Excaliba Plus 40 Mg/10 Mg/25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIEXCALİBA® PLUS 40 mg/10 mg/25 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:Olmesartan medoksomil 40 mg 10 mg Amlodipine eşdeğer amlodipin besilat 13,888 mg Hidroklorotiyazid25 mg Yardımcı maddeler:Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.Bir yüzünde C57 yazılı, 15x7 mm grimsi kırmızı, oval, film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarEsansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Ek tedaviEXCALİBA PLUS, iki bileşenli formülasyon olarak kullanılan olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu tedavisi ile kan basıncının yeterli düzeyde kontrol altınaalınamadığı yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). İkame tedavisiEXCALİBA PLUS iki bileşenli kombinasyon (olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazidveya amlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidkombinasyonunda kan basıncı yeterli oranda kontrol edilen hastalarda ikame tedavisi olarakendikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiYetişkinlerdeEXCALİBA PLUS için önerilen doz günde bir tablettir. Ek tedaviEXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg, kan basıncı EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg veya EXCALİBA PLUS 40 mg/5 mg/25 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyenhastalarda kullamlabilir. Üçlü bileşen kombinasyonuna değiştirmeden önce ayrı ayrı bileşenlerin dozajının aşamalı bir titrasyonu önerilmektedir. Klinik açıdan uygun olduğunda, iki bileşenli kombinasyondan üçbileşenli kombinasyona doğrudan değişiklik düşünülebilir. İkame tedavisiAynı anda iki bileşenli kombinasyon (Olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veyaamlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun sabit dozlarıyla kontrol edilen hastalar aynı bileşen dozlarını içerenEXCALİBA PLUS ile değiştirilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1). Önerilen maksimum EXCALİBA PLUS dozu günde 40 mg/10 mg/25 mg'dır. Uygulama şekliTabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su). Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır. EXCALİBA PLUS yemekle ya da aç karnına alınabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliğiHafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dk), bu hasta grubunda 40 mg olmesartan medoksomil dozajı ile ilgili sınırlı deneyim nedeniylemaksimum doz EXCALİBA PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'dır. Orta şiddette böbrek yetmezliğiolan hastalarda potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) EXCALİBA PLUS kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliğiEXCALİBA PLUS, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz günde bir kez EXCALİBA PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'ı aşmamalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kan basıncıve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir. Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda uzamaktadır. Bu nedenle, EXCALİBA PLUS bu hastalardadikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalardaamlodipinin farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır. Amlodipin karaciğer yetmezliği olanhastalarda en düşük dozla başlatılmalı ve yavaş yavaş titre edilmelidir. EXCALİBA PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). 2/32 Pediyatrik popülasyonGüvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle EXCALİBA PLUS'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir. Geriyatrik PopülasyonYaşlı hastalarda; özellikle günde 40 mg/10 mg/25 mg'lık maksimum EXCALİBA PLUS dozunda dikkatli kullanım ve kan basıncınm yakından takip edilmesi önerilmektedir. Yaşlıhastalarda, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). 75 yaş ve üstü yaşlı hastalarda EXCALİBA PLUS kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Kan basıncının yakından takip edilmesi ve daha dikkatli olunması önerilir. 4.3 Kontrendikasyonlar- Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin veya sülfonamid kaynaklı maddelerin (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi ilaç olduğu için) veya diğer yardımcı maddelerinherhangi birine (bkz. Bölüm 6.1) karşı aşırı duyarlılık - Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) - Şiddetli böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) - Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi - Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve biliyer obstrüktif bozukluklar (bkz. Bölüm 5.2) - EXCALİBA PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veyaböbrek yetmezliği olan (GFR < 60 ml/dk/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.5 ve 5.1). Amlodipin bileşeninden dolayı, EXCALİBA PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: - Şok (kardiyojenik şok dahil) - Şiddetli hipotansiyon - Sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aort stenozu) - Akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriHipovolemi veya sodyum eksikliği olan hastalar: Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatik hipotansiyongelişebilir. EXCALİBA PLUS uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veya tedavininbaşlangıcında yakın tıbbi takip yapılması önerilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarılmasıyla diğer durumlar: Vasküler tonusu ve renal fonksiyonu esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olan hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya böbrek arterstenozu dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ilaçlarlatedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ileilişkilendirilmiştir. Renovasküler hipertansiyon: Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddihipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır. Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu: Renal yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA PLUS kullanıldığında potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir. EXCALİBA PLUS'ın şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2). Renal yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretikle ilişkili azotemi meydana gelebilir. Progresif böbrek yetmezliği görülürse diüretik tedavinin kesilmesi düşüncesiyle tedavinin dikkatli bir şekilde yeniden değerlendirilmesi gerekir. Yakın zamanda böbrektransplantasyonu yapılmış hastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda(kreatinin klirensi<12 ml/dk) EXCALİBA PLUS uygulaması ile ilgili deneyim yoktur. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı (RAAS): Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ACE inhibitörlerininaliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler veya ACE inhibitörleriile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2)olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir. Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır. Hepatik yetmezlik: Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin ve olmesartan medoksomile maruz kalım, (bkz. Bölüm 5.2) artar. Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler, hepatik koma halinihızlandırabilir. Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA PLUS dikkatle kullanılmalıdır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır. EXCALİBA PLUS kullanımı, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz veya safra tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Aort kapağı veya mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: EXCALİBA PLUS'ın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunanhastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir. Primer aldosteronizm: Primer aldosteronizm hastaları, genellikle, renin anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermezler. Dolayısıyla, EXCALİBA PLUS'ın buhastalarda kullanılması önerilmez. Metabolik ve endokrin etkiler: Tiyazid tedavisi glukoz toleransını azaltabilir. Diyabetik hastalarda, insülinin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlamaları gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisisırasında gizli diabetes mellitus aşikar duruma gelebilir. Kolesterol ve trigliseriddüzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkili oldukları bilinen istenmeyenetkilerdir. Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi meydana gelebilir ve yatkınhastalarda guta neden olabilir. Elektrolit dengesizliği: Diüretik tedavi uygulanan her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolitlerinin izlemi yapılmalıdır. Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine neden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolit dengesizliğinin uyarıbelirtileri ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, uykulu olma, huzursuzluk, kas ağrılarıveya kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve mide bulantısı veya kusmagibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8). Karaciğer sirozu olan hastalarda, brisk diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullananhastalarda hipokalemi riski çok daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5). Öte yandan özellikle kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda EXCALİBA PLUS'ın bir bileşeni olan olmesartan medoksomil ile tedavi anjiyotensin-IIreseptörlerinin (AT1) antagonizmine bağlı olarak hiperkalemiye neden olabilir. Risk altındakihastalarda serum potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir. EXCALİBA PLUS'ınpotasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya dapotasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanımı serumpotasyum düzeylerini artırabileceğinden potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz.Bölüm 4.5). Olmesartan medoksomilin diüretik kaynaklı hiponatremiyi azaltacağı veya önleyeceği konusunda bir bilgi yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafif olur ve çoğu zaman tedavigerektirmez. Tiyazid diüretikleri, bilinen bir kalsiyum metabolizma bozukluğu olmayan durumlarda kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyumkonsantrasyonlarına neden olabilirler. Hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroit fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir. Tiyazidlerin, idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir; bu durum hipomagneziye neden olabilir. Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi meydana gelebilir. 5/32 Lityum: Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, EXCALİBA PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Kalp yetmezliği:
sonucunda, duyarlı bireylerde
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibe edilmesi böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin faaliyetine bağlı olabilen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonisti iletedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümleilişkilendirilmiştir. Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III veIV), pulmoner ödem için bildirilen görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipingrubunda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyum kanalblokörleri; kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini artırabileceğinden konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Sprue-benzeri enteropati: Çok nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ile birkaç yıl sonrasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronikdiyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların bağırsak genellikle villöz atropi göstermiştir. Birhasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin biretiyolojinin bulunmadığı durumlarda olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yenidenbaşlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başkabir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir. Koroidal efüzyon akut miyop ve sekonder dar açılı glokom: Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı kusuru olan koroidal efüzyon, kısa süreli akut miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yolaçabilir. Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrı içerir ve busempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut daraçılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi,hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınçkontrol altına alınamazsa acil tıbbi ve cerrahi tedavileri başvurulması düşünülebilir.Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir riskfaktörü olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Gebelik: Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin sürdürülmesinin gerekli olduğudüşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için tesis edilen bir güvenlilikprofili uygun alternatif anti hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiktensonra, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olmasıdurumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6). Pediyatrik popülasyon: EXCALİBA PLUS, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde endike değildir. Yaşlı hastalar: Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Işığa duyarlılık: Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer EXCALİBA PLUS tedavisi sırasında ışığa duyarlılıkreaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretik tedavinin yenidenbaşlatılması gerekli ise, güneş ışığı veya yapay (suni) UVA ışınlarına maruz kalan alanlarınkorunması önerilmektedir. Melanom dışı cilt kanseri: Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinomve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir. Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzeregüneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir(ayrıca bkz. Bölüm 4.8). Akut Solunum Toksisitesi Hidroklorotiyazid aldıktan sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem tipikolarak, hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde gelişir. Semptomlarbaşlangıçta dispne, ateş, pulmoner bozulma ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisindenşüpheleniliyorsa, HİPERSAR PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyaziduygulanmamalıdır. Diğer Diğer tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması miyokard enfarktüsü veyainme ile sonuçlanabilir. Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesiolanlarda görülme olasılığı daha yüksektir. Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozusun aktif hale gelebildiği veya alevlenebildiği bildirilmiştir. Etnik farklılıklar: Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi,olmesartanın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşüktür. AncakEXCALİBA PLUS ile yapılan siyah ırktan hastaların katıldığı (%30) üç klinik çalışmadanbirinde bu etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). EXCALİBA PLUS kombinasyonuyla ilişkili potansiyel etkileşimler:Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmezLityum:Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve nadiren anjiyotensin II reseptörü antagonistleriyle eş zamanlı olarak uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonundageri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, lityumun böbrek klirensitiyazidlerce düşürülür ve sonuç olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Dolayısıyla,EXCALİBA PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).Kombinasyon kullanımının zorunlu olduğu durumlarda serum lityum düzeylerinin dikkatleizlenmesi önerilir. Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımBaklofen:Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir. Non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar:NSAİD'ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve seçici olmayan NSAİD'ler) tiyazid diüretiklerin ve anjiyotensin II reseptörü antagonistlerinin antihipertansif etkisiniazaltabilir. Böbrek fonksiyonu sorunlu olan bazı hastalarda (örn. su kaybı olan hastalar veya böbrek fonksiyonu sorunlu olan yaşlı hastalarda), siklooksijenazı ve anjiyotensin II reseptörantagonistini inhibe eden ajanların bir arada uygulanması, olası akut böbrek yetmezliği dahilolmak üzere böbrek fonksiyonunda genellikle geri dönüşümlü olan daha fazla bozulmayaneden olabilir. Dolayısıyla, kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır.Hastalar yeterli derecede hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra vesonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Hesaba katılması gereken eş zamanlı kullanımAmifostin:Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir. Diğer antihipertansif ilaçlar:EXCALİBA PLUS'ın kan basıncını azaltıcı etkisi diğer antihipertansif ilaçların kullanımıyla artabilir. Alkol, barbiturat, narkotikler veya antidepresanlar:Ortostatik hipotansiyon şiddetlenebilir. Olmesartan medoksomil ile ilişkili potansiyel etkileşimler:Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmezADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri:Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ile birlikte kullanılması yoluyla ikili blokajının, tekli 8/32 ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve4.4). Aliskiren'in diğer renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokerleri (ARB veya ACE inhibitörleri) ile birlikte kullanımı, advers olaylarda (hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekyetmezliği gibi) artışa neden olur. Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum düzeylerini artırabilecek diğer ilaçların (örn. heparin,) eş zamanlı kullanımı(bkz. Bölüm 4.4) serum potasyumunda artışa neden olabilir. Potasyumu etkileyecek ilaçlarınEXCALİBA PLUS ile birlikte reçete edilmesi gerekirse serum potasyumun izlenmesiönerilmektedir. Ek BilgiSafra asidi bağlayıcı kolesevelam:Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t1/2'yidüşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önceuygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelamhidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Antasit (alüminyum magnezyumhidroksit) ile tedavidensonra olmesartanın biyoyararlanımında orta derecede bir azalma gözlenmiştir. Olmesartan medoksomilin varfarinin farmakokinetik özellikleri veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikler üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir. Olmesartanın insan sitokromu P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde in vitroklinik olarak anlamlı inhibitör etkisi yoktur ve sıçan sitokrom P450 aktivitesiüzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşük düzeyde olmuştur. Yukarıdasayılan sitokrom P450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla olmesartan arasında klinikolarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.Amlodipin ile ilişkili potansiyel etkileşimler:Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımDiğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkileriCYP3A4 inhibitörleri:Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem)birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bufarmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bunedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir. CYP3A4 indükleyicileri:CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn.,rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncınınizlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir. Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncını düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez. Dantrolen (infüzyon):Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir. Hiperkalemiriskinden dolayı, malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisisırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte eş zamanlı uygulamasındankaçınılması önerilmektedir. Amlodipinin diğer ilaçlara etkileri:Amlodipinin kan basıncını düşürme etkisi diğer antihipertansifilaçlarına kan basıncı düşürme etkisini artırır.Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Simvastatin:10 mg amlodipin çoklu dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatine göre simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullananhastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır. Takrolimus:Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmışdeğildir. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastayaamlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğindetakrolimus dozunun ayarlanması gerekir. Rapamisin Mekanik Hedef (mTOR) İnhibitörleri:Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ileamlodipin, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir. Siklosporin:Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artışgözlemlenmiştir. EXCALİBA PLUS'ın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporinmaruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli vegerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır. Hidroklorotiyazid ile ilişkili potansiyel etkileşimler:10/32 Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmezPotasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:Hidroklorotiyazidin potasyum tüketen etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler,laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum veyasalisilik asit türevleri). Dolayısıyla, bunlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanımKalsiyum tuzları:Tiyazid diüretikleri, azalan atılıma bağlı olarak serum kalsiyumunu artırabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyumdozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim reçinelerinin mevcudiyetinde bozulur. Dijital glikozitler:Tiyazid kaynaklı hipokalemi veya hipomagnezemi, dijitalis kaynaklı kardiyak aritmilerin başlamasına sebep olabilir. Serum potasyum bozukluklarının etkilendiği ilaçlar:EXCALİBA PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar (örn. dijital glikozitler ve antiaritmikler) ve torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen ilaçlar (bazıantiaritmikler dahil) ile uygulandığında serum potasyumunun periyodik izlenmesi ve EKGönerilir; hipokalemi torsades de pointes için predispozan faktördür: - Sınıf Ia antiaritmikler (örn.kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)- Sınıf III antiaritmikler (örn.amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)- Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, kloropromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siamemazin, sülpirid, sultoprid, amisüliprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) - Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin,pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV) Nondepolarizan iskelet kası gevşeticileri (örn. tübokürarin):Nondepolarizan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazid ile artırılabilir. Antikolinerjik ilaçlar (örn. atropin, biperiden):Gastrointestinal motilite ve mide boşaltım hızının düşüşüyle tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlılıklarının artışı. Antidiyabetik ilaçlar (oral ajanlar ve insülin):Bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın doz ayarı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4). Metformin:Hidroklorotiyazide bağlı olarak olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır. Beta-blokörler ve diazoksit:Beta-blokörler ve diazoksitin hiperglisemik etkisi tiyazidlerle artabilir. Presör aminler (örn. noradrenalin):Presör aminlerin etkisi azalabilir. Gut tedavisinde kullanılan ilaçlar (örn. probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol):Ürikozürik ilaçların dozlarının ayarlaması gerekli olabilir çünkü hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini artırabilir. Probenesid veya sülfinpirazon dozunda artış gerekli olabilir.Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşırı duyarlılık insidansını artırabilir. Amantadin:Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etki riskini artırabilir. Sitotoksik ilaçlar (örn.siklofosfamid, metotreksat):Tiyazidler sitotoksik ilaçların böbrekten atılımını azaltabilir ve myelosüpresif etkilerini artırabilir. Salisilatlar:Yüksek dozda salisilatlar kullanıldığı durumda hidroklorotiyazid salisilatın santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir. Metildopa:Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla hemolitik aneminin oluştuğunu gösteren bildirimler olmuştur. Siklosporin:Siklosporinle eş zamanlı tedavi hiperürisemi riskini ve gut tipi komplikasyonları artırabilir. Tetrasiklin:Tetrasiklinler ile tiyazidlerin eş zamanlı kullanımı ürede tetrasiklinin indüklediği artış riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisikline için geçerli değildir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle EXCALİBA PLUS'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel TavsiyeGebelik Kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir .Gebelik dönemiGebelik döneminde tüm trimesterlerde EXCALİBA PLUS kullanılması kontraendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Olmesartan medoksomilAnjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebelik döneminde kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Gebeliğin ilk üç aylık döneminde ADE-inhibitörleriyle tedavi görmenin ardından teratojenite riskiyle ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte küçük bir risk artışıihtimal dışı bırakılamaz. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile ilgili kontrollüepidemiyolojik veriler olmamasına rağmen, bu ilaç sınıfı için de benzer riskler mevcutolabilir. Sürekli anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe,gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlilik profili bulunanalternatif anti hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik yanısı konulduğunda, anjiyotensin IIreseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif birtedavi başlatılmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi görmenin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios vekafatası kemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği,hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin gebeliğin 2. trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, renal fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesiönerilmektedir. Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlarhipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz Bölüm 4.3 ve 4.4). HidroklorotiyazidGebelik sırasında, özellikle ilk üç aylık dönem boyunca, hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde 2. ve 3. üç aylık dönem sırasında kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeyesokabilir ve sarılık, elektrolik denge bozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonataletkiler yaratabilir. Hidroklorotiyazid, hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonuveya preeklampsi için kullanılmamalıdır. Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır. AmlodipinGebelikte maruziyet olayları ile ilgili sınırlı sayıdaki veriler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetüsün sağlığı üzerinde zararlı bir etkiye sahip olduğunugöstermemektedir. Ancak doğum eyleminin uzaması riski bulunabilir. Laktasyon DönemiEmzirme döneminde EXCALİBA PLUS tavsiye edilmemektedir ve özellikle bir yeni doğan veya prematüre bebeğin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgilidaha iyi güvenlik profiline sahip alternatif tedaviler tercih edilebilir. Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip 13/32 geçmediği bilinmemektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır.Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir .Emzirmeye devam etme/etmemeveya amlodipin tedavisine devam etme/ etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı veamlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir. Dihidropiridintipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer. Emzirme sırasında olmesartan ve amlodipinkullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde EXCALİBA PLUS kullanımıönerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veya prematüre bebeklerin anne sütüylebeslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlilik profillerine sahipalternatif tedaviler tercih edilir.Hidroklorotiyazid anne sütüne az miktarda geçmektedir. Yüksek dozlarda tiyazid yoğun diüreze neden olarak süt üretimini inhibe edebilir. EXCALİBA PLUS'ın emzirme sırasındakullanılması önerilmez. EXCALİBA PLUS emzirme sırasında kullanılırsa doz mümkün olanen alt düzeyde tutulmalıdır. Üreme Yeteneği/FertiliteKalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin üreme yeteneği üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erkek üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespitedilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç veya makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. Ancak, antihipertansif tedavi alan hastalarda baş dönmesini de içeren sersemlik hali, başağrısı, mide bulantısı veya yorgunluğun ara sıra meydan gelebileceği ve bu semptomlarınreaksiyon verme yeteneğini bozabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle tedavinin başındaolmak üzere dikkatli davranılması önerilir. 4.8 İstenmeyen etkilerEXCALİBA PLUS güvenliliği amlodipin ve hidroklorotiyazid ile birlikte olmesartan medoksomil alan 7.826 hasta üzerindeki klinik deneylerde incelenmiştir. Klinik çalışmalar, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar; EXCALİBA PLUS ve aynı zamanda herbir bileşenin güncelgüvenlilik profiline dayanarak ayrı ayrı olmesartan medoksomil, amlodipin vehidroklorotiyazid için Tablo 1'de özetlenmiştir. EXCALİBA PLUS ile tedavi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyon periferik ödem, baş ağrısı ve baş dönmesini de içeren sersemlik halidir. İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında aşağıda belirtilen terminoloji kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 - <1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 - <1/100) Seyrek (>1/10.000 - <1/1.000) Çok seyrek (< 1/10.000) Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlıilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Olmesartan medoksomil ve amlodipinin sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve EXCALİBA PLUS,olmesartan medoksomil monoterapisi veya amlodipin monoterapisi için halen adversreaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir(Tablo-2).
Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve EXCALİBAPLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya hidroklorotiyazid monoterapisi için halenadvers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta 20/32
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel:08003140008; Faks:03122183599). 4.9 Doz aşımı ve tedavisiSemptomlar:Maksimum EXCALİBA PLUS dozu günde 1 kez 40 mg/10 mg/25 mg'dır. EXCALİBA PLUS'ın insanlardaki doz aşımıyla ilgili bilgi yoktur. EXCALİBA PLUS'ın doz aşımının enolası etkisi hipotansiyondur. Olmesartan medoksomilin doz aşımının en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir. Amlodipinin doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku daiçeren veya buna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyonbildirilmiştir. Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren bildirilmiştir, gecikmeli olarak kendini gösterir (yutmadan 24-48 saat sonra) ve solunumdesteği gerektirir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler (sıvıyüklenmesi dahil) hızlandırıcı faktörler olabilir. Hidroklorotiyazidle doz aşımı, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık doz aşımı belirtileri bulantıve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veyabelirli anti-aritmik ilaçların aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmilerişiddetlendirebilir. Tedavi:EXCALİBA PLUS doz aşımı durumunda, semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Tedavi ilaç alımından itibaren geçen süre ve görülen yan etkilerlebağlantılıdır. Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipinin yutulmasından hemen sonra veya 2 saate kadar aktif kömürün uygulanmasınınamlodipin emilimini büyük oranda azalttığı gösterilmiştir. EXCALİBA PLUS'ın doz aşımına bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarıkaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktifkardiyovasküler sistem desteği gerektirir. Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir. Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, hızlı bir şekilde verilen tuz ve hacim replasmanıyla hasta sırtüstü pozisyonunda tutulmalıdır. Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartan veya hidroklorotiyazidin dializ edilebilirliği bilinmemektedir. Olmesartan ve hidroklorotiyazidin hemodiyalizle hangi derecede giderildiği belirlenmemiştir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Kardiyavasküler Sistem, Renin Anjiyotensin Sistemi üzerine etki eden ajanlar, Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler), Kombinasyonlar, Anjiyotensin IIreseptör blokerları (ARB'ler), diğer kombinasyonlarATC kodu: C09DX03 Etki mekanizması EXCALİBA PLUS anjiyotensin II reseptör antagonisti olan, olmesartan medoksomil, kalsiyum kanal blokörü olan, amlodipin besilat ve tiyazid diüretik olan, hidroklorotiyazidkombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu kan basıncını her bir bileşenin tek başınasahip olduğundan daha fazla düzeyde düşürerek ek bir antihipertansif etki sağlar. Klinik etkililik ve güvenlilik Olmesartan medoksomil oral olarak etkin, seçici bir anjiyotensin II reseptörü (tip AT1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktifhormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. AnjiyotensinII'nin etkileri, vazokonstriksiyon, aldosteron sentezi ve salımının uyarılması, kardiyakstimulasyon ve sodyumun renalreabsorpsiyonunu içermektedir. Olmesartan, vasküler düz kasve böbrek üstü bezi dahil dokulardaki AT1 reseptörlerine anjiyotensin II'nin bağlanmasınıbloke ederek aldosteron salgılayıcı ve vazokonstriktör etkisini bloke etmektedir. Olmesartanınetkisi, anjiyotensin II'nin sentez yolu veya kaynağından bağımsızdır. Olmesartan tarafındanAnjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin selektif antagonizması plazma renin düzeylerinde veAnjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışla ve plazma aldosteron konsantrasyonlarındabir miktar düşüşle sonuçlanır. Hipertansiyonda olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun etkili azalma sağlamaktadır. İlk doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşifilaksi veyatedavinin aniden kesilmesinden sonra rebound hipertansiyonuna yönelik kanıt yoktur. Olmesartan medoksomilin günde bir kez kullanılmasıyla 24 saatlik doz aralığında etkili ve 22/32 kan basıncı azalması sağlanır. Günde bir kez kullanım günde iki kez aynı toplam günlük kullanım ile kan basıncında benzer azalma sağlar. Sürekli kullanım ile kan basıncındaki düşüşün önemli bir bölümü 2 haftalık tedaviden sonra görülse de kan basıncında maksimum azalma tedavinin başlamasından 8 hafta sonra eldeedilir. Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışmasında tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4.447hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceğiaraştırılmıştır. Ortalama 3,2 yıllık takip sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri veyaAnjiyotensin reseptör blokörleri (ARB') hariç diğer antihipertansif ilaçlara ek olarakolmesartan veya plasebo almıştır. Birincil sonlanım noktası için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarınınayarlanmasından sonra bu risk azalması istatistiksel olarak anlamlı değildir. Olmesartangrubundaki hastaların %8,2'sinde (2.160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların%9,8'inde (2.139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir. İkincil sonlanım noktasında olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansıplasebo tedavisiyle karşılaştırıldığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) - 3hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) - 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayanmiyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) - 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite(11 hasta (%0,5) - 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esasolarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olaylar nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26hasta (%1,2) - 15 hasta (%0,7). Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) aşikar nefropatisi olan 577 randomize Japon ve Çin tip 2 diyabethastasında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır.Ortalama 3,1 yıllık takip sırasında hastalar, ADE-inhibitörleri dahil diğer antihipertansifilaçlara ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır. Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik sonlanım noktası (Serum kreatinini düzeylerinin iki katına çıktığı ilk zamana kadargeçen süre, son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97(%95 CI 0,75 - 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler sonlanım noktası olmesartanile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve plasebo ile tedavi edilen 53 hastada (%18,7) meydanagelmiştir. Birleşik kardiyovasküler sonlanım noktası, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşıplasebo alan 3 hastada (%1,1) kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastadagenel mortalite, 8'e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1)karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar. EXCALİBA PLUS'ın amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyum kanalıblokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridine hem de dihidropiridin olmayanbağlanma alanlarına bağlandığını göstermektedir. Amlodipin, vasküler düz kas hücrelerine,kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki göstererek nispeten damar seçicidir. 23/32 Amlodipinin antihipertansif etkisi, arteryel düz kas üzerinde, periferal direncin dolayısıyla kan basıncınm azalmasına yol açan doğrudan bir gevşetici etkiden ileri gelmektedir.Hipertansif hastalarda amlodipin, arteriyel kan basıncında doza bağımlı, uzun süreli azalmasağlamaktadır. Uzun süreli tedavi sırasında ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksi veya tedavininani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur. Hipertansiyon hastalarına terapötik dozların uygulanmasından sonra, amlodipin sırtüstü yatma, oturama ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalmasağlamaktadır. Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızında veya plazma katekolamindüzeylerinde önemli değişikliklerle ilişkili değildir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları renal vasküler direnci azaltırve filtrasyon fraksiyonunda değişime veya proteinüriye neden olmadanglomerül filtrasyon hızını ve etkili renal akımını arttırır. Kalp yetmezliği olan hastalarda yapılmış hemodinamik çalışmalarda ve NYHA sınıf II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testine dayanan klinik çalışmalarda amlodipinin,egzersiz toleransıyla, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik bulgu ve semptomlarlaölçüldüğü gibi herhangi bir klinik gerilemeye neden olmadığı bulunmuştur. NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE-inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalpyetmezliği olan hastalarda mortalite ve morbidite riskinde bir artışa neden olmadığıgösterilmiştir. Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE-inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği hastalarında yapılan, uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasında(PRAISE-2), sabit dozlarda ADE-inhibitörleri, dijitaller ve diüretiklerin amlodipinin toplamkardiyovasküler mortalite üstünde etkisi olmadığı gösterilmiştir. Aynı popülasyondaamlodipin, plaseboya göre kalp yetmezliğinin kötüleşmesi insidansında anlamlı farksergilemese de, artan pulmoner ödem raporuyla ilişkilendirilmiştir. Kalp Krizini Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması, hafif ile orta derece hipertansiyondabirinci basamak tedavi olarak daha yeni tedaviler olan amlodipin 2,5-10 mg/g (kalsiyum kanalblokörü) veya lisinopril 10-40 mg/g (ADE-inhibitörü) ile tiyazid grubu diüretik, klortalidon12,5-25 mg/gün'ü karşılaştırmak için gerçekleştirilmiştir. 55 yaş ve üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakileri içeren en az bir ekstra KKH risk faktörübulunmaktadır: Miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü (çalışmaya kaydolmadan > 6 ay önce)veya belgelenmiş diğer aterosklerotik KVH (genel olarak %51,5), tip 2 diyabet (%36,1),HDL-C < 35 mg/dl (%11,6), elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile teşhis edilen solventrikül hipertrofisi (%20,9), halihazırda sigara kullanımı (%21,9). Primer sonlanım noktasıölümcül KKH veya ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü bileşimi olarak belirlenmiştir.Amlodipin tabanlı tedavi ile klortalidon tabanlı tedavi arasında primer sonlanım noktasıaçısından anlamlı fark bulunmamıştır: RO (risk oranı) 0,98 %95 GA (güven aralığı) (0,901,07) p=0,65. Sekonder sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği insidansı (kompozitkombine kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni) amlodipin grubunda klortalidon grubunagöre anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (%10,2 ve %7,7, RO 1,38, %95 GA [1,25-1,52]p<0,001). Bununla birlikte, tüm nedenlere bağlı ölüm açısından amlodipin tedavisi ile 24/32 klortalidon tedavisi arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır (RO 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,20). Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tamamen bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorürün atılımmiktarlarını yaklaşık olarak eşit miktarlarda arttırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyonmekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidlerin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazmarenin etkinliğini ve aldosteron salgılamasını artırır ve daha sonra meydana gelen idrarpotasyum ve bikarbonat kaybını arttırır ve serum potasyumunui düşürür. Renin-aldosteronbağı, anjiyotensin II aracılığıyla kurulmaktadır; bu yüzden bir anjiyotensin II reseptörantagonistinin birlikte uygulanması, tiyazid diüretikleriyle ilişkili potasyum kaybını tersineçevirme eğilimindedir. Hidroklorotiyazidle, diürez başlangıcı yaklaşık 2 saat sonra meydanagelir ve doruk etkisi dozdan yaklaşık 4 saat sonra meydana gelirken etki yaklaşık 6-12 saatsürer. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid monoterapisi ile tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir. Klinik Çalışmaların Sonuçları2.492 hastayla (%67 beyaz ırk) yapılan 12 haftalık, çift körlü, randomize, paralel gruplu çalışmada EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg ile tedavi diyastolik ve sistolik kanbasıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg,olmesartan medoksomil 40 mg artı hidroklorotiyazid 25 mg ve amlodipin 10 mg artıhidroklorotiyazid 25 mg ile tedaviden anlamlı olarak daha fazla azalmaya neden olur. EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg'nin analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -3,8 ve -6,7 mmHgarasında ve otururken sistolik kan basıncı için -7,1 ve -9,6 mmHg arasındadır ve ilk 2 haftaiçinde meydana gelmiştir. Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 12. haftada EXCALİBA PLUS 40 mg/10mg/25 mg için %64,3 iken karşılaştırılan ikili kombinasyon tedavi grupları için %34,9 ile%46,6 arasında değişmektedir. 2.690 hastayla (%99,9 beyaz ırk) yapılan ikinci bir, çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada EXCALİBA PLUS (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) 10 haftalık tedavi sonrası, diyastolik vesistolik kan basıncında ilgili ikili kombinasyonlar, olmesartan medoksomil 20 mg artıamlodipin 5 mg, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 5 mg ve olmesartanmedoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile tedavilerden anlamlı olarak daha fazla azalmayaneden olur. EXCALİBA PLUS'ın analog ikili kombinasyonlarla karşılaştırıldığında ek kan basıncı düşürme etkisi otururken diyastolik kan basıncı için -1,3 ve -1,9 mmHg arasında ve otururkensistolik kan basıncı için -2,7 ve -4,9 mmHg arasındadır. Hastaların kan basıncı hedefine ulaşma oranları (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için< 130/80 mmHg) 10. haftada EXCALİBA PLUS için %52,4ile %58,8 ile karşılaştırıldığında ikili kombinasyon tedavi grupları için %42,7 ile %49,6arasında değişmektedir. Randomize, çift kör, ekleme çalışmasında, olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ile 8 haftalık tedaviden sonra yeterli derecede kontrol edilmeyen 808 hastada (%99,9beyaz ırk), olmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyonlakarşılaştırıldığında EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg tedavisi oturarak kanbasıncında nümerik olarak ek -1,8/-1,0 mmHg düşüşle ve EXCALİBA PLUS 40 mg/10mg/25 mg tedavisi oturarak kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı ek -3,6/-2,8 mmHgdüşüşle sonuçlanmıştır. EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/25 mg üçlü kombinasyon tedavisiolmesartan medoksomil 40 mg artı amlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisi ilekarşılaştırıldığında gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksek bir yüzdesinin hedef kanbasıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%41,3 - %24,2); ikili kombinasyon tedavisi ileyeterli derecede kontrol edilemeyen gönüllülerde olmesartan medoksomil 40 mg artıamlodipin 10 mg ikili kombinasyon tedavisiyle karşılaştırıldığında EXCALİBA PLUS 40mg/10 mg/12,5 mg üçlü kombinasyonla tedavi gönüllülerin istatistiksel olarak daha yüksekbir yüzdesinin hedef kan basıncına erişmesiyle sonuçlanmaktadır (%29,5 - %24,2). EXCALİBA PLUS'ın antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak benzerdir ve diyabetli ve diyabetli olmayan hastalarda da benzerdir. Diğer bilgiler: İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokörüyle kombine kullanımını incelemiştir. ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür. Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için deanlamlıdır. Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir. Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeydehidroklorotiyazid kullanımı (>50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95güven aralığı (CI): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31)düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatifdoz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazidmaruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-kümeörnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6)düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmışolup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) veen yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir (ayrıca bkz.Bölüm 4.4). 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerOlmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin eş zamanlı kullanımının sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak ilişkili etkisiyoktur. EXCALİBA PLUS'ın normal sağlıklı yetişkinlerde oral uygulamasından sonra olmesartan, amlodipin ve hidroklorotiyazidin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1,5 - 3 saat, 6 - 8saat ve 1,5 - 2 saatte erişilir. EXCALİBA PLUS'dan olmesartan medoksomil, amlodipin vehidroklorotiyazidin emilim miktarı ve oranı aynı dozajlarda olmesartan medoksomil veamlodipinin ikili sabit kombinasyonu ile hidroklorotiyazid tek bileşenli tableti birlikteuygulandığı zamanki veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin ikili sabitkombinasyonu ile amlodipin tek bileşenli tableti birlikte uygulandığı zamanki oran vemiktarla aynıdır. Yiyecekler EXCALİBA PLUS biyoyararlanımını etkilemez. Olmesartan medoksomil:Emilim;Olmersartan medoksomil bir ön ilaçtır. Gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında barsak mukozasındaki ve portal kandaki esterazlar ile farmakolojik olarak hızlı bir şekildeolmesartan aktif metabolitine dönüştürülür. Plazma veya fizyolojik atıklarda bozulmamışolmesartan medoksomil veya bozulmamış yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir.Olmesartanın bir tablet formülasyonundan ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6'dır. Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra 2 saat içinde olmesartan ortalama doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) elde edilir ve olmesartan plazma konsantrasyonları, yaklaşık80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üstünde minimum etkisi vardır ve dolayısıyla olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir. Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak ilgili cinsiyete özgü herhangi bir anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Dağılım:Olmesartan plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,7) bağlanır ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşim olmaması iledoğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilir. İntravenözuygulama sonrasında ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 l). Biyotransformasvon;Olmesartanın toplam plazma klirensi genellikle 1,3 l/sa'dır (CV %19) ve hepatik kan akımıyla (ca 90 l/sa) karşılaştırıldığında görece yavaştır. Tek bir oral 14C-işaretli olmesartanmedoksomil dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16'sı idrarla atılmıştır(büyük çoğunluğu doz uygulamasından sonra 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin geri kalanıdışkıyla atılmıştır. %25,6 sistemik biyoyararlanımına dayanarak absorbe edilen olmesartanınhem böbrekten (yaklaşık %40) hem de hepatobiliyer (yaklaşık %60) atılım ile temizlendiğisonucuna varılmıştır. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak saptanmamıştır.Başka anlamlı metabolit saptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümüminimaldir. Olmesartanın büyük bir oranı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı olanhastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eliminasyon:Olmesartanın terminal eliminasyon yarılanma ömrü, çoklu dozlamadan sonra 10 ile 15 saat arasında değişmiştir. 2-5 gün dozlamanın ardından kararlı duruma ulaşılmıştır ve 14 güntekrarlayan dozlamadan sonra başka birikme gözlenmemiştir. Böbrek klirensi yaklaşık 0,5 -0,7 l/sa'dır ve dozdan bağımsızdır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır. İlaç etkileşimleri:Safra asidi ayırıcı maddesi bağlayıcı kolesevelam: 40 mg olmesartan medoksomil ve 3.750 mg kolesevalam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulanması olmesartanın Cmaks değerinde %28 azalma ve EAA'da %39 azalmaile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil, kolesevelam hidroklorürden 4 saat önceuygulandığında Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha azetki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarılanma ömrü, eş zamanlı olarak veyakolesevelam hidroklorürden 4 önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 - 52 azaltılmıştır (bkz.Bölüm 4.5) Amlodipin:Emilim:Amlodipin, oral terapötik doz uygulamasının ardından, doruk kan seviyeleri dozdan 6-12 saat sonra görülmek üzere iyi emilir. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında hesaplanmıştır.Amlodipinin emilimi eş zamanlı gıda alımından etkilenmez. Dağılım:Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ile 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 l/kg'dır. İn vitroçalışmalar, dolaşımdaki amlodipininin yaklaşık %97,5'inin plazmaproteinlerine bağlandığını göstermiştir.Biyotransformasyon:Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 35-50 saat olup, günde bir defa dozlamayla tutarlıdır. Amlodipin büyük ölçüde karaciğer tarafından inaktif metabolitlerinemetabolize edilir. Eliminasyon:Amlodipin karaciğer tarafından kapsamlı bir şekilde inaktif metabolitlerine metabolize edilir, ana bileşiğin %10'u ve metabolitlerin %60'ı idrarla atılır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler. Hidroklorotiyazid:Emilim:Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon içinde oral uygulamasının ardından hidroklorotiyazidin doruk konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre dozlamadansonra 1,5 ile 2 saattir. Dağılım:Hidroklorotiyazid plazmada %68 proteine bağlıdır ve görünür dağılım hacmi 0,83 - 1,14 l/kg'dır. Biyotransformasyon:Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve idrarla neredeyse tamamen değişmeden etkin madde olarak atılır. Eliminasyon:Oral dozun yaklaşık %60'ı, 48 saatte değişmemiş etkin madde olarak atılmaktadır. Böbrek klirensi yaklaşık 250 - 300 ml/dk'dır. Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarı ömrü 10- 15 saattir. Özel popülasyonlarda farmakokinetik özelliklerPediyatrik popülasyon:Avrupa İlaç Ajansı EXCALİBA PLUS'ın kullanıldığı çalışmalarda esansiyel hipertansiyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarına ait sonuçları sunma zorunluluğunu kaldırmıştır. Yaşlılar (65 yaş veya üstü):Hipertansif hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA daha genç yaş grubunda hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Bu, en azından kısmen bu grup hastalarda azalan böbrek fonksiyonu ile ilgili olabilir. Yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynı olsa da doz artırılırken dikkat gösterilmelidir. Amlodipin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaşlı hastalarda ve genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artışlarayol açacak şekilde azalma eğilimindedir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda EAA veeliminasyon yarılanma ömründe artış bu çalışmada hasta yaş grubu için beklendiği gibidir(bkz. Bölüm 4.4). Sınırlı veriler, hidroklorotiyazid sistemik klirensinin hem sağlıklı hem de genç sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılan hipertensif yaşlı hastalarda azaldığını ortaya koymuştur. Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı kontrol grubuna kıyasla sırasıyla hafif, orta ve 29/32 şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA %62, %82 ve %179 oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Olmesartan medoksomilin farmakokinetiközellikleri hemodiyaliz uygulanan hastalarda incelenmemiştir. Amlodipin, büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize olmaktadır. %10'u idrarla değişmeden atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler böbrek yetmezliğiderecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda, amlodipin normal dozda uygulanabilir. Amlodipindiyaliz ile atılamamaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid yarılanma ömrü uzamaktadır. Karaciğer yetmezliği:Tek oral uygulamanın ardından, olmesartan EAA değerleri, sırasıyla hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ilgili eşleşen sağlıklı kontrol grubundakilerden %6 ve%65 daha yüksektir. İnceleme grubundaki sağlıklı kişilerde, hafif karaciğer yetmezliği olanhastalarda ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 2 saatlik doz uygulama sonrasıbağlanmamış fraksiyon sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41'dir. Orta dereceli karaciğeryetmezliği olan hastalarda, tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA'nı eşleşensağlıklı kontrollerde yine yaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği olan ve incelemegrubundaki sağlıklı kişilerde olmesartan ortalama Cmaks değerleri benzerdir. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4) . Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin kullanımı ile ilgili çok sınırlı klinik veri vardır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmakta ve yarılanma ömrüuzamaktadır ve bu da EAA'da yaklaşık %40-%60 artışa yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4) . Karaciğer yetmezliği, hidroklorotiyazid farmakokinetik özelliklerini belirgin ölçüde etkilemez. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriOlmesartan medoksomil/ Amlodipin /Hidroklorotiyazid kombinasyonu Sıçanlarda tekrarlanan doz toksisitesi çalışması, olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazidin kombine uygulanmasının ayrı ayrı ajanların daha önce bildirilmiş vemevcut toksisitelerini artırmadığını veya yeni herhangi bir toksisiteye neden olmadığını vetoksikolojik olarak sinerjik bir etki ile sonuçlanmadığını göstermiştir. Ayrı ayrı etkin maddelerin iyi anlaşılan güvenlilik profillerine dayanarak EXCALİBA PLUS için ek bir mutajenite, karsinojenite ve üreme toksisitesi çalışması yapılmamıştır. Olmesartan medoksomil Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmasında olmesartan medoksomil diğer AT1 reseptör antagonistleri ve ADE-inhibitörleri ile benzer etkiler göstermiştir: kan üresinde(BUN) ve kreatininde yükselme; kalp ağırlığında düşüş; kırmızı hücre parametrelerinde(eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşüş; böbrek hasarında histolojik gösterge (böbrekepitelinin rejeneratif lezyonu, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin dilatasyonu).Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu advers etkiler diğer AT1reseptör antagonisti ve ADE-inhibitörleri ile yapılan ön klinik çalışmalarında da meydanagelmiştir ve sodyum klorürün eş zamanlı uygulanmasıyla azaltılabilir. Diğer ATı reseptör antantagonistleri gibi olmesartan medoksomilin de, in vi^voin vitrohücre kültürlerinde kromozom kırılma insidansını artırdığı bulunmuştur. Kapsamlıgenotoksisite testi programının genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanıngenotoksik etki göstermesinin uzak ihtimal olduğunu ortaya koymaktadır. Olmesartanmedoksomil sıçanlarda veya transgenik farelerde karsinojenik değildir.Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil doğurganlığı etkilememiştir ve hiçbir teratojenik etkinlik kanıtına rastlanmamıştır. Diğer anjiotensin II antagonistleri ilebenzer şekilde yavrunun sağkalım oranı azalmış ve böbreğin pelvik dilatasyonu geç hamilelikdöneminde ve emzirmede maruz kalmalarından daha sonra görülmüştür. Tavşanlardafetotoksik etki endikasyonuna rastlanmamıştır. Amlodipin Üreme toksikolojisi Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 kat üzerinde olan dozlarda doğum tarihinde gecikme, doğumsüresinde uzama ve yavru sağkalımında azalma göstermiştir. Üreme bozukluğu Günde 10 mg/kg'a kadar amlodipin (mg/m2 bazında 10 mg'lık önerilen maksimum insan dozunun 8 katı*) verilen sıçanlarda (erkeklerde çiftleşmeden 64 gün önce ve dişilerdeçiftleşmeden 14 gün önce) doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlemlenmemiştir. Erkeksıçanların 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer bir dozda amlodipin besilatlatedavi edildiği bir başka sıçan çalışmasında plazma folikül uyarıcı hormon ve testosterondaazalmanın yanı sıra sperm yoğunluğu ve matür spermatid ve Sertoli hücresi sayısında daazalma tespit edilmiştir. Karsinogenez, mutagenez İki yıl boyunca 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün şeklindeki günlük doz düzeylerini sağlayacağı hesaplanan konsantrasyonlarda amlodipin diyeti uygulanan sıçanlar ve fareler karsinojenitekanıtı göstermemiştir. En yüksek doz (farelerde mg/m2 bazında 10 mg'lık önerilen maksimumklinik doza benzer ve sıçanlarda bu dozun iki katı*) farelerde maksimum tolere edilen dozayakınken, sıçanlarda durum böyle değildir. Mutajenite çalışmaları gen veya kromozom düzeylerinde ilaçla ilgili herhangi bir etki ortaya koymamıştır. *50 kg'lık hasta ağırlığına göre Hidroklorotiyazid Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deneysel modellerde genotoksik veya karsinojenik etkilerde belirsiz veriler sunmuştur. Ancak, insanlarda kapsamlıhidroklorotiyazid kullanım deneyimi ile neoplazma arışı arasında bir ilişki gösterilememiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiPrejelatinize mısır nişastası Silislenmiş mikrokristalin selülozKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat Film kaplamaPolivinil alkol Makrogol 3350Titanyum dioksit (E171) Kırmızı Demir (III) oksit (E 172) 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değildir. 6.3 Raf ömrü60 ay. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiLamine poliamid / alüminyum / polivinil klorür / alüminyum blister. 28 ve 84 film tabletli ambalajlar 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİMENARİNİ İlaç San. ve Tic. AŞ. Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building Kat: 7-834485 Maslak, Sarıyer/İSTANBULTel.: 0 212 467 11 11Faks.: 0 212 467 12 12 8. RUHSAT NUMARASI2019/550 9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ32/32 İlk ruhsat tarihi: 25.10.2019 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ |
İlaç BilgileriExcaliba Plus 40 Mg/10 Mg/25 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Olmesartan Medoxomil, Amlodipin Besilat, Hidroklorotiyazid Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.