Mezotex 100mg IV İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Folik Asit Analogları » Pemetrekset Disodyum

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
MEZOTEX 100 mg IV infuzyon için liyofılize toz içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde; Her bir flakon 100 mg pemetreksete eşdeğer 110.29 mg pemetrekset disodyum 2.5 H2O içermektedir.
Rekonstitüsyondan sonra (bkz. bölüm 6.6.) her bir 15 ml'lik flakon 25 mg/ml pemetrekset içerir.
Yardımcı maddeler:
Sodyum hidroksit (yeter miktarda)
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfiizyon çözeltisi için toz
Beyaz veya beyazımsı sarı, liyofılize toz.
% 0.9'luk koruyucusuz sodyum klorür ile çözülerek hazırlanan çözelti berrak, renksiz sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik endikasyonlar

MalignDİevral mezotelvoma

MEZOTEX, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.I.).
MEZOTEX non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ikinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.I.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

MEZOTEX sadece, antikanser kemoterapi uygulamasında deneyimli bir hekimin gözetimi altmda uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

MEZOTEX çözeltisi bölüm 6.6. 'da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

MEZOTEX sisplatinle kombine olarak:

Önerilen MEZOTEX dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infıizyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infuzyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infiizyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Hastalara sisplatin verilmeden önce ve/veva sonra veterli antiemetiktedavi ve uygun hidrasvon uygulanmalıdır (özel dozlama için ayrıca sisplatin Kısa ÜrünBilgisine bakınız).

MEZOTEX tek ajan olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi edilen hastalarda, önerilen MEZOTEX dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m^ vücut yüzey alanıdır.

Premedikasyon relimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Toksisiteyi azaltmak için pemetrekset ile tedavi edilen hastalara vitamin desteği de verilmelidir (bkz. bölüm 4.4.). Hastalar günlük olarak, oral folik asit veya folik asit içeren (350-1000 mikrogram) multivitamin kullanmalıdırlar. İlk pemetrekset dozundan önceki yedi günde en az beş doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son pemetrekset dozundan sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. Hastalara ilk pemetrekset dozundan önceki haftada ve bunun ardından her üç kürde bir intramusküler Bi2 vitamini (1000 mikrogram) enjeksiyonu yapılmalıdır. Pemetrekset uygulaması ile aynı günde Bi2 vitamini enjeksiyonları da uygulanabilir.

Monitorizasvon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofıl sayısı (MNS) >1500 hücre/mm^ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm^ olmalıdır. Kreatinin klerensi >45 ml/dak olmalıdır.
Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin <1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değer üst limitinin <3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST veya ALT'nin normal değer üst limitinin <5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlaması:

Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, pemetreksetin tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3'teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

TABLO 1. MEZOTEX (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu Hematolojik toksisiteler
En düşük MNS <500/mm'^ ve en düşük trombosit >50,000/mm^	Önceki dozun %75'i (hem MEZOTEX hem sisplatin)
En düşük MNS'ye bakmaksızın, en düşük trombosit <50,000/mm^	Önceki dozun %75'i (hem MEZOTEX hem sisplatin)
En düşük MNS'ye bakmaksızın, kanamalı® en düşük trombosit <50,000/mm^	Önceki dozun %50'si (hem MEZOTEX hem sisplatin)

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofil sayısı

® Bu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCl 1998) >GTK Grade 2 kanama tanımına uyar

Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) >Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek pemetrekset uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.

TABLO 2. MEZOTEX (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu Hematolojik olmayan toksisiteler®'*'
	Pemetrekset Dozu (mg/m^)	Sisplatin Dozu (mg/m^)
Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler	Önceki dozun %75*i	Önceki dozun %75'i
Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare	Önceki dozun %75'i	Önceki dozun %75'i
Grade 3 veya 4 mukozit	Önceki dozun %50'si	Önceki dozun %100'ü

“ Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK v2.0; NCI 1998)

Nörotoksisite hariç

Nörotoksisite gelişmesi halinde, pemetrekset ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3'te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

TABLO 3. MEZOTEX (tek ajan veya kombinasyon olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu Nörotoksisite
GTK* Grade	Pemetrekset Dozu (mg/m^)	Sisplatin Dozu (mg/m^)
0-1	Önceki dozun %100'ü	Önceki dozun %100'ü
2	önceki dozun %100'ü	Önceki dozun %50'si

* Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; MCI 1998)

MEZOTEX tedavisi, hastanm iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veya hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi >45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nm altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin >1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popüiasyon:

Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan MEZOTEX'in 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popüiasyon:

Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir istenmeyen etki riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Önerilenler dışında, genel olarak tüm hastalar için, doz azaltılması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Pemetrekset veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6.).
Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren kemik iliği inhibisyonu yapabilir (bkz. bölüm 4.8.). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcı toksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara, mutlak nötrofıl sayıları (MNS) >1500 hücre/mm^ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm düzeyine dönünceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz azaltılması bir önceki kürde gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (bkz. bölüm 4.2.).
Folik asit ve B^ vitamini ile premedikasyon uygulandığında, daha az toksisite ve nötropeni, febril nötropeni ve Grade 3/4 nötropeni ile birlikte enfeksiyon gibi Grade 3/4 hematolojik ve hematolojik olmayan toksisitelerde azalma bildirilmiştir. Bu nedenle pemetrekset ile tedavi edilen tüm hastalar, tedaviyle ilişkili toksisiteyi azaltabilmek için profilaktik olarak folik asit ve B12 vitamini almalan konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2.)-
Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarmm sıklık ve şiddetini azaltabilir (bkz. bölüm 4.2.).
Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nm altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2.).
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve aspirin (günlük >1.3 g) gibi nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.5.).
Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma ömürlü NSAli'leri pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (bkz. bölüm
4.5.).
Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu, dehidrasyon veya önceden var olan hipertansiyon veya diyabet dahil böbrek olaylarının gelişimi için altta yatan risk faktörlerine sahiptir.
Plevral efıizyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efüzyonun direne edilmesine önem verilmelidir.
Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır. Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (bkz. bölüm 4.8.).
Kanser hastalannda bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, canlı atenüe aşıların beraber kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.3. ve 4.5.).
Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında danışmanlık almaları önerilir.
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.6.).
Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında özellikle dikkat edilmesi gerekir.
Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.
Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminogligozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eş zamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir. Pemetreksetin, tübüler olarak salman maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eş zamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen >1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda aspirin (günde >1.3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eş zamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda aspirin alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79
ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda aspirin ile pemetreksetin eş zamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından bunların, pemetreksetin uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan

in vitro

çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona neden olmasının beklenmediğine işaret etmektedir.
Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı sıktır. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.
Kontrendike eş zamanlı kullanım:
Sarıhumma aşısı: Fatal jeneralize aşı hastalığı riski (bkz. bölüm 4.3.).
Önerilmeyen eş zamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eş zamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla fatal hastalık riski. Altta yatan hastalıklanyla bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (çocuk felci) (bkz. bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. MEZOTEX, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, belirgin şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. MEZOTEX emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamalan önerilir.
Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler Mezotelyoma çalışması

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 168 hasta ve tek ajan sisplatin uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotelyomalı 163 hastanın %5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Her iki tedavi kolunda da, daha önce kemoterapi almamış hastalara tam folik asit ve B12 vitamini takviyesi verilmiştir.
Advers reaksiyonlar:
Sıklık derecesi:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10;000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştır.

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Olay*	Pemetrekset/Sisplatin		Sisplatin
			(N=168)		(N=163)
			Tüm gradelerde toksisite (%)	Grade 3-4 toksisite (%)	Tüm gradlerde toksisite (%)	Grade 3-4 toksisite (%)
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofıl/Granülosit azalması	56.0	23.2	13.5	3.1
		Lökosit azalması	53.0	14.9	16.6	0.6
		Hemoglobin azalması	26.2	4.2	10.4	0.0
		Trombosit azalması	23.2	5.4	8.6	0.0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	Dehidrasyon	6.5	4.2	0.6	0.6
Sinir sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Sensoriyel nöropati	10.1	0.0	9.8	0.6
	Yaygın	Tat alma bozukluğu	7.7	0.0***	6.1	0.0***
Göz bozuklukları	Yaygın	Konjunktivit	5.4	0.0	0.6	0.0
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	16.7	3.6	8.0	0.0
		Kusma	56.5	10.7	49.7	4.3
		Stomatit/Farenjit	23.2	3.0	6.1	0.0
		Bulantı	82.1	11.9	76.7	5„5
		Anoreksi	20.2	1.2	14.1	0.6
		Konstipasyon	11.9	0.6	7.4	0.6
	Yaygın	Dispepsi	5.4	0.6	0.6	0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü	16.1	0.6	4.9	0.0
		Alopesi	11.3	0.0***	5.5	0.0***
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatinin yükselmesi	10.7	0.6	9.8	1.2
		Kreatinin klerensinde azalma**	16.1	0.6	17.8	1.8
Genel bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	47.6	10.1	42.3	9.2

* Her toksisite gradesi için, "kreatinin klerensinde azalma" ** terimi dışmdakiler için Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans almmıştır.

** "renal/genitoüriner diğer" teriminden türetilen

*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) göre tat alma bozukluğu

ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisitelerı: Böbrek yetmezliği, enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GOT, ürtiker ve göğüs ağrısını içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <% Tinde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.

İkinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset ve beraberinde folik asit ve B12 vitamini takviyesi uygulanmak üzere randomize edilmiş 265 hasta ve tek ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın %5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha önce kemoterapi almışlardır.

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Olay*	Pemetrekset N=265		Dosetaksel N = 276
			Tüm gradelerde toksisite (%)	Grade 3-4 toksisite (%)	Tüm gradelerde toksisite (%)	Grade 3-4 toksisite (%)
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofil/ GranUlosit azalması	10.9	5.3	45.3	40.2
		Lökosit azalması	12.1	4.2	34.1	27.2
		Hemoglobin az^ilması	19.2	4.2	22.1	4.3
	Yaygın	Trombosit azalması	8.3	1.9	1.1	0.4
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	12.8	0.4	24.3	2.5
		Kusma	16.2	1.5	12.0	1.1
		Stomatit/Farenjit	14.7	1.1	17.4	1.1
		Bulantı	30.9	2.6	16.7	1.8
		Anoreksi	21.9	1.9	23.9	2.5
	Yaygın	Konstipasyon	5.7	0.0	4.0	0.0
Hepato-bilier bozukluklar	Yaygın	SGPT (ALT) Yükselmesi	7.9	1.9	1.4	0.0
		SGOT (AST) yükselmesi	6.8	1.1	0.7	0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü/ kepeklenme	14.0	0.0	6.2	0.0
	Yaygın	Kaşıntı	6.8	0.4	1.8	0.0
		Alopesi	6.4	0.4**	37.7	2.2**

* Her toksisite gradesi için Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.

** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCl 1998) göre alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri: Nötropeni olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşın duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <% Tinde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.
Üç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçları ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla %12.8'e karşılık %5.3) ve alanin transaminaz yükselmesi (sırasıyla %15.2'ye karşılık %1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmaları hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunan meme kanseri hastalarını içermiştir.
Birinci basamak çalışması:
Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında ve sisplatin ile gemsitabin alan 830 küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastasında, %5'den daha büyük sıklıkla bildirilen ve çalışma ilacı ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddeti verilmektedir. Hastaların tümü lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri için başlangıç tedavisi olarak çalışma tedavisini almıştır ve her iki gruptaki hastalara da tam bir folik asit ve vitamin B12 desteği verilmiştir.

Sistem organ sınıfı	Sıklık	Olay**	Pemetrekset/Sisplatin		Gemsitabin/Sisplatin
			(N=839)		(N=830)
			Tüm Gradelerde Toksisite (%)	Grade 3-4 Toksisite (%)	Tüm Gradelerde Toksisite (%)	Grade 3-4 Toksisite (%)
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Hemoglobin	33.0*	5.6*	45.7*	9.9*
		Nötrofıl/Granülosit	29.0*	15.1*	38.4*	26.7*
		Lökosit	17.8	4.8*	20.6	7.6*
		Trombosit	10.1*	4.1*	26.6*	12.7*
Sinir sistemi bozuklukları	Yaygın	Sensoriyel nöropati	8.5*	0.0*	12.4*	0.6*
		Tat alma bozukluğu	8.1	0.0***	8.9	0.0***
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Bulantı	56.1	7.2*	53.4	3.9*
		Kusma	39.7	6.1	35.5	6.1
		Anoreksi	26.6	2.4*	24.2	0.7*
		Konstipasyon	21.0	0.8	19.5	0.4
		Stomatit/Farenjit	13.5	0.8	12.4	0.1
		Kolostomi olmadan diyare	12.4	1.3	12.8	1.6
	Yaygın	Dispepsi/mide yanması	5.2	0.1	5.9	0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Alopesi	11.9*	0***	21.4*	0.5***
	Yaygın	Döküntü/kepeklen me	6.6	0.1	8.0	0.5
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatinin	10.1*	0.8	6.9*	0.5
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	42.7	6.7	44.9	4.9

* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sisplatini gemsitabin/sisplatinle karşılaştırma ** Her Grade toksisitesi için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCI 1998) başvurunuz

*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NCl 1998) göre tad alma bozukluğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.

Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5'inde (yaygın) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT,
enfeksiyon, febril nötropeni, böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensinde azalmayı içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%rinde (yaygın olmayan) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.
Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemli toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygın olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları seyrek olarak bildirilmiştir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda (bazen fatal olan intestinal ve rektal kanama, intestinal perforasyon, intestinal nekroz ve tiflit dahil) yaygın olmayan kolit vakaları bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda nadir olarak bazen fatal olan solunum yetmezliği ile seyreden interstisyel pnömoni vakaları bildirilmiştir.
Pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan ödem vakaları bildirilmiştir. Pemetrekset ile yapılan klinik çalışmalarda yaygın olmayan ösofajit/radyasyon ösofajiti bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası araştırmalara göre pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki advers etkiler bildirilmiştir:
Pemetreksetin tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).
Pemetrekset tedavisi sırasında, sonrasında veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömonisi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Daha önce radyoterapi gören hastalarda radyasyon çağrışımı reaksiyonu (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4.).
Ekstremitede nekrolize yol açan penferal iskemi vakaları rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, sensoriyel polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlikte veya ateş olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüphelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır. Pemetrekset doz aşımında kalsiyum folinat/folinik asit kullanımı düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Folik asit analogları ATC kodu: L01BA04
MEZOTEX (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel teşkil eden folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır.

in vitrode novo

biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yanlanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.
Klinik Etkililik:
Mezotelyoma:
Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör. Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2.8 aylık bir
medyan sağ kalım avantaj ma sahip olduklarmı göstermiştir.
Çalışma sırasında, toksisiteyi azaltmak için hastaların tedavisine düşük doz folik asit ve vitamin B12 takviyesi eklenmiştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Çalışma tedavisinin tüm süreci boyunca folik asit ve vitamin B12 takviyesi verilen hastalarda (tam takviye almış) bir alt grup analizi gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir;

Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin etkililiği

	Randomize ve tedavi edilmiş hastalar		Tam takviye almış hastalar
Etkinlik parametresi	Pemetrekset/Sisplatin	Sisplatin	Pemetrekset/sisplatin	Sisplatin
	(N = 226)	(N = 222)	(N= 168)	(N=163)
Medyan genel sağ kalım (ay)	12.1	9.3	13.3	10.0
(%95 GA)	(10.0-14.4)	(7.8-10.7)	(11.4-14.9)	(8.4-11.9)
Log Rank p-değeri*	0.020		0.051
Tümör progresyonuna dek geçen	5.7	3.9	6.1	3.9
medyan süre (ay) (%95 GA)	(4.9-6.5)	(2.S-4.4)	(5.3-7.0)	(2.S-4.5)
Log Rank p-değeri*	0.001		0.008
Tedavi başarısızlığına dek geçen	4.5	2.7	4.7	2.7
süre (ay) (%95 GA)	(S.9-4.9)	(2.1-2.9)	(4.3-5.6)	(2.2-3.1)
Log Rank p-değeri*	0.001		0.001
Genel yanıt oranı** (%95 GA)	%41.3	%16.7	%45.5	%19.6
	(34.8-48.1)	(12.0-22.2)	(37.8-53.4)	(13.8-26.6)
Fisher kesin p-değerı*	<0.001		<0.001

Kısaltmalar: GA=güven aralığı *p-değeri kollar arasında karşılaştırma

** Pemetrekset/sisplatin kolunda, randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)

Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset /sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral mezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağn ve dispne) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.
İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalannda, daha
önce alınan kemoterapi sonrasında, pemetrekset ile dosetakselin karşılaştınidığı çok merkezli, randomize, açık faz 3 çalışması, pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.3 aylık (Tedavi denenenler (TD) popülasyonu; n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.9 aylık (TD n=288) klinik olarak anlamlı medyan sağ kalım süreleri göstermiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, pemetreksetin dosetaksele istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu göstermiştir (n=399, 8.0 aya karşılık 9.3 ay, düzeltilmiş TO = 0.78; %95 GA =0.61-1.00, p=0.047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (n=172, 7.4 aya karşılık 6.2 ay, düzeltilmiş TO = 1.56; %95 GA =1.08-2.26, p=0.018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde-TD popülasyonunda pemetreksetin dosetaksele karşı etkililiği

	Pemetrekset	Dosetaksel
Sağ kalım süresi (ay) Medyan(m) Medyan için %95 GA TO • TO için %95 GA Non-inferiorite p-değeri (TO)	(n=283) (n=288) 8.3 7.9 (7.0-9.4) (6.3-9.2) 0.99 (.82-1.20) .226
Progresyon olmayan sağ kalım (ay) Medyan TO (%95 GA)	(n=283) (n=288) 2.9 2.9 0.97 (.82-1.16)
Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay) Medyan TO (%95 GA)	(n=283) (n=288) 2.3 2.1 0.84(.71-.997)
Yanıt (n: yanıt için uygun) Yanıt oranı (%) (%95 GA) • Stabil hastalık (%)	(n = 264) 9.1 (5.9-13.2) 45.8	(n=274) 8.8 (5.7-12.8) 46.4

Kısaltmalar: GA=güven aralığı TO=tehlike oranı TD=tedavi denenen n=toplam popülasyon büyüklüğü

Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:
Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre Illb veya IV) küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık
etiketli bir Faz 3 çalışma pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış ve pemetrekset artı sisplatinin (Tedavi Denenen [TD] popülasyon n = 862) primer sonlanım noktasına ulaştığını ve genel sağ kalım açısından (düzeltilmiş tehlike oranı 0.94; %95 GA 0.84-1.05) gemsitabin artı sisplatin (TD n=863) ile benzer klinik etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmaya alman tüm hastalann ECOG performans durumu O veya l'dir.
Progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuştur: Medyan progresyonsuz sağkalım pemetrekset artı sisplatin için 4.8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5.1 ay (düzeltilmiş tehlike oranı 1.04; %95 GAI 0.94-1.15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için %30.6 (%95 GA 27.3- 33.9) iken gemsitabin artı sisplatin için %28.2 (%95 CI 25.0-31.4). Progresyonsuz sağkalım verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen desteklenmiştir (1725 hastadan 400'ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir).
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri histolojisinin genel sağ kalım üzerindeki etkisi ile ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekset + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - Tedavi Denenen Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar

TD Popülasyon ve Histolojik Alt Gruplar	Ay Olarak Medyan Genel Sağ Kalım (%95 GA)				Düzeltilmiş Tehlike Oranı (TO) (%95 GA)	Üstünlük için p değeri
	Pemetrekset + Sisplatin		Gemsitabin + Sisplatin
TD Popülasyon (N=1725)	10.3 (9.8-11.2)	N=862	10.3 (9.6-10.9)	N=863	0.94a (0.84-1.05)	0.259
Adenokarsinom (N=847)	12.6 (10.7-13.6)	N=436	10.9 (10.2-11.9)	N=411	0.84 (0.71-0.99)	0.033
Büyük Hücreli (N=153)	10.4 (8.6- 14.1)	N=76	6.7 (5.5-9.0)	N = 77	0.67 (0.48-0.96)	0.027
Diğer (N = 252)	8.6 (6.8- 10.2)	N= 106	9.2 (8.1- 10.6)	N=146	1.08 (0.81-1.45)	0.586
Skuamöz Hücreli (N=473)	9.4 (8.4-10.2)	N=244	10.8 (9.5- 12.1)	N = 229	1.23 (1.00-1.51)	0.050

Kısaltmalar; GA = güven aralığı; TD = tedavi denenen;

N = toplam popülasyon büyüklüğü

® TO oranı için tüm güven aralığı 1.17645 non-inferiorite sınırının oldukça altında olacak şekilde, non-inferiorite için istatistiksel olarak anlamlılık vardır.

Histolojiye Göre Genel Sağ Kalım için Kaplan Meier Eğrileri

Büyük hücreli karsinoma
S«OI<a>«n «UrMİ (ay)
Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.
Pemetrekset ve sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfüzyon (%28.9'a karşılık %16.4, p<0.001), eritrosit transfiizyonu (%27.3'e karşılık %16.1, p<0.001) ve trombosit transfüzyonu (%4.5'e karşılık %L8, p=0.002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/darbopoietin (%18.1'e karşılık %10.4, p<0.001), G-CSF/GM-CSF (%6.1'e karşılık %3.1, p=0.004) ve demir preperatı (%7.0'a karşılık %4.3, p=0.021) verilmesi gerekmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0.2-838 mgW arası dozlarda, 10 dakikalık infıizyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Dağılım:

Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 LW'dir.

İn vitro

çalışmalar, pemetreksetin yaklaşık %81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.
Değişik evrelerdeki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.

Biyotransformasvon:

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasvon:

Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun %70 ile %90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91.8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3.5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik %19.3 ile orta düzeydedir.

Dogrusallık/Dogrusal olmayan durum:

Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eş zamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmemektedir. Oral folik asit ve intramusküler B12 vitamini takviyesi pemetrekset farmakokinetiğini etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fotal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılannm kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak oluşmasıyla sonuçlanmıştır.
Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofi ile karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/nekrozu) gözlenmiştir. Bu pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir. Dişi fertilitesi araştırılmamıştır.
Çin hamsteri över hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

mikronükleus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.
Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Mannitol Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Pemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyum içeren tüm seyrelticileri ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyrelticiler ile diğer geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay
Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş tıbbi ürün: Tarif edildiği şekilde seyreltilen MEZOTEX infüzyon çözeltileri antibakteriyel koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infuzyon çözeltilerinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 2°C-8°C veya 25°C sıcaklıkta 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve rekonstitüsyon/seyreltme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece normalde 2°C-8°C arasında 24 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Bu tıbbi ürünün saklanması için özel bir gereklilik yoktur.
Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş tıbbi ürünlerin saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

MEZOTEX 100 mg IV infuzyon için liyofılize toz içeren flakon adlı ürünümüzün primer ambalaj malzemeleri; 15 mL'lik renksiz (Tip I) cam flakon ve klorobutil çentikli kauçuk tıpa, aluminyum halka ve flip-off kapaktır. Bir kutu içinde 15 mL'lik bir adet flakon içeren ambalajlarda kullanma talimatı ile sunulur.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
1. Pemetreksetin intravenöz infüzyon uygulaması için rekonstitüsyonu ve daha fazla seyreltilmesi sırasmda uygun aseptik teknikleri kullanmız.
2. Gerekli olan doz ve MEZOTEX flakon sayısmı hesaplaymız. Her flakon, etikette belirtilen miktann rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir.
3. 15 ml'lik flakon ise 4.2 mİ 9 mg/ml (%0.9'luk) koruyucusuz sodyum klorür ile çözülerek 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonları hafifçe çalkalayınız. Son çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmış çözeltinin pH'ı 6.6-7.S arasındadır. Daha fazla seyreltme gereklidir.
4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (%0.9'luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyredilmelidir ve 10 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, polivinil klorür ve poliolefın kaplı uygulama setleri ve infüzyon torbaları ile uyumludur.
6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısından görsel olarak kontrol edilmelidir.
7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, "Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği" ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.
Hazırlama ve uygulama önlemleri
Diğer potansiyel olarak toksik antikanser ajanlarda olduğu gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eldiven kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi müköz membranlar ile temas ederse su püskürtülerek iyice yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. Pemetreksetin ekstravazasyonu için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu için bildirilen birkaç vaka, araştırıcı tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikanlarda olduğu gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekpres Cad. 343003 No:l
Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel: 0212 692 92 92
Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

249 / 93

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.04.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ