Mikafungin tedavisi, hem sağlıklı gönüllülerde hem de hastalarda anlamlı karaciğer fonksiyonu bozukluğu (ALT, AST'de artış veya toplam bilirubin normal kabul edilen sınırın> 3 katı olması) ile ilişkilendirilmiştir. Bazı hastalarda, daha şiddetli hepatik disfonksiyon,hepatit veya ölümcül vakaları kapsayan karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir. 1 yaşından küçükpediyatrik hastalar, karaciğer hasarına daha eğilimli olabilirler

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Anafilaktik Reaksiyonlar: Mikafunginin uygulanması sırasında, anafilaksi veya şok dahil anafilaksi benzeri reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar oluşursa, mikafungin infüzyonukesilmeli ve uygun bir tedavi uygulanmalıdır.

Cilt Reaksiyonları:Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi eksfoliyatif kütanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Vücudunda kızarıklık meydana gelen hastalar yakındantakip edilmelidir ve eğer lezyonlar ilerlerse mikafungin kesilmelidir.

Hemoliz: Mikafunginle tedavi edilen hastalarda akut intravasküler hemoliz veya hemolitik anemi de dahil, seyrek olarak hemoliz vakaları rapor edilmiştir. Mikafungin tedavisi sırasında hemolizedair klinik bulgular veya laboratuvar bulguları geliştiren hastalar, bu durumlarının kötüleşipkötüleşmediğine dair kanıtlar açısından yakından izlenmeli ve mikafungin tedavisininsürdürülmesinin risk ve faydası açısından değerlendirilmelidir.

Böbrek Etkileri: Mikafungin böbrek sorunları, böbrek yetmezliği ve anormal böbrek fonksiyon testlerine neden olabilir. Hastalar, böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi açısından yakındanizlenmelidir.

Diğer Tıbbi Ürünler ile Etkileşimler: Mikafungin ve amfoterisin B deoksikolatın birlikte uygulanması, sadece yararlar risklere açık bir şekilde ağır bastığında, amfoterisin B deoksikolattoksisitelerinin yakından izlenmesi ile gerçekleştirilmelidir

(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

MIXAGİN ile kombine olarak sirolimus, nifedipin veya itrakonazol alan hastalar, sirolimus, nifedipin veya itrakonozol toksisitesi açısından izlenmeli ve gerekirse sirolimus, nifedipin veyaitrakonazol dozu

düşürüXmeiMw^(Skzl^BÖlüm4.^5^ Diğer^llbbt-ürünler ile etkileşimler ve diğer

Pediyatrik Popülasyon: Bazı advers reaksiyonların sıklığı, pediyatrik hastalarda yetişkin hastalarda olduğundan daha yüksektir

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Mikafunginin, CYP3A aracılı yolaklarla metabolize olan ilaçlarla düşük etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

Mikafungin ile mikofenolat mofetil, siklosporin, takrolimus, prednizolon, sirolimus, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampisin, itrakonazol, vorikonazol ve amfoterisin B arasındaki etkileşimpotansiyelini değerlendirmek amacıyla sağlıklı gönüllülerde ilaç etkileşim çalışmalarıgerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda, mikafungin farmakokinetiğinde değişim olduğunukanıtlayan herhangi bir bulguya rastlanmamıştır. Bu ilaçlarla eşzamanlı uygulamalarda,mikafungin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

İtrakonazol, sirolimus ve nifedipin maruziyeti (EAA) mikafungin varlığında hafifçe artmıştır (sırasıyla %22, %21 ve %18).

Mikafungin ve amfoterisin B deoksikolatın birlikte uygulanması %30'luk bir amfoterisin B deoksikolat maruziyeti artışı ile ilişkilendirilmiştir. Bu artış klinik olarak anlamlı olabileceğiiçin, bu şekilde birlikte tedavi, sadece yararlar risklere göre açık bir şekilde ağır bastığında,amfoterisin B deoksikolat toksisitesinin yakından izlenmesi ile uygulanmalıdır.

(Bkz. Bölüm4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri).

MİXAGİN ile kombinasyon halinde sirolimus, nifedipin veya itrakonazol alan hastalar sirolimus, nifedipin veya itrakonazol toksisitesi açısından izlenmeli ve gerekirse sirolimus,nifedipin veya itrakonazol dozu azaltılmalıdır.

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları veÖnlemleri).4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

MİXAGİN kullanan kadınlarda, tedavi altındayken özel bir doğum kontrol metodunun uygulanması konusunda herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Mikafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, mikafungin plasenta bariyerini geçmiştir ve üreme toksisitesigörülmüştür

(Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri).Laktasyon dönemi

Mikafunginin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları, mikafunginin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmeye devam etme/emzirmeyi kesmeveya MİXAGİN tedavisine devam etme/ MİXAGİN tedavisini kesme kararı, emzirmeninçocuğa faydası ve MİXAGİN tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularakalınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında testiküler toksisite gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri). Mikafunginin insanlarda erkek fertilitesini etkileme potansiyeli olabilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Mikafunginin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilecek advers reaksiyonlarmeydana gelebilir

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışma deneyimlerine dayanarak, hastaların genel olarak %32,2'si advers ilaç reaksiyonları yaşamıştır. En sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%2,8), kan alkalin fosfataz seviyesindeartış (%2,7), flebit (%2,5, esasen periferik damar yolu olan, HIV ile enfekte hastalarda), kusma(%2,5) ve aspartat aminotransferaz seviyesinde artıştır (%2,3).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar MedDRA sistem-organ sınıfı ve sıklığına göre şu yaklaşımla rapor edilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Lökopeni, nötropeni, anemi

Yaygın olmayan : Pansitopeni, trombositopeni, eozinofili, hipoalbüminemi Seyrek: Hemolitik anemi, hemoliz

(Bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve

önlemleri)

Bilinmiyor : Dissemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyon

(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

Bilinmiyor : Anafilaktik ve anafilaktoid şok (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları

ve önlemleri

Endokrin hastalıklarMetabolizma ve beslenme hastalıkları

: Hipokalemi, hipomagnezemi, hipokalsemi : Hiponatremi, hiperkalemi, hipofosfatemi, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan :İnsomnia,anksiyete, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı

Yaygın olmayan :Somnolans, titreme, baş dönmesi,disguzi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan :Taşikardi,palpitasyonlar, bradikardi

Flebit

Hipotansiyon, hipertansiyon, kızarma Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan :Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Bulantı, kusma, diyare,karın ağrısı

Yaygın olmayan :Dispepsi, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın :Kan alkalin fosfataz seviyesinde artış, aspartat aminotransferaz

seviyesinde artış, alanin aminotransferaz seviyesinde artış, kandaki bilirubin seviyesinde artış (hiperbilirubinemi dahil), anormal karaciğerfonksiyon testi

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği

(Bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

hepatomegali, hepatit

Bilinmiyor : Fatal vakalar dahil hepatosellüler hasar

(Bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım

uyarıları ve önlemleri)Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Döküntü

Yaygın olmayan : Ürtiker,,pruritus, eritem ¦,

^ Bu'b^ge, guvenn eleKtronık imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

sendromu, toksik epidermal nekroliz

(Bkz: Bölüm 4.4)Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

: Kan kreatinin seviyesinde artış, kan üre seviyesinde artış, ağır böbrek yetmezliği

: Böbrek bozukluğu

(Bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Pireksi, titreme

: Enjeksiyon bölgesinde tromboz, infüzyon bölgesinde enflamasyon, enjeksiyon bölgesinde ağrı, periferik ödem

: Kandaki laktat dehidrojenaz seviyesinde artış

Olası alerji benzeri semptomlar:

Klinik çalışmalarda döküntü ve titreme gibi semptomlar rapor edilmiştir. Çoğunluğu hafif ile orta şiddettedir ve tedaviyi kısıtlayıcı değildir. Ciddi advers reaksiyonlar (örn. anafilaktoid reaksiyon %0,2, 6/3028), mikafungin tedavisi sırasında yaygın olmayan şekilde ve yalnızca birden çokeşzamanlı ilacı gerektiren ciddi altta yatan koşulları (örn. ilerlemiş AIDS, maligniteler) olanhastalarda rapor edilmiştir.

Hepatik advers reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda mikafunginle tedavi edilen hastalarda hepatik advers reaksiyonlarının genel sıklığı %8,6'dır (260/3028). Hepatik advers reaksiyonların çoğunluğu hafif ve orta düzeydedir.En sık rapor edilen reaksiyonlar, ALP (%2,7), AST (%2,3), ALT (%2,0) ve kan bilirubinseviyesinde anormallikler (% 1,6) ve karaciğer fonksiyon testinde anormal sonuçtur (% 1,5).Birkaç hasta (%1,1, %0,4 ciddi) hepatik bir olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.Yaygın olmayanciddi hepatik disfonksiyon vakaları meydana gelmiştir

(Bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri)

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Enjeksiyon bölgesindeki advers reaksiyonların hiçbiri tedaviyi kısıtlayıcı değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Bazı advers reaksiyonların (aşağıda listelenmiştir) sıklığı, pediyatrik hastalarda yetişkin hastalarda olduğundan daha yüksektir. Ayrıca, 1 yaşından küçük pediyatrik hastalarda, dahabüyük pediyatrik hastalara kıyasla ALT, AST ve ALP'de yaklaşık iki kat daha sık artışyaşamıştır

(Bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Bu farklılıkların muhtemel nedeni, yetişkinlere veya daha büyük pediyatrik hastalara kıyasla,

^altta y^{atan k}°ş^{ulların farklı} filusudur.^ÇaİMfflâyaEⁱr^ildiğLsı^a^{da, all}qj^{eneik HSCT (sırası}y^la, %

Belge Do29,4nve% ıl3,4)kvefe@matqlqjito maitgsice (sırasıfifee^k^o^i-evitt^/g,^ tıhastâtann^kyanıeisi!ra

9

nötropenisi olan pediyatrik hastaların oranı, yetişkin hastalardan birkaç kat daha yüksektir (çocukların ve yetişkinlerin sırasıyla % 40,2 ve % 7,3'ü).

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın : Trombositopeni

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipertansiyon, hipotansiyon

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın :Hiperbilirubinemi, hepatomegali

Böbrek ve idrar yolu hastalıklar

Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, kandaki ürede artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda dozu sınırlandıran toksisite rapor edilmeden yetişkin hastalarda 8 mg/kg'a kadar tekrarlanan günlük dozlar (maksimum toplam doz 896 mg) uygulanmıştır. Bir spontanvaka bildiriminde, yenidoğan bir hastada 16 mg/kg/gün dozu uygulandığı rapor edilmiştir. Buyüksek dozla ilişkili hiçbir advers reaksiyon belirtilmemiştir.

Mikafunginin doz aşımı konusunda herhangi bir tecrübe bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Mikafunginyüksek oranda proteine bağlıdır ve diyaliz ile atılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler ATC kodu: J02AX05

Etki mekanizması

Mikafungin, fungal hücr^uduvarınnni eiönemlimzbife iıb^^eşteair. olan 1,3-P-D-glukan sentezini

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10

kompetitif olmayan bir şekilde inhibe eder. 1,3-P-D-glukan, memeli hücrelerinde bulunmaz. Mikafungin çoğu

CandidaAspergillus

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Hayvan kandidiyaz modellerinde, mikafungine maruziyet/MİK (EAA/MİK) değeri ile progresif fungal çoğalmayı önlemek için gereken oran olarak tanımlanan etkililik arasında birkorelasyon gözlenmiştir. Bu modellerde

C. albicansC. glabrataCandida spp.

Direnç mekanizmaları

Tüm antimikrobiyal ajanlarda olduğu gibi, duyarlılıkta ve dirençte azalma vakaları rapor edilmiştir ve diğer ekinokandinlerle çapraz direnç dışlanabilmiş değildir. Ekinokandinlereazalan duyarlılık, glukan sentazının bir majör alt birimini kodlayan Fks1 genindekimutasyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Pulmoner aspergillozla (hidrokortizonla bağışıklığın baskılanması, intranazal

Aspergillus fumigatus

Sınır değerleri

Klinik çalışmalardan edinilen bilgiler

Kandidemi ve İnvazif Kandidiyazis:

Non-inferiyorite yetişkin hastalarda kanıtlanmıştır ve pediyatrik alt popülasyonlarda (yenidoğanlar ve prematüre bebekler dahil) benzer bulgular gösterilmiştir. Etkililik bulguları; infektif

Candida(Bkz. Tablo).

t Mikafungin oranı eksi lipozomal amfoterisin B oranı ve büyük örneklem normali tahminine dayanan genel başarı oranındaki fark için 2-yönlü % 95 güven aralığı.

J Nötropenik duruma göre ayarlanmıştır; birincil sonlanım noktası.

§ Pediyatrik popülasyonun büyüklüğü non-inferiyoriteyi test etmek amacıyla belirlenmiş değildir.

^:

C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicuaC. dubliniensis. Candida

türlerinde klinik etkinlik de gözlenmiştir (< 5 hasta)

Özofageal Kandidiyazis:

Profilaksi:

Tedavi başarısı oranı, mikafunginde flukonazoldan istatistiksel açıdan anlamlı oranda daha yüksektir (tedavi sırasında gelişen enfeksiyonlar açısından % 1,6'ya kıyasla % 2,4). Sırasıylamikafungin ve flukonazol gruplarında, tedavi sırasında gelişen

AspergillusCandidaFusariumZygomycetes

İnvazif aspergilloz:

Belge Doğrulama Kodu: lZW56aklUZlAxYnUyYnUyS3K0SHY3S3k0 ^Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ve hematolojik malignensi için kemoterapi almış 83/225 kişi dahildir. Tedavinin sonunda hastaların %35,6'sında (80/225) olumlu tedavi yanıtı görülmüştür. Monetarapi olarakmikafungin ile tedavi edilenler arasında, primer tedavi grubunda 6/12 (%50) ve kurtarmatedavisi grubunda 9/22 (%40,9) olumlu yanıt görülmüştür; kombinasyon tedavi gruplarındabuna karşılık gelen değerler primer ve kurtarma tedavileri için sırasıyla 5/17 (%29,4) ve 60/174(%34,5)'dir. Mikafungin ile tedavi edilen 326 hastadan 183'ü (%56,1) tedavi sırasında veya 6haftalık izlem döneminde ölmüştür; ölümlerin 107'si (%58,5) invazif aspergilloza bağlanmıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Farmakokinetiği, 12,5 mg ila 200 mg ve 3 mg/kg ila 8 mg/kg günlük doz aralığında doğrusaldır. Tekrarlanan uygulama ile sistemik birikim olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır ve kararlıduruma genellikle 4 ila 5 gün içinde ulaşılır.

Dağılım

İntravenöz uygulamanın ardından mikafungin konsantrasyonları, bi-eksponansiyel düşüş göstermektedir. İlaç hızla dokulara dağılır.

Sistemik dolaşımda, mikafungin, primer olarak albümin olmak üzere, yüksek oranda plazma proteinine bağlanır (> %99). Albümine bağlanma, mikafungin konsantrasyonundan (10-100gg/ml) bağımsızdır. Kararlı durumdaki dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 18-19 litre olmuştur.

Biyotransformasyon

Değişmemiş haldeki mikafungin, sistemik dolaşımda dolaşan başlıca bileşiktir. Mikafunginin birkaç bileşiğe metabolize olduğu gösterilmiştir; bunlardan mikal^nginin M-1 (katekol formu), M-2 (M-1'in metoksi formu) ve M-5'i (yan zincirde hidroksilasyon) sistemik dolaşımda saptanmıştır. Bumetabolitlere maruziyet düşüktür ve metabolitler mikafünginin genel etkililiğine katkıdabulunmamaktadır.

Mikafungin

in vitroin vivo

Eliminasyon

Ortalama terminal yarılanma ömrü yaklaşık 10-17 saattir ve 8 mg/kg'a kadar olan dozlarda ve tek ve tekrarlanan uygulamadan sonra tutarlı olarak kalmaktadır. Toplam klirens, sağlıklıgönüllülerde ve yetişkin hastalarda 0,15-0,3 ml/dk./kg'dır ve tek ve tekrarlanan uygulamadansonra dozdan bağımsızdır. Sağlıklı gönüllülere uygulanan tek intravenöz ¹⁴C-mikafungindozundan (25 mg) sonra, 28 gün içinde radyoaktivitenin %11,6'sı idrarda, %71,0'ı ise dışkıdanelde edilmiştir. Bu veriler, mikafunginin eliminasyonunun esasen böbrek dışında olduğunugöstermektedir. Plazmada, M-1 ve M-2 metabolitleri yalnızca eser konsantrasyonlardasaptanmış ve daha çok miktarda bulunan metabolit olan M-5 metaboliti, ana bileşiğe göretoplamda % 6,5'lik kısmı oluşturmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Farmakokinetiği, 12,5 mg ila 200 mg ve 3 mg/kg ila 8 mg/kg günlük doz aralığında doğrusaldır.

Tekrarlanan uygulama ile sistemik birikim olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır ve kararlı duruma genellikle 4 ila 5 gün içinde ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek bozukluğu (Glomerüler Filtrasyon Hızı [GFR] < 30 ml/dak.) mikafunginin farmakokinetiğini anlamlı oranda etkilememiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozayarlaması yapılması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada (Child-Pugh skoru 79) (n=8), mikafunginin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerdekinden (n=8) anlamlı oranda farklılık göstermemiştir. Bu nedenle, hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pughskoru 10-12) (n=8) gerçekleştirilen bir çalışmada sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında (n=8)daha düşük mikafungin plazma konsantrasyonları ve daha yüksek hidroksit metabolit (M-5)plazma konsantrasyonları görülmüştür. Bu veriler şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz tavsiyesini desteklemek için yeterli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda, EAA değerleri, 0,5-4 mg/kg doz aralığında dozla orantılıdır. Klirens vücut ağırlığından etkilenmiştir; vücut ağırlığına göre ayarlanmış ortalama klirens değerleri daha küçükçocuklarda (4 ay-5 yıl) 1.35 kat ve 6-11 yaş pediatrik hastalarda 1.14 kat daha yüksektir. Daha büyükçocukların (12-16 yaş) ortalama klirens değerleri yetişkin hastalarda belirlenen değerler ilebenzerdir. 4 aydan küçük çocuklarda vücut ağırlığına göre ayarlanmış ortalama klirens değerleridaha büyük çocuklara göre (12-16 yaş) yaklaşık 2.6 kat ve yetişkinlere göre 2.3 kat daha yüksektir.

FK/FD köprüleme çalışması, mikafunginin MSS'ne doza bağımlı penetrasyonu olduğunu göstermiştir. MSS dokularında fungal yükün maksimum eradikasyonu için ulaşılması gerekliminimum EAA değeri 170 gg*hr/L'dir. Popülasyon FK modeli 4 aydan küçük çocuklarda 10 mg/kgdozunun MSS Candida enfeksiyonlarının tedavisinde hedeflenen ilaç maruziyetine ulaşmayısağladığını göstermiştir.

Geriyatrik popülasyon:

50 mg'lik tek 1 saatlik infüzyon olarak uygulandığında, mikafunginin yaşlılardaki (66-78 yaşındaki) farmakokinetiği, genç (20-24 yaşındaki) gönüllülerdekine benzerdir. Yaşlılarda dozayarlaması yapılması gerekmemektedir.

Diğer

Cinsiyet/Irk: Cinsiyet ve ırk (Beyaz, Siyah ve Doğulu), mikafunginin farmakokinetik parametrelerini anlamlı oranda etkilememiştir. Cinsiyet ve ırka göre mikafungin için dozayarlaması gerekmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda değişikliğe uğramış hepatosit odakları (FAH) ve hepatosellüler tümörlerin gelişmesi, mikafungin tedavisinin hem ^dzunahefe® >de''süresine b^lidırş^On üç hafta veya daha uzun süreli

tedaviden sonra kaydedilen FAH, 13 haftalık çekilme döneminden sonra da varlığını sürdürmüş ve sıçanların ömrünü kapsayan tedavisiz bir dönemin ardından hepatosellüler tümörleredönüşmüştür. Standart karsinojenisite çalışması yapılmamıştır; ancak FAH gelişmesi, 3 ve 6 aylıktedavinin durdurulmasından itibaren 20 ve 18 ay sonrasına kadar olan sürede dişi sıçanlardadeğerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da, düşük doz grubunun yanı sıra 32 mg/kg/gün'lük yüksekdoz grubunda da 18 ve 20 aylık tedavisiz dönemden sonra hepatosellüler tümörsıklıklarında/sayılarında (istatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen) artış gözlenmiştir.Sıçanlarda, tümör oluşumunun varsayılan eşiğindeki plazma maruziyeti (örneğin, hiçbir FAHve karaciğer tümörünün saptanmadığı doz) klinik maruziyetle aynı aralıkta olmuştur.Mikafunginin hepatokarsinojenik potansiyelinin, insan terapötik kullanımı için ilişkisibilinmemektedir.

Sıçanlarda ve/veya köpeklerde tekrarlanan intravenöz doz sonrası mikafunginin toksikolojisi karaciğer, idrar yolu, eritrositler ve erkek üreme organlarında advers cevaplar olduğunugöstermiştir. Bu etkilerin görülmediği maruziyet düzeyleri (NOAEL), klinik maruziyetle aynıaralıkta veya daha altında olmuştur. Sonuç olarak, mikafunginin insanlardaki klinikkullanımında bu advers cevapların görülmesi beklenebilir.

Standart güvenlilik farmakoloji testlerinde, mikafunginin kardiyovasküler ve histamin salımı ile ilgili etkileri açıktı ve eşiğin üzerindeki süreye bağımlıymış gibi gözükmektedir. Plazmakonsantrasyonu pikini düşürecek şekilde infüzyon süresinin uzatılması bu etkileri azaltıyormuşgibi gözükmektedir.

Sıçanlardaki tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, hepatotoksisite bulguları, karaciğer enzimlerdeki artış ve kompanse edici rejenerasyon bulgularının eşlik ettiği dejeneratif hepatositdeğişikliklerini içermektedir. Köpeklerde, karaciğer etkileri ağırlık artışı ve sentrilobülerhipertrofiden ibarettir. Hepatositlerde dejeneratif değişiklikler gözlenmemiştir.

Sıçanlardaki 26 haftalık tekrarlanan doz çalışmalarında, mesane epitelinin vakuolizasyonu ve kalınlaşmasının (hiperplazi) yanı sıra renal pelvis epitelinin vakuolizasyonu da gözlenmiştir.İkinci bir 26 haftalık çalışmada, mesanedeki transisyonel hücrelerin hiperplazisi çok daha düşükbir sıklıkla oluşmuştur. Bu bulguların, 18 aylık bir takip döneminde tersine çevrilebildiğigörülmüştür. Bu sıçan çalışmalarında mikafungin dozunun süresi (6 ay), hastalardakimikafungin dozlamasının olağan süresini aşmaktadır

(Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler).

Mikafungin, tavşan kanını

in vitro

Üreme ve gelişim ile ilgili toksisite çalışmalarında, yavruların doğum ağırlığında düşüş olduğu belirtilmiştir. 32 mg/kg/gün'lük dozda tavşanlarda bir düşük meydana gelmiştir. 9 hafta süreyleintravenöz olarak tedavi edilen erkek sıçanlarda, epididimal duktal epiteliyal hücrelerdevakuolizasyon, epididim ağırlıklarında artış ve sperm hücrelerinin sayısında düşüş (% 15oranında) görülmüştür; ancak 13 ve 26 hafta'lık çalışmalarda bu değişiklikler meydanagelmemiştir. Yetişkin köpeklerde, 13 haftalık tedaviden sonra olmamakla birlikte, uzatılmıştedaviden (39 hafta) sonra seminiferöz epitelde vakuolizasyonla birlikte seminiferöz tübüllerdeatrofi ve epididimdeki spermlerde azalma olduğu belirtilmiştir. Genç köpeklerde 39 haftalıktedavi, tedavinin sonunda doza bağlı bir şekilde testis ve epididimde lezyonlar indüklememiştir,ancak 13 haftalık tedavisiz dönspdenısonraeıtedaviiedilmişiyileşme gruplarında bu lezyonlardaBelge Dcdokaabağlı ıgiT %rtışol=dö|üYıgör®lmi^tü¥to SıçanlardakifertilitehvB ^ "erkeö'>embPiyoHfkigei4şim

16

çalışmasında, erkek veya dişi fertilitesinde hiçbir bozulma gözlenmemiştir.

Mikafungin, sıçan hepatositler kullanılarak yapılan programlanmamış DNA sentezi ile ilgili bir

in vitroin vitroi^ vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat(sığır sütü kaynaklı) (Stabilite artırıcı)

%1'lik Sitrik asit/ NaOH (pH ajanı)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler hariç, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır veya onlarla birlikte infüzyon yapılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Açılmamış flakon: 24 ay.

%0,9'luk Sodyum klorür ve %5'lik glikoz çözeltisinde seyreltilmiş infüzyon çözeltisi, 25 ^oC'de 96 saat boyunca stabildir.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

Açılmamış flakonlar: 25 ^oC'yi geçmeyen oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Sulandırılarak hazırlanmış ve seyreltilmiş tıbbi ürüne ilişkin saklama koşulları için,

Bkz. Bölüm 6.3.Raf ömrü.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj:

Renksiz Tip I cam, 10 ml flakonlar, 20 mm gri klorobutil teflon kaplı tıpalı, 20 mm mavi renkli plastik alüminyum flip-off kapakla kapatılmıştır.

Sekonder ambalaj:

İçerisinde 1 adet flakon bulunan, baskılı karton kutularda, hasta kullanma talimatı ile birlikte satışa sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MİXAGİN, aşağıda belirtilenler hariç, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı veya birlikte infüze edilmemelidir. MİXAGİN, oda sıcaklığında aseptik teknikler kullanılarak, aşağıda belirtilen şekildesulandırılarak hazırlanır ve seyreltilir:

İstenen dozu mg cinsinden elde etmek için yeterli sayıda MİXAGİN flakon sulandırılarak hazırlanmalıdır

(Bkz. Aşağıdaki tablo).

3. Flakon yavaşça döndürülmelidir. ÇALKALAMAYINIZ. Toz tamamen çözünecektir.Çözelti hemen kullanılmalıdır. Flakon yalnızca tek kullanımlıktır. Bu nedenle,kullanılmayan sulandırılarak hazırlanmış çözeltiyi hemen atınız.

4. Sulandırılarak hazırlanmış çözelti tamamı her bir flakondan çekilmeli ve başlangıçtaalındığı infüzyon şişesine/poşetine geri boşaltılmalıdır. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisihemen kullanılmalıdır. Işıktan korunduğunda ve yukarıda açıklanan şekildeseyreltildiğinde 25°C'de 96 saat boyunca, kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesigösterilmiştir.

5. İnfüzyon şişesi/poşeti, seyreltilmiş çözeltinin dağılması için yavaşça baş aşağı çevrilmeli,ancak köpüklenmenin önlenmesi için ÇALKALANMAMALIDIR. Çözelti bulanıksaveya çökelmişse kullanmayınız.

6. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi içeren infüzyon şişesi/poşeti, ışıktan korumak amacıylakapanan ışık geçirmeyen bir poşete yerleştirilmelidir.

İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Centurion İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2021/459

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:24.11.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENILENMBeTARIHIiektronik İmza ile imzalanmıştır.