Glivon 100 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİVON 100 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tablet, 119,4685 mg imatinib mesilat (100 mg imatinibe eşdeğer) içerir.

Yardımcı maddeler:

Pharmaburst 500* .............. 2,5615 mg

• mannitol, krospovidon, sorbitol, maltitol, silikon dioksit ve kopovidon karışımıYardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak bombeli tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİVON'un endikasyonları:

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi(KML) hastalarında,

• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedaviile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloidlösemi hastalarında,

• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamaktedavide,

• Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akutlenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlıkemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL)hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarakremisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofiliksendrom ve sistemik mjastftgitozâ&stâlarsnda ikullanflkbjıUr.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

GLİVON'un önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda ve kemikiliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10⁹/L. GLİVON'unönerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselere faz,aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast > %15fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30 (<%30 blasta neden olur),periferik kan bazofilleri > %20, trombosit <100 x 10⁹/L (tedaviden ilişkisiz olarak).GLİVON'un önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüllerhastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylıktedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmensitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veyasitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda dadozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen GLİVON dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen GLİVON dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

GLİVON kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göredeğişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, GLİVON, bilirubindüzeyleri < 1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x NSÜL seviyesine ininceye kadardurdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerdedoz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklardaise 260 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e veya 340 mg/ m²/gün'den 260 mg/m²/gün'edüşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

e trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilm

ıKİÜZİÂxYnÜjJiö83M0^ZlAxZ&x^ Belge Takıp Adresıihttps:7AvwwTuriaye.gov.tr7saglık-tıtck-eb'

a belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800 miligramlıkise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet için yaklaşık 50, 400miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydanagelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mgverilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimumdoz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolereedilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırabilir (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

İmatinibin KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda 1

,

11.1111

.Bu helge, güvenil elektronik imza ile imzalanmıştır, ..

.11

11.1111

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmış verilerbölüm 5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz.Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m²) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m² günlük doz önerilmektedir(toplam doz günde 600 mg'ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL'de günde bir kere dozuygulaması yoluyla verilebilir. KML'de alternatif olarak günlük doz iki uygulamayabölünebilir - sabah bir ve akşam bir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda,özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLİVON, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLİVON, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirlimakrolitler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), darterapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus,sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel,kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) eşzamanlıkullanımı, imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık riskiniartırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlıuygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekleberaber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda Tiroid Stimulan Hormon (TSH) düzeyleriyakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama

Bdg.D.ıeküi 4.5jste^^EyenA^eJki;fİG££Saiflll9*^amiköİ?^li]5e^rIâ2,,Farm.ak2ki2fJ!k,,2zsl^li

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatik reaksiyonlardabir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığındatransaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer toksisitesigörülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir.İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olan kemoterapi kürleriyle birliktekullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık %2.5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bunedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışıdikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemleralınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesibulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olanhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Budurumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinibtedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyakyan etkiler bildirildiği için, GLİVON tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk)değerlendirmesi yapılmalıdır. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) vesistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofildüzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında veHES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografikinceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormalliktespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatiniblebirlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Gerektiğinde, GLİVON tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

İmatinib ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLİVON başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlıdehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

GLİVON tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. GLİVON ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

Fototoksisite:

GLİVON tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksekgüneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almalarısöylenmelidir.

Laboratuvar testleri:

GLİVON ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında GLİVON tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, busitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KMLbulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunanhastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümündeönerildiği gibi GLİVON tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

GLİVON alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibibağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda dahayüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu verilmelidir.Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsaazaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Uzun süreli imatinib tedavisi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmelive tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu açısından risk faktörlerigösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenirse,standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete edilmelidir.

Pediatrik popülasyon:

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. CML pediatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada iki küçük altkümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapma skorlarında12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) bir azalmabildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümenin yakından izlenmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Belge Do

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungal ajanlar;eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı azaltabilir veimatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artışortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır).GLİVON, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler ile (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ya da St. John's Worth olarak da bilinenhypericum perforatum) eşzamanlı uygulama GLİVON'a maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı 14gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.5-4.5).Bu artış, ortalama Cmaks, EAA(0-24 saat) ve EAA(

0-«) değerlerinin, daha önce rifampinkullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin,okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken imatinib ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda dabenzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA değeri, AEİ'ler kullanmayanhastalarla karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır. Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib veSt. John's Worth içeren bir ürünün birlikte uygulanması imatinib EAA değerinde %30-32'likbir azalmaya yol açmıştır.

Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

GLİVON ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle GLİVON, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır. GLİVON, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların da plazmakonsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanalblokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro

ortamda GLİVON, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprololmetabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleriyaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1.16-1.30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir aradauygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi darterapötik pencereye sahip CYP2D6 substratları ile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprololile tedavi edilen hastalarda klinik izlem göz önünde bulundurulmalıdır.

tamol O-glukuronidasyonunu 58.5 mikromol/l Ki değeri ile

•FyZlAxZm}ç^ Belge T^ıp ^dresı:]ıttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

mg imatinib ve 1000 mg parasetamol uygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozları

çalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda imatinib ve parasetamol eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında imatinib eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizmasıhalen bilinmemektedir

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler), ancak imatinib vekemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin adversetkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginazile eşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler). Bu nedenle, imatinibin kombinasyonda kullanımı özel dikkatgerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışılması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışılması yürütülmemiştir.

Bu ürün sorbitol ve maltitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru bir şekildekullanıldığında düşük bir başarısızlık oranına yol açan (yani, yıl başına %1 'den düşük) birdoğum kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkinklinik çalışmalar mevcut değildir. İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebektekonjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. GLİVON, beklenen faydapotansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasındakullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük orandageçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerinmaksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (birterapötik dozun ~%10'u)®"Btehuffl^' “ftififkte™^b'ebeğfn'™iffiatinibe düşük dozlarda maruzlmasının etkileri bilinmediğinden, GLİVON kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmatinib alan erkek hastalar ve ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile ilgili insan çalışmaları yapılmamıştır. GLİVON tedavisi gören ve fertilite konusunda endişeduyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite konusunda yapılanklinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilikverileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasındabaş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleribildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonlarınnedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı tıbbi durummevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2.4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra geçkronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra hızlanmışfazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra blastkrizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir.

Bir istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durum olasılıkla altta yatan hastalıkile ilişkilidir. Bu endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafifbulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur.Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da altuzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş vediüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya GLİVON dozu azaltılarak kontroledilebilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğinde, transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilen adversolaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ ALL hastasıçocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilikendişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarif edilebilir. Bureaksiyonlar genellikle GLİVON tedavi geçici olarak durdurularak ve diüretiklerle ya da diğeruygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Diğer yandan, bureaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olan çeşitlihastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğinden oluşan kompleksbir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinik çalışmalarda özel bir güvenlilikbulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers

reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan(> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları,yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsisSeyrek: Fungal enfeksiyonBilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremiSeyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,

huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme

blefarit, maküla ödemi

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği², pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, angina pektoris,perikardiyal efüzyonBilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıklar³

Yaygın: Al basması, kanama Yaygın olmayan:Hipertansiyon,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu⁴, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik⁸*, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı

Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülseri, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatitSeyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁵, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması,folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlarSeyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotiködem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnsonsendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz*,

Bdg. D„5lk'iS.p!„aEus** jigtTO; (DREsS sendromu)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji⁶, artralji, kemik ağrısı⁷ da dahil olmak üzere

kas-iskelet ağrıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemiÇok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, huzursuzluk

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfatazdüzeyinin yükselmesi

Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

*İmatinib ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden bu reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte olanklinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yeralmaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarınıngüvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi herzaman mümkün olmamaktadır.

¹ Transforme KML hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

² Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KMLhastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

³ Transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

⁴ Plevral efüzyon, transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygınolarak bildirilmiştir.

⁵ Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

⁶ Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra müsküloskeletal ağrı gözlenmiştir.

⁷ KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar daha sık gözlemlenmiştir.

⁸ İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıkları olanhastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormallikleri

Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksfflkidazlairdaidaıha.sık oldukları düşünülmüştür (faz

Belge Do/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50x10⁹/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik fazKML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz KML vakalarında %16.7 nötropeni ve%8.9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, %59-64 ve%44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4nötropeni (ANC < 0.5x10⁹/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x10⁹/L), sırasıylayalnızca %3.6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotlarınortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yeralmıştır. Bu olaylar, genellikle GLİVON ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerekkontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına nedenolabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopenive anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaçay içerisinde gerçekleşmektedir.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< %5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların %1'inden azında karaciğerlaboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr

; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. GLİVON doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilensonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altındatutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1.200 ila 1.600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, başağrısı, iştahta azalma.

1.800 ila 3.200 mg (6 gün boyunca günde 3.200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

B,teDo6„42S moS,(t!k^dâz)izLite^rafl^rdffaÇai^aS^bX'^v*^k®^dal:l^ul^aPi^ı,i^u.?mai,^k.a.r!n,,iş^r4^sJi|irfk^s

şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında azalmave diyare görülmüştür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein-tirozin kinaz inhibitörü, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor - PDGF)reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bu reseptörkinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

İmatinib,

in vitro,in vivoEx vivo

periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı kolonitransformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektifinhibisyon göstermektedir.

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.MDS/MPD, DFSP ve HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklıortak proteinlerin birleşimi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli PDGFüretiminin rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca, c-KIT ya da PDGFR'nin konstitütifaktivasyonu SM'nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensizleşenPDGFR veya ABL kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunuinhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalımalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici, hastalık ilişkilisemptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunugösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ının en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıtvermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğer tedaviyi kullanmalarına izinverilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFNgrubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan IFN dozu 5 MIU/m² + her ayın 10 günü,günde 20 mg/m² Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere medyan 51 olan hastaların %21.9'unun, 60 yaşında yada daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere derlendiğisıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) medyan ilk seçenek tedavi süresi imatinibgrubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile medyan ikinci seçenek tedavisüresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların %60'ı, başlangıçta kullandıkları ilaca(imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg'dir. Genelolarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76mg'dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2'si başlangıçta kullandıkları tedaviyedevam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen hastalardabunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi; imatinib grubunageçenlerde ise buna en sık (hastaların %26'sında) yol açan neden, şiddetli intolerans vehastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalım süresidir. Sekondersonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2. Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

İmatinib IFN+Ara-C (En iyi yanıt oranları) Hematolojik yanıt n=553 n=553 THY oranı n (%) 534 (96.6)* 313 (56.6)* [%95 güven aralığı] 94.7, 97.9 52.4, 60.8 Sitogenetik yanıt Majör yanıt n (%) 490 (88.6)* 129 (23.3)* [%95 güven aralığı] [85.7, 91.1] [19.9, 27.1] Tam CyR n (%) 456 (82.5)* 64 (11.6)* Kısmi CyR n (%) 34 (6.1) 65 (11.8) Moleküler Yanıt** 12 aydaki majör yanıt (%) 50.2 9.6 24 aydaki majör yanıt (%) 70.2 25 84 aydaki majör yanıt (%) 87.9 75

* p<0.001, Fischer's exact test ** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır. Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar4 hafta sonra doğrulanmalıdır): Kandaki lökosit sayısı < 10 x109/L, trombosit sayısı < 450 x109/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1]. Majör moleküler yanıt kriterleri : Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen BCR-ABL transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımıBelge D(fe«llıanıl>arakhe®iptan.mıştfrR®uytklaşımxkullamldığındap imati^/ile'teirin&BtbaıŞamak

tc

tesdavi

için hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylık tedaviye şu şekilde düzelme göstermiştir: THY %96.4'ten %98.4'e ve TSY %69.5'ten %87.2'ye.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) hızlanmış faz/blastik

kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5.6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2.7) tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10(%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29.8) olay olmuş vebunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur(%85.1(82,89) karşısında %92.5 (90,95), p < 0.001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilensüre ile birlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize GLİVON ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genel sağkalım,sırasıyla %86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi). Buna ekolarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT öncesi)KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7.2) ölüm KML ileilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya dadiğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalımoranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi).

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarakincelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındakiüstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (%19.4)IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olan hastaların tahmini%96'sında (%93) akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12 ayda MSY'si olmayanhastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyon olmadığı görülmüştür (genelp<0.001, TSY ile KSY arasında p=0.25). 12 ayda Bcr-Abl transkriptlerinde en az 3 logaritmalıkazalması olan hastalarda akselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktası analizine dayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoğrulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde 800mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi, 1'indetam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğer yandan dozlarıartırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Doz artırımıöncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında, dozun günde 800 mg'ayükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur. Daha sıksiy

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetikbaşarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır.Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca >25 x 10⁶ lU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştürve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanınbirincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmı yanıt, kemikiliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Bu çalışmada hastaların %65'inde (%53'ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95'i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasınaolanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg imatinibkullanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gerekendüzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olaraktanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundakideğerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların%71.5'inde elde edilmiştir. Bu hastalardan %27.7'sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt(%20.4'ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullananhastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyan hastalıksız sağkalım ve genelsağkalım oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapigörmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha öncekemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). Başlangıç dozu, ilk37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek dozlarınkullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıtoranı olmuştur. Hastaların %31'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir. 600 mg imatinibkullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlara kıyasla dahayüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmişhastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik yanıt oranı, 2-3 aylık süre ile %70 bulunmuştur

Tablo 3. KML vakalarında elde edilen yanıtlar_

Çalışma 0110 Çalışma 0109Çalışma 0102

37 aylık veri Kronik faz, 40.5 aylık veri3 8 aylık veri

Bu belJFNbaaanstzilğk (n=532WalanmıHızlanmış faz Miyeloid blast krizi

Belge Do

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)

Hematolojik yanıt1 % 95 (92.3-96.3) % 71 (65.3-77.2) % 31 (25.2-36.8) Tam hematolojik yanıt (THY) % 95 % 42 % 8 Lösemi kanıtı yok (NEL) - % 12 % 5 Kronik faza dönüş (RTC) - % 17 % 18 Majör sitogenetik yanıt2 % 65 (61.2-69.5) % 28 (22.0-33.9) %15 (11.2-20.4) Tam % 53 % 20 % 7 (Onaylanmış3) [% 95 CI] % 43 (38.62-47.2) % 16 (11.3-21.0) % 2 (0.6-4.4) Kısmi % 12 % 7 % 8

^Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır): THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x109/L, trombosit sayısı <450 x109/l, miyelosit + metamiyelosit <5%; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109[ANC>1.5 x109/L, trombosit sayısı >100 x109/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BMdışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x109/L ve trombosit sayısı >20 x109/L (çalışma 0102 ve 0109'da) RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı<%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da). ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı 2Sitogenetik yanıt kriterleri: Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt 3İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan bir popülasyondur:hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi görmüştür.Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440 mg/m²/gün (n=7) ve 570 mg/m²/gün(n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KMLhastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmişolup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar mg/m²/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir. GLİVON tedavisiyeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ilehızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65'inde tam sitojenik yanıt(CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilirniteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81MCyR değerini vermiştir. CCyR'ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahminedayalı 5.6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasındaulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmalarınsonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

^Kontr°^l g^rubuna y^{er vererek} yâpejlane„veeiⁱfflraiiknⁱfelnie ⁵⁵z.yaaşıve. ^üzeri y^{eni tanı almı}ş ^{55 hastada}