta [%60]; 17 hasta [%68] genel çalışma periyodunda) ve bulantı (remisyon indüksiyonfazında 4 hasta [%16]; genel çalışma periyodunda 5 hasta [%20]).

Genel çalışma dönemi boyunca, rituximabın güvenlilik profili, remisyon indüksiyon aşamasında bildirilenle tutarlıdır.

Rituximabın pediyatrik GPA veya MPA hastalarındaki güvenlilik profili, yetişkin GPA veya MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yetişkin hastalarda bilinengüvenlilik profili ile tip, yapı ve şiddet açısından tutarlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilgili reaksiyonlar (IRR'ler), güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içinde oluşan vearaştırmacı tarafından infüzyonla ilgili , kabul .edilen herhangi bir advers olay olarak

' BuBerge, guvemÇfeletooniK imza ile ımzaranmıştır. ®

tanımlanmıştır. 99 hasta rituximab ile tedavi edilmiş ve 12 hastada (%12) en az bir IRR oluşmuştur. Tüm IRR'ler, CTC Evre 1 veya 2 olmuştur. En yaygın IRR'ler; sitokin salıverilmesendromu, kızarıklık, boğaz tahrişi ve tremor olmuştur. Rituximab, bu olayların insidansını veşiddetini azaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halinde verilmiştir.

GPA/MPA Çalışması 2'de (yetişkin idame çalışması), rituximab kolunda 57 hastanın 7'si (%12) en az bir tane infüzyonla ilgili reaksiyon yaşamıştır. IRR semptomlarının insidansı, ilkinfüzyon sırasında veya sonrasında en yüksek (%9) olmuştur ve takip eden infüzyonlarlaazalmıştır (<%4). Bütün IRR semptomları hafif veya orta şiddette olmuştur ve çoğu sistemorgan sınıfı olarak solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar ve deri ve deri altı dokuhastalıkları olarak rapor edilmiştir.

GPA veya MPA'li pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen IRR'ler ağırlıklı olarak ilk infüzyonda (8 hasta [%32]) görülmüştür ve daha sonra rituximab infüzyonlarınınsayısıyla zamanla azalmıştır (ikinci infüzyonla %20, üçüncü infüzyonla %12 ve dördüncüinfüzyonla %8). Remisyon indüksiyon fazı sırasında bildirilen en yaygın IRR semptomlarışunlardır: baş ağrısı, döküntü, burun akıntısı ve ateş (her semptom için %8). IRR'lerin gözlenensemptomları, rituximab ile tedavi edilen yetişkin GPA veya MPA hastalarında bilinenlerebenzerdir. IRR'lerin çoğunluğu Derece 1 ve Derece 2'dir, ciddi olmayan iki Derece 3 IRR vardırve herhangi bir Derece 4 veya 5 IRR rapor edilmemiştir. Bir hastada ciddi bir Derece 2 IRR(tedaviyle düzelen genel ödem) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 1), 99 rituximab hastasında genel enfeksiyon oranı, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95 GA 197 - 285).Enfeksiyonlar ağırlıklı şekilde hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üst solunum yoluenfeksiyonları, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddi enfeksiyonlarınoranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddienfeksiyon, sıklığı %4 olmak üzere pnömonidir.

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 2) rituximab kolunda 57 hastanın 30'u (%53) enfeksiyon yaşamıştır. Tüm evredeki enfeksiyonların insidansı kollar arasında benzer olmuştur.Enfeksiyonlar çoğunlukla hafif ila orta şiddettedir. Rituximab kolunda en yaygın enfeksiyonlarüst solunum yolu enfeksiyonlarını, gastroenteriti, idrar yolu enfeksiyonlarını ve herpes zosterenfeksiyonunu içermiştir. Şiddetli enfeksiyonların insidansı her iki kolda benzerdir (yaklaşık%12). Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon hafif veya orta şiddette bronşittir.

Şiddetli, aktif GPA ve MPA'i olan pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen enfeksiyonların %91'i ciddi değildir ve %90'ı hafif ila orta derecedir.

Genel fazdaki en yaygın enfeksiyonlar şunlardır: üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE) (%48), grip (%24), konjonktivit (%20), nazofarenjit (%20), alt solunum yolu enfeksiyonları(%16), sinüzit (%16), viral ÜSYE (%16), kulak enfeksiyonu (%12), gastroenterit (%12),farenjit (%12), idrar yolu enfeksiyonu (%12). 7 hastada (%28) ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştirve en sık bildirilen olaylar influenza (2 hasta [%8]) ve alt solunum yolu enfeksiyonunu (2 hasta[%8]) içermiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab ile tedavi edilen GPA/MPA hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar raporlanmıştır.

Maligniteler

insidansı, çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip dönemini tamamladığında) 100 hasta yılında 2,00 olmuştur. Standardize insidans oranları temelinde malignitelerin insidansı,ANCA ile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilene benzer görünmektedir.

Pediyatrik klinik çalışmada, 54 aya kadar takip süresi olan hiçbir malignite bildirilmemiştir.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 1), kardiyak olaylar, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılı başına yaklaşık 273 oranında (%95 GA 149-470) oluşmuştur. Ciddikardiyak olayların oranı 100 hasta yılı başına 2,1 olmuştur (%95 GA 3-15). En sık bildirilenolaylar taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)/geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar;ilişkili hipertansiyon ile birlikte veya hipertansiyon olmaksızın görme bozukluğu, baş ağrısı,nöbetler ve mental durum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyin görüntülemesi iledoğrulama gerektirmektedir. Bildirilen olgularda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon,immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS için bilinen riskfaktörleri görülmüştür.

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab alan granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitis hastalarında, bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit B reaktivasyonu vakasıbildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

Rituximab ile tedavi uygulanan granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitis hastalarında hipogamaglobulinemi (IgA, IgG veya IgM düzeylerinin normal alt limitten düşükolması) gözlenmiştir.

GPA/MPA klinik çalışmasının (Çalışma 1) 6. ayında; başlangıçta immünoglobulin düzeyleri normal olan rituximab grubundaki hastaların %27, %58 ve %51'inde sırasıyla IgA, IgG ve IgMdüzeyleri düşük bulunmuştur, bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25, %50 ve %46olmuştur. Düşük IgA, IgG veya IgM gelişmesinin ardından genel enfeksiyonların ve ciddienfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 2), çalışma boyunca iki tedavi kolu arasında klinik olarak anlamlı farklar veya toplam immünoglobin, IgG, IgM veya IgA seviyelerinde azalmagözlenmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmada, genel çalışma süresi boyunca, 3/25 (%12) hasta bir hipogamaglobulinemi olayı bildirmiştir, 18 hasta (%72) uzamış (en az 4 ay boyunca normalinalt sınırının altında Ig seviyeleri olarak tanımlanmıştır) düşük IgG seviyeleri (15 hastada ayrıcauzun süreli düşük IgM vardı) gözlenmiştir.

Üç hasta intravenöz immünoglobulin (IV-IG) ile tedavi görmüştür. Sınırlı verilere dayanarak, uzun süreli düşük IgG ve IgM'nin bu hastalarda ciddi enfeksiyon riskinde artışa yol açıpaçmadığı konusunda kesin sonuçlara varılamaz. Pediyatrik hastalarda uzun süreli B hücretükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Nötropeni

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 1); rituximab grubundaki hastaların (tek kür) %24'ünde ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ünde CTC evre 3 veya daha yükseknötropeni gelişmiştir. Nötropeni, rituximab uygulanan hastalarda ciddi enfeksiyonlardagözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (Çalışma 2), her evrede nötropeni insidansı rituximab ile tedavi edilen hastalar için %0 olurken, azatioprin ile tedavi edilen hastalar için %5 olmuştur.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok nadir olarak, bazılarının ölümcül sonuçları olabilen Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell sendromu) ve Stevens-Johnson sendromu bildirilmiştir.

Pemfigus vulgaris (PV) deneyimi

PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196) ve PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)'de güvenlilik profilinin özeti

Pemfigus vulgarisli hastaların tedavisinde kısa-süreli, düşük-doz glukokortikoidler ile kombinasyon halinde rituximabın güvenlilik profili, randomize, kontrollü, çok merkezli, açık-etiketli rituximab grubuna randomize edilmiş 38 pemfigus vulgaris (PV) hastasını içeren Faz 3çalışmada incelenmiştir (PV Çalışması 1). Rituximab grubuna randomize edilen hastalarçalışmanın 1. gününde başlangıç dozu olarak 1.000 mg i.v. ve çalışmanın 15. gününde ikincidoz olarak 1.000 mg i.v. almıştır. 500 mg'lık i.v. idame dozları 12. ve 18. aylarda uygulanmıştır.Hastalar nüks olması durumunda 1.000 mg i.v. alabilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Oral kortikosteroid gerektiren orta ila şiddetli PV'li hastalarda, rituximabın etkililik ve güvenliliğinin mikofenolat mofetil (MMF) ile kıyaslandığı, randomize, çift-kör, çift-sağırmaskelenmiş, aktif-karşılaştırmalı, çok-merkezli bir çalışma olan PV Çalışması 2'de 67 PVhastası 52 haftaya kadar rituximab tedavisi almıştır (çalışmanın 1. gününde başlangıç dozuolarak 1.000 mg i.v. ve çalışmanın 15. gününde ikinci doz olarak 1.000 mg i.v., 24. ve 26.haftalarda tekrarlanmıştır) (Bkz. Bölüm 5.1).

Rituximabın PV'deki güvenlilik profili, diğer onaylı otoimmün endikasyonlarda ortaya konmuş olan güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

PV Çalışmaları 1 ve 2 için advers reaksiyonların tablo halinde listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den gelen advers reaksiyonlar Tablo 7'de sunulmaktadır. PV Çalışması 1'de, AİR, 24. aya kadar rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında %5 veya daha fazla orandagörülen ve rituximab ile tedavi edilen grup ile standart dozda prednizon alan grup arasındainsidansın mutlak farkının >%2 olduğu advers reaksiyonlar olarak tanımlanmıştır. Çalışma 1'dehiçbir hasta AİR'ler sebebiyle çalışmayı bırakmamıştır. PV Çalışması 2'de AİR'ler rituximabkolundaki hastaların %5 veya daha fazla oranında görülen ve alakalı olduğu değerlendirilenadvers olaylar olarak tanımlanmıştır.

Tablo 7: PV Çalışması 1 (24 aya kadar) ve PV Çalışması 2 (52 haftaya kadar)'de veya pazarlama sonrası gözetimde rituximab ile tedavi edilmiş pemfigus vulgarishastalarında görülen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Üst solunum yolu enfeksiyonu Herpes virüs enfeksiyonuHerpes zosterOral herpesKonjonktivitNazofarenjitOral kandidiyazisÜriner sistemenfeksiyonu Ciddi viral enfeksiyon1 Benign, malign ve belirtilmemişneoplazmalar (kistlerve polipler dahil) Deri papillomu Psikiyatrik hastalıklar Persistant depresif hastalık Majör depresyon Asabiyet Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Baş dönmesi Kardiyak hastalıklar Taşikardi Gastrointestinal hastalıklar Üst karın ağrısı Deri ve deri altı doku hastalıkları Alopesi Kaşıntı ÜrtikerDeri hastalığı Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokuve kemik hastalıkları Kas-iskelet ağrısı Artralji Sırt ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Yorgunluk Asteni Pireksi Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlıkomplikasyonlar İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar2 1 Pazarlama sonrası gözetimde gözlenmiştir. Ayrıca aşağıdaki Enfeksiyonlar bölümünebakınız. 2 PV Çalışması 1 için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, her bir infüzyondan sonra bir sonrakiplanlı vizitede toplanan semptomları ve infüzyonun yapıldığı gün ya da infüzyondan bir günsonra meydana gelen advers olayları içermiştir. PV Çalışması 1 için infüzyonla ilişkilireaksiyonların en yaygın semptomları/Tercih Edilen Terimler baş ağrısı, titreme, yüksek kanbasıncı, bulantı, asteni ve ağrıyı içermiştir. PV Çalışması 2 için infüzyonla ilişkili reaksiyonların en yaygın semptomları/Tercih Edilen Terimler dispne, eritem, hiperhidroz, kızarıklık/sıcak basması, hipotansiyon/düşük kanbasıncı ve döküntü/kaşıntılı döküntü olmuştur.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

PV Çalışması 1'de, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar yaygındır (%58). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların neredeyse tamamı hafif ve orta şiddettedir. Birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncüinfüzyonlardan sonra infüzyonla ilişkili bir reaksiyon yaşayan hastaların oranı sırasıyla %29(11 hasta), %40 (15 hasta), %13 (5 hasta) ve %10 (4 hasta) olmuştur. İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlar sebebiyle hiçbir hasta tedaviyi bırakmamıştır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarınsemptomları tip ve ciddiyet açısından RA ve GPA/MPA hastalarında görülene benzer olmuştur.

PV Çalışması 2'de, IRR'ler öncelikle ilk infüzyonda meydana gelmiştir ve IRRlerin sıklığı takip eden infüzyonlar ile azalmıştır; birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonlarda IRRyaşayan hastaların oranı sırasıyla %17,9, %4,5, %3, %3 olmuştur. En az bir IRR yaşayanhastaların 11/15'inde, IRRler Derece 1 veya 2 olmuştur. 4/15 hastada Derece >3 IRRraporlanmıştır, bu da rituximab tedavisinin sonlandırılmasına yol açmıştır; dört hastanın üçüciddi (hayatı tehdit eden) IRR yaşamıştır. Ciddi IRRler, ilk infüzyonda (2 hasta) veya ikinciinfüzyonda (1 hasta) meydana gelmiştir ve semptomatik tedavi ile düzelmiştir.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de rituximab grubundaki 14 hasta (%37) ile karşılaştırıldığında standart-doz prednizon grubundaki 15 hasta (%42) tedaviyle ilişkili enfeksiyon yaşamıştır. Rituximabgrubundaki en yaygın enfeksiyon herpes simplex ve zoster enfeksiyonları, bronşit, üriner sistemenfeksiyonu, mantar enfeksiyonu ve konjonktivit olmuştur. Rituximab grubundaki üç hasta(%8), toplamda 5 ciddi enfeksiyon

(Pneumocystis jiroveciiStaphylococcal(Pneumocystis jirovecii

pnömonisi) yaşamıştır.

PV Çalışması 2'de, rituximab kolunda 42 hasta (%62,7) enfeksiyon yaşamıştır. Rituximab grubundaki en yaygın enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit, oralkandidiyazis ve üriner sistem enfeksiyonu olmuştur. Rituximab kolundaki altı hasta (%9) ciddienfeksiyon yaşamıştır.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında ciddi viral enfeksiyonlar raporlanmıştır.

Laboratuvar anomalileri

PV Çalışması 2'de rituximab kolunda, infüzyon sonrasında, periferik T-hücre popülasyonunun azalmasıyla gelişen lenfosit sayısında geçici düşüşlerle beraber fosfor seviyesinde geçici birdüşüş çok yaygın olarak gözlenmiştir. Bunların i.v. metilprednizolon premedikasyonuinfüzyonu ile indüklendiği düşünülmektedir.

PV Çalışması 2'de, düşük IgG seviyeleri yaygın olarak ve düşük IgM seviyeleri çok yaygın olarak gözlenmiştir; ancak, düşük IgG veya IgM gelişmesinin ardından ciddi enfeksiyonriskinde bir artış olduğuna dair kanıt yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:[email protected]: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz rituximab formülasyonunun onaylanmış dozundan daha yüksek dozlarla ilgili olarak insanlarda yapılan klinik çalışmalarda deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlarda test edilenen yüksek intravenöz rutiximab dozu kronik lenfositik lösemi (KLL) hastaları ile yürütülen dozartırma çalışmasında test edilen 5.000 mg'dır (2.250 mg/m²). Ek bir güvenlilik sinyali tespitedilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g'lık rituximab dozuyla raporlanangrip benzeri semptomlar ve 2 g'lık rituximab dozuyla raporlanan ölümcül solunumyetmezliğidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA01

Bu ürün bir biyobenzer ilaçtır.

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir non-glikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların (NHL) >%95'inde bu antijeneksprese edilir.

CD20 hem normal hem de malignan B hücrelerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz.Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreyeyayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmakiçin yarışmaz.

Rituximabın Fab alanı, B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve Fc alanı B hücresinin lizisine yol açan bağışıklığı etkileyen işlevleri başlatır. Etki-aracılı hücre yıkımındaki olasımekanizmalar C1q bağlanması sonucunda oluşan komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC),granülositlerin, makrofajların ve NK hücrelerinin yüzeyindeki Fcy reseptörlerinin bir veya dahafazlası aracılığıyla oluşan antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC)'dir. B lenfositleriüzerindeki CD20 antijenine rituximab bağlanmasının apoptoz yoluyla hücre ölümünüindüklediği ortaya konmuştur.

Periferdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayıiçinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12ay içinde de normal düzeylere döner (indüksiyon tedavisinden sonra medyan düzelme süresi 23aya kadar uzayabilir). Romatoid artrit hastalarında, 14 gün arayla verilen iki 1.000 mg rituximabinfüzyonunun ardından periferik kandaki B hücrelerinin hemen tükendiği gözlenmiştir.Rituximab monoterapi veya metotreksat ile birlikte kombine olarak uygulandığında periferik

Belge Doda%^on^ra ^artm^^agPaiia^rAvres ^hısi^aa^rınu^büyüo^kv.çoğufiİMğ^^^da

40. haftada eski sayıya döndüğünü gösteren işaretler gözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında son rituximab dozundan sonraki 2 yıla kadar veya daha uzun süre devam edenperiferik B hücre sayısı tükenmesi olmuştur.

Granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitis hastalarında, iki haftalık 375 mg/m² rituximab infüzyonu sonrasında periferik kan B hücreleri 10 hücre/^L'nin altına düşmüştür ve6 ay boyunca hastaların çoğunda aynı seviyede kalmıştır. Hastaların çoğunluğu (%81) 12. aydaB hücrelerinin 10 hücre/^L seviyesinin üzerinde sayılarla tekrar artmaya başladığına dairişaretler göstermiştir, bu oran 18. ay itibariyle hastaların %87'sine yükselmiştir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfosittik lösemide klinik deneyim

Foliküler lenfoma Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Asıl çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m² rituximabverilmiştir. Tedavi meyilli (ITT) popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48 (GA%95 %41 -%56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir.Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP) 13 aydır.Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipinekıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cmolan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ilekarşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) dahayüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu(OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma evresi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı ya dayokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığının rituximabakarşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer'in exact testi) taşıyan bir etkisibulunmamaktadır. Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlıbir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemikiliği tutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0,0186). Histolojik tip, başlangıçtabcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve büyük hacimli hastalık faktörlerininprognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyudesteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyon yoluylahaftada bir kere 375 mg/m² rituximab verilmiştir. GYO %57 (GA%95 %41 - %73; TY %14, KY%43) ve medyan TTP 19,4 ay (5,3 ila 38,9 ay aralığında) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, büyük hacimli hastalık (tek lezyon > 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük evreli veya foliküler B hücreliN^^'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m² rituximab, i.v. infüzyonyoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalardamedyan TTP 9,6 ay olmuştur (4,5 ila 26,8 ay aralığında).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok-merkezli, tek-kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58 hastatoplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² rituximab ile yeniden tedaviedilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximab tedavisigördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kezyeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar içinGYO %38 (GA%95 %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilenortalama TTP, 17,8 ay (5,4 ila 26,6 ay aralığında) olmuştur. Bu değerler, önceki rituximabküründe elde edilen sonuçlar (12,4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Başlangıç tedavisi, kemoterapi ile kombinasyon halinde

Randomize, açık-etiketli bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², 1. günmaksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. gün arasında prednizolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde rituximab 375 mg/m² (R-CVP) alacak şekilderandomize edilmiştir. Rituximab her tedavi siklusunun ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkililik bakımından analiz edilmiştir.Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavibaşarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 ayakarşılık 6,6 ay, p < 0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo,KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemli oranda daha yüksek olmuştur(p< 0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadargeçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve l4,7 ay) (p < 0,0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVP grubunda bu süre 13,5 ay olarakbulunmuştur (p < 0,0001, log-sıra testi).

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, katmanlı log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9 iken,CvP grubunda %71,1 'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-a) yapılan diğer 3 randomize çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerdeolduğu gibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan eldeedilen anahtar sonuçlar aşağıda Tablo 8'de özetlenmektedir.

Tablo 8: Rituximabm foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilen anahtarsonuçların özeti

Çalışma Tedavi, N Medyan Takip Süresi, ay GYO, % TY, % Medyan TTF/PFS/ EFS ay OS oranları, % M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 41 Medyan TTP: 14,733,6 p <0,0001 53 ay 71,180,9p=0,029 GLSG'00 CHOP, 205 Bu be^g, güve ili ele9t0rıik iı uza Medyan TTF: lanmıştır.2,6 yıl 18 ay 90

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

	R-CHOP, 223		96	20	Ulaşılamamıştır	95
					p< 0,001	p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Medyan PFS: 28,8 Ulaşılamamıştır p < 0,0001	48 ay 74 87 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183	42	85	49	Medyan EFS: 36	42 ay 84
	R-CHVP-IFN, 175		94	76	Ulaşılamamıştır p<0,0001	91 p=0,029

GYO: Genel yanıt oranı TY: Tam yanıtEFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analizler zamanında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Daha önce tedavi uygulanmamış foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok-merkezli bir faz III çalışmada daha önce tedavi uygulanmamış ileri seviye foliküler lenfoması olan 1.193 hasta, araştırmacının tercihine göreR-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi almıştır.Toplam 1.078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiş, bu hastalardan 1.018'i rituximab idametedavisine (n=505) veya gözlem grubuna (n=513) randomize edilmiştir. İki tedavi grubu,başlangıçtaki özellikler ve hastalık durumu açısından iyi dengelenmiştir. Rituximab idametedavisi, hastalık progresyonuna kadar veya maksimum iki yıl boyunca 2 ayda bir 375 mg/m²vücut yüzey alanı dozunda tek rituximab infüzyonundan oluşmuştur.

Randomizasyondan itibaren 25 aylık medyan gözlem süresinde yapılan, önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında rituximab idame tedavisi, önceden tedavi edilmemiş folikülerlenfoma hastalarında gözlem grubuna kıyasla, araştırmacı tarafından değerlendirilenprogresyonsuz sağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak tedaviyle alakalı veistatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır (Tablo 9).

Primer analizde rituximab ile idame tedaviden elde edilen anlamlı yarar ayrıca sekonder sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadargeçen süre (TNLT), bir sonraki kemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve genel yanıt oranında(GYO) da görülmüştür (Tablo 9).

Çalışmadaki hastaların uzun süreli takibinden (medyan takip 9 yıl) elde edilen veriler rituximabın idame tedavisinin PFS, EFS, TNLT ve TNCT açısından uzun süreli yararınıdoğrulamıştır (Tablo 9).

Tablo 9: Protokolde tanımlanmış primer analizlerde ve 9 yıllık medyan takip (sonuç analizi) sonrasında rituximabın idame tedavisinin etkililik sonuçlarının gözlemgrubu ile karşılaştırılmasına genel bakış

Primer analiz (medyan takip: 25 ay) Son analiz (medyan takip: 9 yıl) Gözlem Rituximab N=513 N=505 Gözlem Rituximab N=513 N=505 Primer etkililik Progresyonsuz sağkalım (medyan)log-sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması NR NR <0,0001 0,50 (0,39, 0,64) %50 4,06 yıl 10,49 yıl <0,0001 0,61 (0,52, 0,73) %39 Sekonder etkililik Genel sağkalım (medyan) log-sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması NR NR 0,7246 0,89 (0,45, 1,74) %11 NR NR 0,7948 1,04 (0,77, 1,40) %-6 Olaysız sağkalım (medyan) log-sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması 38 ay NR <0,0001 0,54 (0,43, 0,69) %46 4,04 yıl 9,25 yıl <0,0001 0,64 (0,54, 0,76) %36 TNLT (medyan) log-sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması NR NR 0,0003 0,61 (0,46, 0,80) %39 6,11 yıl NR <0,0001 0,66 (0,55, 0,78) %34 TNCT (medyan) log-sıra p değeririsk oranı (%95 GA)risk azalması NR NR 0,0011 0,60 (0,44, 0,82) %40 9,32 yıl NR 0,0004 0,71 (0,59, 0,86) %39 Genel Yanıt Oranı* Ki-kare testi p değeriOlasılık oranı (%95 GA) %55 %74 <0,0001 2,33 (1,73, 3,15) %61 %79 <0,0001 2,43 (1,84, 3,22) Tam yanıt (TY/TYo) oranı* Ki-kare testi p değeriOlasılık oranı (%95 GA) %48 %67 <0,0001 2,21 (1,65, 2,94) %53 %67 <0,0001 2,34 (1,80, 3,03) *İdame/gözlem sonunda; son analiz sonuçları 73 aylık mec yan takip süresine dayanmak

GA: güven aralığı; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır; TNCT: sonraki kemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre.

Rituximab idame tedavisi, önceden tanımlanmış tüm test edilen alt gruplarda tutarlı yarar sağlamıştır: cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60, >60), FLIPI skoru (<1, 2 veya >3), indüksiyontedavisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM) ve indüksiyon tedavisine verilen yanıtın niteliğinden(TY/TYo veya KY) bağımsızdır. İdame tedavinin yararına ilişkin eksplatuar analizler, yaşlıhastalarda (>70 yaş) etkinin daha az belirgin olduğunu göstermiştir ancak örneklem sayısı azdır.

Relaps/refrakter foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok-merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler lenfoma hastası, ÖHOP(s»kiö^>s^^d,zdoksorub'isiffi, vinkristin, prednizolon; n=231)

veya rituximab + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamakta randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumuna göreiyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanan toplam334 hasta, ikinci aşamada rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna (n=167)randomize edilmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalıkilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen tek rituximabuygulamasından ibarettir.

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP'un, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler lenfoma hastalarının kliniksonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 10).

Tablo 10: indüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP'un karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

CHOP R-CHOP p değeri Risk Azaltımıl) Primer Etkililik GYO2) %74 %87 0,0003 Yok TY2) %16 %29 0,0005 Yok KY2) %58 %58 0,9449 Yok

1) Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır. 2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıt” için yapılan “primer” istatistikseltest, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bir eğilim testidir (p < 0,0001)Kısaltmalar: GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. Rituximab ile idame tedavisi, sadece gözlem kolunakıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundan nükse, hastalıkilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgindüzelme ile sonuçlanmıştır (p<0,000l, log-sıra testi). Medyan PFS, rituximab idame kolunda42,2 ayken gözlem kolunda 14,3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalıkilerlemesi ya da ölüm riski, rituximab idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranında azalmıştır(GA%95; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar,rituximab idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57'dir. Genel sağkalım analizi,rituximab idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır (p=0,0039 log-sıratesti). Rituximab idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA%95; %22-%75).

Tablo 11: İdame fazı: Rituximab ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi

)

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Medyan Sürenin (ay) Kaplan-Meier Yöntemiyle Hesaplanması			Risk
	Gözlem (N=167)	Rituximab (N=167)	Log-sıra p değeri	Azaltımı
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	14,3	42,2	<0,0001	%61
Genel sağkalım (OS)	NR	NR	0,0039	%56
Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre	20,1	38,8	<0,0001	%50

ebys

Hastalıksız sağkalıma 16,5 53,7 0,0003 %67 Alt Grup Analizi PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 %71 R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 %46 TY 14,3 52,8 0,0008 %64 KY 14,3 37,8 <0,0001 %54 OS CHOP NR NR 0,0348 %55 R-CHOP NR NR 0,0482 %56

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY'ye ulaşan hastalar için

Rituximab idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm altgruplarda analiz edilmiştir (Tablo 11). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisineyanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay, p<0,0001) olduğu kadar R-CHOPindüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51,9 aya karşılık 22,1 ay,p=0,0071) medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır. Alt gruplar küçük olsa da, rituximab idametedavisi genel sağkalım açısından hem CHOP'a yanıt veren hastalarda hem de R-CHOP'a yanıtveren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır, bu gözlemi doğrulamak için daha uzunsüreli takip gereklidir.

Yetişkinlerde diffüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık etiketli bir çalışmada, diffüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 yaşlı hastaya, sekiz siklus boyunca her üç haftadabir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m², doksorubisin 50 mg/m²,1. gün maksimum 2 mg'a kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. günlerde prednizolon 40mg/m²/gün) veya 375 mg/m² rituximab + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. Rituximab tedavisiklusunun birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkililik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri vehastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysızgeçen sağkalım süresini (primer etkililik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veya lenfomailerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda uzattığınıdoğrulamıştır (p=0,0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerinegöre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılması riskin %41azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOP kolundaki%57,4'lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68,2 olarak bulunmuştur. Medyan 60 aylık izlemesüresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisininCHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0,0071) ve riskin %32 azaldığınıgöstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisinidoğrulamıştır. 8. siklustan sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP grubunda%62,4 bulunmuştur (p=0,0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranındaazaltılmıştır.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, P2 Mikroglobulin, LDH, albümin, B semptomları, büyük hacimli hastalık, ekstranodal bölgeler,kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP'akarşılık CHOP) sırasıyla 0,83 ve 0,95'den daha az bulunmuştur. Yaşa göre ayarlanmış IPI'yegöre R-CHOP hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşmedüzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. İlaca karşı antikor (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4hasta) pozitif çıkmıştır.

Kronik lenfositik lösemi

Açık-etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 siklus için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25mg/m², siklofosfamid 250 mg/m², 1-3. günler) veya FC ile kombinasyon halinde rituximab (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk siklus sırasında kemoterapiden bir günönce 375 mg/m² dozunda ve sonraki her tedavi siklusunun 1. gününde 500 mg/m² dozundauygulanmıştır. Relaps/refrakter KLL'de önceden monoklonal antikorlar ile tedavi edilmiş veyafludarabin ya da herhangi bir nükleozid analoğuna refrakter olan hastalar (en az 6 ay için kısmiremisyon gösterememe başarısızlığı olarak tanımlanmıştır) çalışmaya dahil edilmemiştir.Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 12a) ve (Tablo 12b) toplam 810 hasta (403R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmasında da (Tablo 13) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC)analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,1 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS, R- FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalımanalizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir faydagöstermiştir (p=0,0319, log-sıra testi) (Tablo 12a). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalıkriskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 12b) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundatutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 12a: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi

Tek başına FC'ye kıyasla rituximab+FC için etkililik sonuçlarına genel bakış - 48,1 aylık medyan gözlem süresi

Etkililik parametresi	Olaya kadar geçen medyan süre için Kaplan-Meier tahmini (Ay)			Risk azaltımı
	FC (N=409)	R-FC (N=408)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	%45
Genel sağkalım	NR	NR	0,0319	%27
Olaysız sağkalım	31,3	51,8	<0,0001	%44
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) TY oranları	%72,6 %16,9	%85,8 %36	<0,0001 <0,0001	n.a. n.a.
Yanıt süresi*	36,2	57,3	<0,0001	%44
Hastalıksız sağkalım (DFS)** Bub	:lge, gü^8İ9lektron	k imz0e3nzalaı	,mışü0,0520	%31

Yeni tedaviye kadar geçen süre	47,2	69,7	<0,0001	%42	ı; n.a.
Yanıt oranı ve TY oranları Ki-	kare Testi kullanılarak ana		liz edilmiştir.	NR: ulaşılmac

geçerli değildir.

*: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Tablo 12b: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi

Binet evresine göre (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı - medyan gözlem süresi 48,1 ay

Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi, ayarlanmamış ) FC R-FC Binet evre A 22 18 0,39(0,15; 0,98) 0,0442 Binet evre B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) <0,0001 Binet evre C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

GA: Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmasında, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p=0,0002, log-sıra testi). PFS açısındanfayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının neredeyse hepsindegözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat anlamlıolmayan bir artış bildirilmiştir.

Tablo 13: Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC'ye kıyasla rituximab-FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25,3ay)

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre Risk için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) azaltımı FC R-FC Log-sıra (N=276) (N=276) p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 20,6 30,6 0,0002 %35 Genel sağkalım 51,9 ulaşılamadı 0,2874 %17 Olaysız sağkalım 19,3 28,7 0,0002 %36 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) %58,0 %69,9 0,0034 uygulanabilir değil TY oranları %13,0 %24,3 0,0007 uygulanabilir değil Yanıt süresi* 27,6 39,6 0,0252 %31 Hastalıksız sağkalım 42,2 39,6 0,8842 %-6 (DFS)** Yeni KLL tedavisine kadar geçen süre 34,2 ulaşılamadı 0,0024 %35

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir. *: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Önceden tedavi edilmemiş ve/veya relaps/refrakter KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil)kombinasyon halinde rituximab kullanılan diğer destekleyici çalışmalardan elde edilensonuçlar, hafif yükselmiş toksisiteye (özellikle miyelotoksisite) rağmen, PFS oranları açısındanfaydalı yüksek genel yanıt oranları ortaya koymuştur. Bu çalışmalar rituximabın herhangi birkemoterapi ile kullanımını desteklemektedir.

Daha önce rituximab ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik faydayı ortaya koymuştur (TY dahil) ve bu veriler rituximab ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'li olan pediyatrik hastalarda rituximab ile birlikte veya rutiximab olmaksızın Lenfoma Malign B (LMB)kemoterapi (kortikosteroidler, vinkristin, siklofosfamid, yüksek-doz metotreksat, sitarabin,doksorubisin, etoposid ve üçlü ilaç [metotreksat/sitarabin/kortikosteroid] intratekal terapi) içinçok merkezli, açık-etiketli, randomize bir çalışma yapılmıştır. İleri evre, yükselmiş LDHseviyesi (“B-yüksek”) [LDH > yetişkin normal değerlerinin geleneksel üst sınırının iki katı (>Nx2)] ile beraber evre III ya da herhangi bir evre IV veya BAL olarak tanımlanmıştır. HastalarLMB kemoterapi veya LMB şemasına göre LMB kemoterapisi ile kombine altı i.v. rituximabinfüzyonunu (iki indüksiyon kürünün her birinde iki tane ve iki konsolidasyon kürünün herbirinde bir tane) 375 mg/m² BSA dozunda almak üzere randomize edilmiştir. Toplamdarandomize edilmiş 328 hasta etkililik analizlerine dahil edilmiştir, bu hastalar içinde LMBkemoterapi ile kombine rituximab alan bir hasta 3 yaşın altındaydı.

İki tedavi kolu, LMB (LMB kemoterapisi) ve R-LMB (rituximab ile LMB kemoterapisi), temel özellikler açısından iyi dengelenmişti. Hastaların medyan yaşı LMB kolunda ve R-LMBkolunda sırasıyla 7 ve 8 yıldı. Hastaların yaklaşık yarısı (LMB kolunda %50,6 ve R-LMBkolunda %49,4) Grup B'deydi, her iki kolda %39,6'sı Grup C1'deydi ve LMB ve R-LMBkolları için sırasıyla %9,8'i ve %11'i Grup C3'deydi. Murphy evrelemesine göre, hastalarınçoğu ya BL evre III (LMB kolunda %45,7 ve R-LMB kolunda %43,3) ya da BAL, SSS negatifti(LMB kolunda %21,3 ve R-LMB kolunda %24,4). Hastaların yarısından azında (her iki koldada %45,1) kemik iliği tutulumu vardı ve hastaların çoğunda (LMB kolunda %72,6 ve R-LMBkolunda %73,2) SSS tutulumu yoktu. Primer etkililik sonlanım noktası Olaysız Sağkalım'dı(EFS), burada olay, hangisi önce meydana gelirse gelsin, hastalık ilerlemesi, relaps, ikincimalignite, herhangi bir sebepten ölüm veya ikinci CYVE küründen sonra canlı hücre kaldığınınsaptanması ile doğrulanan tedaviye yanıt-olmaması durumlarının meydana gelmesi olaraktanımlanmıştı. Sekonder etkililik sonlanım noktaları ise Genel Sağkalım ve Tam Remisyonolmuştur.

Yaklaşık 1 yıllık medyan takip süresinde, önceden tanımlanmış ara analizlerde, EFS primer sonlanım noktasında klinik olarak alakalı düzelmeler görülmüştür; 1-yıllık oran tahminleri R-LMB kolunda %94,2 (%95 GA, %88,5 - %97,2) olurken LMB kolunda %81,5 (%95 GA, %73- %87,8) ve ayarlanmış Cox Risk Regresyonu (HR) 0,33 (%95 GA, 0,14 - 0,79) olmuştur.Bağımsız Veri İzleme Komisyonu'nun bu sonuca dayanan tavsiyesi üzerine, randomizasyondurdurulmuş ve LMB kolundaki hastaların rituximab almak üzere geçiş yapmalarına izinverilmiştir.

Randomize edilmiş 328 hastada primer etkililik analizleri yapılmıştır, medyan takip süresi 3,1 yıldır. Sonuçlar Tablo 14'te açıklanmaktadır.

Tablo 14: Primer etkililik sonuçlarına genel bakış (ITT popülasyonu)

Analiz LMB R-LMB (N=164) (N=164) Olaysız Sağkalım (EFS) 28 olay 10 olay Tek-yönlü log-sıra test p-değeri 0,0006 Ayarlanmış Cox HR 0,32 (%90 GA: 0,17; 0,58) 3-yıl EFS oranları %82,3 %93,9 (%95 GA: %75,7; %87,5) (%95 GA: %89,1; %96,7) Genel Sağkalım (OS) 20 ölüm 8 ölüm Tek-yönlü log-sıra test p-değeri 0,0061 Ayarlanmış Cox HR 0,36 (%95 GA: 0,16; 0,81) 3-yıl OS oranları %87,3 %95,1 (%95 GA: %81,2; %91,6) (%95 GA: %90,5; %97,5) Tam Remisyon oranı %93,6 (%95 GA: %88,2; %97) %94 (%95 GA: %88,8; %97,2)

Primer etkililik analizi, rituximab ilave edilmiş LMB kemoterapisinin tek başına LMB kemoterapisine göre EFS avantajını göstermiştir; ulusal grup, histoloji ve terapötik grup içinayarlanmış Cox regresyon analizinden elde edilen EFS HR 0,32 (%90 GA: 0,17 - 0,58)olmuştur. İki tedavi grubunda Tam Remisyon elde eden hastaların sayısında büyük bir farkolmasada, LMB kemoterapisine rituximab ilavesinin sekonder sonlanım noktası olan GenelSağkalım üzerine faydası da gösterilmiştir; OS HR 0,36 (%95 GA: 0,16 - 0,81) olmuştur.

Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfoma ve KLL'li pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ve doğumdan altı aylığa kadar olan yaş aralığındaki CD20 pozitif diffüz büyük B-hücrelilenfomalı hastalarda rituximab ile yapılmış çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğündenfergat etmiştir. Pediyatrik kullanım bilgisi için Bkz. Bölüm 4.2.

Romatoid artritte klinik deneyim

TNF inhibitörlerine yeterli bir yanıt vermeyen hastalarda romatoid artritin belirti ve bulgularının hafifletilmesinde rituximabın etkililiği ve güvenliliği pivotal, randomize,kontrollü, çift kör, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir (Çalışma 1).

Çalışma l'de bir veya daha fazla TNF inhibitörü ile yapılan tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya tolerans göstermeyen 517 hasta değerlendirilmiştir. Amerikan Romatoloji Birliği (ACR)kriterlerine göre teşhis edilmiş aktif romatoid artriti olan hastalar uygun hastalar olarakdeğerlendirilmiştir. Rituximab, 15 gün arayla iki i.v. infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Hastalar,MTX ile kombinasyon halinde 2x1.000 mg intravenöz rituximab infüzyonu veya plaseboalmışlardır. Tüm hastalara eş zamanlı olarak ilk infüzyondan sonraki 2-7. gün arasında 60 mgoral prednizon ve 8-14. gün arasında 30 mg oral prednizon verilmiştir. Primer sonlanım noktası,24. haftada ACR20 yanıtına ulaşılan hasta oranı olmuştur. Hastalar, 56. ve 104. haftadaradyografik değerlendirme yapılmak suretiyle uzun dönem sonlanım noktaları için 24 haftadandaha uzun bir süre takip edilmiştir. Bu süre zarfında aslen plasebo grubundaki hastaların %81'i,açık etiketli bir uzatma çalıjm'asi®pPö(tofcdlüşe^çB¥esffflde,”24?ve 56. haftalar arasında rituximab

almıştır.

Erken artriti olan hastalarda (önceden metotreksat ile tedavi görmemiş hastalar ile metotreksata yeterli yanıt vermeyen ancak henüz TNF-alfa inhibitörleri ile tedavi edilmemiş hastalar)rituximab ile yapılan çalışmalar buna ilişkin primer sonlanım noktalarını karşılamıştır. Uzundönem rituximab tedavisi ile ilgili güvenlilik verileri özellikle malignite ve PML gelişme riskiaçısından yeterli olmadığından rituximab bu hastalarda endike değildir.

Hastalık aktivitesi bulguları

Metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab uygulaması, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında ACR skorunda en az %20'lik bir iyileşmeye ulaşan hastaoranını anlamlı düzeyde arttırmıştır (Tablo 15). Tüm geliştirme çalışmaları boyunca tedavifaydasının yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı, ırk, daha önceden alınan tedavi sayısı veya hastalıkdurumundan bağımsız olarak benzer olduğu bulunmuştur.

ACR yanıtının her bir unsuru (hassas ve şişmiş eklem sayısı, hasta ve doktor global değerlendirmesi, yeti yitimi indeksi skoru (HAQ), ağrı değerlendirmesi ve C-Reaktif Proteinleri(mg/dL)) için de klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşme bildirilmiştir.

Tablo 15: Çalışma 1'de primer sonlanım noktasındaki klinik yanıt sonuçları (ITT popülasyonu)

Sonuç! Plasebo+MTX Rituximab+MTX (2 x 1.000 mg) Çalışma 1 N= 201 N= 298 ACR20 ACR50 ACR70 36 (%18) 11 (%5)3 (%1) 153 (%51)*** 80 (%27)***37 (%12)*** EULAR Yanıt (İyi/Orta) 44 (%22) 193 (%65)*** DAS'taki Ortalama Değişiklik -0,34 -1,83***

^ 24. haftadaki sonuç Primer zaman noktasında plasebo+metotreksattan anlamlı farklılık: ***p<0,000l

Metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab ile tedavi edilen hastalarda, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla hastalık aktivite skorunda (DAS28) anlamlıoranda daha fazla bir azalma görülmüştür (Tablo 15). Benzer şekilde, tek başına metotreksat iletedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında, rituximab ve metotreksat uygulanan rituximabtedavi grubu hastalarında iyi ila orta derecede Avrupa Romatizma ile Savaş Derneği (EULAR)yanıtına ulaşanların sayısı anlamlı oranda daha fazla olmuştur (Tablo 15).

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Toplam Sharp Skorunda (mTSS) ve bunun bileşenleri olan erozyon skoru ve eklem boşluğunda daralma skorundadeğişiklik olarak ifade edilmiştir.

Bir veya birden fazla TNF inhibitör tedavisine yeterli yanıt vermeyen ya da tolerans göstermeyen hastalarda yürütülen Çalışma l'de, aslen tek başına metotreksat alan hastalarlakıyaslandığında metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab uygulaması ile 56. haftadaanlamlı oranda daha az radyografik progresyon meydana geldiği gösterilmiştir. Aslen tek

başına metotreksat alan hastaların %81'i 16-24. haftalar arasında ya da uzatma araştırmasında 56. haftadan önce kurtarma tedavisi olarak rituximab almıştır. Aslen rituximab/MTX tedavisialan hastaların daha yüksek bir oranında 56 hafta boyunca eroziv progresyona rastlanmamıştır(Tablo 16).

Tablo 16: 1 yıldaki radyografik sonuçlar (mlTT popülasyonu)

	Plasebo+MTX	Rituximab+MTX 2 x 1.000 mg
Çalışma 1	(n=184)	(n=273)
Başlangıca göre ortalama değişiklik: Modifiye Toplam Sharp skoru	2,30	1,01*
Erozyon skoru	1,32	0,60*
Eklem boşluğunda daralma skoru	0,98	0,41**
Radyografik değişiklik görülmeyen hasta oranı	%46	%53, NS
Eroziv değişiklik görülmeyen hasta oranı	%52	%60, NS

Çalışma l'de orijinal olarak plasebo+MTX'e randomize edilmiş 150 hasta, bir yıl boyunca en az bir kür RTX+MTX almıştır.

*p<0,05, **p<0,001. Kısaltma: NS, anlamlı değil.

Ayrıca, uzun dönemde progresif eklem hasarı oranında azalma gözlenmiştir. Çalışma l'de 2 yılda yapılan radyografik analiz, tek başına metotreksat ile karşılaştırıldığında metotreksat ilekombinasyon şeklinde rituximab alan hastalarda yapısal eklem hasarı progresyonunda anlamlıbir azalma olduğunu ve ayrıca 2 yıl boyunca eklem hasarı progresyonu görülmeyen hastaoranının anlamlı oranda daha yüksek seyrettiğini göstermiştir.

Fiziksel fonksiyonlar ve yaşam kalitesi sonuçları

Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında rituximab ile tedavi edilen hastalarda yeti yitimi indeksi (HAQ-DI) ve yorgunluk (FACIT-Yorgunluk) skorlarındaanlamlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca HAQ-DI'da (her bir toplam skorda >0,22 düzeyindeazalma olarak tanımlanmış) klinik olarak anlamlı en küçük değişim (MCID) gösteren rituximabile tedavi edilmiş hasta oranı, tek başına metotreksat alan hastalar arasında görülenden dahafazladır (Tablo 17).

SF-36'nın hem fiziksel sağlık skoru (PHS) hem de mental sağlık skorunda (MHS) anlamlı bir iyileşme ile birlikte sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinde anlamlı bir iyileşme görülmüştür. Ayrıcabu skorlar için MCID'ye ulaşan hasta oranı anlamlı düzeyde daha fazla olmuştur (Tablo 17).

Tablo 17: Çalışma 1'de 24. haftada fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi sonuçları

Sonuç! Plasebo+MTX Rituximab+MTX (2 x 1.000 mg) n=201 n=298 HAQ-DI'da ortalama değişiklik 0,1 -0 4*** % HAQ-DI MCID %20 %51 FACIT-T'de ortalama değişiklik -0,5 -9 1*** n=197 n=294 SF-36 PHS'de ortalama değişiklik 0,9 5,8*** % SF-36 PHS MCID %13 %48*** SF-36 MHS'de ortalama değişiklik 1,3 4 7** % SF-36 MHS MCID %20 %38*

|24 haftadaki sonuçlar

Primer zaman noktasında plasebodan anlamlı farklılık: *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 MCID HAQ-DI >0,22, MCID SF-36 PHS>5,42, MCID SF-36 MHS>6,33

Otoantikor (RF ve/veya anti-CCP) seropozitif hastalarda etkililik

Metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab ile tedavi edilmiş Romatoid Faktör (RF) ve/veya anti-siklik sitrülinlenmiş peptid (anti-CCP) açısından seropozitif hastalar, bunların herikisi açısından negatif olan hastalara kıyasla yanıtta artış göstermişlerdir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda etkililik sonuçları, tedaviye başlamadan önce antikor durumuna dayanılarak analiz edilmiştir. 24. haftada başlangıçta RF ve/veya anti-CCP içinseropozitif olan hastalar, seronegatif hastalara kıyasla ACR20 ve 50 yanıtlarına ulaşmaihtimalinde anlamlı bir artış göstermiştir (p=0,0312 ve p=0,0096) (Tablo 18). Bu bulgular 48.haftada tekrarlanmıştır, burada otoantikor seropozitifliği ACR70'e ulaşma olasılığını da önemliölçüde arttırmıştır. 48. haftada seropozitif hastaların seronegatif hastalara kıyasla ACRyanıtlarına ulaşma ihtimali 2-3 kat daha fazla olmuştur. Ayrıca seropozitif hastalarda,seronegatif hastalara kıyasla DAS28-ESR'de anlamlı oranda daha fazla bir azalma görülmüştür(Şekil 1).

Tablo 18: Başlangıçtaki otoantikor durumuna göre etkililiğin özeti

24. hafta 48. hafta Seropozitif (n=514) Seronegatif (n=106) Seropozitif (n=506) Seronegatif (n=101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 EULAR Yanıtı (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 DAS28-ESR'de ortalama değişiklik -1,97** -1,50 -2 48*** -1,72

Anlamlı düzeyler *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 olarak tanımlanmıştır.

Şekil 1: Başlangıçtaki otoantikor durumuna dayanılarak başlangıca göre DAS28-ESR'deki değişiklik

Çoklu tedavi kürleri ile uzun dönem etkililik

Çoklu tedavi kürleri boyunca metotreksat ile kombinasyon halinde rituximab tedavisi, çalışılan tüm hasta popülasyonlarında belirgin olan ACR, DAS28-ESR ve EULAR yanıtları ilegösterildiği gibi RA belirti ve semptomlarında uzun süreli iyileşmeler sağlamıştır (Şekil 2).Ayrıca HAQ-DI skoru ve HAQ-DI için MCID'ye ulaşan hasta oranı ile gösterildiği gibi fizikselfonksiyonda uzun süreli iyileşme gözlenmiştir.

Şekil 2: TNF inhibitörlerine yeterli yanıt vermeyen hastalarda (n=146) 4 tedavi kürü için ACR yanıtları (her bir kürden 24 hafta sonra (hasta içi, vizit içi))

Romatoid artritli toplam 3.095 hastadan 392'si (%12,7), klinik çalışmalarda rituximab tedavisinden sonra ADA açısından pozitif bulunmuştur. ADA'nın ortaya çıkışı, hastalarınçoğunda klinik olarak kötüleşme ya da izleyen infüzyonlara gösterilen reaksiyon riskinde artışile ilişkili bulunmamıştır. ADA varlığı, devam kürlerinin ikinci infüzyonundan sonraki alerjikreaksiyonlar veya infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkili olabilir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, otoimmün artritli pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında rituximab ile yapılmış çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir. Pediyatrikkullanım bilgisi için Bkz. Bölüm 4.2.

Granülamatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)'de klinik deneyim

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA/MPA klinik çalışmasına (Çalışma 1), ciddi aktif GPA (%75) ve MPA'i (%24) olan 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta dahil edilerek aktif-karşılaştırmalı, randomize, çift-kör, çok merkezli,non-inferior bir çalışmada tedavi edilmiştir.

Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) veya 4 hafta boyunca haftada bir rituximab (375 mg/m²) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdi. Siklofosfamidkolundaki tüm hastalar takip süresince azatioprin idame tedavisi almıştı. Her iki koldakihastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1.000 mg pulse intravenöz (i.v.) metilprednizolon (veyaeşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) ve ardından oral prednizon (1 mg/kg/gün, en fazla 80mg/gün) almıştı. Prednizon azaltımı çalışma tedavisinin başlamasından itibaren 6 aydatamamlanmalıydı.

Primer sonuç ölçütü 6. ayda tam remisyon sağlanmasıydı ve bu da Wegener granülomatozu için Birmingham Vaskülit Aktivite Skoru'nun (BVAS/WG) “0” olması ve glukokortikoidkullanımının bırakılması olarak tanımlanmaktaydı. Tedavi farkı için önceden belirlenen non-inferiorite marjini % 20'ydi. Bu çalışma, 6. ayda tam remisyon (CR) açısından siklofosfamidekarşı rituximabın non-interferiotesini göstermişti (Tablo 19).

Etkililik hem hastalık teşhisi yeni konan hem de nüksetmiş hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir (Tablo 20).

Tablo 19: 6. ayda tam remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi meyilli popülasyon*)

	Rituximab (n=99)	Siklofosfamid (n=98)	Tedavi farkı (Rituximab - Siklofosfamid)
Oran	%63,6	%53,1	%10,6 %95,1b GA(%-3,2, % 24,3)a

GA = güven aralığı.

* En kötü durum modeli

^a Non-inferiorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (%-3,2) önceden belirlenmiş non-inferiorite marjinine (%-20) nazaran daha yüksektir.

^b %95,1 güven seviyesi ara etkililik, analizini açıklamak için ek bir 0,001 alfayı yansıtmaktadır.

' °Bu Derge, guvenu elekfroniKimza ıTe ımzaranmıştır.'

Tablo 20: Hastalık durumuna göre 6 aydaki tam remisyon

Rituximab Siklofosfamid Fark (%95 GA) Tüm hastalar n=99 n=98 Yeni teşhis konulmuş hastalar n=48 n=48 Relaps görülen hastalar n=51 n=50 Tam remisyon Tüm hastalar %63,6 %53,1 %10,6 (-3,2, 24,3) Yeni teşhis konulmuş hastalar %60,4 %64,6 %-4,2 (-23,6, 15,3) Relaps görülen hastalar %66,7 %42,0 %24,7 _(5,8, 43,6)_

Verileri eksik olan hastalar için en kötü durum modeli geçerlidir.

12. ve 18. aylarda tam remisyon (CR)

Rituximab grubunda hastaların %48'i 12 ayda ve %39'u 18 ayda CR'a ulaşmıştır. Siklofosfamid (ve ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin) ile tedavi edilenhastalarda, hastaların %39'u 12 ayda ve %33'ü 18 ayda CR'a ulaşmıştır. 12. aydan 18. ayakadar rituximab grubunda 8 relaps görülürken siklofosfamid grubunda dört relaps görülmüştür.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Remisyon indüksiyonu çalışmasında rituximab ile tedavi edilen toplam 99 hastanın 23'ü (%23) 18 aya kadar ADA açısından pozitif bulunmuştur. Rituximab ile tedavi edilen 99 hastanınhiçbiri çalışma başlangıcındaki taramada ADA açısından pozitif değildir. Remisyonindüksiyonu çalışmasında ADA varlığının güvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir eğilimiveya olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Yetişkin idame tedavisi

Prospektif, çok-merkezli, kontrollü, açık-etiketli bi çalışmada hastalık remisyonu olan toplam 117 hasta (GPA'li 88, MPA'li 24 ve böbrek-tutulumlu ANCA ile ilişkili vaskülitli 5 hasta),azatioprin (59 hasta) ya da rituximab (58 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Dahil edilenhastalar 21 ila 75 yaş arasındadır ve yeni tanı konmuş veya glukokortikoidler ve pulsesiklofosfamid ile kombine tedavi ardından tam remisyonda hastalığı nüksetmiş hastalardır.Hastaların çoğunluğu teşhis aşamasında ya da hastalıklarının seyri esnasında ANCA pozitiftir;GPA/MPA'in klinik bir fenotipi ile birlikte nekrotizan küçük damar vasküliti veya böbrektutulumlu ANCA ile ilişkili vaskülit geçirdikleri veya her ikisini birden geçirdikleri histolojikolarak doğrulanmıştır.

Remisyon indüksiyon tedavisi araştırmacının kararına göre verilen i.v. prednizon içermiştir, bazı hastalarda daha öncesinde pulse metilprednizolon verilmiştir ve 4 ila 6 ay sonra remisyonelde edilene kadar pulse siklofosfamid içermiştir. Bu durumda, son pulse siklofosfamidden

Belge Do^ sLaylçesiss

arasında iki hafta (1. gün ve 15. gün) ardından 18 ay boyunca her 6 ayda bir 500 mg i.v.) ya da azatioprin (12 ay boyunca 2 mg/kg/gün dozunda ardından 6 ay boyunca 1,5 mg/kg/gün dozundave son olarak 4 ay boyunca 1 mg/kg/gün dozunda (bu 22 ay sonrasında tedavi sonlandırılmıştır)oral yoldan uygulanmıştır) gruplarından birine dahil edilmiştir. Randomizasyondan sonraprednizon tedavisi kademeli olarak azaltılmıştır ve en az 18 ay boyunca düşük bir dozda (gündeyaklaşık 5 mg) devam etmiştir. Prednizon dozunun kademeli olarak azaltımı ve 18 ay sonraprednizon tedavisinin sonlandırılması kararı araştırmacıya bırakılmıştır.

Tüm hastalar 28. aya kadar (son rituximab infüzyon veya azatioprin dozunun ardından sırasıyla 10 veya 6 ay) takip edilmiştir. CD4+ T-lemfosit titreleri 250 /mm³'den az olan tüm hastalar için

Pneumocystis jirovecii

pnömoni profilaksisi gerekmiştir.

Primer sonuç ölçütü 28. aydaki majör relaps oranıdır.

Sonuçlar

28. ayda, majör relaps (organ yetmezliğine ya da organ hasarına varabilecek ya da yaşamı tehdit edebilecek vaskülit aktivitesinin ([BVAS] > 0) klinik ve/veya laboratuvar belirtilerinin yenidengörülmesi ile tanımlanır) rituximab grubunda 3 hastada (%5) ve azatioprin grubunda 17 hastada(%29) (p=0,0007) görülmüştür. Minör relapslar (yaşamı tehdit etmeyen ve majör organhasarında rol oynamayan) rituximab grubunda 7 hastada (%12) ve azatioprin grubunda 8hastada (%14) meydana gelmiştir.

Kümülatif insidans oranı eğrileri, ilk majör relapsa kadar geçen sürenin rituximab alan hastalarda daha uzun olduğunu, 2. aydan başlayarak 28. aya kadar idame edildiğini göstermiştir(Şekil 3).

Şekil 3: İlk majör relapsın zaman içindeki kümülatif insidansı

Not: Hiçbir olay yaşamayan hastalar 28. ayda sansürlenmiştir.

İdame tedavisi klinik çalışmasında rituximab ile tedavi edilen toplam 34 hastanın 6'sında (%18) ADA gelişmiştir. İdame tedavisi klinik çalışmasında ADA varlığının güvenlilik ya da etkililiküzerine belirgin bir eğilimi veya olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Çalışma WA25615 (PePRS), şiddetli, aktif GPA veya MPA'i olan 25 pediyatrik hastada (> 2 ila < 18 yaş) çok merkezli, açık-etiketli, tek-kollu, kontrolsüz bir çalışmadır. Çalışmadakihastaların medyan yaşı: 14 yıl (6 - 17 yıl aralığında) ve hastaların çoğu (20/25 [%80]) kadındı.Başlangıçta toplam 19 hastada (%76) GPA ve 6 hastada (%24) MPA vardı. Çalışmaya girişteon sekiz hasta (%72) yeni teşhis edilmiş hastalığa sahipti (13 hasta GPA'li ve 5 hasta MPA'li)ve 7 hastada nüksetmiş hastalık vardı (6 hasta GPA'li ve 1 hasta MPA'li).

Çalışma tasarımı, toplamda en fazla 54 aya (4,5 yıl) kadar en az 18 aylık bir takip ile ilk 6 aylık bir remisyon indüksiyonu aşamasından oluşmaktaydı. Hastalar, ilk rituximab i.v.infüzyonundan önce en az 3 doz i.v. metilprednizolon (30 mg/kg/gün, 1 g/gün'ü geçmeyecekşekilde) almıştır. Klinik olarak gerekliyse, i.v. metilprednizolonun ek günlük dozları (üçekadar) verilebilir. Remisyon indüksiyonu rejimi, 1 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) dozunda[6. ayda minimum 0,2 mg/kg/gün'e (maksimum 10 mg/gün) azaltılabilir] oral prednizolon veyaprednizon ile kombinasyon halinde, haftada bir defa olacak şekilde, çalışmanın 1, 8, 15 ve 22.günlerinde 375 mg/m² BSA dozunda i.v. olarak uygulanan dört rituximab infüzyonundanoluşuyordu. Remisyon indüksiyonu aşamasından sonra, hastalar, araştırmacının kararına bağlıolarak, PVAS remisyonunu sürdürmek ve hastalık aktivitesini kontrol etmek (ilerleyici hastalıkveya alevlenme dahil) veya ilk remisyona ulaşmak için 6. ayda veya sonrasında sonrakirituximab infüzyonlarını alabilirler.

25 hastanın tümü, 6 aylık remisyon indüksiyon fazı için haftada bir kez uygulanan dört i.v. infüzyonunu tamamlamıştır. 25 hastadan toplam 24'ü en az 18 aylık takibi tamamlamıştır.

Bu çalışmanın amaçları, pediyatrik GPA ve MPA hastalarında (> 2 ila < 18 yaş) rituximabın güvenliliğini, FK parametrelerini ve etkililiğini değerlendirmekti. Çalışmanın etkililik hedeflerikeşif amaçlıdır ve temel olarak Pediyatrik Vaskülit Aktivite Skoru (PVAS) kullanılarakdeğerlendirilmiştir (Tablo 21).

6. aya kadar kümülatif glukokortikoid dozu (i.v. ve oral):

Çalışma WA25615'teki 25 hastadan 24'ü (%96), protocol tarafından tanımlanan oral steroid azaltımı esnasında 6 ay içerisinde veya 6. ayda oral glukokortikoid dozunun 0,2 mg/kg/gün'e(veya 10 mg/gün'e eşit veya daha az, hangisi daha düşükse) azaltımı hedefine ulaşmıştır.

1. haftadan itibaren (medyan=45 mg prednizon eşdeğer dozu [IQR: 35 - 60]) 6. aya (medyan=7,5 mg [IQR: 4 - 10]) kadar medyan genel oral glukokortikoid kullanımında birazalma gözlenmiştir ve daha sonra bu düşüş 12. ayda (medyan=5 mg [IQR: 2 - 10]) ve 18. ayda(medyan=5 mg [IQR: 1 - 5]) devam etmiştir.

Takip tedavisi

Genel Çalışma Dönemi boyunca, hastalara 4 ila 28 arasında rituximab infüzyonu uygulanmıştır (4,5 yıla kadar [53,8 ay]). Hastalar, araştırmacının kararına bağlı olarak yaklaşık her 6 ayda bir375 mg/m² x 4'e kadar rituximab almıştır. Toplamda 25 hastadan 17'si (%68) 6. ayda veya

° Bu Dffge, güvemi SeKtronık imza ıFe ımzaTanmıştır.\/jj

sonrasında Ortak Kapanış tarihine kadar ek rituximab tedavisi almıştır, bu 17 hastadan 14'ü 6. ay ile 18. ay arasında ek rituximab tedavisi almıştır.

Tablo 21: WA25615 (PePRS) Çalışması - 1, 2, 4, 6, 12 ve 18 ayda PVAS Remisyonu

Çalışma vizitesi	PVAS Remisyonunda Yanıt Verenlerin Sayısı* (yanıt oranı [%] n=25	%95 GAa
1. Ay	0	%0, %13,7
2. Ay	1 (%4)	%0,1, %20,4
4. Ay	5 (%20)	%6,8, %40,7
6. Ay	13 (%52)	%31,3, %72,2
12. Ay	18 (%72)	%50,6, %87,9
18. Ay	18 (%72)	%50,6, %87,9
*PVAS puanı 0 ve c daha düşükse) gluk“ etkililik sonuçlaryapılmamıştır.Rituximab tedavisisonraki takip tedavi	eğerlendirme zaman noktasında 0,2 mg/kg/gün'e (veya 10 mg/gün, hangisi okortikoid azaltması sağlanmıştır. ı keşif amaçlıdır ve bu sonlanım noktaları için resmi istatistiksel test (375 mg/m2 x 4 infüzyon) 6. aya kadar tüm hastalar için aynıdır. 6. aydan si araştırmacının kararına bağlıdır.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Toplam çalışma süresi boyunca toplam 4/25 hastada (%16) ADA gelişmiştir. Sınırlı veriler, ADA pozitif hastalarda bildirilen advers reaksiyonlarda herhangi bir eğilim gözlemlenmediğinigöstermektedir.

Pediyatrik GPA ve MPA klinik çalışmalarında ADA varlığının güvenlilik ya da etkililik üzerinde belirgin bir eğilimi veya olumsuz bir etkisi olmamıştır.

Avrupa İlaç Ajansı şiddetli, aktif GPA ve MPA'i olan 2 yaşından küçük pediyatrik hasta popülasyonunda rituximab ile yapılmış çalışma sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragatetmiştir. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Pemfigus vulgariste klinik deneyim PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196)

Rituximabın kısa-süreli, düşük-dozlu glukokortikoid (prednizon) tedavisi ile kombine kullanımının etkililik ve güvenliliği, yeni tanı konmuş, orta ila şiddetli pemfigusu (74 pemfigusvulgaris [PV] ve 16 pemfigus foliaseus [PF]) olan hastalarda yapılan bu randomize, açık-etiketli, kontrollü, çok-merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 19 ve 79 yaşaralığındaydı ve daha önce pemfigus için tedavi almamışlardı. PV popülasyonunda, Harmankriterleri tarafından tanımlanmış hastalık şiddetine göre rituximab grubunda 5 hastanın (%13)ve standart prednizon grubunda 3 hastanın (%8) orta şiddette hastalığı ve rituximab grubunda33 hastanın (%87) ve standart prednizon grubunda 33 hastanın (%92) şiddetli hastalığı vardı.

Hastalar başlangıçta hastalık şiddetine göre (orta veya şiddetli) gruplandırılmışlardı ve rituximab ve düşük-doz prednizon ya da standart doz prednizon alacak şekilde 1:1 oranındarandomize edilmişlerdi. Rituximab grubuna randomize edilen hastalar Çalışmanın 1. günü1.000 mg'lık ilk rituximab intravenöz infüzyonu ile birlikte orta şiddette hastalığı olanlar 3 ayiçerisinde azaltılarak kesilee®kgol^n0,&kmg/kıg/günmofalnp^ednizon, ya da hastalığı şiddetli

olanlar 6 ay içerisinde azaltılarak kesilecek olan 1 mg/kg/gün oral prednizon almışlardır. Çalışmanın 15. günü ikinci bir 1.000 mg'lık intravenöz infüzyonu almışlardır. Rituximabmidame dozları 12. ve 18. aylarda 500 mg dozunda uygulanmıştır. Standart-doz prednizongrubuna randomize edilen orta şiddette hastalığı olan hastalar başlangıçta 1 mg/kg/gün oralprednizonu 12 ay içerisinde azaltılarak kesilmek üzere ya da şiddetli hastalığı olan hastalar 1,5mg/kg/gün oral prednizonu 18 ay içerisinde azaltılarak kesilmek üzere almışlardır. Rituximabgrubunda nüks yaşayan hastalar yeniden başlanan veya arttırılan prednizon dozu ilekombinasyon halinde ilave bir 1.000 mg rituximab infüzyonu alabilmişlerdir. İdame ya darelaps infüzyonları bir önceki infüzyonun ardından en az 16 hafta sonra uygulanmıştır.

Çalışmanın primer objektifi en az iki ay süresince prednizon tedavisi kullanmadan (CRoff için süre >2 ay) 24. ayda tam remisyondu (tam epitelizasyon ve yeni ve/veya önceden mevcutlezyonların olmaması).

PV Çalışması 1 sonuçları

Çalışma, PV hastalarında 24. ayda CRoff >2 ay hedefine ulaşılmasında, rituximab ve düşük-doz prednizonun standart doz prednizona göre, istatistiksel olarak daha anlamlı sonuçlar verdiğini göstermiştir (Bkz. Tablo 22).

Tablo22:24.ayda kortikosteroid tedavisi olmadan en az 2 ay süresince tam

remisyona ulaşan PV hastalarının yüzdesi (Tedavi Meyilli Popülasyon -PV)

Rituximab + Prednizon N=38	Prednizon N=36	p-değeria	%95 GAb
Yanıt verenlerin 34 (%89,5) sayısı (yanıt oranı [%])	10 (%27,8)	<0,0001	%61,7 (38,4, 76,5)
a p-değeri orta-p düzeltmesi ile Fisher'in kesin olasılık testi ile hesaplanır b %95 güven aralığı düzeltilmiş Newcombe aralığıdır

24 aylık tedavi süresi boyunca, rituximab artı düşük-doz prednizon hastalarında prednizon tedavisini bırakmış olan ya da minimal tedavi alan (günlük prednizon dozu 10 mg veya dahaaz) hastaların sayısının standart doz prednizon hastalarının sayısı ile kıyaslanması rituximabınsteroid-azaltımı etkisini göstermiştir (Şekil 4).

Şekil 4: Zaman içerisinde kortikosteroidi bırakan ya da minimal kullanan (<10 mg/gün) hastaların sayısı

Post-hoc geriye dönük laboratuvar değerlendirmesi

Rituximab ile tedavi edilen PV hastalarının toplam 19/37'si (%56) 18. aya kadar ADA antikorları açısından pozitif sonuç vermişlerdir. Rituximab ile tedavi edilen PV hastalarındaADA oluşumunun klinik önemi belirsizdir.

PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)

Randomize, çift-kör, çift-sağır maskelenmiş, aktif-karşılaştırmalı, çok-merkezli bir çalışmada, orta ila şiddetli PV hastalığı olan ve çalışmaya girişte 60-120 mg/gün dozunda oral prednizonveya eşdeğerini (1 - 1,5 mg/kg/gün) kullanan ve zaman içerisinde azaltılarak 1. günde 60 veya80 mg/gün dozuna ulaşan hastalarda, rituximabın etkililik ve güvenliliği mikofenolat mofetil(MMF) ile kıyaslanmıştır. Hastaların geçmiş 24 ay içerisinde doğrulanmış bir PV teşhisi vehastalıklarının orta ila şiddetli olduğuna dair kanıtlar (toplam Pemfigus Hastalığı Alan indeksi,PDAI, aktivite skoru > 15) vardı.

135 hasta 24. haftaya kadar prednizon dozunun 0 mg/güne doğru azaltılarak kesilmesi amacıyla, 60 veya 80 mg oral prednison ile kombine olarak 1. gün, 15. gün, 24. hafta ve 26. haftadauygulanacak 1.000 mg rituximab ya da 52 hafta boyunca 2 g/gün dozunda oral MMF iletedaviye randomize edilmiştir.

Bu çalışmanın primer etkililik amacı 52. Haftada, 0 mg/gün dozunda prednizon veya eşdeğerini kullanırken hiç yeni aktif lezyon olmadan lezyonların iyileşmesinin sağlanması (örn. PDAIaktivite skoru 0) ve 52 haftalık tedavi süresinde, bu yanıtın ardarda en az 16 hafta boyuncadevam ettirilmesi olarak tarif edilen devamlı tam remisyonun elde edilmesinde rituximabınetkililiğinin MMF ile karşılaştırmasını değerlendirmekti.

PV Çalışması 2 sonuçları

Bu çalışma PV hastalarında 52. haftada CRoff kortikosteroid >16 hafta hedefine ulaşılmasında kademeli olarak azaltılarak bırakılan oral kortikosteroid kürü ilebirlikte kullanılan rituximabınMMF'ye üstünlüğünü göstermiştir (Tablo 23). mlTT popülasyonundaki hastaların çoğunluğuyeni teşhis konmuş hastalardı (%74) ve hastaların %26'sının hastalığı önceden mevcuttu(hastalığın süresi >6 ay ve PV için daha önce tedavi almışlardı).

Tablo 23: 52. Haftada 16 hafta veya daha uzun süre boyunca kortikosteroid tedavisi

almadan devamlı tam remisyonda kalan PV hastalarının yüzdesi (Değiştirilmiş Tedaviye Meyilli Popülasyon)

	Rituximab	MMF	Fark (%95 GA)	p-değeri
	(N=62)	(N=63)
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı [%])	25 (%40,3)	6 (%9,5)	%30,80 (%14,70, %45,15)	<0,0001
Yeni teşhis konmuş hastalar	19 (%39,6)	4 (%9,1)
Hastalığı önceden mevcut hastalar	6 (%42,9)	2 (%10,5)
MMF = Mikofenolat mofetil GA = Güven aralığı Yeni teşhis konmuş hastalar = hastalık süresi <6 ay veya PV için daha önce tedavi görmemiş Hastalığı önceden mevcut hastalar = hastalık süresi >6 ay ve PV için daha önce tedavi görmüşp-değeri için Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılır.

Sekonder parametrelerin (kümülatif oral kortikosteroid dozu, hastalık alevlenmelerinin toplam sayısı ve sağlıkla ilgili olarak Dermatoloji Hayat Kalite İndeksi ile ölçülen hayat kalitesindekideğişim dahil) analizi rituximabm MMF'ye kıyasla istatistiksel olarak anlamlı sonuçlarınıdoğrulamıştır. Sekonder sonlanım noktalarının test edilmesi, çeşitlilik açısından kontroledilmiştir.

Glukokortikoid maruziyeti

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda kümülatif oral kortikosteroid dozu anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur. 52. haftada medyan (min, maks) kümülatif prednizon dozu, rituximabgrubunda 2.775 mg (450, 22.180) olurken MMF grubunda 4.005 mg (900, 19.920) olmuştur(p=0,0005).

Hastalık alevlenmesi

MMF ile karşılaştırıldığında rituximab ile tedavi edilen hastalarda hastalık alevlenmelerinin toplam sayısı anlamlı ölçüde düşük olmuştur (6'ya karşılık 44, p<0,0001) ve en az bir hastalıkalevlenmesi olan daha az hasta vardır (%8,1'e karşılık %41,3).

Laboratuvar değerlendirmeleri

52. haftaya kadar, rituximab ile tedavi edilen PV hastalarından toplamda 20/63'ü (%31,7) (19'u tedavi sebebiyle başlayan ve 1'i tedavi sebebiyle artan) ADA pozitif olarak test edilmiştir. ADAvarlığının PV Çalışması 2'deki güvenlilik veya etkililik üzerine belirgin bir olumsuz etkisiolmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Hodgkin-dışı lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ile 500 mg/m² arasında değişmiştir) 298

TT11•11I'1. Bu bel^.^venli elektronik İmza ile.ifnzalanmıştir. ı ı • , • wı* • - ı* ı

Belge DoS^dİl^kJ^n-ı^dll^ı\^^nfoma:^hast^iⁿT^ai^yünB^t^i^en bir popülasyon fa rmakokinetiği analizi temelinde,

spesifik olmayan klerens (CLı), B hücreleri veya tümör yükünün katkıda bulunması olası spesifik klerens (CL2) ve santral kompartıman dağılım hacmi (V1) için tipik popülasyontahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir. Rituximabın hesaplanan medyanterminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (6,1 ila 52 gün aralığında). 4 haftalık dozboyunca intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m² verilen 161 hastadan elde edilen verilerdebaşlangıç CD19-pozitif hücre sayımları ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu, rituximabınCL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına katkıda bulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitif hücresayımlarına veya tümör lezyonlarına sahip hastalar daha yüksek CL2'ye sahiptir. Bununlabirlikte, CD19-pozitif hücre sayımları ve tümör lezyon boyutu için düzeltme sonrası CL2 içinbireyler arası değişkenliğin büyük kısmı devam etmiştir. V1 vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOPtedavisine göre değişmiştir. Sırasıyla BSA'daki aralık (1,52 ila 2,32 m²) ve eşzamanlı CHOPtedavisinin katkıda bulunduğu V1'deki bu değişkenlik (%27,1 ve %19,0) nispeten küçüktür.Yaş, cinsiyet ve Dünya Sağlık Örgütü performans durumu rituximabın farmakokinetiğiüzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu analiz test edilen kovaryatlardan herhangi biri ilerituximab dozunun ayarlanmasının farmakokinetik değişkenliğinde anlamlı bir azalma ilesonuçlanmasının beklenmediğini düşündürmektedir.

Daha önce rituximab kullanmamış Hodgkin-dışı lenfomalı 203 hastaya 4 doz boyunca haftada bir aralıklarla 375 mg/m² dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanan rituximab, dördüncüinfüzyonu takiben 486 mikrogram/mL'lik (77,5 ila 996,6 mikrogram/mL aralığında) ortalamabir Cmaks vermiştir. Rituximab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastalarınserumunda tespit edilebilmiştir.

Rituximabın Hodgkin-dışı lenfomalı 37 hastaya 8 doz boyunca haftada bir aralarla intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m²'lik bir dozda uygulanmasından sonra ortalama Cmaks her bir ardışıkinfüzyon ile artmış olup, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mikrogram/mL (16-582mikrogram/mL aralığında) ve sekizinci infüzyondan sonra 550 mikrogram/mL (171-1.177mikrogram/mL aralığında) arasında değişmiştir.

6 siklus CHOP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 375 mg/m²'lik 6 infüzyon olarak uygulandığında rituximabın farmakokinetik profili, tek başına rituximab ile görülene benzerdir.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

Emilim

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'nin çalışıldığı klinik çalışmada, farmakokinetik, 3 yaşından büyük 35 hastadan oluşan bir alt grupta çalışılmıştır. İki yaş grubu (> 3 ila < 12 yaş ve > 12 yaşila < 18 yaş) arasında farmakokinetik karşılaştırılabilir olmuştur. Her iki indüksiyon siklusunda(siklus 1 ve 2) 375 mg/m² dozunda uygulanan iki rituximab infüzyonunu takip edenkonsolidayon sikluslarının (siklus 3 ve 4) herbirinde 375 mg/m² dozunda uygulanan birrituximab infüzyonu sonrasında maksimum konsantrasyon dördüncü infüzyondan (siklus 2)sonra en yüksek olmuştur; geometrik ortalama 347 mikrogram/mL olmuştur, bunu maksimumkonsantrasyonun daha düşük geometrik ortalamaları takip etmiştir (siklus 4: 247mikrogram/mL). Bu doz rejimi ile, vadi düzeyleri sürdürülmüştür (geometrik ortalama 41,8mikrogram/mL (predoz Siklus 2; 1 siklusun ardından), 67,7 mikrogram/mL (predoz Siklus 3, 2siklusun ardından) ve 58,5 mikrogram/mL (predoz Siklus 4, 3 siklusun ardından).

Rituximabın DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalardaki özellikleriyetişkin Hodgkin-dışı lenfoma hastalarında gözlenene benzerdir.

popülasyon PK tahminleri > 3 yaş grubu ile kıyaslandığında bu yaş grubunda karşılaştırılabilir sistemik maruziyeti (EAA, Cvadi) destekler (Tablo 24). Başlangıçtaki daha küçük tümörbüyüklüğü, daha düşük zamana bağımlı klerens sebebiyle daha yüksek maruziyet ile ilişkilidirancak farklı tümör büyüklüklerinden etkilenen sistemik maruziyet, etkili olan ve güvenlilikprofili açısından kabul edilebilir maruziyet aralığı içerisinde kalmıştır.

Tablo 24: Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'de rituximab doz rejiminin ardından tahmini farmakokinetik parametreleri

Yaş Grubu > 6 ay ila < 3 yaş > 3 yaş ila < 12 yaş > 12 yaş ila < 18 yaş Cvadi (mikrogram/mL) 47,5 (0,01 - 179) 51,4 (0,00 - 182) 44,1 (0,00 - 149) EAA1 - 4 siklus (mikrogram*gün/mL) 13.501 (278 - 31.070) 1.609 (135 - 31.157) 11.467 (110 - 27.066)

Sonuçlar medyan olarak sunulmuştur (min - maks); Cvadi predoz Siklus 4'tür.

Kronik lenfositik lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk siklusta 375 mg/m², sonraki 5 siklusun her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15) 408mikrogram/mL (97-764 mikrogram/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32gündür (14 ila 62 gün aralığında).

Romatoid artrit

İki hafta arayla uygulanan 1.000 mg dozundaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20,8 gün (8,58 ila 35,9 gün aralığında), ortalama sistemikklerens 0,23 L/gün (0,091 ile 0,67 L/gün aralığında) ve ortalama kararlı hal dağılım hacmi 4,6L (1,7 ile 7,51 L aralığında) olmuştur. Aynı verilere ait popülasyon farmakokinetik analizi,sistemik klerens ve yarılanma ömrü için 0,26 L/gün ve 20,4 gün olmak üzere benzer ortalamadeğerleri göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizleri vücut yüzey alanı ve cinsiyetfarklılıklarının, farmakokinetik parametreler arasındaki bireyler arası farkı açıklayan en anlamlıortak değişken olduğunu göstermiştir. Vücut yüzey alanı ayarlanmasından sonra, erkeklerdekadınlara göre daha büyük dağılım hacmi ve daha hızlı klerens görülmüştür. Cinsiyet kaynaklıfarmakokinetik farklılıklar klinik olarak ilişkili bulunmamakta ve doz ayarlanmasınıgerektirmemektedir. Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik veribulunmamaktadır.

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1.000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği, araştırılan limitli dozaralığı için doz ile orantılı olmuştur. İlk infüzyonu takiben serum rituximabın ortalama Cmaksdeğerleri, 2 x 500 mg'lık doz için 157 ila 171 mikrogram/mL aralığında ve 2 x 1.000 mg'lıkdoz için 298 ila 341 mikrogram/mL aralığında olmuştur. İkinci infüzyonu takiben ortalamaCmaks değerleri 2 x 500 mg'lık doz için 183 ila 198 mikrogram/mL aralığında ve 2 x 1.000mg'lık doz için 355 ila 404 mikrogram/mL aralığında olmuştur. Ortalama terminal eliminasyonyarı ömrü 2 x 500 mg doz için 15 ila 16 gün ve 2 x 1.000 mg doz için 17 ila 21 gün olmuştur.Her iki doz için, birinci infüzyona kıyasla, ikinci infüzyon sonrası ortalama Cmaks %16 ila %19daha fazla olmuştur.

Rituximabm farmakokinetiği ikinci doz küründe yeniden tedavi sonrasında 500 mg ve 1.000 mg'lık iki i.v. dozu takiben değerlendirilmiştir. İlk infüzyonu takiben serum rituximabı içinortalama Cmaks 2 x 500 mg dozu için 170 ila 175 mikrogram/mL ve 2 x 1.000 mg dozu için 317ila 370 mikrogram/mL'dir. İkinci infüzyonu takiben Cmaks, 2 x 500 mg dozu için 207mikrogram/mL'dir ve 2 x 100 mg dozu için 377 ila 386 mikrogram/mL arasında değişmiştir.İkinci kürü takiben ikinci infüzyondan sonra ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 2x 500 mg dozu için 19 gündür ve 2 x 1.000 mg dozu için 21 ile 22 gün arasında değişmiştir.Rituximabm farmakokinetik parametreleri iki tedavi kürü için karşılaştırılabilir olmuştur.

Anti-TNF tedavisine yeterli yanıt vermeyen popülasyonundaki farmakokinetik parametreleri, aynı dozaj rejimini (2 hafta ara ile 2 x 1.000 mg i.v.) takiben, 369 mg/mL ortalama maksimumserum konsantrasyonu ve 19,2 gün ortalama terminal yarılanma ömrü değerleri ile benzerbulunmuştur.

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Yetişkin popülasyonu

Dört doz boyunca haftada bir kez 375 mg/m² rituximab almış granülomatoz polianjitis ve mikroskobik polianjitis görülen 97 hastada popülasyon farmakokinetiği analizi temelindehesaplanmış ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 23 gündür (9 ila 49 gün aralığında).Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/günaralığında) ve 4,50 L'dir (2,25 ila 7,39 L aralığında). İlk 180 gün boyunca maksimumkonsantrasyon (Cmaks), 180. günde minimum konsantrasyon (C180) ve 180 gün boyunca eğrininaltındaki kümülatif alan (EAA180) (medyan [aralık]) sırasıyla 372,6 (252,3-533,5)mikrogram/mL, 2,1 (0-29,3) mikrogram/mL ve 10.302 (3.653-21.874) mikrogram/mL/gün'dür.Bu hastalarda rituximabın farmakokinetik parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlenenebenzer görünmektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Dört doz için haftada bir kez 375 mg/m² rituximab alan GPA ve MPA'li 25 çocuğun (6-17 yaş) popülasyon farmakokinetik analizine göre, tahmini medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22gündür (aralık, 11 ila 42 gün). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,221L/gün (aralık, 0, 0996 ila 0,381 L/gün) ve 2,27 L'dir (1,43 ila 3,17 L aralığında). İlk 180 günboyunca maksimum konsantrasyon (Cmaks), 180. günde minimum konsantrasyon (C180) ve 180gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180) (medyan [aralık]) sırasıyla 382,8(270,6-513,6) mikrogram/mL, 0,9 (0-17,7) mikrogram/mL ve 9.787 (4.838-20.446)^g/mL*gündür. GPA veya MPA'li pediyatrik hastalarda rituximabın PK parametreleri, birzamanlar klirens ve dağılım parametrelerinin hacmi üzerindeki BSA etkisi hesaba katıldığında,GPA veya MPA'li yetişkinlerdekine benzerdir.

Pemfigus vulgaris

1. gün, 15. gün, 168. gün ve 182. günde 1.000 mg dozda rituximab alan yetişkin PV hastalarındaki farmakokinetik parametreleri Tablo 25'te özetlenmiştir.

Tablo 25: PV Çalışması 2'den elde edilen, yetişkin PV hastalarındaki popülasyon

farmakokinetiği

Parametre	İnfüzyon Siklusu
	1.000 mg'lık 1. siklus	1.000 mg'lık 2. siklus
	1. gün ve 15. gün	168.gün ve 182. gün
	N=67	N=67
Terminal yarılanma ömrü
(gün)	21	26,5
Medyan	(9,3-36,2)	(16,4-42,8)
(Aralık)
Klerens (L/gün)
Ortalama	391	247
(Range)	(159-1.510)	(128-454)
Dağılımın Santral Hacmi (L)
Ortalama	3,52	3,52
(Aralık)	(2,48-5,22)	(2,48-5,22)

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. siklusa denk gelen 1. günde ve 15. günde) PV'li hastalarda rituximabm farmakokinetik parametreleri GPA/MPA ve romatoid artritli hastalardagörülenlere benzer olmuştur. Son iki uygulamanın ardından (2. siklusa denk gelen 168. gündeve 182. günde), rituximab klerensi azalırken, dağılımın santral hacmi değişmeden kalmıştır.

Biyotransformasyon Hodgkin-dışı lenfoma

Veri bulunmamaktadır.

Kronik lenfositik lösemi Veri bulunmamaktadır.

Romatoid artrit Veri bulunmamaktadır.

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Veri bulunmamaktadır.

Pemfigus vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Dağılım

Hodgkin-dışı lenfoma

Tek ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ila 500 mg/m² arasında değişmiştir) 298Hodgkin-dışı lenfoma hastasında y^rütülenbıiE ipopüliasyıonnfaFmakokineği analizine dayanarak,

spesifik olmayan klerens (CLı), muhtemelen B hücreleri veya tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik klerens (CL2) ve santral kompartman dağılım hacmi (V1) için tipikpopülasyon tahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/ gün ve 2,7 L'dir.

Kronik lenfositik lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Romatoid artrit

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut yüzey alanı ve cinsiyet farklılıklarının, farmakokinetik parametreler arasındaki bireyler arası farkı açıklayan en anlamlı ortak değişkenolduğunu göstermiştir. Vücut yüzey alanı ayarlamasından sonra, erkeklerde kadınlara göredağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyet kaynaklı farmakokinetikfarklılıklar klinik olarak ilişkili bulunmamakta ve doz ayarlamasını gerektirmemektedir.

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (aralık, 0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L'dir (aralık, 2,25 ila 7,39 L). GPA ve MPA hastalarında rituximabınfarmakokinetik parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlemlenene benzer görünmektedir(bakınız yukarıdaki bölüm).

Pemfigus vulgaris

Dağılımın santral hacmi ortalama 3,52 L (2,48-5,22)'dir. İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. siklusa denk gelen 1. günde ve 15. günde) ve son iki uygulamanın ardından (2. siklusa denkgelen 168. günde ve 182. günde), rituximab dağılımının santral hacmi değişmeden kalmıştır.

Eliminasyon Hodgkin-dışı lenfoma

Rituximabın tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (6,1 ila 52 gün aralığında). Rituximabın, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m² i.v. infüzyon olarak verildiği161 hastadan elde edilen verilerde CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına başlangıç CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu katkıda bulunmuştur. Dahayüksek CD19-pozitif hücre sayısı ya da tümör lezyonları olan hastaların daha yüksek CL2'siolmuştur. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayısı ve tümör lezyonu boyutu için düzeltmeyapıldıktan sonra, CL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı aynen kalmıştır. V1, vücutyüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisi ile değişmiştir. Sırasıyla, BSA'daki aralık (1,53 ila 2,32m²) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğu V1'deki (%27,1 ve %19) budeğişkenlik, göreceli olarak küçüktür.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

3 yaşından büyük pediyatrik hastalarda medyan eliminasyon yarılanma ömrü 26 gün olmuştur. Kronik lenfositik lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye arttırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik i.v. infüzyondan sonra ortalama terminal yarılanma ömrü32 gündür (14 ila 62 gün aralığında).

Bu Belge

Romatoid artrit

İki hafta aralıkla uygulanan iki 1.000 mg intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20,8 gün (8,58 ila 35,9 gün aralığında), ortalama sistemik klerens 0,23L/gün (0,091 ila 0,67 L/gün aralığında) olmuştur. Aynı verilerin popülasyon farmakokinetiğianalizinde, sistemik klerens ve yarılanma ömrü, benzer ortalama değerler elde edilerek,sırasıyla 0,26 L/gün ve 20,4 gün bulunmuştur (bakınız yukarıdaki bölüm).

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde, vücut yüzey alanı ayarlamasından sonra, erkeklerde kadınlara göre daha hızlı klerens görülmüştür. Bu durum doz ayarlamasını gerektirmemektedir.

Granülomatoz polianjitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjitis (MPA)

Dört doz boyunca haftada bir kere 375 mg/m² rituximab alan 97 GPA ve MPA hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanılarak, tahmini medyan terminaleliminasyon yarı ömrü 23 gündür (9 ila 49 gün aralığında). Rituximab ortalama klerensi 0,313L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün aralığında) olarak bulunmuştur. GPA ve MPA hastalarındarituximabın farmakokinetik parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlemlenene benzergörünmektedir (bakınız yukarıdaki bölüm).

Pemfigus vulgaris

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. siklusa denk gelen 1. günde ve 15. günde) medyan terminal yarılanma ömrü 21 (9,3-36,2) gündür. Son iki uygulamanın ardından (2. siklusa denkgelen 168. günde ve 182. günde) medyan terminal yarılanma ömrü 26,5 (16,4-42,8) gündür. 1.siklusun ardından ortalama klerens 391 L/gün (159-1.510) olurken, 2. siklus ardından ortalamaklerens azalarak 247 L/gün (128-454) olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1.000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği araştırılan limitli dozaralığı için doz ile orantılı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Rituximabın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve Dünya Sağlık Örgütü performans statüsünün herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangibiriyle rituximabın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmaylasonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücrelerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kanda ve lenfoid dokuda Bhücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etki göstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50. günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs için rituximabdankaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir. Ancak fetüsün lenfoidorganlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimi gözlenmiş olup bu doğumdansonra da devam etmiş ve bunaeetki^e^eni(yen^kdoğaE ihayavanlarda IgG düzeylerinde bir azalma

da eşlik etmiştir. B hücre sayısı, bu hayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisinde normale dönmüş ve immünizasyon reaksiyonunu riske atmamıştır.

Mutajeniteyi araştıran standart testler bu molekül için uygun olmadığından yapılmamıştır. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun dönem hayvan çalışmalarıyapılmamıştır.

Rituximabın fertilite üzerine etkilerini tespit etmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Sinomolgus maymunlarındaki genel toksisite çalışmalarında, erkek ya da dişilerin üremeorganları üzerine zararlı hiçbir etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

• Tri-sodyum sitrat dihidrat

• Sodyum klorür

• Polisorbat 80

• Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Rituximab ile polivinilklorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon:

4 yıl

Seyreltilmiş ürün: Sodyum klorür çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında PE/PVC infüzyon torbası içinde %0,9 sodyum klorür çözeltisinde hazırlanan rituximabinfüzyon çözeltisi, 2-8°C'de buzdolabında 30 gün ve sonrasında 30°C'nin altındaki odasıcaklığında 24 saat fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

D-glukoz çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

PE/PVC infüzyon torbası içinde %5'lik D-glukoz çözeltisinde hazırlanan rituximab infüzyon çözeltisi, 2-8°C'de buzdolabında 24 saat ve sonrasında 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında 12saat fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındagerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2°C-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Dondurulmamalıdır.

Flakonları doğrudan güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız.

Ürünün seyreltmeden sonraki saklama koşulları için Bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

50 mL'de 500 mg rituximab (10 mg/mL) içeren, klorobutil kauçuk tıpalı şeffaf Tip 1 cam flakon.

1 flakon içeren ambalajlarda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerTRUXIMA infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkolog/hematoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Romatoid artrit için, üniversite ve eğitim-araştırma hastanelerinin immünoloji ve romatoloji kliniklerinde, hastane koşullarında uygulanmalıdır.

TRUXIMA steril, koruyucu maddeler içermeyen, tek dozluk flakonlarda sunulur.

TRUXIMA'yı hazırlamak için steril iğne ve şırınga kullanın. Gerekli miktarda TRUXIMA'yı aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril, pirojen bulundurmayan, %0,9'luk sodyum klorürünveya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisinden bulunan bir infüzyon torbasında (PE/PVC torba),hesaplanmış olan 1 - 4 mg/mL'lik rituximab konsantrasyonuna ulaşıncaya dek seyreltiniz.Çözeltiyi karıştırmak için, torbayı köpük oluşumunu önleyecek şekilde nazikçe ters çeviriniz.Hazırlanan çözeltinin steril olduğundan emin olunmalıdır. Bu ilaç herhangi bir antimikrobiyalkoruyucu veya bakteriyostatik ajan içermediği için aseptik teknikler uygulanmalıdır.

Parenteral ilaçlar uygulanmadan önce, partiküllü maddeler ve renk değişikliğine dikkat edilmelidir.

Sodyum klorür çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

PE/PVC infüzyon torbası içinde %0,9 sodyum klorür çözeltisinde hazırlanan rituximab infüzyon çözeltisi, 2-8°C'de buzdolabında 30 gün ve sonrasında 30°C'nin altındaki odasıcaklığında 24 saat fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

D-glukoz çözeltisinde aseptik seyreltme sonrasında

PE/PVC infüzyon torbası içinde %5'lik D-glukoz çözeltisinde hazırlanan rituximab infüzyon çözeltisi, 2-8°C'de buzdolabında 24 saat ve sonrasında 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında 12saat fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındagerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2°C-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

CELLTRION HEALTHCARE İLAÇ SANAYİ VE TİCARET LİMİTED ŞİRKETİ

Eski Büyükdere Caddesi No:14 Park Plaza Kat:7 Bağımsız Bölüm 19-D

Sarıyer/İstanbul

Tel: 0212 347 70 59

Faks: 0212 347 37 17

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 30.07.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHI